Азотсодержащие гетероциклические производные и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента

Изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой (I):

где R¹ представляет собой SO₂NR¹⁰²R¹⁰³, -NR¹⁰¹SO₂R¹⁰⁴ или -COOR¹⁰⁵, где R¹⁰¹ представляет собой атом водорода,

R¹⁰² и R¹⁰³ каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-4 алкил, R¹⁰⁴ представляет собой С1-4 алкил и R¹⁰⁵ представляет собой атом водорода или С1-4 алкил; Х представляет собой связь, -CH₂- или -O-; Y представляет собой -СН₂-; кольцо А и кольцо В, которые являются одинаковыми или различными, каждое независимо представляет собой бензол, пиридин, пиразол или пиперидин, который может иметь в качестве заместителя С1-4 алкил или галоген; кольцо D представляет собой пиперидин; R² представляет собой

где стрелка показывает положение связи с кольцом D; R⁵¹ представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-6алкил, который может иметь в качестве заместителя (а) гидрокси, (b) метокси, (с) циано, (d) карбокси, (е) галоген, (f) метилсульфониламино, (g) С3-8циклоалкил или фенил, который может иметь в качестве заместителя метил, галоген, гидрокси или метокси, (h) тиенил, пиразолил, тетрагидропиранил, тиазолил, изоксазолил, имидазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, который может иметь в качестве заместителя метил, трифторметил или гидрокси, (3) С2-10алкенил, (4) С2-10алкинил, (5) фенил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил или галоген, или (6) пиридин или тетрагидропиран; R⁵² представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-6алкил, который может иметь в качестве заместителя (а) гидрокси, (b) метокси, (с) карбокси, (d) С3-8циклоалкил, (е) фенил или (f) оксо, (3) С3-8циклоалкил или фенил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил, гидрокси, циано, оксо, карбамоил, N-метиламинокарбонил, карбокси, галоген, метокси, трифторметокси, метилтио, метилсульфонил, ацетиламино, диметиламино, ацетил, тетразолил, трифторметил или метилсульфониламино, (4) С3-10циклоалкенил, (5) адамантил, (6) тиенил, пиразолил, тетрагидропиранил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиперидинил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, хинолил, индолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, диоксаинданил, бензодиоксаинданил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил, гидрокси, оксо, галоген, азидо или трифторметил, или (7) бензилоксигруппу; и R⁵³ представляет собой атом водорода или C1-6алкил, к его солям или к его сольватам. Изобретение также относится к регулятору CCR5, к агенту для профилактики и/или лечения инфекции вируса иммунодефицита человека, иммунологических заболеваний или воспалительных заболеваний, к фармацевтической композиции, к лекарственному средству, к способу лечения или профилактики заболевания, а также к применению соединения по пункту 1. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью в отношении CCR5 рецепторов. 7 н. и 16 з.п. ф-лы.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится (1) к соединениям, представленным формулой (I)

(где все символы имеют такие значения, как описано далее), их солям или их сольватам, или их пролекарствам, и (2) к лечению и/или профилактике заболеваний, опосредованных CCR5, содержащих соединения, представленные формулой (I), их соли или их сольваты, или их пролекарства, в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

Хемокин известен как основной белок, имеющий эндогенные хемотаксические активирующие способности по отношению к лейкоцитам и способности к прочному связыванию гепарина. В настоящее время считается, что хемокин связан не только с контролем инфильтрации специфичных лейкоцитов во время воспалений и иммунных реакций, но также с развитием и хоумингом лимфоцитов при физиологических условиях и миграцией клеток - предшественников гемоцитов и соматических клеток.

Дифференциация, пролиферация и гибель клеток гемоцитов контролируются различными типами цитокинов. В живом организме воспаления осуществляются локально, и дифференциация, созревание и тому подобное лимфоцитов осуществляются в определенных конкретных локализациях. То есть различные необходимые клетки мигрируют в определенные конкретные сайты и аккумулируются там, вызывая ряд воспалений и иммунных реакций. Соответственно миграция клеток также представляет обязательное явление в дополнение к дифференциации, пролиферации и гибели клеток.

Миграция гемоцитов в живом организме начинается прежде всего на стадии развития посредством сдвига гематопоэза, начинающегося в области AGM, в перманентный гематопоэз в костном мозге посредством фетальной ткани печени. Кроме того, клетки-предшественники Т-клеток и дендритные клетки тимуса мигрируют из фетальной ткани печени в костный мозг, а затем, в вилочковую железу и осуществляют цитодифференциацию в окружающей среде тимуса. T-клетка, которая получает клональную селекцию, мигрирует во вторичные лимфоидные ткани и принимает участие в иммунной реакции на периферии. Клетки Лангерханса кожи, активируемые и дифференцируемые посредством захвата антигена, мигрируют в область Т-клеток местного лимфатического узла и активируют незараженную T-клетку в нем как дендритные клетки. T-клетка памяти осуществляет его хоуминг опять в лимфатическом узле посредством лимфатических и кровеносных сосудов. Также B-клетка, T-клетка в эпителии кишечника, γδ T-клетка, NKT-клетка и дендритная клетка мигрируют из костного мозга без прохождения через железу и дифференцируются, чтобы принять участие в иммунной реакции.

Хемокин принимает существенное участие в миграции таких различных клеток. Рецепторы хемокинов сильно связаны с контролем воспаления и иммунных реакций посредством механизма, с помощью которого они экспрессируются в определенные конкретные периоды в различным образом специфичных клетках, и эффекторные клетки аккумулируются в области, где продуцируются хемокины.

Синдром приобретенного иммунодефицита (называемый СПИД), который индуцируется вирусом иммунодефицита человека (далее упоминается как "ВИЧ"), представляет одно из заболеваний, для которого терапевтические методы являются наиболее желаемыми в последние годы. После завершения инфицирования ВИЧ CD4-положительной клетки, которая представляет главную клетку-мишень, ВИЧ повторяет свою пролиферацию в организме пациента и, раньше или позже, полностью разрушает T-клетку, которая несет на себе иммунологическую функцию. В течение этого процесса иммунологическая функция постепенно слабеет, вызывая лихорадку, диарею, увеличение лимфатических узлов и тому подобные различные состояния иммунодефицита, которые склонны вызывать осложнения пневмоцистной пневмонии и тому подобное, различные оппортунистические инфекции. Такие состояния представляют начальную стадию СПИД, и известно, что они вызывают и способствуют развитию саркомы Капоши и тому подобных злокачественных опухолей.

В качестве последних способов профилактики и терапевтического лечения СПИД делаются попытки, например, (1) ингибировать рост ВИЧ посредством введения ингибитора обратной транскриптазы или ингибитора протеазы и (2) предотвратить или ослабить оппортунистические инфекции посредством введения лекарственного средства, имеющего активность усиления иммунной системы.

Хелперные T-клетки, которые несут главную нагрузку в иммунной системе, в основном инфицируются ВИЧ. С 1985 года известно, что ВИЧ использует мембранный белок CD4, экспрессируемый на мембране T-клеток, при инфицировании (Cell, 52, 631 (1985)). Молекула CD4 состоит из 433 аминокислотных остатков, и его экспрессия обнаружена в макрофагах, некоторых B-лимфоцитах, клетках сосудистого эндотелия, клетках Лангерханса тканей кожи, дендритных клетках лимфоидных тканей, глиальных клетках центральной нервной системы и тому подобное в дополнение к взрослым хелперным T-клеткам. Однако поскольку доказано, что инфицирование ВИЧ не завершается только лишь посредством молекулы CD4, предложена возможность присутствия факторов, иных, чем молекула CD4, которые связаны с инфицированием клеток ВИЧ.

CCR5, который представляет рецептор RANTES, MIP-1α и MIP-1β, также используется во время инфицирования тропическим (R5) ВИЧ макрофага (Science, 272, 1955 (1996)).

Соответственно вещества, которые могут конкурировать с CCR5 за ВИЧ или которые могут связываться с вирусом ВИЧ, таким образом делая вирус неспособным связываться с CCR5, могут стать ингибиторами инфекции ВИЧ.

Таким образом, считается, что CCR5 рецепторы существенно связаны с воспалением, иммунным заболеванием или ВИЧ инфекцией. Например, считается, что они связаны с различными воспалительными заболеваниями (астмой, нефритом, нефропатией, гепатитом, артритом, ревматоидным артритом, ринитом, конъюктивитом, язвенным колитом и тому подобное), иммунологическими заболеваниями (аутоиммунными заболеваниями, отторжением органов при трансплантации, подавлением иммунитета, псориазом, рассеянным склерозом и тому подобное), инфекцией вируса иммунодефицита человека (синдромом приобретенного иммунодефицита и тому подобное), аллергическими заболеваниями (атопическим дерматитом, крапивницей, аллергическим бронхопульмонарным аспергиллезом, аллергическим эозинофильным гастроэнтеритом и тому подобное), ишемическим реперфузионным повреждением, острым респираторным дистресс-синдромом, шоком, сопровождающим бактериальную инфекцию, сахарным диабетом, или раковыми метастазами и тому подобное.

Сообщается, что аминопиперидиновые производные, представленные формулой (a)

(где R^1a представляет атом водорода или C1-12 алкил, R^2a и R^3a представляют, каждый, независимо, атом водорода или C1-12 алкил, X^a представляет атом азота или атом кислорода, A^a представляет

(где R^4a представляет атом водорода, C1-12 алкил, C3-8 циклоалкил, арил, замещенный арил, арил-C(=O)- или арил-CH(OH)-, R^5a представляет водород, C1-12 алкил, C1-4 алкокси, галоген или COR, R^6a представляет водород, C1-12 алкил или замещенный C1-4 алкил, при условии что определение каждого символа раскрыто частично) являются пригодными для использования в качестве ингибиторов рецепторов хемокинов (описание заявки на Международный патент WO02/79186).

Описывается, что производные сульфоновой кислоты, представленные формулой (b)

являются селективными антагонистами CCR1 рецепторов (описание заявки на Международный патент WO02/102787).

Кроме того, производные 1-(4-пиридил)пиперазина описываются как антагонисты CCR5 (описание патента США № 6391865).

С другой стороны, сообщается, что производные триазаспиро[5.5]ундекана, его соли с четвертичным аммонием или его N-оксиды, или его фармакологически приемлемые соли регулируют действие хемокина/рецептора хемокина и используются для профилактики и/или лечения различных воспалительных заболеваний, астмы, атопического дерматита, крапивницы, аллергических заболеваний (аллергического бронхопульмонарного аспергиллеза или аллергического эозинофильного гастроэнтерита и тому подобное), нефрита, нефропатии, гепатита, артрита, ревматоидного артрита, псориаза, ринита, конъюнктивита, ишемического реперфузионного расстройства, рассеянного склероза, язвенного колита, острого респираторного дистресс-синдрома, цитотоксического шока, диабета, аутоиммунного заболевания, при реакциях отторжения трансплантированных органов, подавлении иммунитета, раковых метастазах и синдроме приобретенного иммунодефицита (описание заявки на Международный патент WO01/40227).

Описывается, что соединения, представленные формулой (c)

(где mc и nc являются одинаковыми или различными, каждый из них является равным нулю или целому числу 1 или 2, Alk^3c представляет ковалентную связь или прямую или разветвленную C1-6 алкиленовую цепь, R^1c и R^2c являются одинаковыми или различными, представляют, каждый, атом водорода или прямую или разветвленную C1-6 алкильную группу, D^c представляет необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу, E^c представляет необязательно замещенную C7-10 циклоалкильную, C7-10 циклоалкенильную или C7-10 полициклоалифатическую группу), являются модуляторами CXCR3 (описание заявки на Международный патент WO03/070242).

Описание изобретения

Соединение, которое регулирует CCR5 рецептор, используется для профилактики и лечения заболеваний, опосредованных CCR5 рецептором. По этой причине является желательным, чтобы были разработаны регуляторы защищенности CCR5, в частности антагонисты CCR5.

Чтобы найти соединение, специфически связывающее и регулирующее CCR5 рецептор, авторы настоящего изобретения осуществили интенсивные исследования и обнаружили, что поставленная задача может быть достигнута с помощью соединения, представленного формулой (I), в соответствии с настоящим изобретением.

Настоящее изобретение относится к

1. соединению, представленному формулой (I):

где R¹ представляет атом водорода или кислотную группу, которая может быть защищенной;

X и Y, каждый, независимо, представляет связь или спейсер, содержащий от 1 до 3 атомов в качестве главной цепи;

кольцо A и кольцо B, которые являются одинаковыми или различными, каждое из них представляет 3-15-членную гомоциклическую группу или гетероциклическую группу, которые могут иметь заместитель (заместители);

кольцо D представляет 3-15-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (заместители);

R² представляет (1) атом водорода, (2) углеводородную группу, которая может иметь заместитель (заместители), (3) цианогруппу, (4) гидроксигруппу, которая может быть защищенной, (5) аминогруппу, которая может иметь заместитель (заместители), (6) оксогруппу, (7) 3-15-членную гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (заместители), или (8) =N-OR⁶, где R⁶ представляет атом водорода или C1-4 алкил,

его соли или его сольвату, или его пролекарству,

2. соединению в соответствии с описанным выше 1, где R¹ представляет кислотную группу, которая может быть защищенной,

3. соединению в соответствии с описанным выше 2, где кислотная группа представляет карбокси- или сульфонамидную группу,

4. соединению в соответствии с описанным выше 1, где X и Y представляют, каждый, независимо, связь или двухвалентную группу, выбранную из (1)-CR⁷R⁸-, (2)-NR⁹-, (3)-CO-, (4)-O-, (5)-S-, (6)-SO-, (7)-SO₂- и (8)-C(=N-OR¹⁰)-, где R⁷ и R⁸, каждый, независимо, представляет атом водорода, C1-4 алкил, -OR¹¹ или фенил; R⁹ представляет атом водорода C1-4 алкил, или фенил; R¹⁰ и R¹¹, каждый, независимо, представляет атом водорода или C1-4 алкил,

5. соединению в соответствии с описанным выше 4, где X представляет связь, -O- или -CH₂-,

6. соединению в соответствии с описанным выше 1, где Y представляет C1-3 алкилен,

7. соединению в соответствии с описанным выше 1, где кольцо D представляет 5-10-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (заместители),

8. соединению в соответствии с описанным выше 1, где кольцо A и кольцо B, которые являются одинаковыми или различными, представляют, каждое, 5-10-членную гомоциклическую группу или гетероциклическую группу, которые могут иметь заместитель (заместители),

9. соединению в соответствии с описанным выше 1, где кольцо A и кольцо B, которые являются одинаковыми или различными, представляют, каждое, 5- или 6-членное ароматическое кольцо, которое может иметь заместитель (заместители),

10. соединению в соответствии с описанным выше 1, где R² представляет

где стрелка представляет положение связывания с кольцом D; R⁵¹, R⁵² и R⁵³, каждый, независимо, представляет (1) атом водорода, (2) углеводородную группу, которая может иметь заместитель (заместители), (3) 3-15-членную гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (заместители), (4) C1-4 алкоксигруппу, которая может иметь заместитель (заместители), (5) феноксигруппу, которая может иметь заместитель (заместители), или (6) бензилоксигруппу, которая может иметь заместитель (заместители),

11. соединению в соответствии с описанным выше 1, которое представлено формулой (Ia):

где кольцо D^1a представляет пиперидин или пиперазин, который может иметь заместитель (заместители), и другие символы имеют такие же значения как те, которые описаны выше 1,

12. соединению в соответствии с описанным выше 1, которое выбирается из группы, состоящей из

(1) N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2,4-дифторфенил)амино]-карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)-фенил]метансульфонамида,

(2) N-[4-(4-{[4-(бутил{[(6-метил-3-пиридинил)амино]-карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамида,

(3) N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2,4-дифторфенил)амино]-карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенил]метансульфонамида,

(4) N-[4-(4-{[4-(бутил{[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамида,

(5) 3-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]бензамида,

(6) N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(фенил)-амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамида,

(7) 5-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]-2-фторбензамида,

(8) 5-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]-2,4-дифторбензамида,

(9) N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3-циано-4-фторфенил)амино]-карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамида, и

(10) N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3-гидроксициклогексил)амино]-карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамида, и

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(1,3-тиазол-4-илметил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамида,

13. регулятору CCR5, содержащему соединение в соответствии с описанным выше 1, его соль или его сольват или его пролекарство,

14. регулятору CCR5 в соответствии с описанным выше 13, который представляет антагонист CCR5,

15. регулятору CCR5 в соответствии с описанным выше 13, который представляет агент для лечения и/или профилактики заболевания, опосредованного CCR5,

16. регулятору CCR5 в соответствии с описанным выше 15, где заболевание, опосредованное CCR5, представляет инфекцию вируса иммунодефицита человека,

17. регулятору CCR5 в соответствии с описанным выше 16, где инфекция вируса иммунодефицита человека представляет синдром приобретенного иммунодефицита,

18. регулятору CCR5 в соответствии с описанным выше 15, где заболевание, опосредованное CCR5, представляет иммунологические заболевания,

