Состав для капсул

Изобретение относится к фармацевтической технологии и медицине и касается состава для капсул. Состав включает в качестве действующего вещества 2,4- диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-форму. Он содержит также тальк, стеарат кальция и сахарозу при определенном соотношении компонентов. Изобретение обеспечивает пероральный прием средства и не обладает раздражающим действием на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

 

При использовании капсул лекарственное вещество защищено от воздействия внешней среды, действия желудочно-кишечного тракта, исключается возможность попадания его в дыхательные пути. Капсулы удобны в применении, легко проглатываются. Кроме того, регулируя состав оболочки капсулы, можно пролонгировать действие лекарственного вещества. В ряде случаев пероральное введение некоторых лекарственных веществ с помощью капсул является наиболее предпочтительным. К таким веществам относится тонкодисперсные, "пылящие" субстанции, например β-форма 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина (бетамецил - название присвоено по постановлению номенклатурной комиссии Фармакологического государственного комитета МЗ РФ от 14.03.94 г.).

Известно, что β-форма 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина (бетамецил) обладает противовоспалительным и ранозаживляющим действием (патент РФ №№1801253, 1833546, 2007998).

Однако это вещество представляет собой высокодисперсную субстанцию и относится к разряду "пылящих", поэтому применять его перорально крайне затруднительно. Кроме того, оно обладает горьким вкусом и выраженным раздражающим действием на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

Для бетамецила также нежелательно гранулирование и таблетирование, поскольку при варианте влажного гранулирования необходима обработка порошка увлажняющими агентами с последующей протиркой влажной массы в грануляторе и сушкой полученных гранул, что, в свою очередь, может привести к переходу данной кристаллической структуры в другую полиморфную форму. Метод же прямого таблетирования и капсулирования бетамецила невозможен в силу низких значений сыпучести, насыпной массы и объемной плотности, и, кроме того, порошок сильно электризуется. Все это свидетельствует о необходимости использования вспомогательных веществ для получения капсулированной лекарственной формы. Такими вспомогательными веществами традиционно служат вещества, которые по функциональному назначению являются разбавителями, разрыхлителями и скользящими веществами, разрешенными к медицинскому применению: лактоза, сахароза, мука, тальк, крахмал кукурузный или картофельный, фосфат кальция однозамещенный и т.д.

В основу изобретения положена задача создать такой состав для капсул, который был бы удобен для капсулирования и обладал бы высокой биологической доступностью действующего вещества - 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-формы, а также сохранял бы физико-химические и технологические свойства каждого из выбранных вспомогательных веществ, обеспечивая сыпучесть массы состава.

Эта задача решается тем, что предлагается такой состав для капсул, содержащий тальк, стеарат кальция, сахарозу, который согласно изобретению включает также 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридимин β-форму при следующем соотношении компонентов, мас.%:

2,4-Диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин β-форма - 9,30-19,95

Тальк - 3,00

Стеарат кальция - 1,00

Сахароза - 82,05-86,70.

В зависимости от желаемой дозы лекарственного вещества можно получать капсульные смеси для различных объемов капсул. Для этого нужно варьировать количеством компонентов при сохранении их выбранного соотношения между собой.

В указанной композиции сахароза, тальк и стеарат кальция устраняют эффект электризации бетамецила. Стеарат кальция и тальк уменьшают внутреннее трение между частицами композиции и внешнее трение между частицами композиции и поверхностью оборудования.

Основной характеристикой биологической доступности пероральных лекарственных форм является скорость растворения.

Скорость растворения 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-формы, заключенного в капсулы указанного состава, определяют в приборе "Вращающаяся корзинка" по известной методике (Государственная фармакопея СССР, XI издания (выпуск 2), Внешторгиздат, 1991 г., стр.159). Средой растворения является вода очищенная, скорость вращения корзинки составляет 80 об/мин, объем среды растворения - 250 мл, температура среды - 37°С.

Содержание 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-формы в растворе определяют спектрофотометрическим методом по оптической плотности раствора при длине волны 260 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм.

В результате было установлено, что уже через 25 мин происходит практически полный переход лекарственного вещества в воду (97,12%). После 30-минутного исследования происходит уменьшение оптической плотности раствора, что указывает на отсутствие накопления количества лекарственного вещества. Таким образом, предлагаемый состав обеспечивает высокую биологическую доступность 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-формы.

Определяют также биологическую доступность 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-формы и предлагаемого состава "in vivo".

Исследование проводили на крысах-самцах, массой 120 г. Животных разбивали на 2 группы по 4 штуке в каждой группе, 1-й группе животных вводили состав из расчета 200 мг/кг в расчете на бетамецил. 2-й группе животных - контрольной - вводили бетамецил без вспомогательных веществ.

За 12 ч до начала опыта крыс лишали пищи.

