Таблетированная лекарственная форма фелодипина с модифицированным высвобождением, способ ее получения, композиция для ее изготовления и медицинское применение
Владельцы патента RU 2363464:
Закрытое акционерное общество "Канонфарма продакшн" (RU)
Фармацевтическая композиция для изготовления таблетированной лекарственной формы с модифицированным высвобождением для перорального введения блокатора кальциевых каналов - фелодипина включает фелодипин или его фармацевтически приемлемую соль, носитель для модифицированного высвобождения и ускоритель гидратации геля. Носитель для модифицированного высвобождения представляет собой соль альгиновой кислоты с щелочным металлом, ускоритель гидратации геля представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетированная лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает сравнительно быстрое (в течение нескольких часов) высвобождение фелодипина, с одновременным длительным поддерживанием его концентрации в плазме крови на стабильно высоком уровне, и характеризуется низкой себестоимостью при производстве. 5 н. и 15 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл.
Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности, а именно к таблетированной лекарственной форме блокатора каналов кальция (предпочтительно фелодипина) или его фармацевтически приемлемой соли, с модифицированным высвобождением, к композиции для ее изготовления, а также к способу ее получения и к ее применению для лечения заболеваний, при которых показан прием блокаторов кальциевых каналов.
Ионы кальция играют важную роль в регуляции различных процессов жизнедеятельности организма. Проникая в клетки, они активируют биоэнергетические процессы (превращение АТФ в цАМФ, фосфорилирование белков и др.), обеспечивающие реализацию физиологических функций клеток. В повышенной концентрации (при ишемии, гипоксии и др. патологических состояниях) они могут чрезмерно усиливать процессы клеточного метаболизма, увеличивать потребность тканей в кислороде и вызывать различные деструктивные изменения. Трансмембранный перенос ионов кальция осуществляется через специальные каналы, представляющие собой макромолекулярные белки, рассекающие пептидные биослои клеточной мембраны. Называют их кальциевыми, или "медленными", каналами (в отличие от "быстрых" каналов, через которые транспортируются другие ионы). В организме поток ионов кальция через мембраны регулируется рядом эндогенных факторов (ацетилхолин, катехоламины, серотонин, гистамин и др.) или потенциалом мембраны. Для ряда соединений, представляющих по химической структуре фенилалкиламины (верапамил, галлопамил и др.), 1,4-дигидропиридины (фелодипин, нифедипин, нитрендипин, амлодипин, никардипин и др.), бензотиазепины (дилтиазем и др.) и др. (циннаризин, флунаризин), была показана способность тормозить прохождение ионов кальция через ""медленные"" каналы. Их объединяют под групповым названием - блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция).
Спектр фармакологической активности антагонистов кальция включает влияние на сократимость миокарда, активность синусного узла и AV проводимость, тонус сосудов и сосудистое сопротивление, функцию бронхов, органов желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей. Эти препараты обладают способностью тормозить агрегацию тромбоцитов и модулировать выделение нейромедиаторов из пресинаптических окончаний. Основное применение антагонистов ионов кальция обусловлено их влиянием на сердечно-сосудистую систему. Вызывая расширение сосудов и уменьшая ОПСС, они понижают АД, улучшают коронарный кровоток и редуцируют кислородный запрос миокарда. Эти препараты понижают АД пропорционально дозе, в терапевтических дозах незначительно влияют на нормальное АД, не вызывают ортостатических явлений. Препараты этой группы, влияющие на возбудимость и проводимость сердечной мышцы, находят применение в качестве антиаритмических средств. Достоинством антагонистов кальция является отсутствие неблагоприятного влияния на липидный обмен, электролитный баланс и толерантность к углеводам. Верапамил, нифедипин, дилтиазем характеризуются короткой продолжительностью действия, обусловливающей необходимость 3-4-кратного приема в течение суток и сопровождающейся колебаниями вазодилатирующего и гипотензивного эффекта. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением лекарственного вещества обеспечивают постоянство терапевтической концентрации и увеличивают продолжительность действия препарата.
Созданы антагонисты кальция (преимущественно дигидропиридины), отличающиеся высокоспецифическим влиянием на отдельные органы и сосудистые регионы (например, нимодипин - на мозговые сосуды).