19. регулятору CCR5 в соответствии с описанным выше 18, где иммунологическое заболевание представляет отторжение органов при трансплантации,

20. регулятору CCR5 в соответствии с описанным выше 15, где заболевание, опосредованное CCR5, представляет воспалительные заболевания,

21. регулятору CCR5 в соответствии с описанным выше 20, где воспалительное заболевание представляет астму,

22. агенту для профилактики и/или лечения инфекции вируса иммунодефицита человека, иммунологических заболеваний или воспалительных заболеваний, который содержит соединение, представленное формулой (I), в соответствии с описанным выше 1, его соль или его сольват или его пролекарство,

23. фармацевтической композиции, которая содержит соединение, представленное формулой (I), в соответствии с описанным выше 1, его соль или его сольват или его пролекарство,

24. лекарственному средству, которое содержит соединение, представленное формулой (I), в соответствии с описанным выше 1, его соли или его сольвату или его пролекарству, в сочетании с одним или, по меньшей мере, двумя агентами из ингибитора обратной трансферазы, ингибитора протеазы, антагониста CCR2, антагониста CCR3, антагониста CCR4, антагониста CCR5, антагониста CXCR4, ингибитора слияния, антитела против поверхностного антигена ВИЧ-1 и вакцины ВИЧ-1,

25. способу лечения или профилактики заболевания, опосредованного CCR5, у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения, представленного формулой (I):

где R¹ представляет атом водорода или кислотную группу, которая может быть защищенной;

X и Y, каждый, независимо, представляет связь или спейсер, содержащий от 1 до 3 атомов в качестве главной цепи;

кольцо A и кольцо B, которые являются одинаковыми или различными, каждое, представляют 3-15-членную гомоциклическую группу или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (заместители);

кольцо D представляет 3-15-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (заместители);

R² представляет (1) атом водорода, (2) углеводородную группу, которая может иметь заместитель (заместители), (3) цианогруппу, (4) гидроксигруппу, которая может быть защищенной, (5) аминогруппу, которая может иметь заместитель (заместители), (6) оксогруппу, (7) 3-15-членную гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (заместители), или (8) =N-OR⁶, где R⁶ представляет атом водорода или C1-4 алкил,

к его соли или его сольвату или его пролекарству,

26. применению соединения, представленного формулой (I):

где R¹ представляет атом водорода или кислотную группу, которая может быть защищенной;

X и Y, каждый, независимо, представляет связь или спейсер, содержащий 1-3 атома в качестве главной цепи;

кольцо A и кольцо B, которые являются одинаковыми или различными, каждое, независимо, представляют 3-15-членную гомоциклическую группу или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (заместители);

кольцо D представляет 3-15-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (заместители);

R² представляет (1) атом водорода, (2) углеводородную группу, которая может иметь заместитель (заместители), (3) цианогруппу, (4) гидроксигруппу, которая может быть защищенной, (5) аминогруппу, которая может иметь заместитель (заместители), (6) оксогруппу, (7) 3-15-членную гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (заместители) или (8) =N-OR⁶, где R⁶ представляет атом водорода или C1-4 алкил,

к его соли или его сольвату или его пролекарству

для получения агента для профилактики и/или лечения заболевания, опосредованного CCR5.

"Кислотная группа, которая может быть защищенной", представленная R¹, представляет "кислотную группу", которая может быть защищенной "защитной группой". Примеры "кислотной группы" включают гидрокси, алкокси, карбокси (-COOH), сульфо (-SO₃H), сульфино (-SO₂H), сульфонамидную (-SO₂NH₂ или -NR¹⁰¹SO₃H (R¹⁰¹ представляет атом водорода или углеводородную группу, которая может иметь заместитель (заместители)), фосфоно (-PO(OH)₂), фенол (-C₆H₄OH) или различные типы кислоты Бренстеда, такие как азотсодержащий кольцевой остаток, имеющий атом водорода, который может быть удален как протон. "Кислота Бренстеда" обозначает вещество, которое отдает ион водорода другому веществу. Примеры "азотсодержащего кольцевого остатка, имеющего водород, который может быть удален как протон" включают:

.

Предпочтительной "кислотной группой", является карбокси или сульфонамид. Более предпочтительным является сульфонамид.

Примеры "защитной группы" включают углеводородную группу, которая может иметь заместитель (заместители), C1-6 алкокси, аминогруппу, которая может иметь заместитель (заместители), . "Углеводородная группа" в "углеводородной группе, которая может иметь заместитель (заместители)" включает, например, C1-15 алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил и тому подобное; C3-8 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное; C2-10 алкенил, такой как винил, аллил, 2-метилаллил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-октенил и тому подобное; C2-10 алкинил, такой как этинил, 2-пропинил, 3-гексинил и тому подобное; C3-10 циклоалкенил, такой как циклопропенил, циклопентенил, циклогексенил и тому подобное; C6-14 арил, такой как фенил, нафтил и тому подобное, C7-16 аралкил, такой как бензил, фенилэтил и тому подобное; (C3-8 циклоалкил)-(C1-4 алкил), такой как циклогексилметил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, 1-метил-1-циклогексилметил, циклопропилэтил и тому подобное.

"Заместители" в "углеводородной группе, которая может иметь заместитель (заместители)" включают, например, (1) нитро-, (2) гидроксигруппу, (3) оксо-, (4) тиооксо-, (5) циано-, (6) карбамоил, (7) аминокарбонил, замещенный C1-8 углеводородом и тому подобное (например, н-бутиламинокарбонил, н-циклогексилметиламинокарбонил, н-бутил-N-циклогексилметиламинокарбонил, н-циклогексиламинокарбонил, фениламинокарбонил и тому подобное), (8) карбокси, (9) C1-4 алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил и тому подобное, (10) сульфо, (11) галоген, такой как фтор, хлор, бром или йод, (12) C1-4 низшую алкокси, которая может быть замещена галогеном (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, дифторметокси или трифтор, этокси), (13) фенокси, (14) галогенфенокси, такую как o-, м- или п-хлорфенокси, или o-, м- или п-бромфенокси и тому подобное, (15) C1-4 низшую алкилтио, такую как метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, трет-бутилтио и тому подобное, (16) фенилтио, (17) C1-4 низший алкилсульфинил, такой как метилсульфинил или этилсульфинил и тому подобное, (18) C1-4 низший алкилсульфонил, такой как метилсульфонил или этилсульфонил и тому подобное, (19) аминогруппу, (20) C1-6 низшую ациламиногруппу, такую как ацетиламино- или пропиониламиногруппа и тому подобное, (21) первичную или вторичную аминогруппу, замещенную углеводородной группой (например, метиламино-, этиламино-, н-пропиламино-, изопропиламино-, н-бутиламино-, диметиламино-, диэтиламино-, циклогексиламино-, 1-карбамоил-2-циклогексилэтиламино-, н-бутил-N-циклогексилметиламино- или фениламиногруппа и тому подобное), ("углеводородная группа" имеет такие же значения, как и указанная выше "углеводородная группа", и может представлять собой замещенную оксо, аминогруппы, которые могут быть замещенными необязательными заместителями (например, углеводородом), карбамоилом, галогеном или гидроксигруппой и тому подобное), (22) C1-4 низший ацил, такой как формил или ацетил и тому подобное, (23) бензоил, (24) 5- или 6-членную гетероциклическую группу, такую как 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 4-тетрагидропиранил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1,2,3- или 1,2,4-триазолил, 1H или 2H-тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиромидинил, 3- или 4-пиридазинил, хинолил, изохинолил или индолил и тому подобное, которая содержит 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, наряду с атомом углерода, и необязательно имеет 1-4 заместителя, выбранных из (a) галогена, такого как бром, хлор, или фтор, (b) углеводорода, такого как метил, этил, пропил, изопропил, бензил, циклогексил, циклогексилметил или циклогексилэтил и тому подобное, необязательно замещенного оксо или гидроксигруппой и тому подобное, ("углеводородная группа" имеет такие же значения, как указанная выше "углеводородная группа"), (c) галогенфенокси, такую как о-, м- или п-хлорфенокси, или о-, м- или п-бромфенокси и тому подобное, и (d) оксо и тому подобное, (25) C1-10 галогеналкил, такой как дифторметил, трифторметил, трифторэтил или трихлорэтил и тому подобное, (26) гидроксииминогруппу, (27) алкилоксииминогруппу, такую как метилоксиимино- или этилоксииминогруппу и тому подобное, (28) алкилсульфониламиногруппу, такую как метилсульфониламино-, этилсульфониламино- или бензилсульфониламиногруппу и тому подобное, или (29) арилсульфониламиногруппу, такую как фенилсульфониламино- или п-толуолсульфониламиногруппу и тому подобное. "Углеводородная группа, которая может иметь заместитель (заместители)", может иметь 1-10 заместителей, выбранных из указанных выше (1)-(29). Если "углеводородная группа" представляет циклоалкил, циклоалкенил, арил или аралкил, она может иметь от 1 до 4 C1-4 низших алкила, таких как метил, этил, пропил, изопропил или бутил и тому подобное, в качестве заместителей. Когда количество заместителей равно двум или более, каждый из заместителей может быть одним и тем же или различным.

Заместители аминогруппы в "аминогруппе, которая может иметь заместитель (заместители)" в "защитной группе", включают описанную выше "углеводородную группу".

"C1-6 алкокси" в "защитной группе" включает, например, метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, пентилокси- или гексилоксигруппу и тому подобное.

Предпочтительной "защитной группой" в R¹ является углеводородная группа, которая может иметь заместитель (заместители), а более предпочтительной является C1-4 алкил и тому подобное.

"Кислотная группа, которая может быть защищенной", представленная R¹, включает, например, сложный эфир, такой как метоксикарбонил или этоксикарбонил, или амид, такой как карбамоил.

Предпочтительно R¹ является -SO₂NR¹⁰²R¹⁰³ или -NR¹⁰¹SO₂R¹⁰⁴, -COOR¹⁰⁵, -CONR¹⁰⁶R¹⁰⁷ (где R¹⁰²-R¹⁰⁷ представляет атом водорода или описанную выше защитную группу, а другие символы имеют такие же значения, как описано выше), а более предпочтительным является -SO₂NR¹⁰²R¹⁰³ или -NR¹⁰¹SO₂R¹⁰⁴.

"Спейсер, содержащий 1-3 атома в качестве главной цепи", представленный X и Y, обозначает пространство, сформированное 1-3 следующими друг за другом атомами главной цепи. В этом случае "количество атомов в качестве главной цепи" должно учитываться таким образом, чтобы количество таких атомов в качестве главной цепи становилось минимальным. "Спейсер, имеющий от 1 до 3 атомов, в качестве главной цепи" включает, например, двухвалентную группу, содержащую от 1 до 3 атомов, выбранную из -CR⁷R⁸-, -NR⁹-, -CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- и -C(=N-OR¹⁰)- (где R⁷ и R⁸ представляют, каждый, независимо, атом водорода, C1-4 алкил, -OR¹¹ или фенил, R⁹ представляет атом водорода, C1-4 алкил или фенил, R¹⁰ и R¹¹ представляют, каждый, независимо, атом водорода или C1-4 алкил). В этом случае "C1-4 алкил" включает метил, этил, пропил или бутил и тому подобное. Конкретно, "спейсер, имеющий от 1 до 3 атомов, в качестве главной цепи" включает, например, -CR⁷R⁸-, -NR⁹-, -CO-, -O-, -S-, -C(=N-OR¹⁰)-, -NR⁹CO-, -CONR⁹-, -NR⁹COCR⁷R⁸- или -CONR⁹CR⁷R⁸- (где R⁷-R¹⁰ имеет такие же значения, как описано выше). Предпочтительно спейсер, в термине "спейсер, имеющий от 1 до 3 атомов, в качестве главной цепи", представленном X, представляет -CR⁷R⁸-, -NR⁹-, -CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- или -C(=N-OR¹⁰)- (где R⁷ и R⁸ представляют, каждый, независимо, атом водорода, C1-4 алкил, -OR¹¹ или фенил, R⁹ представляет атом водорода, C1-4 алкил или фенил, R¹⁰ и R¹¹ представляют, каждый, независимо, атом водорода или C1-4 алкил) и тому подобное.

Предпочтительным X является связь, -O- или -CH₂- и тому подобное.

Предпочтительным в качестве "спейсера, имеющего от 1 до 3 атомов, в качестве главной цепи", представленного Y, является "C1-3 алкилен". "C1-3 алкилен" включает метилен, этилен или пропилен и тому подобное. Более предпочтительно Y представляет метилен.

"3-15-членный гомоцикл" в "3-15-членной гомоциклической группе или гетероциклической группе, которая может иметь заместитель (заместители)", представленной кольцом A и кольцом B, включает, например, "циклический углеводород" и тому подобное. "Циклический углеводород" включает, например, "ненасыщенный циклический углеводород" или "насыщенный циклический углеводород". "Насыщенный циклический углеводород" включает, например, циклоалкан, такой как циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклоундекан, циклододекан, циклотридекан, циклотетрадекан или циклопетадекан и тому подобное; пергидропентален; пергидроазулен; пергидроинден; пергидронафталин; пергидрогептален; спиро[4.4]нонан; спиро[4.5]декан; спиро[5.5]ундекан; бицикло[2.2.1]гептан; бицикло[3.1.1]гептан; бицикло[2.2.2]октан; адамантан; норадамантан и тому подобное. "Ненасыщенный циклический углеводород" включает, например, циклоалкен, такой как циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен или циклооктадиен и тому подобное; бензол; пентален; азулен; инден; индан; нафталин; дигидронафталин; тетрагидронафталин; гептален; бифенилен; as-индацен; втор-индацен; аценафтен; aцeнафтилен; флуорен; фенален; фенантрен; антрацен; бицикло[2.2.1]гепт-2-ен; бицикло[3.1.1]гепт-2-ен; бицикло[2.2.2]окт-2-ен и тому подобное.

"3-15-членный гетероцикл" в "3-15-членной гомоциклической группе или гетероциклической группе, которая может иметь заместитель (заместители)", представленной кольцом A и кольцом B, включает "3-15-членный ненасыщенный гетероцикл" или "3-15-членный насыщенный гетероцикл".

"3-15-членный ненасыщенный гетероцикл" включает, например, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиопиран, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, дитианафталин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, хромен, бензоксепин, бензоксазепин, бензоксадиазепин, бензотиепин, бензотиазепин, бензотиадиазепин, бензазепин, бензодиазепин, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, карбазол, бета-карболин, акридин, феназин, дибензофуран, ксантен, дибензотиофен, фенотиазин, феноксазин, феноксатиин, тиантрен, фенантридин, фенантролин, перимидин, пирролин, имидазолин, триазолин, тетразолин, пиразолин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, дигидрофуран, дигидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, дигидротиофен, дигидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, дигидрооксазол, дигидроизоксазол, дигидротиазол, дигидроизотиазол, дигидрофуразан, дигидрооксадиазол, дигидрооксазин, дигидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, дигидротиазин, дигидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, дигидроизобензофуран, дигидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, дигидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензоксазол, дигидробензотиазол, дигидробензимидазол, дигидробензазепин, тетрагидробензазепин, дигидробензодиазепин, тетрагидробензодиазепин, бензодиоксепан, дигидробензоксазепин, тетрагидробензоксазепин, дигидрокарбазол, тетрагидрокарбазол, дигидроакридин, тетрагидроакридин, дигидродибензофуран, дигидродибензотиофен, тетрагидродибензофуран, тетрагидродибензотиофен, диоксаиндан, бензодиоксан, хроман, бензодитиолан, бензодитиан и тому подобное. "3-15-членный насыщенный гетероцикл" включает, например, азиридин, азетидин, азокан, пирролидин, имидазолидин, триазолидин, тетразолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, пергидропиримидин, пергидропиридазин, пергидроазепин, пергидродиазепин, оксиран, оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, пергидрооксепин, тииран, тиетан, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, пергидротиепин, тетрагидрооксазол (оксазолидин), тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), тетрагидротиазол (тиазолидин), тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), тетрагидрофуразан, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), тетрагидрооксазин, тетрагидрооксадиазин, пергидрооксазепин, пергидрооксадиазепин, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), тетрагидротиазин, тетрагидротиадиазин, пергидротиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, пергидробензофуран, пергидроизобензофуран, пергидробензотиофен, пергидроизобензотиофен, пергидроиндазол, пергидрохинолин, пергидроизохинолин, пергидрофталазин, пергидронафтиридин, пергидрохиноксалин, пергидрохиназолин, пергидроциннолин, пергидробензоксазол, пергидробензотиазол, пергидробензимидазол, пергидрокарбазол, пергидроакридин, пергидродибензофуран, пергидродибензотиофен, диоксолан, диоксан, дитиолан, дитиан и тому подобное.

