Новое устройство

Изобретение относится к новым продуктам, включающим новый эластомерный материал. Пробка для флакона выполнена полностью или частично из эластомерного материала, включающего основной термопластичный эластомер, представляющий собой стирол-этилен/бутилен-стирольный термопластичный эластомер, находящийся в композиции с красителем, для получения коэффициента поглощения лазерного излучения с длиной волны в диапазоне 960-1000 нм в диапазоне 0,5-2,5 мм^-1. Предусмотрен вариант выполнения пробки для флакона, а также поршень для шприца, предназначенный для подкожных инъекций, и способ введения вещества. Указанный эластомер пригоден для изготовления пробок для фармацевтических флаконов и поршней для шприцов, которые протыкают при помощи полой иглы, а проколотое отверстие затем запаивают под действием сфокусированного лазерного излучения. 4 н. и 37 з.п. ф-лы, 2 табл., 5 ил.

 

Настоящее изобретение относится к новому продукту, включающему новый эластомерный материал, к применениям этого эластомерного материала, к продуктам, получаемым при его использовании и к способу изготовления и применения материала.

Эластомерные материалы хорошо известны и имеют обширные области применения. В частности, их используют для изготовления укупорочных средств (пробок, крышек) для фармацевтических флаконов и поршней для шприцов, предназначенных для подкожных инъекций.

Лекарственные вещества и вакцины часто расфасовывают во флаконы, которые укупоривают эластомерными пробками, которые в процессе использования протыкают при помощи полой иглы, через которую затем извлекают лекарственное вещество или вакцину для дальнейшего применения; иногда лекарство извлекают в виде его раствора в водной среде после ее введения во флакон при помощи полой иглы. Обычно горловина такого флакона выполнена в виде ободка, имеющего форму фланца, и пробка (крышка) плотно присоединена к горловине при помощи гибкого металлического зажима, который распложен вокруг периметра пробки и плотно обжат вокруг ободка горловины.

Ранее, например в патентных заявках WO-A-02/064439 и WO-A-04/08317, был описан фармацевтический флакон с пробкой, частично или полностью изготовленной из термопластического эластомерного материала, а в патентной заявке WO-A-03/028785 - шприц для подкожных инъекций с поршнем, частично изготовленным из термопластического эластомерного материала. Указанные флакон и шприц могут быть наполнены при помощи полой иглы, протыкающей соответственно пробку или поршень, затем иглу вынимают, а оставленное ею в пробке или поршне отверстие герметизируют при нагревании, например, используя сфокусированный луч лазера.

Известно, что при использовании эластомерных материалов в качестве пробок или поршней шприцов, как это описано соответственно в заявках WO-A-02/064439, WO-A-03/028785 и WO-A-04/08317, возникают некоторые проблемы. Например, известные полимеры при нагревании лучом лазера выделяют дым, который может загрязнять содержимое флакона. Кроме того, рассеивание мощности лазерного излучения в известных полимерах невелико, так что большая часть мощности лазерного излучения может проходить насквозь через пробку или поршень, достигая содержимого флакона или шприца, и может негативно влиять на это содержимое.

Задача настоящего изобретения состоит в устранении указанных проблем, существующих в настоящей области техники. Задача и преимущества настоящего изобретения также будут очевидны из нижеследующего описания.

В соответствии с настоящим изобретением предложен эластомерный материал, для которого коэффициент поглощения лазерного излучения находится в диапазоне 0,5-2,5 мм^-1.

Как видно из нижеследующего описания, эластомерный материал, предлагаемый в соответствии с настоящим изобретением, главным образом предназначен для изготовления пробок для фармацевтических флаконов и поршней для шприцов, предназначенных для подкожных инъекций, в которых после прокола остаточное отверстие может быть запаяно пучком лазерного излучения, направленным на место прокола.

Для этой цели разработан подходящий эластомерный материал на основе термопластичного эластомера («ТПЭ») с температурой плавления менее 200°С, предпочтительно 180°С или менее. Основной ТПЭ также может быть выбран в соответствии со свойствами, которые, как известно, могут быть полезны при изготовлении пробок для флаконов и изготовлении поршней шприцов, например, такими, как эластичность, твердость, совместимость с фармацевтическим применением и т.д.

Предпочтительно, эластомерный материал, предлагаемый в соответствии с настоящим изобретением, включает основной термопластичный эластомер в композиции с красителем, так что показатель поглощения композицией лазерного излучения находится в диапазоне 0,5-2,5 мм^-1.