Одним из наиболее важных представителей данного класса является фелодипин (МНН; химическое название - 4-(2,3-Дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты этилметиловый эфир), представляющий собой селективный блокатор кальциевых каналов II класса из группы производных 1,4-дигидропиридина. Подобно другим производным дигидропиридина, фелодипин обладает значительно более высоким сродством к кальциевым каналам гладкомышечных клеток артериальных сосудов, чем к кальциевым каналам кардиомиоцитов. Блокируя кальциевые каналы и нарушая поступление ионов кальция в гладкомышечные клетки артериальных сосудов, вызывает их расширение, уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) и понижает артериальное давление, уменьшает постнагрузку на сердце, практически не оказывает угнетающего действия на сократимость и проводимость миокарда, вызывает умеренно выраженную рефлекторную тахикардию, увеличивает коронарный кровоток, а также оказывает умеренное диуретическое (натрийуретическое) действие.
В известном уровне техники раскрыт способ получения таблеток антагонистов кальция, содержащих в качестве активного начала замещенные дигидропиридины (нифедипин или фелодипин), заключающийся в том, что активное начало растворяют в полутвердом или жидком неионном солюбилизаторе, в качестве которого используют Cremophor (полиоксиэтилированное касторовое масло) (патент СССР на изобретение SU 1743332, опубл. 23.06.1992).
Недостатком данного способа является то, что оказывается необходимым использовать значительные количества неионного сурфактанта (в связи с тем, что фелодипин является малорастворимым веществом), оказывающего на приготавливаемую лекарственную форму размягчающее действие. Это, в свою очередь, требует увеличения содержания в таблетке других неактивных компонентов. Кроме того, известно, что полиоксиэтилированное касторовое масло в ряде случаев способно приводить к развитию анафилактических реакций.
Также из уровня техники (патент РФ на изобретение RU 2295358, опубликован 20.03.2007) известна предлагаемая в качестве ближайшего аналога заявляемого изобретения композиция, предназначенная для модифицированного высвобождения активного начала, в т.ч. антигипертензивного средства, такого как блокаторы кальциевых каналов (включая дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин, фелодипин, исрадипин и др.), содержащая лекарственное вещество, носитель модифицированного высвобождения лекарственного вещества и ускоритель гидратации геля, в которой весовое отношение лекарственного вещества, носителя модифицированного высвобождения лекарственного вещества и ускорителя гидратации геля находится в интервале 1:3-45:0,1-15, носитель является смесью альгината натрия и ксантановой камеди, имеющей весовое отношение 1:0,1-10, и ускоритель гидратации геля является смесью гидроксипропилметилцеллюлозы и альгината пропиленгликоля, имеющей весовое отношение 1:0,05-20.
Данный препарат, предлагаемый в качестве ближайшего аналога (прототипа) заявляемого изобретения, характеризуется сложной технологией получения, которая усложняет себестоимость его производства. В связи с этим возникает необходимость создания более доступных отечественных препаратов блокаторов кальциевых каналов (предпочтительно дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, в частности фелодипина) с модифицированным высвобождением.
Кроме того, при использовании таблетированных лекарственных форм с модифицированным высвобождением в ряде случаев существует необходимость в сравнительно быстром (в течение нескольких часов) достижении эффективных значений концентрации препарата в плазме крови, с последующим длительным высвобождением остального количества активного начала.
Для решения указанных задач заявителем была разработана композиция для изготовления таблетированной лекарственной формы с модифицированным высвобождением для перорального введения лекарственного средства, содержащая лекарственное вещество, выбранное из блокатора кальциевых каналов и его фармацевтически приемлемой соли, носитель для модифицированного высвобождения лекарственного вещества и ускоритель гидратации геля, отличающаяся тем, что количественное соотношение лекарственного вещества, носителя для модифицированного высвобождения и ускорителя гидратации геля составляет 1:0,4-1:4,0-12,0, носитель не содержит ксантановой камеди, а ускоритель гидратации геля представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу и не содержит альгината пропиленгликоля.
Также в соответствии с настоящим изобретением заявляется таблетированная лекарственная форма для перорального введения с модифицированным высвобождением лекарственного средства, выбранного из блокатора кальциевых каналов и его фармацевтически приемлемой соли, состоящая из ядра и покрывающей его пленочной оболочки, отличающаяся тем, что ядро изготовлено из композиции по изобретению.
Также предлагается способ получения заявляемой таблетированной лекарственной формы, включающий:
а) смешивание просеянных порошков лактозы и фелодипина,
б) добавление кальция гидрофосфата дигидрата,
в) перемешивание,
г) увлажнение смеси водным раствором коллидона,
д) тщательное перемешивание до равномерного распределения влаги,
е) перемешивание массы в течение 5-7 минут,
ж) высушивание влажного гранулята,
з) гранулирование и
и) опудривание магния стеаратом и аэросилом,
к) таблетирование полученной массы,
отличающийся тем, что к смеси лактозы, фелодипина, кальция фосфата и коллидона, полученной на стадии (г), добавляют гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве 15-20 мас.% и соль альгиновой кислоты и щелочного металла в количестве 2,0-2,5 мас.%.