Предпочтительной в качестве "3-15-членной гомоциклической группы или гетероциклической группы", представленной кольцом A и кольцом B, является "5-10-членная гомоциклическая группа или гетероциклическая группа". Конкретно "5-10-членная гомоциклическая группа" включает, например, C5-10 насыщенный циклический углеводород, такой как C5-10 циклоалкан (например, циклопентан, циклогексан или циклогептан), или C5-10 ненасыщенный циклический углеводород, такой как C5-10 циклоалкен (например, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен или циклооктадиен); бензол; нафталин; инден и тому подобное. "5-10-членная гетероциклическая группа" включает 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, такую как пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиопиран, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, дитианафталин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, хромен, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, пирролин, имидазолин, триазолин, тетразолин, пиразолин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, дигидрофуран, дигидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, дигидротиофен, дигидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, дигидрооксазол, дигидроизоксазол, дигидротиазол, дигидроизотиазол, дигидрофуразан, дигидрооксадиазол, дигидрооксазин, дигидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, дигидротиазин, дигидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, дигидроизобензофуран, дигидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, дигидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензоксазол, дигидробензотиазол, дигидробензимидазол, диоксаиндан, бензодиоксан, хроман, бензодитиолан или бензодитиан; или 5-10-членную насыщенную гетероциклическую группу, такую как пирролидин, имидазолидин, триазолидин, тетразолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, пергидропиримидин, пергидропиридазин, пергидроазепин, пергидродиазепин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, пергидрооксепин, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, пергидротиепин, тетрагидрооксазол (оксазолидин), тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), тетрагидротиазол (тиазолидин), тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), тетрагидрофуразан, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), тетрагидрооксазин, тетрагидрооксадиазин, пергидрооксазепин, пергидрооксадиазепин, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), тетрагидротиазин, тетрагидротиадиазин, пергидротиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, пергидробензофуран, пергидроизобензофуран, пергидробензотиофен, пергидроизобензотиофен, пергидроиндазол, пергидрохинолин, пергидроизохинолин, пергидрофталазин, пергидронафтиридин, пергидрохиноксалин, пергидрохиназолин, пергидроциннолин, пергидробензоксазол, пергидробензотиазол, пергидробензимидазол, диоксолан, диоксан, дитиолан, дитиан и тому подобное.

и тому подобное.

Более предпочтительно кольцо A или кольцо B представляет "5-10-членную ненасыщенную гомоциклическую группу или гетероциклическую группу". "5-10-членная ненасыщенная гомоциклическая группа или гетероциклическая группа" представляет "5-10-членный ненасыщенный циклический углеводород" или "5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу". Более предпочтительным является 5- или 6-членное ароматическое кольцо, такое как бензол, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол или тиадиазол и тому подобное.

"Заместители" в "3-15-членной гомоциклической группе или гетероциклической группе, которая может иметь заместитель (заместители)", представленной кольцом A или кольцом B, включают, например, (1) углеводородную группу, которая может иметь заместитель (заместители) ("углеводородная группа, которая может иметь заместитель (заместители)", имеет такие же значения, как описанная выше "углеводородная группа, которая может иметь заместитель (заместители)"), (2) C1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещенной атомом галогена (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси или трифторметокси), (3) (C1-4 алкокси)-(C1-4 алкильную) группу, такую как метоксиэтил и тому подобное, (4) феноксигруппу, (5) C1-8 алканоильную группу, такую как формил, ацетил, пропионил, н-бутирил, изобутирил или циклогексил карбонил и тому подобное, (6) бензоильную группу, (7) C1-8 алканоилоксигруппу, такую как формилокси, ацетилокси, пропионилокси, н-бутирилокси, изобутирилокси или циклогексил карбонилокси и тому подобное, или бензоилоксигруппу, (8) карбоксигруппу, (9) C2-7 алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, н-пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, н-бутоксикарбонильная, изобутоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная группа и тому подобное), (10) карбамоильную группу, (11) N-моно-C1-4 алкилкарбамоильную группу, такую как N-метилкарбамоил, N-этилкарбамил, N-пропилкарбамоил, N-изопропилкарбамоил или N-бутилкарбамоил и тому подобное, (12) N,N-ди-C1-4 алкилкарбамоильную группу, такую как N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, N,N-дипропилкарбамоил или N,N-дибутилкарбамоил и тому подобное, (13) циклический аминокарбонил, такой как 1-азиридинилкарбонил, 1-азетидинилкарбонил, 1-пирролидинилкарбонил, 1-пиперидинилкарбонил, н-метилпиперазинилкарбонил, морфолинокарбонил и тому подобное, (14) атом галогена, такой как фтор, хлор, бром или йод, (15) моно-, ди- или три-галоген-C1-4 алкильную группу, такую как хлорметил, дихлорметил, трифторметил или трифторэтил и тому подобное, (16) оксогруппу, (17) амидиногруппу, (18) иминогруппу, (19) аминогруппу, (20) моно-C1-4алкиламиногруппу, такую как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино или бутиламино и тому подобное, (21) ди-C1-4 алкиламиногруппу, такую как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино или дибутиламино и тому подобное, (22) 3-6-членную циклическую аминогруппу, которая содержит атом углерода и 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, наряду с одним атомом азота (например, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, имидазолидинил, пиперидинo, морфолино, дигидропиридил, пиридил, н-метилпиперазинил или N-этилпиперадинил и тому подобное), (23) C1-8 алканоиламидную группу, такую как формамид, ацетамид, трифторацетамид, пропиониламид, бутириламид, изобутириламид, циклогексилкарбониламино и тому подобное, (24) бензамидную группу, (25) карбамоиламиногруппу, (26) N-C1-4 алкилкарбамоиламиногруппу, такую как N-метилкарбамоиламино, N-этилкарбамоиламино, N-пропилкарбамоиламино, N-изопропилкарбамоиламино, N-бутилкарбамоиламино и тому подобное, (27) N,N-ди-C1-4 алкилкарбамоиламиногруппу, такую как N,N-диметилкарбамоиламино, N,N-диэтилкарбамоиламино, N,N-дипропилкарбамоиламино, N,N-дибутилкарбамоиламино и тому подобное, (28) C1-3 алкилендиоксигруппу, такую как метилендиокси или этилендиокси и тому подобное, (29) -B(OH)₂, (30) гидроксигруппу, (31) эпоксигруппу, (32) нитрогруппу, (33) цианогруппу, (34) меркаптогруппу, (35) сульфогруппу, (36) сульфиногруппу, (37) фосфоногруппу, (38) сульфамоильную группу, (39) C1-6 моноалкилсульфамоил, такой как N-метилсульфамоил, N-этилсульфамоил, N-пропилсульфамоил, N-изопропилсульфамоил или N-бутилсульфамоил и тому подобное, (40) ди-C1-4 алкилсульфамоильную группу, такую как N,N-диметилсульфамоил, N,N-диэтилсульфамоил, N,N-дипропилсульфамоил или N,N-дибутилсульфамоил и тому подобное, (41) C1-6 алкилтиогруппу, такую как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, втор-бутилтио или трет-бутилтио и тому подобное, (42) фенилтиогруппу, (43) C1-6 алкилсульфинильную группу, такую как метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил или бутилсульфинил и тому подобное, (44) фенилсульфинил, (45) C1-6 алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил или бутилсульфонил и тому подобное, (46) фенилсульфонильную группу, или (47) азидную группу и тому подобное. 1-10 описанных выше заместителей могут быть замещены на замещаемых положениях в кольце A и кольце B. Когда количество заместителей равно двум или более, каждый заместитель является одним и тем же или отличным. Предпочтительной в качестве заместителей в кольце A и кольце B является углеводородная группа, которая может иметь заместитель (заместители), алкоксигруппа, карбоксигруппа или алканоиламидная группа и тому подобное, а более предпочтительной является углеводородная группа или алкоксигруппа.

"Азотсодержащий гетероцикл" в "3-15-членной азотсодержащей гетероциклической группе, которая может иметь заместитель (заместители)", представленной кольцом D, относится к гетероциклу, который может содержать, в дополнение, по меньшей мере, к одному атому азота, наряду с атомом углерода, 1-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. "3-15-членный азотсодержащий гетероцикл" включает "3-15-членный азотсодержащий ненасыщенный гетероцикл" и "3-15-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл".

"3-15-членный азотсодержащий ненасыщенный гетероцикл" включает, например, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, индол, изоиндол, индазол, пурин, бензимидазол, бензазепин, бензодиазепин, бензотриазол, карбазол, бета-карболин, фенотиазин, феноксазин, перимидин, пирролин, имидазолин, триазолин, тетразолин, пиразолин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, дигидрооксазол, дигидроизоксазол, дигидротиазол, дигидроизотиазол, дигидрофуразан, дигидрооксадиазол, дигидрооксазин, дигидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, дигидротиазин, дигидротиадиазин, дигидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, индолин, изоиндолин, дигидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензоксазол, дигидробензотиазол, дигидробензимидазол, дигидробензазепин, тетрагидробензазепин, дигидробензодиазепин, тетрагидробензодиазепин, дигидробензоксазепин, тетрагидробензоксазепин, дигидрокарбазол, тетрагидрокарбазол, дигидроакридин, тетрагидроакридин и тому подобное. "3-15-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл" включает, например, азиридин, азетидин, азокан, пирролидин, имидазолидин, триазолидин, тетразолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, пергидропиримидин, пергидропиридазин, пергидроазепин, пергидродиазепин, тетрагидрооксазол (оксазолидин), тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), тетрагидротиазол (тиазолидин), тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), тетрагидрофуразан, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), тетрагидрооксазин, тетрагидрооксадиазин, пергидрооксазепин, пергидрооксадиазепин, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), тетрагидротиазин, тетрагидротиадиазин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, пергидроиндазол, пергидрохинолин, пергидроизохинолин, пергидрофталазин, пергидронафтиридин, пергидрохиноксалин, пергидрохиназолин, пергидроциннолин, пергидробензоксазол, пергидробензотиазол, пергидробензимидазол, пергидрокарбазол, пергидроакридин, и тому подобное.

Предпочтительным "3-15-членным азотсодержащим гетероциклом" является "5-10-членный азотсодержащий гетероцикл". "5-10-членный азотсодержащий ненасыщенный гетероцикл" включает, например, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, индол, изоиндол, индазол, пурин, бензимидазол, бензотриазол, пирролин, имидазолин, триазолин, тетразолин, пиразолин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, дигидрооксазол, дигидроизоксазол, дигидротиазол, дигидроизотиазол, дигидрофуразан, дигидрооксадиазол, дигидрооксазин, дигидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, дигидротиазин, дигидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, индолин, изоиндолин, дигидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензоксазол, дигидробензотиазол, дигидробензимидазол и тому подобное. "5-10-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл" включает, например, азокан, пирролидин, имидазолидин, триазолидин, тетразолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, пергидропиримидин, пергидропиридазин, пергидроазепин, пергидродиазепин, тетрагидрооксазол (оксазолидин), тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), тетрагидротиазол (тиазолидин), тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), тетрагидрофуразан, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), тетрагидрооксазин, тетрагидрооксадиазин, пергидрооксазепин, пергидрооксадиазепин, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), тетрагидротиазин, тетрагидротиадиазин, пергидротиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, пергидроиндазол, пергидрохинолин, пергидроизохинолин, пергидрофталазин, пергидронафтиридин, пергидрохиноксалин, пергидрохиназолин, пергидроциннолин, пергидробензоксазол, пергидробензотиазол, пергидробензимидазол, и тому подобное.

Кроме того, предпочтительным "азотсодержащим гетероциклом" упоминается пиперидин или пиперазин. Более предпочтительным является пиперидин.

"Заместители" в "3-15-членной азотсодержащей гетероциклической группе, которая может иметь заместитель (заместители)", представленной кольцом D, имеют такие же значения, как описанные выше "заместители" в "3-15-членной гомоциклической группе или гетероциклической группе, которая может иметь заместители", представленной кольцом A и кольцом B.

Предпочтительно кольцо D не имеет заместителей или является замещенным углеводородной группой, имеющей заместитель (заместители), моно-C1-4 алкиламиногруппой или ди-C1-4 алкиламиногруппой и тому подобное. Более предпочтительно кольцо D не имеет заместителя.

"Углеводородная группа" в "углеводородной группе, которая может иметь заместитель (заместители)", представленной R², имеет такие же значения, как "углеводородная группа, которая может иметь заместитель (заместители)", определенная в "защитной группе" "кислотной группы, которая может быть защищенной", представленной R¹. Предпочтительной "углеводородной группой, которая может иметь заместитель (заместители)", представленной R², является алкильная группа, замещенная оксогруппой или (C3-8 циклоалкил)-(C1-4 алкильной) группой, замещенной оксогруппой.

Среди R² "гидроксигруппа, которая может быть защищенной" представляет "гидроксигруппу", которая может быть защищенной "защитной группой". "Защитная группа" гидроксигруппы включает, например, (1) C1-6 алкильную группу (например, метил, этил или н-пропил и тому подобное), которые могут иметь 1-4 заместителя, выбранных из атомов галогена, таких как хлор, бром или фтор и тому подобное; C6-10 арил, такой как фенил или нафтил и тому подобное; C7-12 аралкильную группу, такую как бензил или фенилэтил и тому подобное; и нитрогруппы и тому подобное, (2) C6-10 арил (например, фенил или нафтил и тому подобное), который может иметь 1-4 заместителя, выбранных из атомов галогена, такого как хлор, бром или фтор и тому подобное; C1-6 алкильную группу, такую как метил, этил или н-пропил и тому подобное; C6-10 арил, такой как фенил или нафтил и тому подобное; C7-12 аралкильную группу, такую как бензил или фенилэтил и тому подобное; и нитрогруппы и тому подобное, (3) C7-12 аралкильную группу (например, бензил, фенилэтил или нафтилметил и тому подобное), которая может иметь 1-4 заместителя, выбранных из атома галогена, такого как хлор, бром или фтор и тому подобное; C1-6 алкильную группу, такую как метил, этил или н-пропил и тому подобное; C6-10 арил, такой как фенил или нафтил и тому подобное; C7-12 аралкильную группу, такую как бензил или фенилэтил и тому подобное; и нитрогруппу и тому подобное, (4) формил, (5) C1-6 алкил-карбонильную группу (например, ацетил или пропионил и тому подобное), которая может иметь 1-4 заместителя, выбранных из атома галогена, такого как хлор, бром или фтор и тому подобное; C1-6 алкильную группу, такую как метил, этил или н-пропил и тому подобное; C6-10 арил, такой как фенил или нафтил и тому подобное; C7-12 аралкильную группу, такую как бензил или фенилэтил и тому подобное; и нитрогруппы и тому подобное, (6) C6-10 арил-оксикарбонильную группу (например, фенилоксикарбонил или нафтилоксикарбонил и тому подобное), которая может иметь 1-4 заместителя, выбранных из атома галогена, такого как хлор, бром или фтор и тому подобное; C1-6 алкильную группу, такую как метил, этил или н-пропил и тому подобное; C6-10 арил, такой как фенил или нафтил и тому подобное; C7-12 аралкильную группу, такую как бензил или фенилэтил и тому подобное; и нитрогруппы и тому подобное, (7) C6-10 арилкарбонильную группу (например, бензоил или нафтилкарбонил и тому подобное), которая может иметь 1-4 заместителя, выбранных из атома галогена, такого как хлор, бром или фтор и тому подобное; C1-6 алкильную группу, такую как метил, этил или н-пропил и тому подобное; C6-10 арил, такой как фенил или нафтил и тому подобное; C7-12 аралкильную группу, такую как бензил или фенилэтил и тому подобное; и нитрогруппы и тому подобное, (8) C7-12 аралкил-карбонильную группу (например, бензилкарбонил или фенетилкарбонил и тому подобное), которая может иметь 1-4 заместителя, выбранных из атома галогена, такого как хлор, бром или фтор и тому подобное; C1-6 алкильную группу, такую как метил, этил или н-пропил и тому подобное; C6-10 арил, такой как фенил или нафтил и тому подобное; C7-12 аралкильную группу, такую как бензил или фенилэтил и тому подобное; и нитрогруппы и тому подобное, (9) пиранил или фуранил, который может иметь 1-4 заместителя, выбранных из атома галогена, такого как хлор, бром или фтор и тому подобное; C1-6 алкильную группу, такую как метил, этил или н-пропил и тому подобное; C6-10 арил, такой как фенил или нафтил и тому подобное; C7-12 аралкильную группу, такую как бензил или фенилэтил и тому подобное; и нитрогруппы и тому подобное, или (10) три-C1-4 алкилсилил, такой как триметилсилил или триэтилсилил и тому подобное.

"Заместители" в "аминогруппе, которая может иметь заместитель (заместители)", представленной R², включает углеводородную группу, которая может иметь заместитель (заместители), -SO₂R²⁰¹, =NR²⁰², -OR²⁰³ (где R²⁰¹-R²⁰³ представляет углеводородную группу, которая может иметь заместитель (заместители)) и тому подобное. "Углеводородная группа, которая может иметь заместитель (заместители)" имеет такое же значение как "углеводородная группа, которая может иметь заместитель (заместители)", определенная в "защитной группе" "кислотной группы, которая может быть защищенной", представленной R¹. Предпочтительными в качестве "заместителей" в "аминогруппе, которая может иметь заместитель (заместители)", представленной R², является "углеводородная группа, которая может иметь заместитель (заместители)".