Предпочтительно, основной ТПЭ представляет собой стирол-этилен/бутилен-стирольный («СЭБС») термопластичный эластомер. Указанные эластомеры широко известны, например, в сочетании со смоляным модификатором, который взаимодействуют с конечными блоками полистирола, значительно увеличивая их объем и эффективную температуру стеклования, или в связи со стирол-этилен/бутилен-стирольными - стирол-бутадиен-стирольными сополимерами («СЭБС-СБС»). Известные ТПЭ такого типа могут быть изготовлены на основе известных эластомеров СЭБС марки Kraton™. Такие эластомеры имеют низкую остаточную деформацию при сжатии при комнатной температуре, т.е. при растяжении они проявляют очень небольшую тенденцию к образованию «шейки», что делает их пригодными для герметизации на твердых поверхностях, таких как горловины и отверстия фармацевтических флаконов. Предпочтительным является тип эластомера СЭБС, например, известный под торговой маркой Evoprene™, поставляемый фирмой Laporte Alphagary, в частности СЭБС, модифицированный смоляными модификаторами, доступный под торговой маркой Evoprene™ Super G, в частности Evoprene™ Super G 948; подходит также Evoprene™ TS2525, но он обладает менее благоприятной проницаемостью воды, чем Super G 948. Другие подходящие эластомеры СЭБС включают СЭБС-стирол-бутадиен-стирольный материал, доступный под торговой маркой Cawiton™, например материал СЭБС-СБС Cawiton™ PR5947, поставляемый фирмой Wittenburg (NL), и С-Flex R70-001, поставляемый СРТ (USA). Пригодны также эластомерные материалы СЭБС со свойствами, аналогичными свойствам перечисленных материалов.

Могут быть использованы также и другие типы основного ТПЭ, например стирол/бутадиен/стирольные («СБС») трехблочные сополимеры и стирол-(бутадиен/бутилен)-стирольные («СББС») трехблочные сополимеры.

Краситель придает цвет эластомерному материалу, предлагаемому в соответствии с настоящим изобретением. Если материал имеет цвет, это обязательно означает, что он поглощает, а не пропускает свет с определенной длиной волны, и именно цвет эластомера определяет показатель поглощения. Сам по себе цвет, который краситель придает эластомеру, не критичен при условии, что он обеспечивает определенный показатель поглощения. Полагают, что не сам по себе цвет, а его насыщенность может быть важным фактором, определяющим показатель поглощения, но подходящим является серый цвет.

Краситель предпочтительно включает пигмент или смесь пигментов, смешанную с материалом носителя. Материал носителя обычно представляет собой полимер, который может быть соединен в композицию с эластомером. Указанные красители обычно применяют при изготовлении полимеров, включающих эластомер, продукты и смесь пигмента и материала носителя, известную в настоящей области техники как «маточная смесь» (концентрированный краситель). В данной области техники обычной практикой является приготовление маточной смеси красителя, имеющей определенный цвет и/или состав, который может быть легко воспроизведен, и последующее соединение указанной маточной смеси в определенном соотношении с основной массой эластомера с получением эластомера, имеющего воспроизводимый цвет.

Подходящий пигмент имеет серо-зеленый цвет Pantone 5497C или ему подобный серый или серо-зеленый цвет. Полиграфическая промышленность во всем мире пользуется общей системой Pantone Matching System (PMS). Аналогичные цвета включают Pantone 556С, 5565С, 563С, 570С, 5555С. Подходит, если смесь пигментов включает смесь следующих пигментов: белый 6 (обычно диоксид титана), черный 7 (обычно углеродная сажа), зеленый 7 (обычно медный фталоцианиновый CAS № 1328-53-6) и синий 29 (обычно синий ультрамариновый). Номенклатура указанных пигментов стандартизована в данной области техники, и они, например, характеризуются по названию INCI. Специалистам в данной области техники известны способы приготовления пигмента, имеющего цвет Pantone 5497C или подобный серый цвет, из указанных пигментов.

В настоящей области техники известны разнообразные материалы носителей, пригодные для ТПЭ. Например, это этилен-винилацетатный сополимер (СЭВА), полиэтилен низкой плотности (ПЭНП) и полипропилен (ПП). В технике полимеров известны подходящие материалы носителей, пригодные для использования с основным ТПЭ и для использования в фармацевтике, поставляемые многими фирмами, например PolyColour Plastics Ltd., Telford, Shropshire, GB.

Количество пигмента, применяемого в красителе для изготовления маточной смеси, и количество маточной смеси красителя, смешиваемой с эластомером, зависит от конкретного применения; например оно зависит от естественного цвета термопластичного эластомера СЭБС, но оно может быть определено эмпирически с целью достижения нужного показателя поглощения. Например, смесь красителей может включать 10-50%, обычно 40±5 мас.% пигмента, а остаток до 100% составляет материал носителя.

Обычно эластомерный материал, предлагаемый в соответствии с настоящим изобретением, может включать 1-15 мас.%, типично 3-14 мас.%, предпочтительно 1-10 мас.% красителя (маточной смеси), а остаток до 100% составляет основной ТПЭ. Составление композиции (компаундирование) маточной смеси и ТПЭ представляет собой известную процедуру.

Предпочтительный эластомерный материал, предлагаемый в соответствии с настоящим изобретением, включает СЭБС эластомер, такой как, предпочтительно, Evoprene™ Super G, соединенный в композицию с 1-5 мас.%, в особенности 1,2-2 мас.% маточной смеси красителя, включающей носитель СЭВА и 35-45 мас.% пигмента, имеющего цвет Pantone 5497 или подобный ему цвет, приготовленный, например, на основе смеси пигментов, перечисленных выше.