Готовые таблетки предпочтительно покрывают пленочной оболочкой, изготовленной из Селекоута (коммерчески доступная смесь для изготовления покрытий твердых пероральных лекарственных форм, состоящая из гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимеров винилпирролидона и винилацетата, полиэтиленгликоля, диоксида титана и окиси железа, при массовом соотношении компонентов: 0,4:0,07:0,09:0,07:0,06).
Заявляется также применение таблетированной лекарственной формы блокатора кальциевых каналов или его фармацевтически приемлемой соли по изобретению для лечения состояния, при котором необходим прием блокаторов кальциевых каналов, а также способ лечения состояния, при котором необходим прием блокаторов кальциевых каналов, включающий пероральное введение таблетированной лекарственной формы блокатора кальциевых каналов или его фармацевтически приемлемой соли с модифицированным высвобождением активного компонента по изобретению.
Ниже представлены примеры составов по изобретению и способов их получения, иллюстрирующие заявляемое изобретение (без ограничения объема притязаний).
Примеры 1-3.
Получение композиции блокатора кальциевых каналов в соответствии с изобретением.
Порошки фелодипина или его фармацевтически приемлемой соли, лактозы, магния стеарата, кальция гидрофосфата дигидрата и аэросила (в количествах, взятых в соответствии с табл.1) раздельно просеивают через сито; смешивают просеянные порошки лактозы и фелодипина, прибавляют кальция гидрофосфат дигидрат, перемешивают. Увлажняют полученную смесь водным раствором коллидона 30, перемешивают до равномерного распределения влаги. К увлажненной массе прибавляют гидроксипропилметилцеллюлозу марки Бенецел МР 824 и натрия альгината (в количествах, взятых в соответствии с табл.1), перемешивают массу в течение 5-7 минут. Влажный гранулят сушат, гранулируют, опудривают магния стеаратом и аэросилом (диоксид кремния коллоидный).
| Таблица 1. | |||
| Составы фелодипина или его фармацевтически приемлемой соли с модифицированным высвобождением в соответствии с изобретением | |||
| F1 | F2 | F3 | |
| Фелодипин или его соль, кг* | 5,0 | 10,0 | 7,5 |
| ГПМЦ, кг | 32,6 | 67,65 | 46,7 |
| Натрия альгинат, кг | 5,0 | 8,0 | 7,0 |
| Лактоза, кг | 61,3 | 127,2 | 88,2 |
| Магния стеарат, кг | 1,5 | 3,0 | 2,25 |
| Кальция гидрофосфат дигидрат, кг | 65,0 | 130,1 | 90,3 |
| Коллидон 30, кг | 6,0 | 12,0 | 9,0 |
| Аэросил (SiO2 коллоидный), кг | 1,5 | 2,8 | 1,9 |
| * - в пересчете на основание фелодипина |
Полученную массу таблетируют, получают соответственно 177,9 (F1), 360,75 (F2) и 252,85 (F3) кг ядер таблеток фелодипина с модифицированным высвобождением, которые покрывают водной суспензией пленочной оболочки (Селекоут).
Заявителем были проведены исследования кинетики растворения in vitro таблеток фелодипина с модифицированным высвобождением, изготовленных из композиции по изобретению (составы F1-F3) и таблеток, изготовленных из композиции в соответствии с патентом RU 2295358. Измеряли количество фелодипина, перешедшее в раствор через 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 часа. Результаты представлены в табл.2 и на чертеже.
| Таблица 2. | ||||
| Время, ч | Образец F1 | Образец F2 | Образец F3 | Таблетки по RU 2295358 |
| % высвободившегося вещества | ||||
| 2 | 24,0 | 19,0 | 22,0 | 5,0 |
| 4 | 47,0 | 40,0 | 43,2 | 10,0 |
| 6 | 63,0 | 68,0 | 69,0 | 20,0 |
| 8 | 75,0 | 72,0 | 77,0 | 26,0 |
| 10 | 79,0 | 78,0 | 80,0 | 37,0 |
| 12 | 82,0 | 80,0 | 84,0 | 44,0 |
| 16 | 86,0 | 82,0 | 87,0 | 64,0 |
| 20 | 90,0 | 91,0 | 91,0 | 78,0 |
| 24 | 99,0 | 98,0 | 97,4 | 97,0 |
Полученные результаты показывают, что, по сравнению с прототипом, композиция для изготовления таблетированной лекарственной формы с модифицированным высвобождением в соответствии с настоящим изобретением, а также изготовленная из нее таблетированная лекарственная форма, сравнительно быстро позволяют достигнуть максимума концентрации фелодипина в плазме крови, в то же время обеспечивая длительное его удержание, и характеризуются меньшей себестоимостью, что и составляет изобретательский уровень настоящего изобретения.