"3-15-членная гетероциклическая группа, которая может иметь заместитель (заместители)", представленная R², имеет такие же значения, как "3-15-членная гетероциклическая группа, которая может иметь заместитель (заместители)", представленная кольцом A или кольцом B. Предпочтительным в качестве "3-15-членной гетероциклической группы, которая может иметь заместитель (заместители)", представленной R², является пиперидин или пиперазин, которые могут иметь заместитель (заместители), а более предпочтительным является

(где стрелка показывает положение связывания с кольцом D, и R³¹, R³², R³³ и R³⁴, каждый, независимо, имеют такие же значения, как "заместители" "3-15-членной гетероциклической группы, которая может иметь заместитель (заместители)", представленной кольцом A или кольцом B) и тому подобное.

Предпочтительным R² является, например, углеводородная группа, которая может иметь заместитель (заместители) или аминогруппа, которая может иметь заместитель (заместители) и тому подобное, а более предпочтительным является

(где стрелка показывает положение связывания с кольцом D, и R⁵¹, R⁵², R⁵³ и R⁵⁴ представляют, каждый, независимо, атом водорода, углеводородную группу, которая может иметь заместитель (заместители), 3-15-членную гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (заместители), C1-4 алкоксигруппу, которая может иметь заместитель (заместители), фенокси, которая может иметь заместитель (заместители) или бензилокси, которая может иметь заместитель (заместители)), и т.п. "Углеводородная группа, которая имеет заместитель (заместители)" и "3-15-членная гетероциклическая группа, которая может иметь заместитель (заместители)" имеют такие же значения, как описано выше, соответственно. C1-4 алкоксигруппа включает, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси и тому подобное. C1-4 алкоксигруппа, феноксигруппа или бензилоксигруппа может иметь необязательные заместители. Заместители C1-4 алкоксигруппы, феноксигруппы или бензилоксигруппы включают, например, описанные выше "заместители" "углеводородной группы, которая имеет заместитель (заместители)".

Предпочтительно R⁵¹, R⁵², R⁵³ или R⁵⁴ представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может иметь заместитель (заместители), или 3-15-членную гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (заместители) и тому подобное. Кроме того, соединение, в котором один из R⁵² и R⁵³ представляет атом водорода, является предпочтительным.

В настоящем изобретении соединение, представленное формулой (I), содержащее сочетание описанной выше предпочтительной группы и кольца, является предпочтительным. Например, соединение, где кольцо D представляет пиперидин или пиперазин, и Y представляет метиленовую группу, то есть соединение, представленное формулой (Ia)

(где кольцо D^1a представляет пиперидин или пиперазин, которые могут иметь заместитель (заместители), а другие символы имеют такие же значения, как описано выше); соединение, где кольцо D представляет пиперидин или пиперазин, R² представляет

,

то есть соединение, представленное формулой (Ib)

(где все символы имеют такие же значения, как описано выше); соединение, где R¹ представляет -SO₂NR¹⁰²R¹⁰³ или -NR¹⁰¹SO₂R¹⁰⁴, X представляет связь, -CR⁷R⁸-, -NR⁹-, -CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -C(=N-OR¹⁰)- (где R⁷ и R⁸ представляют, каждый, независимо, атом водорода, C1-4 алкил, -OR¹¹ или фенил, R⁹ представляет атом водорода, C1-4 алкил или фенил, R¹⁰ и R¹¹ представляют, каждый, независимо, атом водорода или C1-4 алкил), Y представляет метилен, кольцо A и кольцо B представляют, каждое, независимо, бензол, который может иметь заместитель (заместители), кольцо D представляет пиперидин, и R² представляет

то есть соединение, представленное формулой (Ic)

(где R^1-1a представляет -SO₂NR¹⁰²R¹⁰³ или -NR¹⁰¹SO₂R¹⁰⁴, X^1a представляет связь, -CR⁷R⁸-, -NR⁹-, -CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -C(=N-OR¹⁰)- (где R⁷ и R⁸ представляют, каждый, независимо, атом водорода, C1-4 алкил, -OR¹¹ или фенил, R⁹ представляет атом водорода, C1-4 алкил или фенил, R¹⁰ и R¹¹ представляют, каждый, независимо, атом водорода или C1-4 алкил), кольцо A^1a и кольцо B^1a представляют, каждое, независимо, бензол, который может иметь заместитель (заместители), кольцо D^1b представляет пиперидин, который может иметь заместитель (заместители), а другие символы имеют такие же значения, как описано выше); или соединение, где R¹ представляет -SO₂NR¹⁰²R¹⁰³ или -NR¹⁰¹SO₂R¹⁰⁴, X представляет связь, -CR⁷R⁸-, -NR⁹-, -CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -C(=N-OR¹⁰)- (где R⁷ и R⁸ представляют, каждый, независимо, атом водорода, C1-4 алкил, -OR¹¹ или фенил, R⁹ представляет атом водорода, C1-4 алкил или фенил, R¹⁰ и R¹¹ представляют, каждый, независимо, атом водорода или C1-4 алкил), Y представляет метилен, кольцо A и кольцо B представляют, каждое, независимо, бензол или ненасыщенную моногетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (заместители), кольцо D представляет пиперидин или пиперазин, R² представляет

то есть соединение, представленное формулой (Id)

(где кольцо A^1b и кольцо B^1b представляют, каждое, независимо, бензол или 5- или 6-членное ароматическое кольцо, которое может иметь заместитель (заместители), а другие символы имеют такие же значения, как описано выше) и тому подобное, является предпочтительным.

Конкретно соединение по настоящему изобретению включает соединение, описанное в примере, или

2-[3-метил-4-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперазин-1-ил]-N-фенилгексанамид,

N-{4-[4-({4-[(анилинокарбонил)(бутил)амино]-4'-метил-1,4'-бипиперидин-1'-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид,

N-[4-(4-{[3-[(анилинокарбонил)(бутил)амино]-4-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид,

N-[4-(4-{[3-(бутиламино)-4-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид,

N-бутил-N-(1-{3-этил-1-[4-(метилсульфонил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиперидин-4-ил)-N'-фенилмочевину,

N-бутил-N-[1-({4-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол-5-ил}метил)пиперидин-4-ил]-N'-фенилмочевину,

N-{4-[4-({3-[(анилинокарбонил)(бутил)амино]-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид,

N-[4-(4-{[4-(3-изопропил-5-метил-4H-1,2,4-триазол-4-ил)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид,

N-[4-(4-{[4-(2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид,

N-[4-(4-{[4-[(анилинокарбонил)(бутил)амино]-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид,

N-[4-(4-{[4-(2-оксо-3-фенил-6-пропилтетрагидропиримидин-1(2H)-ил)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид,

N-(4-{4-[(3-бутил-2-оксо-1,2,3,3a,4,5-гексагидро-6H-пиридо[4,3,2-de]хиназолин-6-ил)метил]фенокси}-фенил)метансульфонамид,

N-(4-{4-[(1-бутил-2-оксо-4-фенилоктагидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(2H)-ил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид,

N-{4-[4-({8-[(анилинокарбонил)(бутил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид,

N-[4-(4-{[(2Z)-1-бутил-2-(фенилимино)гексагидро-2H-пиридо[4,3-d][1,3]оксазин-6(4H)-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид или

N-[7-({4-[(анилинокарбонил)(бутил)амино]пиперидин-1-ил}метил)-9H-ксантен-2-ил]метансульфонамид и тому подобное.

Особенно предпочтительными являются соединения, описанные в примерах, их соли и их сольваты и их пролекарства.

Более предпочтительными являются

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2,4-дифторфенил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид,

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(6-метил-3-пиридинил)амино]карбонил}-амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид,

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2,4-дифторфенил)амино]карбонил}амино)-пиперидин-1-ил]метил}-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенил]-метансульфонамид,

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]-карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид,

3-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]бензамид,

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(фенил)-амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид,

5-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]-2-фторбензамид,

5-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]-2,4-дифторбензамид,

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3-циано-4-фторфенил)амино]карбонил}-амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид,

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3-гидроксициклогексил)амино]карбонил}-амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид или

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(1,3-тиазол-4-илметил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид,

их соли и их сольваты и их пролекарства.

Если конкретно не указывается иного, все изомеры включаются в настоящее изобретение. Например, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилен, алкенилен и алкинилен включает молекулы с прямой цепью и разветвленной цепью. Кроме того, все изомеры, связанные с двойной связью, кольцом и слитым кольцом (E-, Z-, цис- и транс-формами), изомеры, связанные с присутствием асимметричного атома (атомов) углерода и тому подобное, (R-, S-, α- и β-конфигурация, энантиомер и диастереомер), оптически активные вещества, имеющие оптическое вращение (D-, L-, d- и l-формы), полярное соединение по отношению к хроматографическому разделению (более полярное соединение и менее полярное соединение), равновесные соединения, поворотные изомеры, их смесь в любой пропорции и рацемическая смесь включаются в настоящее изобретение.

В соответствии с настоящим изобретением, если не указано иного и как понятно специалистам в данной области, символ указывает на то, что связь направлена в противоположную сторону от листа (а именно, на α-конфигурацию), символ указывает на то, что связь направлена от листа к наблюдателю (а именно, на β-конфигурацию), и символ указывает на то, что она является смесью α-конфигурации и β-конфигурации.

Соединение по настоящему изобретению может быть преобразовано в соль посредством известных способов. Соль предпочтительно представляет фармакологически приемлемую соль.

Соль включает соль щелочного металла, соль щелочноземельного металла, соль аммония, аминовую соль или кислотно-аддитивную соль и тому подобное.

Соль предпочтительно является водорастворимой. Пригодной является, например, соль щелочного металла (такого как калий и натрий), соль щелочноземельного металла (такого как кальций и магний), соль аммония и соль с фармакологически приемлемым органическим амином (таким как тетраметиламмоний, триэтиламин, метиламин, диметиламин, циклопентиламин, бензиламин, фенетиламин, пиперидин, моноэтаноламин, диэтаноламин, трис(гидроксиметил)метиламинометан, лизин, аргинин и н-метил-D-глюкамин).

Кислотно-аддитивная соль предпочтительно является водорастворимой. Пригодная для использования кислотно-аддитивная соль представляет, например, соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат и нитрат; или соль органической кислоты, такую как ацетат, лактат, тартрат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изотионат, глюкуронат и глюконат; и тому подобное.

Соединение, представленное формулой (I), и его соль могут быть преобразованы в сольваты.

Сольват предпочтительно является нетоксичным и водорастворимым. Пригодный для использования сольват представляет, например, сольват воды или спирта (например, этанола).

Все соединения, представленные формулой (I), или их фармакологически приемлемая соль являются предпочтительными; конкретно соединения, описанные в примерах, или их фармакологически приемлемые соли являются предпочтительными.

Кроме того, соль включает соль четвертичного аммония. Соль четвертичного аммония и соединения, представленного формулой (I), представляет соединение, где азот соединений, представленных формулой (I), является кватернизованным посредством R⁰.

R⁰ представляет C1-8 алкил или C1-8 алкил, замещенный фенилом.

Соединение по настоящему изобретению может быть преобразовано в N-оксид посредством известных способов. N-оксид представляет соединение, где азот соединения, представленного формулой (I), является окисленным.

Пролекарство соединения формулы (I) обозначает соединение, которое преобразуется в соединение формулы (I) посредством взаимодействия с ферментом, желудочным соком или чем-либо подобным в живом организме. Например, относительно пролекарства соединения формулы (I), когда соединение формулы (I) имеет аминогруппу, соединения, в которых аминогруппа является, например, ацилированной, алкилированной или фосфорилированной (например, соединения, в которых аминогруппа соединения формулы (I) является эйкозаноилированной, аланилированной пентиламинокарбонилированной, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированной, тетрагидрофуранилированной, пирролидилметилированной, пивалоилоксиметилированной, ацетоксиметилированной, трет-бутилированной и тому подобное); когда соединение формулы (I) имеет гидроксильную группу, соединения, где гидроксильная группа является, например, ацилированной, алкилированной, фосфорилированной или борированной (например, соединения, в которых гидроксильная группа соединения формулы (I) является ацетилированной, пальмитоилированной, пропаноилированной, пивалоилированной, сукцинилированной, фумарилированной, аланилированной или диметиламинометилкарбонилированной); и что карбоксильная группа соединения формулы (I) является, например, этерифицированной или амидированной (например, соединения, в которых карбоксильная группа соединения формулы (I) превращается в сложный этиловый эфир, сложный фениловый эфир, сложный фенилэтиловый эфир, сложный карбоксиметиловый эфир, сложный диметиламинометиловый эфир, сложный пивалоилоксиметиловый эфир, сложный этоксикарбонилоксиэтиловый эфир, сложный эфир фталевой кислоты, сложный (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый эфир, сложный циклогексилоксикарбонилэтиловый эфир или метиламид). Эти соединения могут быть получены известным способом. Пролекарство соединения формулы (I) может представлять собой либо гидрат, либо не гидрат. Пролекарство соединения формулы (I) может также представлять собой соединение, которое преобразуется в соединение формулы (I) при физиологических условиях, как описано в "Iyakuhin no kaihatsu, Vol.7 (Bunshi-sekkei), pp.163-198 (Hirokawa-Shoten), 1990". И соединение формулы (I) также может быть мечено радиоактивным изотопом (таким как ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I и тому подобное).

Способы получения соединения по настоящему изобретению:

Соединение по настоящему изобретению, представленное формулой (I), может быть получено с помощью усовершенствованных способов, таких как способы, описанные ниже, способы, описанные в примерах, или способы, описанные в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999). В каждом способе, описанном ниже, исходный материал может использоваться в виде его соли. Примером соли является соль соединения формулы (I), описанной выше.

Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, в котором спейсер, который находится рядом с кольцом D, представляет -CH₂-, -CO- или -SO₂-, может быть получено посредством алкилирования, амидирования или сульфонамидирования соединения, представленного формулой (II)

(где Z представляет гидроксигруппу или уходящую группу (например, атом галогена, п-толуолсульфонилоксигруппу, метансульфонилоксигруппу, трифторметансульфонилоксигруппу и тому подобное), представляет связь или спейсер, содержащий 1 или 2 атома, в качестве главной цепи, представляет -CH₂-, -CO- или -SO₂-, и X', кольцо A' и кольцо B' имеют такие же значения как R¹, X, кольцо A и кольцо B соответственно. При этом должно выполняться условие, что карбоксигруппа, гидроксигруппа, аминогруппа или тиольная группа в X', кольце A' или кольце B' может быть защищенной, если это необходимо. Другие символы имеют такие же значения, как описано выше), и соединение, представленное формулой (III)

(где и кольцо D' имеют такие же значения, как и R² и D соответственно. При этом должно выполняться условие, что карбоксигруппа, гидроксигруппа, аминогруппа или тиольная группа в или кольцо D' могут быть защищенными, если это необходимо), если это необходимо, после удаления защитной группы.

Алкилирование известно. Например, оно может осуществляться в органическом растворителе (например, диметилсульфоксиде), в присутствии щелочи (например, карбоната калия или карбоната натрия) и йодида натрия или йодида калия, при 0-150°C.

Амидирование является известным. Например, оно включает способ

(1) посредством ацилгалогенида,

(2) посредством смешанного ангидрида кислоты,

(3) с использованием конденсирующего агента.

Эти способы объясняются следующим образом.

(1) Способ через ацилгалогенид может осуществляться, например, посредством взаимодействия карбоновой кислоты с ацилгалогенидом (например, оксалилхлоридом или тионилхлоридом) в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, простом диэтиловом эфире или тетрагидрофуране) или без растворителя, при температуре от -20°C до температуры дефлегмации. А затем полученное производное ацилгалогенида подвергают взаимодействию с амином в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, простом диэтиловом эфире или тетрагидрофуране) в присутствии основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина или диизопропилэтиламина и тому подобное), при 0-40°C. В качестве альтернативы, полученное производное ацилгалогенида может взаимодействовать с амином в органическом растворителе (например, диоксане, тетрагидрофуране) с использованием водного раствора щелочи (например, бикарбонат натрия, гидроксид натрия), при 0-40°C.

(2) Способ через смешанный ангидрид кислоты может осуществляться, например, путем взаимодействия карбоновой кислоты с ацилгалогенидом (например, пивалоилхлоридом, тозилхлоридом или мезилхлоридом) или кислотным производным (например, этилхлорформиатом или изобутилхлорформиатом) в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, простом диэтиловом эфире, тетрагидрофуране) или без растворителя, в присутствии основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина или диизопропилэтиламина) при 0-40°C. А затем полученное производное смешанного ангидрида кислоты может взаимодействовать с амином в органическом растворителе (например, хлороформе, метиленхлориде, простом диэтиловом эфире или тетрагидрофуране), при 0-40°C.

(3) Способ с использованием конденсирующего агента может осуществляться, например, посредством взаимодействия карбоновой кислоты с амином в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, диметилформамиде, простом диэтиловом эфире или тетрагидрофуране) или без растворителя, в присутствии или в отсутствие основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиланилина или диметиламинопиридина), с использованием конденсирующего агента (например, 1,3-дициклогексил карбодиимида (DCC), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил] карбодиимида (EDC), 1,1'-карбодиимидазола (CDI), 2-хлор-1-метилпиридиний йодида, или циклического ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты (PPA)), в присутствии или в отсутствие 1-гидроксибензотиазола (HOBt), при 0-40°C.