Бетамецил и его капсульную смесь вводят в виде водной суспензии в 1 мл растворителя с помощью шприца и зонда в пищевод. Через 0,5, 1,0, 2,0, 4,0 ч проводили забор крови наркотизированных, декапитированных животных. В сыворотке крови после центрифугирования определяли содержание бетамецила хроматоспектрофотометрическим методом (метод Аксамитиной И.А.).

Для этого пробу сыворотки крови наносили на бумагу, хроматографировали в системе н-бутанол-уксусная кислота - вода при их соотношении 4:1:1 в течение 14 ч. По окончании хроматографирования и высушивания бумаги проводили элюирование проб с бумаги 4 мл 0,1 н. хлористоводородной кислоты в бюксе в термостате при 37°С. В элюате проводят измерение оптической плотности растворов при длинах волн 260 и 280 нм с дальнейшим расчетом концентраций по вышеуказанной методике.

В результате было установлено, что при введении капсульной смеси бетамецила его концентрация через 0,5 ч в крови была выше по сравнению с чистой субстанцией в 1,3 раза. Через 1 ч - в 1,29, в другие интервалы времени достоверных различий в концентрациях не наблюдалось. Через 4 ч в крови были обнаружены следы бетамецила. Время достижения максимальных концентраций сравниваемых форм было одинаковым и составляло 30 мин.

Максимальная концентрация бетамецила после введения чистой субстанции составляет 140,0±6,75 мкг/мл, а после введения капсульной смеси - 182,7±5,40 мкг/мл.

В результате проведенных исследований было выявлено, что величина максимальной концентрации 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-формы в крови и степень ее биологической доступности в составе капсульной смеси значительно выше, чем при применении одной субстанции.

Выбранные вспомогательные компоненты состава и их количества обеспечивают необходимые технологические характеристики состава: сыпучесть, насыпную массу, объемную плотность при обеспечении максимальной биодоступности действующего вещества. Предлагаемый капсульный состав имеет следующие технологические характеристики:

Сыпучесть состава - 3,0-3,6 г/с

Насыпная масса - 0,61-0,63 г/см3

Объемная плотность - 0,84-0,88 г/см3.

Таким образом, предлагаемый капсульный состав, содержащий 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-форму, обеспечивает высокие технологические характеристики лекарственного вещества, а также его биологическую доступность. Последняя даже превышает значение биологической доступности чистой модификации.

Капсульный состав имеет достаточную сыпучесть, не электризуется, что позволяет его легко дозировать с большой точностью.

Масса предлагаемого состава полностью заполняет капсулы выбранного объема, в частности 0,50 см3, исключая тем самым явление "флотации", возникающее вследствие свободного воздушного пространства в капсулах. Это является достаточно важным фактором, так как в противном случае происходит уменьшение площади контакта лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте, что, в свою очередь, вызывает замедление скорости растворения лекарственного вещества и, как следствие, снижение биодоступности лекарственной формы.

При необходимости использования состава с большим или меньшим содержанием 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-формы соответственно необходимо использовать капсулы большего или меньшего объема. Для этого нужно лишь изменить количества выбранных компонентов, сохраняя их указанное соотношение.

Способ получения предлагаемого состава для капсул, содержащего 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-форму, прост в технологическом исполнении и осуществляется следующим образом.

Приготавливают желатиновую массу. Ее приготовление осуществляют традиционным способом, а именно, после предварительного набухания желатина при комнатной температуре его нагревают до полного растворения. Затем полученную желатиновую массу формуют в желатиновые оболочки методом погружения, вакуумируют и термостатируют.

Состав для капсул получают путем смешивания 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-формы и сахарозы в выбранных количествах в круглодонной колбе в течение 10-15 мин с последующим "опудриванием" скользящими веществами (тальк, стеарат кальция), например в смесителе типа "турбула".

После этого твердые желатиновые капсулы наполняют полученным составом с помощью капсульных машин и закрывают крышками.

Для лучшего понимания настоящего изобретения приводятся следующие конкретные примеры.

Пример 1

Готовят капсульную смесь следующего состава, г:

2,4-Диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин β-форма - 0,04

Тальк - 0,0129

Стеарат кальция - 0,0043

Сахароза - 0,3728.

Для этого смешивают 0,04 г 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-форму и 0,3728 г сахарозы в круглодонной колбе в течение 10 мин. Полученную смесь опудривают смесью 0,0129 г талька и 0,0043 г стеарата кальция в "турбуле".

Полученный состав имеет сыпучесть 3,6 г/с, насыпную массу 0,63 г/см3, объемную плотность 0,86 г/см3.

Пример 2

Готовят капсульную смесь следующего состава, г:

2,4-Диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин β-форма - 0,05

Тальк - 0,0129

Стеарат кальция - 0,0043

Сахароза - 0,3628.

Смесь готовят, как указано в примере 1.