Другой подходящий эластомерный материал, предлагаемый в соответствии с настоящим изобретением, включает Evoprene™ TS2525, соединенный в композицию с 1-5 мас.%, в особенности 1,2-2 мас.% маточной смеси красителя, включающей носитель СЭВА и 35-45 мас.% пигмента, имеющего цвет Pantone 5497 или подобный ему цвет, приготовленный, например, на основе смеси пигментов, перечисленных выше.

Еще один подходящий эластомерный материал, предлагаемый в соответствии с настоящим изобретением, включает СЭБС-СБС эластомер, предпочтительно Cawiton™ PR5947, соединенный в композицию с 3-15 мас.% маточной смеси красителя, включающей носитель ПЭНП и 15-20 мас.% пигмента, имеющего цвет Pantone 5497 или подобный ему цвет, приготовленный, например, на основе смеси пигментов, перечисленных выше.

Коэффициент поглощения относится к толщине, выраженной в миллиметрах, эластомерного материала, поглощающей 99% энергии лазерного излучения, попадающего на поверхность указанного материала. Если лазерное излучение поглощается в материале слишком близко к поверхности, на которую оно падает, то при использовании материала в указанном выше качестве поверхность нагревается слишком сильно и начинает выделять дым и другие продукты пиролиза. Если лазерное излучение не поглощается в толще материала, составляющего пробку фармацевтического флакона или поршень, то оно может проходить сквозь указанный материал и воздействовать на содержимое флакона или шприца. Обычно толщина части используемой вышеуказанным образом пробки флакона составляет 0,5-2,5 мм, типично 1,5-2,5 мм, предпочтительно примерно 2 мм; кроме того, коэффициент поглощения и толщина этой части предпочтительно таковы, что при мощности падающего лазерного излучения, равной 8 Вт, менее 6% мощности лазерного излучения проходит во флакон. Хотя длина волны лазерного излучения не критична, подходящей является длина волны 980 нм при мощности лазера приблизительно до 20 Вт, предпочтительно примерно до 4-10 Вт, например примерно 8,0±0,5 Вт. Коэффициент поглощения предпочтительно находится в диапазоне 1,0-2,5 мм^-1, предпочтительно 1,5-2,2 мм^-1, в идеальном случае является настолько близким к

1,5 мм^-1, насколько этого можно достичь, например 1,4-1,6 мм^-1.

Коэффициент поглощения а может быть измерен на основании закона Ламберта-Бэра при помощи способов, известных специалистам в данной области техники. Один из таких способов включает выражение, связывающее мощность лазерного излучения, падающего на поверхность (Pi), и мощность лазерного излучения, прошедшего через материал (Pt), т.е. выходящего из противоположной поверхности:

Pt=Pi·ехр^-αL

где α означает коэффициент поглощения, a L - толщину материала. Например, измерительная система может включать подходящий лазер, мощность которого является настолько низкой, что не влияет на свойства материала, например не производя термического разложения материала, и составляет, например, 200-400 мВт, а лазерное излучение направляют вдоль подходящего световода, например оптического волокна, по направлению к прибору для измерения мощности. Мощность лазерного излучения, измеренная в отсутствие какого-либо материала, находящегося между световодом и измерительным прибором, может быть определена как Pi. Затем между световодом и измерительным прибором может быть помещен слой материала с измеренной толщиной L, и мощность лазерного света, измеренная в этом случае, может быть определена как Pt. Для достижения большей точности измерения могут быть произведены несколько раз с одним слоем материала, получая величину мощности Pt¹; поместив два слоя материала, измеряют мощность Pt², и, наконец, поместив три слоя материала, получают мощность Pt³. Далее по следующим уравнениям могут быть рассчитаны два значения параметра α:

α₁=(-1)/L × ln(Pt²)/(Pt¹);

α₂=(-1)/L × ln(Pt³)/(Pt²)

Значение α для материала может быть вычислено как среднее значение всех измеренных значений α, т.е. α₁ и α₂.

Способ составления композиции эластомера, соответствующего настоящему изобретению, представляет собой стандартный способ, известный в технике изготовления эластомеров; известно большое количество квалифицированных организаций, которые могут изготавливать такой эластомер и подходящие маточные смеси красителей.

Эластомерный материал, предлагаемый в соответствии с настоящим изобретением, может также включать другие материалы, обычно используемые при изготовлении пробок для фармацевтических флаконов. Например, эластомерный материал может включать наполнитель, обычно в количестве примерно 20%. Подходящие наполнители могут быть выбраны из материалов, пригодных для указанного применения, например материалов фармацевтической марки. Например, хотя карбонат кальция может быть использован в качестве наполнителя, он может влиять на рН жидкостей, находящихся во флаконе. Предпочтительный наполнитель представляет собой каолин («китайскую глину») фармацевтической марки. Примером указанного каолина является каолин, доступный под торговой маркой Polestar 200P, поставляемый фирмой Imerys Minerals Ltd. (GB).

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, предложена пробка для фармацевтического флакона, частично или полностью изготовленная из описанного выше эластомерного материала.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, предложен поршень для шприца, предназначенного для подкожных инъекций, частично или полностью изготовленный из описанного выше эластомерного материала.