Реакция, описанная в (1), (2) и (3), может осуществляться в инертном газе (например, аргоне, азоте), чтобы избежать присутствия воды для получения предпочтительного результата.

Сульфонамидирование является известным способом. Например, оно может осуществляться путем взаимодействия сульфоновой кислоты с ацилгалогенидом (например, оксалилхлоридом или тионилхлоридом, пентахлоридом фосфора или трихлоридом фосфора) в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, дихлорэтане, простом диэтиловом эфире, тетрагидрофуране или простом метил трет-бутиловом эфире) или без растворителя, при температуре от -20°C до температуры дефлегмации. И затем полученное сульфонилгалогенидное производное может взаимодействовать с амином в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, простом диэтиловом эфире или тетрагидрофуране) в присутствии основания (например, диизопропилэтиламина, пиридина, триэтиламина, диметиланилина или диметиламинопиридина и тому подобное), при 0-40°C.

Удаление защитной группы является известным и может осуществляться с помощью следующего способа.

Карбоксилзащитная группа включает, например, метил, этил, аллил, трет-бутил, трихлорэтил, бензил (Bn) или фенацил и тому подобное.

Защитная гидроксигруппа включает, например, метил, тритил, метоксиметил (MOM), 1-этоксиэтил (EE), метоксиэтоксиметил (MEM), 2-тетрагидропиранил (THP), триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), ацетил (Ac), пивалоил, бензоил, бензил (Bn), p-метоксибензил, аллилоксикарбонил (Alloc), и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил (Troc) и тому подобное.

Защитная аминогруппа включает такие группы, как бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аллилоксикарбонил (Alloc), 1-метил-1-(4-бифенил)этоксикарбонил (Bpoc), трифторацетил, 9-флуоренилметоксикарбонил, бензил (Bn), п-метоксибензил, бензилоксиметил (BOM) или 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEM) и тому подобное.

Защитная группа тиола включает, например, бензил, метоксибензил, метоксиметил (MOM), 2-тетрагидропиранил (THP), дифенилметил и ацетил (Ac) и тому подобное.

Относительно защитной группы для карбоксила, гидроксила, амино и тиола, не существует какого-либо ограничения на указанные выше группы, постольку поскольку они представляют группу, которая способна легко и селективно отделяться. Например, реакция снятия защиты может осуществляться с помощью способа, рассмотренного в "T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc, 1999".

Реакция с целью удаления защитной группы для карбоксила, гидроксила, амино или тиола является известной, и ее примеры являются следующими.

(1) реакция гидролиза щелочью;

(2) реакция снятия защиты при кислотных условиях;

(3) реакция снятия защиты путем гидрогенолиза;

(4) реакция снятия защиты силила;

(5) реакция снятия защиты с использованием металла; и

(6) реакция снятия защиты с использованием комплекса металла.

Эти способы будут конкретно иллюстрироваться следующим образом.

(1) Реакция снятия защиты с использованием щелочи осуществляется, например, при 0-40°C, с использованием гидроксида щелочного металла (такого как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития), гидроксида щелочноземельного металла (такого как гидроксид бария и гидроксид кальция), карбоната (такого как карбонат натрия и карбонат калия), их водного раствора или их смеси в органическом растворителе (таком как метанол, тетрагидрофуран и диоксан и тому подобное).

(2) Реакция снятия защиты при кислотных условиях осуществляется, например, при 0-100°C, в органической кислоте (например, уксусной кислоте, трифторуксусной кислоте, метансульфоновой кислоте или п-тозилате), в неорганической кислоте (например, хлористоводородной кислоте и серной кислоте) или в их смеси (такой как бромистый водород/уксусная кислота), в органическом растворителе (таком как дихлорметан, хлороформ, диоксан, этилацетат и анизол и тому подобное).

(3) Реакция снятия защиты путем гидрогенолиза осуществляется, например, при 0-200°C, в атмосфере водорода, при нормальном давлении или при повышенном давлении, или в присутствии формиата аммония, в присутствии катализатора (такого как палладий на угле, палладиевая чернь, гидроксид палладия, оксид платины и никель Ренея), в растворителе, [например, простом эфире (таком как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и простой диэтиловый эфир), спиртовом растворителе (таком как метанол и этанол), бензоле (таком как бензол и толуол), кетоне (таком как ацетон и метилэтилкетон), нитриле (таком как ацетонитрил), амиде (таком как диметилформамид), в воде, этилацетате, уксусной кислоте или смешанном растворителе, содержащем два или более из них].

(4) Реакция снятия защиты силила осуществляется, например, при 0-40°C, с использованием тетрабутиламмоний фторида, в органическом растворителе, смешиваемом с водой (таком как тетрагидрофуран и ацетонитрил и тому подобное).

(5) Реакция снятия защиты с использованием металла осуществляется, например, при 0-40°C, с ультразвуковой волной или без нее, в присутствии порошкообразного цинка, в кислотном растворителе (таком как уксусная кислота, буфер с pH 4,2-7,2, и смешанный раствор его раствора с органическим растворителем, таким как тетрагидрофуран).

(6) Реакция снятия защиты с использованием комплекса металла осуществляется, например, при 0-40°C, с использованием комплекса металла [такого как тетракистрифенилфосфин палладий (0), бис(трифенилфосфин) палладий (II) дихлорид, палладий (II) ацетат и трис(трифенилфосфин) родий (I) хлорид] в присутствии или в отсутствие фосфинового агента (такого как трифенилфосфин), в присутствии комплексообразующего реагента (такого как гидрид трибутилолова, триэтилсилан, димедон, морфолин, диэтиламин и пирролидин), органической кислоты (такой как уксусная кислота, муравьиная кислота и 2-этилгексановая кислота) и/или соли органической кислоты (такой как 2-этилгексаноат натрия и 2-этилгексаноат калия) в органическом растворителе (таком как дихлорметан, диметилформамид, тетрагидрофуран, этилацетат, ацетонитрил, диоксан и этанол), в воде или в их смешанном растворителе.

Кроме указанного выше снятие защиты также может осуществляться, например, в соответствии со способами, описанными в T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.

Специалисты в данной области легко поймут, что целевое соединение по настоящему изобретению может легко быть получено путем использования соответствующих реакций, среди этих реакций снятия защиты.

Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, в котором R² представляет аминогруппу, которая может иметь заместитель (заместители), то есть соединение, представленное формулой (I-a)

(где R^2-1 представляет аминогруппу, которая может иметь заместитель (заместители), а другие символы имеют такие же значения, как описано выше), может быть получено посредством восстановительного аминирования соединения, представленного формулой (IV)

(где все символы имеют такие же значения, как описано выше) и соединение, представленное формулой (V)

(где R³⁰¹ и R³⁰², которые являются одинаковыми или различными, представляют атом водорода или имеют такие же значения как "заместители", описанной выше "аминогруппы, которая может иметь заместитель (заместители)", а другие символы имеют такие же значения, как описано выше. При этом должно выполняться условие, что карбоксигруппа, гидроксигруппа, аминогруппа или тиольная группа в R³⁰¹ или R³⁰² может быть защищенной, если это необходимо), если это необходимо, с последующим удалением защитной группы.

Восстановительное аминирование хорошо известно. Например, оно может осуществляться в органическом растворителе (например, дихлорэтане, дихлорметане или диметилформамиде), в присутствии третичного амина (например, триэтиламина или диизопропилэтиламина) и восстанавливающего агента (например, триацетоксиборогидрида натрия или цианоборогидрида натрия), при 0-40°C.

Удаление защитной группы может осуществляться посредством описанного выше способа.

Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, в котором R² представляет

(где R³⁰⁴, R³⁰⁵ и R³⁰⁶, которые являются одинаковыми или различными, имеют такие же значения как и "заместители" описанной выше "3-15-членной гомоциклической группы или гетероциклической группы, которая может иметь заместитель (заместители)", представленной кольцом A и кольцом B, а другие символы имеют такие же значения, как описано выше), то есть соединение, представленное формулой (I-b)

(где все символы имеют такие же значения, как описано выше), может быть получено посредством циклизации соединения, представленного формулой (VI)

(где T представляет C1-4 алкильную группу, C5-6 монокарбоцикл, или C1-4 алкил, замещенный C5-6 монокарбоциклом или 5- или 6-членным моногетероциклом, содержащий 1 или 2 атома азота и/или один атом кислорода, R³⁰⁴', R³⁰⁵' и R³⁰⁶' имеют такие же значения как R³⁰⁴, R³⁰⁵ и R³⁰⁶ соответственно, а другие символы имеют такие же значения, как описано выше. При этом должно выполняться условие, что карбоксигруппа, гидроксигруппа, аминогруппа или тиольная группа в R³⁰⁴', R³⁰⁵' и R³⁰⁶' может быть защищенной, если это необходимо), если это необходимо, с последующим удалением защитной группы.

Циклизация хорошо известна. Например, она может осуществляться в органическом растворителе (например, дихлорэтане или толуоле), с помощью третичного амина (например, триэтиламина или диизопропилэтиламина) или кислоты (например, уксусной кислоты или трифторуксусной кислоты), или без третичного амина или кислоты, при 60-120°C. Эта реакция циклизации осуществляется с отщеплением группы T.

Удаление защитной группы может осуществляться с помощью описанного выше способа.

Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, в котором R² представляет

,

то есть соединение, представленное формулой (I-c)

(где все символы имеют такие же значения, как описано выше), может быть получено посредством циклизации соединения, представленного формулой (VII)

(где все символы имеют такие же значения, как описано выше), если это необходимо, с последующим удалением защитной группы.

Циклизация хорошо известна. Например, она может осуществляться в органическом растворителе (например, дихлорэтане или толуоле), с кислотой (например, хлористоводородной кислотой, серной кислотой или п-толуолсульфоновой кислотой), при 60-120°C.

Удаление защитной группы может осуществляться с помощью описанного выше способа.

Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, в котором R² представляет

,

то есть соединение, представленное формулой (I-d)

(где все символы имеют такие же значения, как описано выше), может быть получено с помощью приведенной ниже реакции с использованием соединения, представленного формулой (IX)

(где имеет такое же значение как R⁵¹, а другие символы имеют такие же значения, как описано выше. При этом должно выполняться условие, что карбоксигруппа, гидроксигруппа, аминогруппа или тиольная группа в могут быть защищенными, если это необходимо), и соединения, представленного (X)

(где имеет такое же значение как R⁵², а другие символы имеют такие же значения, как описано выше. При этом должно выполняться условие, что карбоксигруппа, гидроксигруппа, аминогруппа или тиольная группа в могут быть защищенными, если это необходимо), если это необходимо, с последующим удалением защитной группы.

Реакция является хорошо известной. Например, она может осуществляться в органическом растворителе (например, N,N-диметилформамиде, толуоле или тетрагидрофуране) с основанием (например, пиридином, триэтиламином, диметиланилином, диметиламинопиридином или диизопропилэтиламином), при 20-120°C.

Удаление защитной группы может осуществляться с помощью описанного выше способа.

Кроме того, соединение, представленное формулой (I-d), может быть получено с помощью приведенной ниже реакции, с использованием соединения, представленного формулой (IX), и соединения, представленного формулой (XI)

(где символ имеет такое же значение, как описано выше), если это необходимо, с последующим удалением защитной группы.

Реакция является хорошо известной. Например, она может осуществляться в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране или N,N-диметилформамидене) в присутствии трифосгена, с основанием (например, триэтиламином), при 0-40°C. Кроме того, она может осуществляться в органическом растворителе (например, метиленхлориде или N,N-диметилформамидене), в присутствии 1,1'-карбонилбис-1H-имидазола (CDI), с основанием (например, триэтиламином или N-метилморфолином) или без основания, при 0-80°C.

Удаление защитной группы может осуществляться с помощью описанного выше способа.

Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, в котором Y представляет метилен, то есть соединение, представленное формулой (I-e)

(где все символы имеют такие же значения, как описано выше) может быть получено с помощью восстановительного аминирования соединения, представленного формулой (XII)

(где все символы имеют такие же значения, как описано выше), и соединения, представленного формулой (III), если это необходимо, с последующим удалением защитной группы.

Восстановительное аминирование является хорошо известным. Например, оно может осуществляться в органическом растворителе (например, дихлорэтане, дихлорметане, диметилформамиде, уксусной кислоте или в их смеси), в присутствии восстанавливающего агента (например, триацетоксиборогидрида натрия, цианоборогидрида натрия или боргидрида натрия), при 0-40°C.

Удаление защитной группы может осуществляться с помощью описанного выше способа.

Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, в котором, по меньшей мере, один атом азота представляет соль четвертичного аммония, то есть соединения формулы (I-2)

(где R^1-2, R^2-2, X², Y², кольцо A², кольцо B² и кольцо D² имеют такие же значения как R¹, R², X, Y, кольцо A, кольцо B и кольцо D соответственно, и N² представляет атом азота. При этом должно выполняться условие, что, по меньшей мере, один атом азота представляет соль четвертичного аммония, и Q представляет галоген) может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (I) с соединениями формулы (VIII)

(где R⁰ представляет C1-4 алкил или C1-4 алкил, замещенный фенилом, и Q представляет галоген).

Реакция является хорошо известной, и она может осуществляться, например, в органическом растворителе (ацетоне, диметилформамиде или метилэтилкетоне и тому подобное), при 0-40°C.

Среди соединений формулы (I), соединение, в котором, по меньшей мере, один азот представляет N-оксид, то есть соединение формулы (I-3)

(где R^1-3, R^2-3, X³, Y³, кольцо A³, кольцо B³ и кольцо D³ имеют такие же значения как R¹, R², X, Y, кольцо A, кольцо B и кольцо D соответственно, и N³ представляет атом азота. При этом должно выполняться условие, что, по меньшей мере, один атом азота представляет N-оксид), может быть получено посредством окисления соединения формулы (I).

Окисление является хорошо известным, и оно может осуществляться, например, в соответствующем органическом растворителе (например, дихлорметане, хлороформе, бензоле, гексане или трет-бутиловом спирте), в присутствии избытка окисляющего реагента (перекиси водорода, перйодата натрия, ацил нитрита, пербората натрия, надкислоты (например, 3-хлорпербензойной кислоты или перуксусной кислоты и тому подобное), OXONE (торговое наименование, OXONE представляет сокращение для пероксимоносульфата калия), перманганата калия или хромовой кислоты и тому подобное), при 20-60°C.

Соединение по настоящему изобретению может быть получено с помощью этих реакций или этих реакций, которые частично модифицированы.

Среди соединений, представленных формулой (I), соединения иные, чем описанные выше, легко могут быть получены путем объединения известных способов, например способов, описанных в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Willey & Sons Inc, 1999).

Другие исходные соединения или соединения, используемые в качестве реагентов, представляют известные соединения и могут легко быть получены посредством объединения известных способов, например способов, описанных в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Willey & Sons Inc, 1999) или Elmer J.Rauckman et al., J. Org. Chem., vol.41, No.3, 1976, p564-565 и тому подобное.

В каждой реакции описания реакции с нагревом, как будет ясно специалистам в данной области, могут осуществляться с помощью водяной бани, масляной бани, песочной бани и микроволновой печи.

В каждой реакции описания может использоваться твердофазный реагент, который может быть нанесен на полимер (например, полистирол, полиакриламид, полипропилен или полиэтиленгликоль и тому подобное).

В каждой реакции, представленной в описании, полученные продукты могут очищаться с помощью обычных методик. Например, очистка может осуществляться посредством дистилляции при атмосферном или пониженном давлении, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии на силикагеле или силикате магния, посредством тонкослойной хроматографии, посредством ионообменной смолы, посредством смолы-поглотителя, с помощью колоночной хроматографии, посредством промывки или посредством перекристаллизации. Очистка может быть осуществляться после каждой реакции или после нескольких реакций.

Токсичность:

Токсичность соединений по настоящему изобретению является очень низкой, и по этой причине соединения могут считаться безопасными для фармацевтического использования.

Применение к фармацевтическим препаратам:

Соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), регулируют действие CCR5 рецептора у животных, включая людей, в особенности у людей, так что они используются для профилактики и/или лечения различных воспалительных заболеваний (астмы, нефрита, нефропатии, гепатита, артрита, ревматоидного артрита, ринита, конъюнктивита, язвенного колита и тому подобное), иммунологических заболеваний (аутоиммунных заболеваний, отторжения органов при трансплантации, подавления иммунитета, псориаза, рассеянного склероза и тому подобное), инфекции вируса иммунодефицита человека (синдрома приобретенного иммунодефицита и тому подобное), аллергических заболеваний (атопического дерматита, крапивницы, аллергического бронхопульмонарного аспергиллеза, аллергического эозинофильного гастроэнтерита и тому подобное), ишемического реперфузионного повреждения, острого респираторного дистресс-синдрома, шока, сопровождающего бактериальную инфекцию, диабета, раковых метастаз и так далее.