1. Фармацевтическая композиция для изготовления таблетированной лекарственной формы с модифицированным высвобождением для перорального введения блокатора кальциевых каналов-фелодипина, включающая фелодипин или его фармацевтически приемлемую соль, носитель для модифицированного высвобождения, представляющий собой соль альгиновой кислоты с щелочным металлом и ускоритель гидратации геля, представляющий собой гидроксипропилметилцеллюлозу, при этом массовое соотношение фелодипина, указанного носителя для модифицированного высвобождения и указанного ускорителя гидратации геля составляет 1:0,4-1,0:4,0-12,0.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что соль альгиновой кислоты с щелочным металлом представляет собой натрия альгинат.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой Benecel MP 824.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит кремния диоксид коллоидный в количестве 0,6-1 мас.%.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит соль стеариновой кислоты с щелочно-земельным металлом в количестве 0,3-1,77 мас.%.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что соль стеариновой кислоты с щелочно-земельным металлом представляет собой магния стеарат.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит повидон в количестве 3,0-5,0 мас.%.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что повидон представляет собой Коллидон 30.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит кальция гидрофосфат дигидрат в количестве 35-40 мас.%.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит необходимое количество лактозы в качестве наполнителя.
11. Таблетированная лекарственная форма фелодипина с модифицированным высвобождением для перорального введения, включающая фелодипин или его фармацевтически приемлемую соль, носитель для модифицированного высвобождения, представляющий собой соль альгиновой кислоты с щелочным металлом и ускоритель гидратации геля, представляющий собой гидроксипропилметилцеллюлозу, состоящая из ядра и покрывающей его пленочной оболочки, отличающаяся тем, что ядро изготовлено из композиции по любому из пп.1-10.
12. Таблетированная лекарственная форма по п.11, отличающаяся тем, что пленочная оболочка выполнена из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля 400, полиэтиленгликоля 6000 и пигментов.
13. Таблетированная лекарственная форма по п.12, отличающаяся тем, что пигменты выбирают из диоксида титана, оксида железа желтого и хинолинового желтого.
14. Способ получения таблетированной лекарственной формы с модифицированным высвобождением лекарственного средства из композиции по любому из пп.1-10, включающий:
а) смешивание просеянного порошка лекарственного вещества, выбранного из фелодипина или его фармацевтически приемлемой соли, с просеянным порошком наполнителя,
б) добавление кальция гидрофосфата дигидрата,
в) перемешивание,
г) увлажнение смеси водным раствором повидона,
д) тщательное перемешивание до равномерного распределения влаги,
е) перемешивание массы в течение 5-7 мин,
ж) высушивание влажного гранулята,
з) гранулирование и
и) опудривание солью стеариновой кислоты и щелочно-земельного металла, и кремнием диоксидом коллоидным,
к) таблетирование полученной массы,
отличающийся тем, что к смеси наполнителя, фелодипина, кальция фосфата и повидона, полученной на стадии (г), добавляют гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве 10-30 мас.% и соль альгиновой кислоты с щелочным металлом в количестве 2,0-2,5 мас.%, и полученное ядро покрывают пленочной оболочкой.
15. Способ получения таблетированной лекарственной формы по п.14, отличающийся тем, что пленочная оболочка выполнена из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля 400, полиэтиленгликоля 6000 и пигментов.
16. Способ получения таблетированной лекарственной формы по п.15, отличающийся тем, что пигменты выбирают из диоксида титана, оксида железа желтого и хинолинового желтого.
17. Применение таблетированной лекарственной формы по п.11 для лечения состояния, при котором необходим прием блокаторов кальциевых каналов-фелодипина.
18. Применение по п.17, где состоянием, при котором необходим прием фелодипина является артериальная гипертензия, синдром Рейно и нестабильная форма стенокардии в случае непереносимости или неэффективности бета-адреноблокаторов или нитратов.
19. Способ лечения состояния, при котором необходим прием блокатора кальциевых каналов-фелодипина, включающий пероральное введение таблетированной лекарственной формы фелодипина или его фармацевтически приемлемой соли с модифицированным высвобождением активного компонента по п.11.
20. Способ лечения по п.19, где состоянием, при котором необходим прием фелодипина является артериальная гипертензия, синдром Рейно и нестабильная форма стенокардии в случае непереносимости или неэффективности бета-адреноблокаторов или нитратов.