Твердость, эластичность и другие свойства основного ТПЭ, выбираемого для изготовления указанных пробок для флаконов или поршней шприцов, могут иметь типичные значения, которыми характеризуются ТПЭ, применяемые в настоящее время для изготовления пробок и поршней шприцов. Основной ТПЭ и все другие компоненты эластомера, при его использовании для изготовления пробок для флаконов и поршней шприцов, должны быть совместимы с использованием в медицине.

Предпочтительно, такую пробку или поршень конструируют таким образом, что через указанную пробку или поршень во флакон или шприц, снабженный указанной пробкой или поршнем, может быть введено острие полой иглы, так что это острие оказывается внутри флакона, и затем через него во флакон или шприц вводят жидкое содержимое, такое как лекарство, раствор или суспензию вакцины либо разбавляющую жидкость; иглу затем извлекают, а оставленное ею в пробке или поршне небольшое отверстие герметизируют путем нагревания, производимого снаружи пробки или поршня, например, используя сфокусированный луч лазера.

В WO-A-04/08317 и WO-A-02/064439 соответственно описана пробка для флакона, представляющая собой монолитную структуру, и пробка, состоящая из двух частей, то есть имеющая основную часть и повторно герметизируемую часть, изготовленную из легкоплавкого материала. В WO-A-03/028785 описан поршень для шприца, один из участков которого является проницаемым и плавким. Пробка и поршень в соответствии с двумя последними аспектами настоящего изобретения могут иметь конструкции, аналогичные описанным в WO-A-04/08317, WO-A-02/064439 и WO-A-03/028785, и в этом случае в качестве плавкого материала может быть использован эластомерный материал, предлагаемый в соответствии с настоящим изобретением.

Удобно, если пробка и поршень, предлагаемые в соответствии с двумя последними аспектами настоящего изобретения, представляют собой монолитные структуры, т.е. структуры, полностью изготовленные из эластомерного материала, предложенного в настоящем изобретении, как описано, например, в WO-A-04/08317.

Пробка в соответствии с данным аспектом настоящего изобретения, в общем, может представлять собой традиционную конструкцию; но, например, подходящая конструкция пробки для флакона, которую можно изготовить из эластомерного материала в соответствии с настоящим изобретением, описана как «пробочная часть» в заявке WO-A-04/08317 настоящего заявителя.

Такая пробка может включать верхнюю часть, включающую стенку пробки, и направленную вниз нижнюю стопорную часть, которая может соответствовать горловине флакона, при этом предпочтительно по меньшей мере верхнюю поверхность стенки пробки, предпочтительно всю стенку пробки, предпочтительно всю пробку изготавливают из термопластичного эластомерного материала, предлагаемого в настоящем изобретении, так что отверстие, протыкаемое в стенке пробки в результате описанного выше наполнения флакона посредством полой иглы, может быть запаяно при помощи термической герметизации, например, с использованием сфокусированного луча света, такого как излучение лазера. Стенка пробки обычно полностью закрывает отверстие горловины флакона. Обычно толщина стенки такой пробки составляет приблизительно 2 мм. Такая пробка может также включать фланцевую часть, образующую герметичное соединение между пробкой и ободком горловины флакона. Обычно толщина стенки такой пробки составляет примерно 2 мм.

Таким образом, в настоящем изобретении также предложена пробка для фармацевтического флакона, имеющая стенку пробки, включающую такой эластомерный материал, что при попадании лазерного излучения на внешнюю поверхность стенки пробки 99% мощности лазерного излучения поглощается в пределах глубины материала от его внешней поверхности, которая составляет 0,5-2,5 мм, предпочтительно 1,0-2,5 мм, предпочтительнее 1,5-2,2 мм, в идеальном случае настолько близко к 1,5 мм, насколько можно, например 1,4-1,6 мм, расплавляя при этом материал. Термопластичный эластомерный материал, предлагаемый в настоящем изобретении, обеспечивает то преимущество, что при облучении сфокусированным лазерным излучением, длина волны которого составляет 980 нм при мощности лазера менее 20 Вт, обычно от 4 до 10 Вт, например приблизительно 8,0 Вт, он легко плавится, например, спустя приблизительно 0,5-2 с, например в течение 1 с, под действием максимального излучения и застывает при охлаждении, не выделяя значительных количеств загрязняющих дымов. Преимуществом материала, имеющего указанный коэффициент поглощения, является то, что стенка такой пробки, имеющей обычную толщину, например около 2 мм, пропускает лишь пренебрежимо малую величину энергии лазерного излучения, обычно менее 6%, которая сможет пройти через пробку и достигать содержимого.

Таким образом, еще в одном аспекте настоящего изобретения предложена пробка для фармацевтического флакона или поршень шприца для подкожных инъекций, полностью или частично изготовленные из термопластичного эластомера, находящегося в композиции с красителем таким образом, что менее 6%, предпочтительно менее 4%, предпочтительнее менее 2% лазерного излучения с длиной волны 980 нм и энергией падающего излучения до 8 Вт проникает через пробку и достигает содержимого флакона или шприца.

Предпочтительные эластомерные материалы, красители и композиции для такого эластомерного материала были обсуждены выше.