Для цели, описанной выше, соединения по настоящему изобретению формулы (I), их соли или сольваты солей или их пролекарства могут, как правило, вводиться системным или местным образом, обычно путем перорального или парентерального введения.

Дозы, которые должны вводиться, определяются в зависимости, например, от возраста, массы тела, симптомов, желаемого терапевтического воздействия, способа введения и длительности лечения. Для взрослых людей дозы для одного человека составляют, как правило, от 1 мг до 1000 мг путем перорального введения, до нескольких раз в день, и от 1 мг до 100 мг путем парентерального введения (предпочтительно внутривенного введения), до нескольких раз в день, или непрерывного введения от 1 до 24 часов в день, через вену.

Как рассматривалось выше, дозы, которые должны использоваться, зависят от различных состояний. По этой причине могут использоваться дозы, более низкие или большие, чем диапазоны, приведенные выше.

Соединения по настоящему изобретению могут вводиться, например, в форме твердого продукта для перорального введения, жидких форм для перорального введения, инъекций, линиментов или суппозиториев для парентерального введения.

Твердые формы для перорального введения включают прессованные таблетки, пилюли, капсулы, диспергируемые порошки и гранулы. Капсулы могут быть твердыми капсулами и мягкими капсулами.

В таких твердых формах одно или несколько активных соединений могут смешиваться с носителями (такими как лактоза, маннит, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза или крахмал), связующими (такими как гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон или магний метасиликат алюминат), разрыхлителями (такими как кальций гликолятцеллюлоза), смазывающими агентами (такими как стеарат магния), стабилизирующими агентами и вспомогательными веществами в растворе (такими как глютаминовая кислота или аспарагиновая кислота) и приготавливаться в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике. Твердые формы могут, если желательно, покрываться агентами для покрытий (такими как сахар, желатин, гидроксипропилцеллюлоза или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы) или покрываться двумя или более пленками. И, кроме того, покрытие может включать удерживание внутри капсул из поглощающих материалов, таких как желатин.

Жидкие формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры. В таких формах одно или несколько активных соединений могут растворяться, суспендироваться или эмульгироваться в разбавителе (разбавителях), обычно используемых в данной области (таких как очищенная вода, этанол или их смесь). Кроме того, такие жидкие формы могут также содержать некоторые добавки, такие как смачивающие агенты, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, подслащивающие агенты, ароматизирующие агенты, ароматизаторы, консерванты или буферные агенты.

Инъекции для парентерального введения включают стерильные водные растворы, суспензии, эмульсии и твердые формы, которые растворяются или суспендируются в растворителе (растворителях) для инъекций непосредственно перед использованием. При инъекциях одно или несколько активных соединений может растворяться, суспендироваться или эмульгироваться в растворителе (растворителях). Растворители могут включать дистиллированную воду для инъекций, солевой раствор, растительное масло, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, спирт, такой как этанол, или их смесь. Инъекции могут содержать некоторые добавки, такие как стабилизирующие агенты, вспомогательные вещества в растворах (такие как глютаминовая кислота, аспарагиновая кислота или POLYSORBATE80 (зарегистрированное торговое наименование)), суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, болеутоляющий агент, буферные агенты, консерванты. Они могут стерилизоваться на конечной стадии или могут приготавливаться в соответствии со стерильными способами. Они могут также производиться в виде стерильных твердых форм, таких как продукты, полученные сушкой вымораживанием, которые могут быть растворяться в стерильной воде или каком-либо другом стерильном разбавителе (разбавителях) для инъекций непосредственно перед использованием.

Другие формы для парентерального введения включают жидкости для наружного использования, линименты и эндермические мази, ингаляции, спреи, суппозитории и пессарии для вагинального введения, которые содержат одно или несколько активных соединений и могут быть получены с помощью способов, известных per se.

Спреи могут содержать дополнительные вещества, иные, чем разбавители, такие как стабилизирующие агенты, такие как сульфат натрия, изотонические буферы, такие как хлорид натрия, цитрат натрия или лимонная кислота. Для получения таких спреев может использоваться, например, способ, описанный в патентах Соединенных Штатов № 2868691 или 3095355.

Соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), их соли или их сольваты или их пролекарства могут использоваться вместе с другими лекарственными средствами, например агентом (агентами) для профилактики и/или лечения инфекции ВИЧ (в частности, с агентами для профилактики и/или лечения СПИД). В этом случае лекарственное средство как таковое может смешиваться с фармакологически приемлемым наполнителем, связующим, разрыхляющим агентом, смазывающим агентом, стабилизатором, солюбилизатором, разбавителем и тому подобное, либо по отдельности, либо одновременно с получением фармацевтического препарата, который может вводиться либо перорально, либо парентерально, в виде фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения ВИЧ инфекции.

Соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), их соли или их сольваты или их пролекарства имеют активность ингибирования инфекции по отношению ВИЧ-I, который приобретает стойкость к другим агентам для профилактики и/или лечения инфекции ВИЧ (в частности, к агентам для профилактики и/или лечения СПИД). Таким образом, они могут также использоваться для ВИЧ-инфицированных пациентов, для которых другие агенты для профилактики и/или лечения ВИЧ инфекции больше не являются эффективными. В этом случае, хотя соединение по настоящему изобретению может применяться само по себе, оно может также использоваться вместе с агентами для профилактики и/или лечения ВИЧ инфекции, когда инфицирующий штамм ВИЧ-1 приобретает стойкость, или с другими лекарственными средствами.

Настоящее изобретение перекрывает случай, когда соединения, представленные формулой (I), их соли или их сольваты или их пролекарства объединяются с лекарственными средствами, которые не ингибируют ВИЧ инфекцию, при этом профилактическое и/или лечебное воздействие на ВИЧ инфекцию усиливается по сравнению с препаратом самим по себе.

Примеры другого агента для профилактики и/или лечения ВИЧ-инфекции, используемого в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, представленными формулой (I), их солями или их сольватами или их пролекарствами, представляют ингибитор обратной транскриптазы, ингибитор протеазы, антагонист хемокина (такой как антагонист CCR2, антагонист CCR3, антагонист CCR4, антагонист CCR5 и антагонист CXCR4), ингибитор слияния, антитело к поверхностному антигену ВИЧ-1 и вакцину ВИЧ-1.

Ингибиторы обратной транскриптазы конкретно представляют (1) ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидов/нуклеотидов: зидовудин (торговое наименование: Retrovir), диданозин (торговое наименование: Videx), зальцитабин (торговое наименование: HIVID), ставудин (торговое наименование: Zerit), ламивудин (торговое наименование: Epivir), абакавир (торговое наименование: Ziagen), адефовир, адефовир дипивоксил, эмтрицитабин (торговое наименование: Coviracil) или PMPA (торговое наименование: Tenofovir) и тому подобное, и (2) ингибиторы ненуклеозидной обратной транскриптазы: невирапин (торговое наименование: Viramune), делавирдин (торговое наименование: Rescriptor), эфавиренц (торговое наименование: Sustiva, Stocklin) или каправирин (AG1549) и тому подобное.

Ингибиторы протеазы конкретно представляют индинавир (торговое наименование: Crixivan), ритонавир (торговое наименование: Norvir), нельфинавир (торговое наименование: Viracept), сахинавир (торговое наименование: Invirase, Fortovase), ампренавир (торговое наименование: Agenerase), лопинавир (торговое наименование: Kaletra) или типранавир и тому подобное.

В качестве антагонистов хемокина, включаются внутренний лиганд рецептора хемокина, его производные, его непептидное низкомолекулярное соединение или антитело к рецептору хемокина.

Примеры внутреннего лиганда рецептора хемокина конкретно представляют MIP-1α, MIP-1β, RANTES, SDF-1α, SDF-1β, MCP-1, MCP-2, MCP-4, Eotaxin и MDC и тому подобное.

Производные внутреннего лиганда конкретно представляют AOP-RANTES, Met-SDF-1α, Met- SDF-1β и тому подобное.

Антитела к рецептору хемокина конкретно представляют Pro-140 и тому подобное.

Антагонисты CCR2 конкретно записаны в описании заявок на Международные патенты WO99/07351, WO99/40913, WO00/46195, WO00/46196, WO00/46197, WO00/46198, WO00/46199, WO00/69432 или WO00/69815, или в Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000) и тому подобное.

Антагонисты CCR3 конкретно записаны в описании патента Германии DE19837386, заявок на Международные патенты WO99/55324, WO99/55330, WO00/04003, WO00/27800, WO00/27835, WO00/27843, WO00/29377, WO00/31032, WO00/31033, WO00/34278, WO00/35449, WO00/35451, WO00/35452, WO00/35453, WO00/35454, WO00/35876, WO00/35877, WO00/41685, WO00/51607, WO00/51608, WO00/51609, WO00/51610, WO00/53172, WO00/53600, WO00/58305, WO00/59497, WO00/59498, WO00/59502, WO00/59503, WO00/62814, WO00/73327 или WO01/09088 и тому подобное.

Антагонисты CCR5 конкретно представляют TAK-779, SCH-351125 (SCH-C), SCH-417690(SCH-D), UK-427857, GW873140A(ONO-4128), TAK-220 и тому подобное. Кроме того, они включает соединения, записанные в описании заявок на Международные патенты WO99/17773, WO99/32100, WO00/06085, WO00/06146, WO00/10965, WO00/06153, WO00/21916, WO00/37455, Европейского патента EP1013276, заявок на Международные патенты WO00/38680, WO00/39125, WO00/40239, WO00/42045, WO00/53175, WO00/42852, WO00/66551, WO00/66558, WO00/66559, WO00/66141, WO00/68203, патента Японии JP2000309598, заявок на Международные патенты WO00/51607, WO00/51608, WO00/51609, WO00/51610, WO00/56729, WO00/59497, WO00/59498, WO00/59502, WO00/59503, WO00/76933, WO98/25605 или WO99/04794, WO99/38514, или в Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000) и тому подобное.

Антагонисты CXCR4 конкретно представляют AMD-3100, AMD-070, T-22, KRH-1120, KRH-1636 или соединения, записанные в описании заявки на Международный патент WO00/66112 и тому подобное.

Ингибиторы слияния конкретно представляют T-20 (Pentafuside) и T-1249 и тому подобное.

Примеры сочетаний агентов, записанные выше, предназначаются для иллюстрации настоящего изобретения, но не ограничивают его.

Типичные примеры обычного уровня дозы при клинических испытаниях ингибиторов транскриптазы или ингибиторов протеазы, записанные ниже, предназначаются для иллюстрации настоящего изобретения, но не ограничивают его.

Зидовудин: 100 мг, капсула, 200 мг на дозу, 3 раза в день; 300 мг, таблетка, 300 мг на дозу, дважды в день;

диданозин: 25-200 мг, таблетка, 125-200 мг на дозу, дважды в день;

зальцитабин: 0,375-0,75 мг, таблетка, 0,75 мг на дозу, 3 раза в день;

ставудин: 15-40 мг, капсула, 30-40 мг на дозу, дважды в день;

ламивудин: 150 мг, таблетка, 150 мг на дозу, дважды в день;

абакавир: 300 мг, таблетка, 300 мг на дозу, дважды в день;

невирапин: 200 мг, таблетка, 200 мг на дозу, один раз в день, в течение 14 дней, а затем дважды в день;

делавирдин: 100 мг, таблетка, 400 мг на дозу, 3 раза в день;

эфавиренц: 50-200 мг, капсула, 600 мг на дозу, один раз в день;

индинавир: 200-400, мг капсула, 800 мг на дозу, 3 раза в день;

ритонавир: 100 мг, капсула, 600 мг на дозу, дважды в день;

нельфинавир: 250 мг, таблетка, 750 мг на дозу, 3 раза в день;

сахинавир: 200 мг, капсула, 1200 мг на дозу, 3 раза в день;

ампренавир: 50-150 мг, таблетка, 1200 мг на дозу, дважды в день.

Действие изобретения

Соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), имеют действие антагониста CCR5, так что они являются полезными в качестве профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с участием рецептора CCR5.

Наилучший способ для осуществления изобретения

Настоящее изобретение объясняется ниже подробно на основе сравнительных примеров, примеров, биологических примеров или примеров приготовления, но настоящее изобретение не является ограниченным ими.

При хроматографических разделениях и ТСХ растворители в скобках показывают элюирующие и проявляющие растворители и отношения используемых растворителей приводятся по объему.

Если не указывается иного, данные ЯМР представляют данные ¹H-ЯМР.

Растворители в скобках в данных ЯМР показывают растворители, используемые для измерения.

Все соединения, описанные в настоящем описании, именуются с использованием ACD/Name (зарегистрированная торговая марка, ver. 6.0, Advanced Chemistry Development Inc.) или ACD/Name Batch (зарегистрированная торговая марка, ver. 4.5, Advanced Chemistry Development Inc.) или именуются в соответствии с системой номенклатуры IUPAC. Например, соединение, представленное как

именуется N-бутил-N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]-фенокси}бензил)пиперидин-4-ил]циклогексанкарбоксамид гидрохлорид.

Пример 1:

1-(4-(4-метилсульфониламинофенокси)бензил)пиперидин-4-ол

К раствору 4-(4-метилсульфониламинофенокси)бензальдегида (2,50 г) в диметилформамиде (25 мл) добавляют 4-гидроксипиперидин (1,74 г) и уксусную кислоту (2,5 мл) и раствор перемешивают. К реакционному раствору добавляют триацетоксиборогидрид натрия (2,18 г) и раствор перемешивают в течение 2 дней. После завершения реакции реакционный раствор нейтрализуют 2 н. водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метиленхлорид:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,90 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,29-1,42 (м, 2H), 1,63-1,73 (м, 2H), 1,95-2,05 (м, 2H), 2,59-2,68 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,38 (с, 2H), 3,43 (м, 1H), 4,51 (д, J=4,5 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,99 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,21 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,5 Гц, 2H), 9,59 (ушир. с, 1H).

Пример 2:

1-(4-(4-метилсульфониламинофенокси)бензил)пиперидин-4-он

К раствору соединения, полученного в примере 1 (1,79 г), в диметилсульфоксиде (5 мл) добавляют триэтиламин (3 мл). К реакционному раствору добавляют комплекс серы и триоксид пиридина (1,52 г) при охлаждении на льду и раствор перемешивают в течение одного часа. После завершения реакции добавляют воду к реакционному раствору, который экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метиленхлорид:метанол=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,76 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2,33 (т, J=6,0 Гц, 4H), 2,66 (т, J=6,0 Гц, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,57 (с, 2H), 6,94 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,00 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,22 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,5 Гц, 2H), 9,59 (с, 1H).

Пример 3:

N-[4-(4-{[4-(бутиламино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)-фенил]метансульфонамид дигидрохлорид

К раствору соединения, полученного в примере 2 (400 мг), в диметилформамиде (5 мл) добавляют н-бутиламин (0,2 мл) и триэтиламин (0,2 мл) и раствор перемешивают. К реакционному раствору добавляют натрий триацетоксиборогидрид (440 мг) и раствор перемешивают в течение 20 часов. После завершения реакции добавляют воду к реакционному раствору, который экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метиленхлорид:метанол=5:1). К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода/этилацетата, который концентрируют с получением соединения по настоящему изобретению (267 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,22 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,38-1,51 (м, 2H), 1,63-1,74 (м, 2H), 1,97-2,10 (м, 2H), 2,31-2,41 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,08 (м, 2H), 3,10-3,18 (м, 2H), 3,45 (м, 1H), 3,55-3,65 (м, 2H), 4,31 (с, 2H), 7,03 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,06 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,53 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 4:

N-бутил-N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперидин-4-ил]-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетамид гидрохлорид

К раствору соединения, полученного в примере 3 (183 мг), в диметилформамиде (3 мл) добавляют 4-тетрагидропиранилуксусную кислоту (70 мг), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (105 мг) и диметиламинопиридин (155 мг) и раствор перемешивают в течение ночи. После завершения реакции добавляют воду к реакционному раствору, который экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метиленхлорид:метанол=25:1). К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода/этилацетата, который концентрируют, с получением соединения по настоящему изобретению (79 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,49 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,24-1,69 (м, 8H), 1,87-2,40 (м, 7H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,48 (м, 6H), 3,49-3,61 (м, 2H), 3,87-3,95 (м, 2H), 4,12 (м, 1H), 4,27-4,30 (м, 2H), 7,03 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,5 Гц, 2H).

Пример 4(1):

2-циклогексил-N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперидин-4-ил]-N-пропилацетамид гидрохлорид

С помощью такой же процедуры, как описано в примере 3 → примере 4, с использованием н-пропиламина и соответствующей циклогексилуксусной кислоты вместо н-бутиламина и 4-тетрагидропиранилуксусной кислоты соответственно получают соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,86-1,39 (м, 9H), 1,48-2,14 (м, 9H), 2,22 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,27-2,39 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,25 (м, 4H), 3,49-3,61 (м, 2H), 4,13 (м, 1H), 4,27-4,29 (м, 2H), 7,03 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,5 Гц, 2H).