Полученный состав имеет сыпучесть 3,39 г/с, насыпную массу 0,61 г/см3 объемную плотность 0,86 г/см3.

Пример 3

Готовят капсульную смесь следующего состава, г:

2,4-Диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин β-форма - 0,06

Тальк - 0,0129

Стеарат кальция - 0,0043

Сахароза - 0,3528.

Смесь готовят, как в примере 1.

Полученный состав имеет сыпучесть 3,0 г/с, насыпную массу 0,63 г/см3, объемную плотность 0,84 г/см3.

Противовоспалительное и ранозаживляющее средство на основе β-формы 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина, отличающийся тем, что оно выполнено в виде капсулы и дополнительно содержит тальк, стеарат кальция и сахарозу при следующем соотношении компонентов, мас.%:

2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-
тетрагидропиримидин β-форма 9,3-19,95
тальк 3,0
стеарат кальция 1,0
сахароза 82,05-86,7



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к фармацевтической технологии и медицине и касается состава для капсул. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для лечения сахарного диабета. .
Изобретение относится к дисперсии кристаллов или гранул активного вещества в липофильном наполнителе, где кристаллы или гранулы покрывают покрытием для маскировки вкуса.

Изобретение относится к области фармакологии. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к пероральным лекарственным препаратам на основе гиндарина, обладающим транквилизирующими свойствами.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается капсул для доставки биологически активного агента, содержащих: а) водорастворимую, размываемую, разрушаемую и/или набухающую оболочку; и b) водную наполняющую композицию, включающую один или более активных агентов, воду, находящуюся в количестве от по меньшей мере приблизительно 10% масс./масс.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается предназначенной для перорального введения системы доставки лекарств, которая включает в себя бижидкостную пену, содержащую от 1 до 20% по массе непрерывной гидрофильной фазы, от 70 до 98% по массе фармацевтически приемлемого масла, которое образует дискретную фазу, причем в указанном фармацевтически приемлемом масле растворено или диспергировано малорастворимое в воде лекарственное средство в количестве от 0,1 до 20% по массе, и бижидкостную пену с включенным в нее поверхностно-активным веществом в количестве от 0,5 до 10% по массе, для образования стабильной бижидкостной пены, где все количества указаны в процентах от общей массы композиции.

Изобретение относится к области молекулярной биологии. .

Изобретение относится к кристаллическому веществу для перорального твердого лекарственного средства, представляющее собой индолиновое соединение (KMD-3213), которое проявляет блокирующее 1-адреналиновые рецепторы действие, является пригодным в качестве терапевтического средства при дизурии и представлено формулой (I).

Изобретение относится к новым производным пиримидина формулы (I), их таутомерной или стереоизомерной форме, в свободном виде, в виде фармацевтически приемлемой соли или C1-6 алкильного сложного эфира, которые являются эффективными антагонистами CRTH2 (G-протеин-связанный хемоаттрактантный рецептор, экспрессированный на клетках Th2) и могут быть использованы для профилактики и лечения заболеваний, связанных с активностью CRTH2, в частности при лечении аллергических заболеваний, таких как астма, аллергические риниты, атопические дерматиты, заболевания, связанные с эозинофилами.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано в лечении заболеваний аутоиммунной природы. .

Изобретение относится к способу модулирования CRTh2-рецепторной активности с использованием соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, где W представляет собой О, S(O)n (где n равен 0, 1 или 2), NR15, CR1OR 2 или CR1R2; X представляет собой водород, галоген или C1-6алкил, который может быть замещен одним или более чем одним атомом галогена; Y представляет собой водород, галоген; Z представляет собой фенил, пиридил, пиримидил или хинолил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, нитро, SO2R9, SO2NR10R 11, CONR10R11, NHSO2R или C1-3алкила, замещенного одним или более чем одним атомом галогена; R1 и R2 независимо представляют собой атом водород или C1-6алкильную группу; R 9 представляет собойC1-6алкил; R10 и R11 независимо представляют собой водород или C1-6алкил, R15 представляет собой атом водорода или C1-С6-алкил.
Изобретение относится к медицине, в частности к урологии, и касается лечения мочекаменной болезни. .

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается комбинации, содержащей кандесартан и розувастатин, для предупреждения или лечения атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, а также способа предупреждения или лечения атеросклероза или сердечно-сосудистых заболеваний.

Изобретение относится к новому биологически активному соединению -N, N'-(сульфонилди-1,4-фенилен) бис [(N ,N -диметил)метилиминометан]1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-2,4-диоксо-5-пиримидинсульфонат формулы, указанной ниже, которое обладает высокой иммунотропной активностью и может быть использовано при лечении, например, больных лепрой, аллергодерматозами, герпетиформным дерматитом.

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано при лечении туберкулеза легких. .
Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и касается лечения механической желтухи. .
Наверх