Пробка или поршень шприца, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть изготовлены при помощи способов, включающих традиционные способы литья под давлением.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, предложен способ введения вещества во флакон, включающий обеспечение флакона, горловина которого закупорена при помощи пробки, предлагаемой в настоящем изобретении, пропускание полой иглы через пробку, введение вещества во флакон через эту иглу, извлечение иглы из флакона и пробки и герметизацию небольшого остаточного отверстия от прокола в пробке путем нагревания, то есть путем нагревания эластомерного материала пробки, прилегающего к месту прокола, так что материал плавится, например, с использованием сфокусированного луча лазера с последующим охлаждением и застыванием материала.

Подходящие полые иглы известны в данной области техники, но предпочтительные полые иглы описаны в заявке РСТ/ЕР04/004501.

В предпочтительной форме реализации указанного способа нагревание эластомерного материала пробки, прилегающего к месту прокола так, чтобы материал плавился, производят, направляя луч лазера, предпочтительно сфокусированный, на эластомерный материал вблизи места прокола. Подходящий луч лазера может иметь мощность менее 20 Вт, обычно от 4 до 10 Вт, например, обычно номинально 8 Вт. Подходящий луч лазера может иметь номинальную длину волны, равную 980 нм. Лазеры такого типа коммерчески доступны, например красно-инфракрасные диодные лазеры, обычно излучающие в диапазоне 960-1000 нм. Обычно в способе согласно настоящему изобретению такой лазерный луч может быть направлен на эластомерный материал, прилегающий к месту прокола, в течение подходящего отрезка времени для осуществления плавления эластомерного материала таким образом, что по меньшей мере на части толщины пробки расплавленный эластомерный материал сплавляется, закрывая проколотое отверстие. Приемлемо фокусировать лазерный луч таким образом, что на поверхности пробки образуется пятно с поперечным размером 0,1-2, предпочтительно 0,1-1,0 мм. Предпочтительно, площадь указанного пятна больше, чем площадь проколотого отверстия, например по меньшей мере в 1,5 раза больше, предпочтительно по меньшей мере в 2 раза больше, более предпочтительно по меньшей мере в 3 раза больше. В таких условиях температура эластомерного материала может быть поднята до подходящего значения, превышающего точку его плавления, в течение приблизительно 0,5-2 с воздействия указанного лазерного луча. Во время указанного воздействия температура эластомерного материала, прилегающего к месту прокола, может быть измерена при помощи подходящего температурного датчика; либо оборудование, применяемое для осуществления способа, может быть предварительно откалибровано для достижения желаемой температуры.

Указанный способ приемлемо осуществлять, если флакон вместе с пробкой транспортируют при помощи конвейерной системы на участок, вблизи которого находится подходящий источник лазерного излучения, например световод, предназначенный для направления и фокусировки лазерного излучения на пробке. Подходящая форма конвейера описана, например, в заявке WO-A-04/026735. Как только флакон вместе с пробкой доставлен на участок, вблизи которого находится подходящий источник лазерного света, взаимное положение этого источника лазерного света и флакона может быть отрегулировано, например конвейер и источник лазерного света могут быть соотнесены друг с другом таким образом, что пробка и пятно на пробке, на котором сфокусировано лазерное излучение, не движутся относительно друг друга. Например, конвейер может транспортировать флакон в определенном направлении, и в тот момент, когда лазерное излучение направлено на пробку, движение конвейера может быть временно приостановлено; или альтернативно, при помощи известных способов передвигают источник лазерного излучения так, что пробка и пятно на пробке, на котором сфокусировано лазерное излучение, не движутся относительно друг друга. Между источником лазерного излучения и таким конвейером удобно помещать заградительное устройство, например оптическую заслонку, для прекращения доступа лазерного излучения к пробке при герметизации отверстия.

Предпочтительно при осуществлении указанного способа, перед операцией введения полой иглы через пробку, участок пробки, через который вводят иглу, предпочтительно всю внешнюю поверхность пробки, более предпочтительно также всю внешнюю поверхность флакона стерилизуют, подвергая воздействию излучения. Предпочтительным типом излучения является электронный луч («электронно-лучевое излучение»). Подходящий способ стерилизации внешней поверхности пробки и флакона описан, например, в заявке РСТ/ЕР04/001752, в которой флаконы транспортируют в экранирующий кожух, где их подвергают действию электронно-лучевого излучения, а затем транспортируют из экранирующего кожуха и после этого вводят полую иглу через пробку.

Предпочтительно, чтобы при осуществлении указанного способа, перед введением во флакон при помощи иглы вещества, внутренняя часть флакона была стерильной. В предпочтительной форме осуществления способа внутренние части флаконов с горловинами, закрытыми пробками, стерилизуют при помощи способа, описанного в заявке РСТ, имеющей приоритет заявки GB 0315953.0, поданной 08 июля 2003 г., в соответствии с которым флаконы и пробки изготавливают формованием в таких условиях, что указанные флаконы и пробки являются стерильными; затем флаконы закрывают пробками в стерильной (асептической) среде. Для указанного способа пригоден эластомерный материал, предлагаемый в соответствии с настоящим изобретением.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ введения вещества в шприц для подкожных инъекций, включающий обеспечение шприца, снабженного поршнем, предлагаемым в соответствии с настоящим изобретением, пропускание полой иглы через поршень, введение вещества во флакон через эту иглу, извлечение иглы из шприца и поршня, и герметизацию небольшого остаточного отверстия прокола в поршне путем нагревания, например путем сфокусированного луча лазера, как описано выше.