Сравнительный пример 1:

1-трет-бутоксикарбонил-4-бутиламинопиперидин

К раствору 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-она (10,0 г) в диметилформамиде (200 мл) добавляют н-бутиламин (6,0 мл) и триэтиламин (7,0 мл) и раствор перемешивают. К реакционному раствору добавляют натрий триацетоксиборгидрид (16,0 г) и раствор перемешивают в течение 1,5 часа. После завершения реакции добавляют воду к реакционному раствору, который экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,28 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 0,92 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,19-1,53 (м, 6H), 1,45 (с, 9H), 1,82-1,87 (м, 2H), 2,55-2,66 (м, 3H), 2,74-2,82 (м, 2H), 4,00-4,10 (м, 2H).

Сравнительный пример 2:

1-трет-бутоксикарбонил-4-(N-циклогексилкарбонил-N-бутиламино)пиперидин

К раствору соединения, полученного в сравнительном примере 1, в метиленхлориде (100 мл) добавляют циклогексилуксусную кислоту (7,5 г), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимид гидрохлорид (14,5 г) и 4-N,N-диметиламинопиридин (9,2 г) и раствор перемешивают в течение ночи. После завершения реакции добавляют воду к реакционному раствору, который экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (8,97 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,50 (гексан:этилацетат=2:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 0,87-1,01 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,05-1,81 (м, 16H), 1,46 (с, 9H), 1,89 (м, 1H), 2,16 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,68-2,85 (м, 2H), 3,08-3,18 (м, 2H), 4,09-4,35 (м, 2H), 4,52 (м, 1H).

Сравнительный пример 3:

4-[(N-циклогексилкарбонил-N-бутил)амино]пиперидин гидрохлорид

К раствору соединения, полученного в сравнительном примере 2 (8,92 г), в метиленхлориде (20 мл) добавляют трифторуксусную кислот (20 мл) и раствор перемешивают в течение 30 минут. После завершения реакции реакционный раствор подщелачивают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. К полученному остатку добавляют 4 н. раствор хлористого водорода/этилацетата, который концентрируют, с получением указанного в заголовке соединения (7,98 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,92-1,08 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,15-2,36 (м, 17H), 2,23 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,01-3,30 (м, 4H), 3,41-3,53 (м, 2H), 4,15 (м, 1H).

Пример 5 (1) - пример 5 (54)

С помощью такой же процедуры, как описано в примере 1, и преобразования в гидрохлоридную соль с помощью обычного способа с использованием соединения, полученного в сравнительном примере 3, или соответствующего аминового производного вместо 4-гидроксипиперидина и с использованием 4-(4-метилсульфониламинофенокси)бензальдегида или соответствующего альдегидного производного получают следующие соединения по настоящему изобретению.

Пример 5 (1):

N-бутил-2-циклогексил-N-[1-(4-{2-метокси-4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)пиперидин-4-ил]ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,49 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 0,87-1,01 (м, 2H), 0,93 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,07-2,06 (м, 15H), 2,19 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,49-2,84 (м, 4H), 3,02 (с, 3H), 3,17-3,27 (м, 2H), 3,49-3,59 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 4,10 (ушир с, 2H), 4,72 (м, 1H), 6,88-6,93 (м, 3H), 6,99 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,94 (ушир с, 1H), 12,14 (с, 1H).

Пример 5 (2):

N-бутил-N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперидин-4-ил]циклогексанкарбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,62 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,55-7,46 (м, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,10-7,00 (м, 4H), 4,33-4,25 (м, 2H), 4,19 (м, 1H), 3,62-3,48 (м, 2H), 3,30-3,02 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 2,48 (м, 1H), 2,35-2,08 (м, 2H), 1,98-1,63 (м, 7H), 1,63-1,18 (м, 9H), 1,03-0,88 (м, 3H).

Пример 5 (3):

N-бутил-2-циклогексил-N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]-фенокси}бензил)пиперидин-4-ил]ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,62 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,55-7,46 (м, 2H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,10-7,00 (м, 4H), 4,32-4,24 (м, 2H), 4,16 (м, 1H), 3,63-3,48 (м, 2H), 3,30-3,01 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 2,40-2,08 (м, 4H), 2,00-1,60 (м, 8H), 1,60-1,10 (м, 7H), 1,10-0,90 (м, 5H).

Пример 5 (4):

N-бутил-3-циклогексил-N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]-фенокси}бензил)пиперидин-4-ил]пропанамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,64 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,56-7,46 (м, 2H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,10-7,00 (м, 4H), 4,32-4,23 (м, 2H), 4,16 (м, 1H), 3,62-3,47 (м, 2H), 3,30-3,00 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 2,50-2,03 (м, 4H), 2,02-1,84 (м, 2H), 1,82-1,60 (м, 5H), 1,60-1,10 (м, 10H), 1,05-0,83 (м, 5H).

Пример 5 (5):

N-бутил-2-циклогексил-N-{1-[(3,5-диметил-1-{4-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,91-1,06 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,14-1,83 (м, 13H), 1,89-1,97 (м, 2H), 2,23 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,32-2,40 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 3,04 (с, 3H), 3,12-3,29 (м, 4H), 3,61-3,71 (м, 2H), 4,25 (с, 2H), 4,27 (м, 1H), 7,41 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,46 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 5 (6):

N-(1-{4-[4-(аминосульфонил)фенокси]бензил}пиперидин-4-ил)-N-бутил-2-циклогексилацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,91-1,04 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,12-1,99 (м, 15H), 2,22 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,25-2,36 (м, 2H), 2,97-3,30 (м, 4H), 3,46-3,60 (м, 2H), 4,10 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,90 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 5 (7):

N-бутил-2-циклогексил-N-[1-({4'-[(метилсульфонил)амино]-бифенил-3-ил}метил)пиперидин-4-ил]ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,87-1,05 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,13-2,14 (м, 15H), 2,21 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,25-2,38 (м, 2H), 2,99 (с, 3H), 3,08-3,28 (м, 4H), 3,54-3,65 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,37-4,39 (м, 2H), 7,36 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,47 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,57 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,74-7,82 (м, 2H).

Пример 5 (8):

N-{4-[4-({4-[бутил(2-циклогексилэтил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,32 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,94 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,98-1,08 (м, 2H), 1,18-1,41 (м, 7H), 1,53-1,80 (м, 8H), 2,24-2,49 (м, 4H), 2,96 (с, 3H), 3,05-3,21 (м, 6H), 3,70-3,81 (м, 3H), 4,32 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,53 (д, J=13,0 Гц, 1H), 7,04 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,30 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,5 Гц, 2H).

Пример 5 (9):

N-[(1S)-2-амино-1-(циклогексилметил)-2-оксоэтил]-1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)пиперидин-4-карбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол=4:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,84-1,06 (м, 2H), 1,13-1,41 (м, 4H), 1,55-2,14 (м, 11H), 2,59 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,97-3,09 (м, 2H), 3,50-3,59 (м, 2H), 4,29 (с, 2H), 4,39 (дд, J=9,5, 5,5 Гц, 1H), 7,03 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,06 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,49 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 5 (10):

N-{4-[4-({4-[(3S)-3-(циклогексилметил)-2,5-диоксопиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,73 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,49 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,07 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 7,03 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 4,44 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 4,04 (д, J=16,8 Гц, 1H), 3,96 (т, J=6,6 Гц, 1H), 3,83 (д, J=16,8 Гц, 1H), 3,64-3,52 (м, 2H), 3,15 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,20-1,60 (м, 10H), 1,49 (м, 1H), 1,39-1,10 (м, 4H), 1,09-0,80 (м, 2H).

Пример 5 (11):

N-{4-[4-({4-[4-(циклогексилкарбонил)-2-оксопиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: 0,45 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,50 (м, 1H), 4,26 (м, 1H), 4,23 (с, 2H), 4,14 (м, 1H), 3,82-3,76 (м, 2H), 3,53-3,33 (м, 4H), 3,09-3,01 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,65 (м, 1H), 2,19-1,88 (м, 4H), 1,79-1,70 (м, 5H), 1,49-1,21 (м, 5H).

Пример 5 (12):

N-бутил-2-циклогексил-N-[1-(4-{2-метокси-4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)пиперидин-3-ил]ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,49 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 0,87-1,00 (м, 2H), 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,08-1,93 (м, 16H), 2,11 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,25 (м, 1H), 2,45-2,64 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,18-3,37 (м, 4H), 3,80 (с, 3H), 3,86-4,00 (м, 2H), 4,20 (дд, J=13,0, 4,0 Гц, 1H), 6,87-6,92 (м, 3H), 6,99 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,83 (ушир с, 1H), 11,87 (с, 1H).

Пример 5 (13):

N-бутил-2-циклогексил-N-[1-(4-{[(4-метилфенил)сульфонил]-амино}бензил)пиперидин-4-ил]ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,89-1,06 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,12-2,09 (м, 15H), 2,21 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,22-2,32 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,97-3,27 (м, 4H), 3,41-3,54 (м, 2H), 4,11 (м, 1H), 4,18-4,20 (м, 2H), 7,21 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,5 Гц, 2H).

Пример 5 (14):

1-(4-(4-(N-циклогексилметилкарбонил-N-метилсульфониламино)-фенокси)бензил)-4-(N-пропил-N-циклогексилметилкарбониламино)-пиперидин гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,82 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,77-1,39 (м, 13H), 1,47-1,96 (м, 16H), 2,05 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,22 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,24-2,41 (м, 2H), 3,04-3,26 (м, 4H), 3,48 (с, 3H), 3,51-3,65 (м, 2H), 4,13 (м, 1H), 4,31-4,33 (м, 2H), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,38 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,5 Гц, 2H).

Пример 5 (15):

гидрохлорид 4-(4-{[4-(4-бромбензоил)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)бензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,83-2,15 (м, 4H), 2,94-3,09 (м, 2H), 3,39-3,50 (м, 2H), 3,65 (с, 1H), 4,31 (ушир с, 2H), 7,09 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,76 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,93 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,97 (д, J=9,0 Гц, 2H), 10,52 (ушир с, 1H), 12,86 (ушир с, 1H).

Пример 5 (16):

гидрохлорид 4-[4-({4-[(3S)-3-(циклогексилметил)-2,5-диоксопиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]бензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,65 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 8,04 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 7,59 (ушир. д, J=8,1 Гц, 2H), 7,17 (ушир. д, J=8,1 Гц, 2H), 7,07 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 4,46 (м, 1H), 4,34 (с, 2H), 4,05 (д, J=17,1 Гц, 1H), 3,97 (дд, J=6,6, 5,4 Гц, 1H), 3,85 (д, J=17,1 Гц, 1H), 3,68-3,53 (м, 2H), 3,17 (м, 2H), 2,24-2,04 (м, 2H), 1,94 (м, 1H), 1,84-1,56 (м, 7H), 1,48 (м, 1H), 1,38-1,08 (м, 4H), 1,08-0,80 (м, 2H).

Пример 5 (17):

5-хлор-2-{4-[1-(3,4-диметоксибензил)пиперидин-4-ил]бензил}-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,48 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,86-7,81 (м, 2H), 7,33(д, J=8,0 Гц, 2H), 7,23(д, J=8,0 Гц, 2H), 7,14(с, 1H), 7,06-7,01 (м, 3H), 4,78(с, 2H), 4,26(с, 2H), 3,88(с, 3H), 3,85(с, 3H), 3,58-3,54 (м, 2H), 3,10-3,00 (м, 2H), 2,90(м, 1H), 2,10-1,90 (м, 4H).

Пример 5 (18):

N-бутил-2-циклогексил-N-[1-(4-феноксибензил)пиперидин-4-ил]ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,82 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,50-7,37 (м, 4H), 7,18(т, J=7,2 Гц, 1H), 7,07-7,02(м, 4H), 4,27(с, 2H), 4,15(м, 1H), 3,60-3,50 (м, 2H), 3,30-3,00 (м, 4H), 2,20-2,00 (м, 4H), 2,00-1,80 (м, 2H), 1,80-1,40 (м, 8H), 1,40-1,10 (м, 5H), 1,00-0,90 (м, 2H), 0,97(т, J=7,4 Гц, 3H).

Пример 5 (19):

гидрохлорид 4-[4-({4-[бутил(циклогексилацетил)амино]-пиперидин-1-ил}метил)фенокси]бензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,43 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 8,04(д, J=8,3 Гц, 2H), 7,56(д, J=8,3 Гц, 2H), 7,17(д, J=8,3 Гц, 2H), 7,07(д, J=8,3 Гц, 2H), 4,31(с, 2H), 4,16(м, 1H), 3,60-3,50 (м, 2H), 3,30-3,00 (м, 4H), 2,20-2,00 (м, 4H), 2,00-1,80 (м, 2H), 1,80-1,40 (м, 8H), 1,40-1,10 (м, 5H), 1,00-0,90 (м, 2H), 0,97(т, J=7,0 Гц, 3H).

Пример 5 (20):

N-бутил-2-циклогексил-N-{1-[(3,5-диметил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}ацетамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,47 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,58-7,45(м, 5H), 4,24(с, 2H), 4,15(м, 1H), 3,60-3,50 (м, 2H), 3,30-3,00 (м, 4H), 2,37(с, 3H), 2,36(с, 3H), 2,40-2,10 (м, 4H), 2,00-1,80 (м, 2H), 1,80-1,40 (м, 8H), 1,40-1,10 (м, 5H), 1,00-0,90 (м, 2H), 0,98(т, J=7,4 Гц, 3H).

Пример 5 (21):

N-бутил-2-циклогексил-N-(1-{[1-(4-гидроксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил]метил}пиперидин-4-ил)ацетамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,37 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,26(д, J=9,0 Гц, 2H), 6,92(д, J=9,0 Гц, 2H), 4,24(с, 2H), 4,15(м, 1H), 3,70-3,60 (м, 2H), 3,30-3,00 (м, 4H), 2,37(с, 3H), 2,32(с, 3H), 2,40-2,20 (м, 4H), 2,00-1,80 (м, 2H), 1,80-1,40 (м, 8H), 1,40-1,10 (м, 5H), 1,00-0,90 (м, 2H), 0,98(т, J=7,4 Гц, 3H).

Пример 5 (22):

N-{4-[4-({4-[4-(циклогексилкарбонил)пиперазин-1-ил]-пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,59 (метиленхлорид:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,21-1,49 (м, 6H), 1,70-1,98 (м, 10H), 2,20-2,35 (м, 2H), 2,60-2,70 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,95-3,23 (м, 4H), 3,55-3,80 (м, 4H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,5 Гц, 2H).

Пример 5 (23):

N-{4-[4-({4-[5-(циклогексилкарбонил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ил]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]-фенил}метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,46 (метиленхлорид:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,15-1,49 (м, 6H), 1,60-1,98 (м, 10H), 2,35-2,88 (м, 6H), 2,95 (с, 3H), 3,08-3,72 (м, 4H), 3,89 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,04 (с, 2H), 4,62 (д, J=22,5 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 5 (24):

2-циклогексил-N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперидин-4-ил]ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,46 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,89-1,00 (м, 2H), 1,21-1,29 (м, 3H), 1,68-1,71 (м, 8H), 2,03 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,11-2,16 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,06-3,14 (м, 2H), 3,49-3,53 (м, 2H), 3,90 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 5 (25):

2-циклогексил-N-[1-(4-феноксибензил)пиперидин-4-ил]ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,62 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,00 (м, 2H), 1,13-1,29 (м, 3H), 1,67-1,78 (м, 8H), 2,03 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,12-2,15 (м, 2H), 3,05-3,13 (м, 2H), 3,49-3,53 (м, 2H), 3,90 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,18 (м, 1H), 7,37-7,42 (м, 2H), 7,46-7,50 (м, 2H).

Пример 5 (26):

2-циклогексил-N-{1-[(3,5-диметил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}ацетамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,40 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,91-1,02 (м, 2H), 1,14-1,34 (м, 3H), 1,69-1,85 (м, 8H), 2,05 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,13-2,19 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 3,14-3,24 (м, 2H), 3,61-3,66 (м, 2H), 3,93 (м, 1H), 4,25 (с, 2H), 7,45-7,60 (м, 5H).

Пример 5 (27):

N-{4-[4-({4-[(5S)-5-(циклогексилметил)-1-изопропил-3,6-диоксопиперазин-2-ил]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,69 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,80-2,36 (м, 24H), 2,95 (с, 3H), 3,04 (м, 1H), 3,46-3,69 (м, 3H), 3,78-4,12 (м, 3H), 4,26 (ушир. с, 2H), 7,00-7,18 (м, 4H), 7,26-7,34 (м, 2H), 7,40-7,48 (м, 2H).

Пример 5 (28):

N-{4-[4-({4-[(5S)-5-(циклогексилметил)-1-(2-метоксиэтил)-3,6-диоксопиперазин-2-ил]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,67 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,80-2,32 (м, 21H), 2,95 (с, 3H), 2,84-3,02 (м, 3H), 3,40-3,60 (м, 4H), 3,80-4,14 (м, 3H), 4,26 (ушир. с, 2H), 7,00-7,14 (м, 4H), 7,21-7,32 (м, 2H), 7,41-7,52 (м, 2H).