Далее изобретение будет описано при помощи неограничивающего его примера.

На фиг.1 показан продольный разрез фармацевтического флакона и пробки, изготовленной из эластомерного материала, предлагаемого в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг.2-5 показано использование флакона, изображенного на фиг.1, в процессе его наполнения.

Пример 1: Композиции эластомерного материала

(№ примера) Основной ТПЭ	Маточная смесь, мас.%	Носитель	Пигмент, мас.%	Цвет пигмента
(1) Evoprene Super G948	1,48	СЭВА	40	Pantone 5497C
(2) Evoprene TS2525	1,48	СЭВА	40	Pantone 5497C
(3) Cawiton PR5947 А	8,2	ПЭНП	18	Pantone 5497C
(4) C-Flex R70-001	8	Полипропилен		Pantone 5497C

В указанных примерах основной эластомер сорта, пригодного для изготовления пробок для фармацевтических флаконов, был получен от перечисленных ниже поставщиков. В каждом примере маточная смесь красителя состоит из носителя, смешанного с пигментом при указанной загрузке пигмента. В каждом примере пигмент составлен из пигментов белого 6, черного 7, зеленого 7 и синего 29, смешанных в пропорциях, необходимых для получения цвета Pantone 5497. В каждом примере маточная смесь красителя была приготовлена известной коммерческой фирмой - составителем цветных рецептур с использованием известных марок материала носителя, пригодных для изготовления пробок для фармацевтических флаконов, и ниже в таблице для каждого примера указана информация составителя.

№ примера	Поставщик основного эластомера	Составитель	Информация о маточной смеси
(1)	Alphagary (GB)	Polycolour Plastics (GB)	31622-М2
(2)	Alphagary (GB)	Polycolour Plastics (GB)	31622-М2
(3)	Wittenburg (NL)	Qolortech B. V. (NL)	Masterminds PE Green 60-11.3570
(4)	CPT (USA)	Clariant (USA)	РА5497 Misty green

Процедура составления маточной смеси красителя, а затем получения композиции из маточной смеси и основного эластомера представляет собой известную процедуру в области технологии эластомеров. Было выдвинуто следующее требование: 99% мощности излучения лазера, составляющего 8 Вт, с длиной волны 980 нм, должно быть поглощено при прохождении луча лазера через эластомерный материал толщиной не более 2 мм, то есть определенный выше коэффициент поглощения эластомера α должен составлять 2 мм^-1, оптимально 1,5 мм^-1. Сначала измеряли коэффициент поглощения α основного эластомера. Затем составляли различные смеси основного эластомера с маточной смесью красителя при различном % содержании маточной смеси, и для каждой смеси измеряли коэффициент поглощения α и строили график зависимости α от % маточной смеси красителя в композиции. Исходя из графика и на основании закона Ламберта-Бэра можно получать композицию, имеющую требуемый коэффициент поглощения α.

Коэффициент поглощения α каждого из эластомерных материалов, представленных в примерах 1-4, для лазерного света с длиной волны 980 нм, измеренный, как указано выше, составляет приблизительно 1,5 мм^-1, т.е. 99% мощности излучения такого лазера, номинальная мощность которого составляет 8 Вт, должно быть поглощено при прохождении луча лазера через эластомерный материал такой толщины. При этом эластомерный материал, прилегающий к проделанному в нем отверстию, плавится в течение примерно 1 с.

При помощи литья под давлением из эластомерных материалов, представленных в примерах 1-4, могут быть легко изготовлены флаконные пробки традиционной формы или форм, описанных в заявке WO-A-04/08317, также с использованием традиционного способа литья под давлением.

Такая пробка показана на фиг.1, где флакон 10, показанный в продольном разрезе, имеет вверху отверстие 11 горловины, закупоренное пробкой 20. Пробка 20 включает верхнюю стенку 21 пробки, вниз от которой отходит стопорная часть 22, которая герметично входит в отверстие 11 горловины флакона 10. Пробка также включает периферийный фланец 23, который соответствует фланцу 12 флакона 10. Пробка 20 удерживается на флаконе 10 при помощи зажима 30, который плотно обжимает фланец 12. Центральная часть 21А стенки 21 пробки имеет толщину около 2 мм.

Было обнаружено, что если пробки 20 изготовлены из любого из материалов примеров 1-4, то их легко можно проткнуть иглой (не показана) в направлении сверху вниз, как показано, через центральную часть 21А стенки 21 пробки, и при последующем извлечении иглы остаточное отверстие прокола может быть запаяно за несколько секунд при расплавлении окружающего эластомерного материала сфокусированным лазерным лучом, имеющим длину волны 980 нм и мощность 8 Вт, затем расплавленный материал охлаждается и застывает. Во время указанного процесса выделяется лишь незначительное количество дымов и других летучих продуктов. Также было обнаружено, что при толщине стенки пробки (т.е. детали 24, обозначенной на фиг.1 в заявке WO-A-04/08317), равной 1-2 мм, менее 6% мощности лазерного излучения проходит через стенку пробки и достигает содержимого флакона.

Указанный способ схематически показан на фиг.2-5. На фиг.2 показан флакон 10 вместе с пробкой 20 и зажимом 30, как и на фиг.1. На фиг.3 показаны проникновение полой наполнительной иглы 40 через часть 21 А стенки 21 пробки и введение жидкости 50 во флакон 10 через иглу 40; при этом воздух выходит из флакона 10 в зазор между иглой 40 и пробкой 20 с помощью выпускающих желобков (не показаны) на внешней стороне иглы 40. На фиг.4 показано, что игла 40 удалена и в части 21 А стенки 21 пробки осталось отверстие 60 после прокола. На фиг.5 показано, что лазерное излучение 70 сфокусировано на верхней поверхности части 21 А и поглощается ею в виде тепла, в результате чего она плавится в зоне 21 В стенки 21, т.е. приблизительно на глубину 1,5 мм; при последующем охлаждении и застывании расплавленного материала пробки 20 отверстие 60 после прокола герметизируется.

1. Пробка для флакона, выполненная полностью или частично из эластомерного материала, включающего основной термопластичный эластомер, представляющий собой стирол-этилен/бутилен-стирольный термопластичный эластомер, находящийся в композиции с красителем для получения коэффициента поглощения лазерного излучения с длиной волны в диапазоне 960-1000 нм в диапазоне 0,5-2,5 мм^-1.

2. Пробка для флакона по п.1, отличающаяся тем, что температура плавления основного термопластичного эластомера составляет 200°С или менее.

3. Пробка для флакона по п.2, отличающаяся тем, что основной термопластичный эластомер выбран из материалов Evoprene™, Cawiton™ и С-Flex.

4. Пробка для флакона по п.1, отличающаяся тем, что краситель включает пигмент или смесь пигментов, смешанные с материалом носителя.

5. Пробка для флакона по п.4, отличающаяся тем, что пигмент или их смесь имеет цвет Pantone 5497С, 556С, 5565С, 563С, 570С, 555С.

6. Пробка для флакона по п.4, отличающаяся тем, что краситель включает смесь пигментов: белый 6, черный 7, зеленый 7 и синий 29.

7. Пробка для флакона по п.4, отличающаяся тем, что материал носителя включает сополимер этилена и винилацетата, полиэтилен низкой плотности или полипропилен.

8. Пробка для флакона по п.5, отличающаяся тем, что краситель включает 10-50 мас.% пигмента, причем остальное до 100% составляет материал носителя.

9. Пробка для флакона по п.5, отличающаяся тем, что эластомерный материал включает 1-15 мас.% красителя, причем остальное до 100% составляет основной термопластичный эластомер.

10. Пробка для флакона по п.1, отличающаяся тем, что она включает Evoprene™ Super G, находящийся в композиции с 1-5 мас.% маточной смеси красителя, включающей этилен-винилацетатный носитель и 35-45 мас.% пигмента, имеющего цвет Pantone 5497С, 556С, 5565С, 563С, 570С, 555С.

11. Пробка для флакона по п.1, отличающаяся тем, что она включает Evoprene™ TS2525, находящийся в композиции с 1-5 мас.% маточной смеси красителя, включающей этилен-винилацетатный носитель и 35-45 мас.% пигмента, имеющего цвет Pantone 5497С, 556С, 5565С, 563С, 570С, 555С.

12. Пробка для флакона по п.1, отличающаяся тем, что она включает Cawiton™ PR5947, находящийся в композиции с 3-15 мас.% маточной смеси красителя, включающей носитель ПЭНП и 15-20 мас.% пигмента, имеющего цвет Pantone 5497С, 556С, 5565С, 563С, 570С, 555С.

13. Пробка для флакона по п.1, отличающаяся тем, что при толщине пробки 2 мм через нее проходит менее 6% мощности лазерного излучения, при номинальной мощности лазерного излучения равной 8 Вт.

14. Пробка для флакона по п.1, отличающаяся тем, что показатель поглощения эластомерного материала находится в диапазоне
1,0-2,5 мм^-1.

15. Пробка для флакона по п.14, отличающаяся тем, что показатель поглощения эластомерного материала находится в диапазоне
1,5-2,2 мм^-1.

16. Пробка для флакона по п.15, отличающаяся тем, что показатель поглощения эластомерного материала находится в диапазоне
1,4-1,6 мм^-1.

17. Пробка для флакона по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что флакон представляет собой фармацевтический флакон, и стенка пробки, включает такой эластомерный материал, что при попадании лазерного излучения на внешнюю поверхность стенки пробки, 99% мощности указанного лазерного излучения поглощается в подповерхностной толще материала, глубина которой составляет 0,5-2,5 мм, при этом расплавляя материал.

18. Пробка для фармацевтического флакона по п.17, отличающаяся тем, что она частично или полностью изготовлена из термопластичного эластомера, соединенного в композицию с красителем таким образом, что менее 6% мощности лазерного излучения с длиной волны 980 нм, при номинальной мощности лазерного излучения равной 8 Вт, проходит через пробку, достигая содержимого флакона.

19. Поршень для шприца, предназначенного для подкожных инъекций, выполненный полностью или частично из эластомерного материала, включающего основной термопластичный эластомер, представляющий собой стирол-этилен/бутилен-стирольный термопластичный эластомер, находящийся в композиции с красителем для получения коэффициента поглощения лазерного излучения с длиной волны в диапазоне 960-1000 нм в диапазоне 0,5-2,5 мм^-1.

20. Поршень для шприца, предназначенного для подкожных инъекций, по п.19, отличающийся тем, что температура плавления основного термопластичного эластомера составляет 200°С или менее.

21. Поршень для шприца, предназначенного для подкожных инъекций, по п.20, отличающийся тем, что основной термопластичный эластомер выбран из материалов Evoprene™, Cawiton™ и C-Flex.

22. Поршень для шприца, предназначенного для подкожных инъекций, по п.19, отличающийся тем, что краситель включает пигмент или смесь пигментов, смешанные с материалом носителя.

23. Поршень для шприца, предназначенного для подкожных инъекций, по п.22, отличающийся тем, что пигмент или их смесь имеет цвет Pantone 5497С, 556С, 5565С, 563С, 570С, 555С.

24. Поршень для шприца, предназначенного для подкожных инъекций, по п.22, отличающийся тем, что краситель включает смесь пигментов: белый 6, черный 7, зеленый 7 и синий 29.

25. Поршень для шприца, предназначенного для подкожных инъекций, по п.22, отличающийся тем, что материал носителя включает сополимер этилена и винилацетата, полиэтилен низкой плотности или полипропилен.

26. Поршень для шприца, предназначенного для подкожных инъекций, по п.23, отличающийся тем, что краситель включает 10-50 мас.% пигмента, причем остальное до 100% составляет материал носителя.

27. Поршень для шприца, предназначенного для подкожных инъекций, по п.23, отличающийся тем, что эластомерный материал включает 1-15 мас.% красителя, причем остальное до 100% составляет основной термопластичный эластомер.

28. Поршень для шприца, предназначенного для подкожных инъекций, по п.19, отличающийся тем, что он включает Evoprene™ Super G, находящийся в композиции с 1-5 мас.% маточной смеси красителя, включающей этилен-винилацетатный носитель и 35-45 мас.% пигмента, имеющего цвет Pantone 5497С, 556С, 5565С, 563С, 570С, 555С.

29. Поршень для шприца, предназначенного для подкожных инъекций, по п.19, отличающийся тем, что он включает Evoprene™ TS2525, находящийся в композиции с 1-5 мас.% маточной смеси красителя, включающей этилен-винилацетатный носитель и 35-45 мас.% пигмента, имеющего цвет Pantone 5497С, 556С, 5565С, 563С, 570С, 555С.

30. Поршень для шприца, предназначенного для подкожных инъекций, по п.19, отличающийся тем, что он включает Cawiton™ PR5947, находящийся в композиции с 3-15 мас.% маточной смеси красителя, включающей носитель ПЭНП и 15-20 мас.% пигмента, имеющего цвет Pantone 5497С, 556С, 5565С, 563С, 570С, 555С.

31. Поршень для шприца, предназначенного для подкожных инъекций, по п.19, отличающийся тем, что при толщине поршня 2 мм через него проходит менее 6% мощности лазерного излучения, при номинальной мощности лазерного излучения равной 8 Вт.

32. Поршень для шприца, предназначенного для подкожных инъекций, по п.19, отличающийся тем, что показатель поглощения эластомерного материала находится в диапазоне 1,0-2,5 мм^-1.

33. Поршень для шприца, предназначенного для подкожных инъекций, по п.32, отличающийся тем, что показатель поглощения эластомерного материала находится в диапазоне 1,5-2,2 мм^-1.

34. Поршень для шприца, предназначенного для подкожных инъекций, по п.33, отличающийся тем, что показатель поглощения эластомерного материала находится в диапазоне 1,4-1,6 мм^-1.

35. Поршень для шприца, предназначенного для подкожных инъекций, по любому из пп.19-34, отличающийся тем, что он частично или полностью изготовлен из термопластичного эластомера, соединенного в композицию с красителем таким образом, что менее 6% мощности лазерного излучения с длиной волны 980 нм, при номинальной мощности лазерного излучения, равной 8 Вт, проходит через поршень, достигая содержимого шприца.

36. Способ введения вещества во флакон, включающий операции: обеспечение флакона, горловина которого закупорена при помощи пробки согласно любому из пп.1-18, пропускание полой иглы через пробку, введение вещества во флакон через указанную иглу, извлечение иглы из флакона и пробки, и герметизацию остаточного отверстия прокола в пробке путем нагревания.

37. Способ по п.36, в котором нагревание эластомерного материала пробки, прилегающего к месту прокола, так что материал плавится, производят, направляя лазерное излучение на эластомерный материал, прилегающий к месту прокола.

38. Способ по п.37, в котором мощность лазерного излучения составляет менее 20 Вт.

39. Способ по п.38, в котором мощность лазерного излучения составляет 4-10 Вт.

40. Способ по п.37, в котором длина волны лазерного излучения находится в диапазоне 960-1000 нм.

41. Способ по любому из пп.37-40, в котором лазерное излучение направляют на эластомерный материал, прилегающий к месту прокола, в течение 0,5-2 с.