Пример 5 (29):

N-{4-[4-({4-[(5S)-5-(циклогексилметил)-1-метил-3,6-диоксопиперазин-2-ил]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,64 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,96 (м, 1H), 1,12-1,36 (м, 3H), 1,44-2,38 (м, 14H), 2,95 (с, 3H), 2,98 (м, 2H), 3,36 (ушир. с, 3H), 3,42-3,60 (м, 2H), 3,86-4,34 (м, 2H), 4,25 (ушир. с, 2H), 6,98-7,08 (м, 4H), 7,24-7,30 (м, 2H), 7,40-7,52 (м, 2H).

Пример 5 (30):

N-{4-[4-({4-[(5S)-1-бензил-5-(циклогексилметил)-3,6-диоксопиперазин-2-ил]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,78 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,80-2,40 (м, 18H), 2,95 (с, 3H), 3,44-3,56 (м, 3H), 3,79 (м, 1H), 4,02-4,30 (м, 4H), 5,22 (м, 2H), 7,00-7,08 (м, 4H), 7,24-7,40 (м, 6H), 7,40-7,50 (м, 3H).

Пример 5 (31):

(3S)-3-(циклогексилметил)-1-изопропил-6-[1-(4-феноксибензил)пиперидин-4-ил]пиперазин-2,5-дион гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,84 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,80-2,38 (м, 24H), 3,03 (м, 2H), 3,46-3,70 (м, 3H), 3,76-4,10 (м, 2H), 4,26 (ушир. с, 2H), 7,00-7,06 (м, 4H), 7,19 (м, 1H), 7,36-7,58 (м, 4H).

Пример 5 (32):

(3S)-3-(циклогексилметил)-1-(2-метоксиэтил)-6-[1-(4-феноксибензил)пиперидин-4-ил]пиперазин-2,5-дион гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,77 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,80-1,10 (м, 2H), 1,12-2,10 (м, 16H), 2,16-2,62 (м, 2H), 2,98-4,14 (м, 11H), 4,26 (ушир. с, 2H), 7,00-7,10 (м, 4H), 7,18 (м, 1H), 7,30-7,54 (м, 4H).

Пример 5 (33):

(3S)-1-бензил-3-(циклогексилметил)-6-[1-(4-феноксибензил)-пиперидин-4-ил]пиперазин-2,5-дион гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,86 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,84-2,40 (м, 18H), 2,76-3,04 (м, 2H), 3,42-3,60 (м, 2H), 3,78 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 4,16-4,34 (м, 3H), 5,20 (м, 1H), 6,98-7,14 (м, 4H), 7,19 (м, 1H), 7,20-7,52 (м, 9H).

Пример 5 (34):

(3S)-3-(циклогексилметил)-6-{1-[(3,5-диметил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-изопропилпиперазин-2,5-дион гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,74 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,84-2,36 (м, 24H), 2,36 (ушир. с, 3H), 2,38 (ушир. с, 3H), 3,04-3,24 (м, 2H), 3,60-4,10 (м, 5H), 4,25 (ушир. с, 2H), 7,40-7,60 (м, 5H).

Пример 5 (35):

(3S)-3-(циклогексилметил)-6-{1-[(3,5-диметил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метилпиперазин-2,5-дион гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,74 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,84-2,40 (м, 18H), 2,35 (м, 6H), 3,00 (ушир. с, 3H), 3,09 (м, 2H), 3,56-3,70 (м, 2H), 3,82-4,12 (м, 2H), 4,24 (ушир. с, 2H), 7,40-7,60 (м, 5H).

Пример 5 (36):

(3S)-3-(циклогексилметил)-6-{1-[(3,5-диметил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-(2-метоксиэтил)пиперазин-2,5-дион гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,74 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,80-2,40 (м, 18H), 2,35 (ушир. с, 3H), 2,38 (ушир. с, 3H), 3,00-3,20 (м, 3H), 3,33 (с, 3H), 3,49-3,72 (м, 4H), 3,88-4,16 (м, 3H), 4,25 (ушир. с, 2H), 7,40-7,62 (м, 5H).

Пример 5 (37):

N-бутил-1-(4-феноксибензил)пиперидин-4-карбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,58 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,28-1,52 (м, 4H), 1,82-2,05 (м, 4H), 2,49 (м, 1H), 2,98-3,07 (м, 2H), 3,16 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,52-3,56 (м, 2H), 4,28 (с, 2H), 7,02-7,06 (м, 4H), 7,18 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,37-7,42 (м, 2H), 7,48 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 5 (38):

N-(циклогексилметил)-1-(4-феноксибензил)пиперидин-4-карбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,64 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,86-0,97 (м, 2H), 1,15-1,28 (м, 4H), 1,46 (м, 1H), 1,60-1,78 (м, 4H), 1,89-2,05 (м, 4H), 2,52 (м, 1H), 3,00 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,00-3,07 (м, 2H), 3,51-3,56 (м, 2H), 4,29 (с, 2H), 7,01-7,06 (м, 4H), 7,18 (м, 1H), 7,37-7,42 (м, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 5 (39):

N-бутил-N-(циклогексилметил)-1-(4-феноксибензил)пиперидин-4-карбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,71 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,89-1,00 (м, 5H), 1,18-1,71 (м, 13H), 1,92-2,00 (м, 5H), 2,92-3,55 (м, 6H), 3,51-3,55 (м, 2H), 4,28 (с, 2H), 7,02-7,07 (м, 4H), 7,18 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,37-7,42 (м, 2H), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 5 (40):

1-бензил-4-{[1-(4-феноксибензил)пиперидин-4-ил]карбонил}-пиперазин дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,59 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,90-2,10 (м, 4H), 3,00-3,60 (м, 12H), 4,30 (с, 2H), 4,39 (с, 2H), 4,63 (м, 1H), 7,02-7,06 (м, 4H), 7,18 (т, J=7,0 Гц, 1H), 7,37-7,42 (м, 2H), 7,48-7,58 (м, 7H).

Пример 5 (41):

1-(циклогексилметил)-4-{[1-(4-феноксибензил)пиперидин-4-ил]карбонил}пиперазин дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,62 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,02-1,43 (м, 5H), 1,70-2,01 (м, 10H), 3,03 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,03-3,69 (м, 12H), 4,31 (с, 2H), 4,59 (м, 1H), 7,02-7,07 (м, 4H), 7,18 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,37-7,42 (м, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 5 (42):

N-бутил-1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-пиперидин-4-карбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,26 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,52 (м, 4H), 1,84-2,04 (м, 4H), 2,48 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,95-3,07 (м, 2H), 3,16 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,51-3,56 (м, 2H), 4,28 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 5 (43):

N-(циклогексилметил)-1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]-фенокси}бензил)пиперидин-4-карбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,28 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,85-1,00 (м, 2H), 1,15-1,46 (м, 5H), 1,65-2,13 (м, 8H), 2,49 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 3,00 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,00-3,06 (м, 2H), 3,52-3,56 (м, 2H), 4,28 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 5 (44):

N-бутил-N-(циклогексилметил)-1-(4-{4-[(метилсульфонил)-амино]фенокси}бензил)пиперидин-4-карбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,89-1,00 (м, 5H), 1,21-2,00 (м, 18H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,36 (м, 6H), 3,51-3,54 (м, 2H), 4,27 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,1 Гц, 2H).

Пример 5 (45):

N-{4-[4-({4-[(4-бензилпиперазин-1-ил)карбонил]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,28 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,90-2,10 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,05-3,56 (м, 12H), 4,30 (с, 2H), 4,39 (с, 2H), 4,63 (м, 1H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,47-7,55 (м, 7H).

Пример 5 (46):

N-(4-{4-[(4-{[4-(циклогексилметил)пиперазин-1-ил]карбонил}-пиперидин-1-ил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,05-1,43 (м, 5H), 1,70-2,01 (м, 10H), 2,95 (с, 3H), 3,03 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,03-3,63 (м, 12H), 4,31 (с, 2H), 4,59 (м, 1H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 5 (47):

тригидрохлорид 1-(циклогексилметил)-4-[1-(4-феноксибензил)пиперидин-4-ил]пиперазин-2-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,07 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=10:1:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,01-1,11 (м, 2H), 1,19-1,41 (м, 4H), 1,66-2,02 (м, 8H), 2,19-2,31 (м, 2H), 2,97-3,37 (м, 8H), 3,45-3,64 (м, 3H), 3,80 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 4,35 (с, 1H), 7,01-7,06 (м, 4H), 7,18 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,39 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,52 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 5 (48):

тригидрохлорид 1-бензил-4-[1-(4-феноксибензил)пиперидин-4-ил]пиперазин-2-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,05 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=10:1:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,86-2,03 (м, 2H), 2,15-2,27 (м, 2H), 2,86-3,62 (м, 11H), 4,13-4,35 (м, 4H), 4,57 (д, J=12,5 Гц, 1H), 7,01-7,06 (м, 4H), 7,18 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,39 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,45-7,56 (м, 7H).

Пример 5 (49):

дигидрохлорид 1-(циклогексилкарбонил)-4-[1-(4-феноксибензил)пиперидин-4-ил]пиперазин-2-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,14 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=10:1:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,22-1,57 (м, 5H), 1,67-1,85 (м, 5H), 2,06-2,78 (м, 5H), 2,96-3,23 (м, 4H), 3,46-3,70 (м, 5H), 4,08 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 4,33 (с, 2H), 5,53 (с, 1H), 7,02-7,07 (м, 4H), 7,18 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,36-7,42 (м, 2H), 7,54 (д, J=8,5 Гц, 2H).

Пример 5 (50):

дигидрохлорид 1-бензоил-4-[1-(4-феноксибензил)пиперидин-4-ил]пиперазин-2-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,09 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=10:1:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,92-2,41 (м, 4H), 2,87-3,95 (м, 11H), 4,31 (с, 2H), 5,53 (с, 1H), 7,02-7,07 (м, 4H), 7,18 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,36-7,42 (м, 2H), 7,45-7,54 (м, 7H).

Пример 5 (51):

4-(циклогексилметил)-2-метил-1-[1-(4-феноксибензил)-пиперидин-4-ил]пиперазин тригидрохлорид

ТСХ: Rf 0,18 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97-1,13 (м, 2H), 1,20-1,44 (м, 3H), 1,55 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,65-1,95 (м, 6H), 2,08-2,47 (м, 4H), 3,10-3,28 (м, 4H), 3,40-4,21 (м, 10H), 4,33 (с, 2H), 7,02-7,07 (м, 4H), 7,18 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,37-7,42 (м, 2H), 7,53 (д, J=8,5 Гц, 2H).

Пример 5 (52):

4-бензил-2-метил-1-[1-(4-феноксибензил)пиперидин-4-ил]пиперазин тригидрохлорид

ТСХ: Rf 0,20 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,48 (д, J=6,5 Гц, 3H), 2,01-2,38 (м, 4H), 3,12-3,25 (м, 2H), 3,38-3,72 (м, 8H), 3,92 (ушир с, 2H), 4,31 (с, 2H), 4,41 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,47 (д, J=13,0 Гц, 1H), 7,01-7,06 (м, 4H), 7,18 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,36-7,42 (м, 2H), 7,49-7,53 (м, 5H), 7,58-7,62 (м, 2H).

Пример 5 (53):

4-(циклогексилкарбонил)-2-метил-1-[1-(4-феноксибензил)-пиперидин-4-ил]пиперазин дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,16-1,57 (м, 8H), 1,66-1,84 (м, 5H), 2,05-2,75 (м, 5H), 3,00-4,73 (м, 12H), 4,33 (с, 2H), 7,01-7,07 (м, 4H), 7,18 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,36-7,42 (м, 2H), 7,53 (д, J=8,5 Гц, 2H).

Пример 5 (54):

4-бензоил-2-метил-1-[1-(4-феноксибензил)пиперидин-4-ил]-пиперазин дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,29-1,55 (ушир, 3H, -Me), 2,07-2,54 (м, 4H), 3,09-4,17 (м, 12H), 4,33 (с, 2H), 7,01-7,07 (м, 4H), 7,18 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,36-7,42 (м, 2H), 7,46-7,55 (м, 7H).

Сравнительный пример 4:

N-(4-(4-бис(2-хлорэтил)аминометилфенокси)фенил)-метансульфонамид

К раствору 4-(4-метилсульфониламинофенокси)бензальдегида (1,27 г) в диметилформамиде (5 мл)/уксусной кислоте (0,5 мл) добавляют N,N-бис(2-хлорэтил)амин (856 мг) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляют натрий триацетоксиборогидрид (31,39 г) к раствору, который перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду к реакционной смеси, которую экстрагируют этилацетатом три раза. Экстракт промывают насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (790 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,60 (хлороформ:метанол=9:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,32 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H), 7,22 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 7,01 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 6,96 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H), 3,72 (с, 2H), 3,51 (т, J=7,2 Гц, 4H), 3,00 (с, 3H), 2,93 (т, J=7,2 Гц, 4H).

Пример 6:

1-(4-(4-метилсульфониламинофенокси)бензил)-4-(1-метоксикарбонилпентил)пиперазин

К раствору соединения, полученного в сравнительном примере 2 (266 мг), в диметилформамиде (3 мл) добавляют гидрохлорид сложного DL-норлейцинметилового эфира (117 мг). К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,267 мл) и каталитическое количество йодида натрия и раствор перемешивают при 60°C в течение ночи. Добавляют воду к реакционной смеси, которую экстрагируют этилацетатом три раза. Экстракт промывают насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют с получением соединения по настоящему изобретению (210 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,67 (хлороформ:метанол=9:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,32-7,24 (м, 2H), 7,20 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 6,98 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 6,94 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 3,72 (с, 2H), 3,69 (с, 3H), 3,15 (дд, J=4,8, 3,6 Гц, 1H), 3,00 (с, 3H), 2,70-2,36 (м, 8H), 1,80-1,18 (м, 6H), 0,89 (т, J=5,4 Гц, 3H).

Пример 7:

дигидрохлорид 2-[4-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперазин-1-ил]гексановой кислоты

К раствору соединения, полученного в примере 6 (210 мг), в этаноле (5 мл) добавляют 2 н. водный раствор гидроксида натрия (0,215 мл) и раствор перемешивают при 40°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:метанол=8:1) и преобразуют в гидрохлоридную соль с помощью обычного способа с получением соединения по настоящему изобретению (141,6 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,55 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,53 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,06 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 7,03 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 4,37 (с, 2H), 3,75 (ушир. т, J=6,3 Гц, 1H), 3,56-3,34 (м, 8H), 2,95 (с, 3H), 1,92-1,80 (м, 2H), 1,48-1,32 (м, 4H), 1,00-0,86 (м, 3H).

Пример 8:

N-циклогексил-2-[4-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперазин-1-ил]гексанамид дигидрохлорид

К раствору соединения, полученного в примере 7 (46,7 мг), в диметилформамиде (2 мл) добавляют циклогексиламин (16,8 мкл), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимид гидрохлорид (28,2 мг) и 1-гидроксибензтриазол (19,87 мг) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол=9:1) и преобразуют в гидрохлоридную соль с помощью обычного способа с получением соединения по настоящему изобретению (22,7 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,75 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,49 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,05 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,02 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 4,30 (с, 2H), 3,68 (м, 1H), 3,50-3,00 (м, 8H), 2,95 (с, 3H), 1,90-1,58 (м, 8H), 1,44 -1,12 (м, 9H), 0,92 (ушир. т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 9 (1) - пример 9 (3)

С помощью такой же процедуры, как описано в сравнительном примере 4→примере 6 →примере 7→примере 8, с использованием 4-(4-метилсульфониламинофенокси)бензамида, сложного DL-норлейцинметилового эфира и циклогексиламина или с использованием соответствующего альдегидного производного, аминокислотного производного и аминового производного вместо них соответственно получают следующие соединения по настоящему изобретению.

Пример 9 (1):

N-(циклогексилметил)-2-[4-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]-фенокси}бензил)пиперазин-1-ил]гексанамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,82 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,53 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,06 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,03 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 4,37 (с, 2H), 3,61 (м, 1H), 3,60-3,28 (м, 8H), 3,15 (дд, J=7,5, 15,0 Гц, 1H), 2,99 (дд, J=7,5, 15,0 Гц, 1H), 2,95 (с, 3H), 1,90-1,62 (м, 6H), 1,58-1,16 (м, 9H), 1,04-0,88 (м, 2H), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 9 (2):

N-циклогексил-2-[4-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперазин-1-ил]пентанамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,78 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,52 (ушир. д, J=6,6 Гц, 2H), 7,29 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H), 7,10-7,01 (м, 4H), 4,36 (ушир. с, J=2H), 3,69 (м, 1H), 3,60-3,20 (м, 9H), 2,95 (с, 3H), 1,92-1,70 (м, 6H), 1,65 (м, 1H), 1,46-1,14 (м, 7H), 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 9 (3):

2-(4-{4-[4-(аминосульфонил)фенокси]бензил}пиперазин-1-ил)-N-циклогексилгексанамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,84 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,90 (ушир. д, J=9,3 Гц, 2H), 7,63 (ушир. д, J=11,4 Гц, 2H), 7,18 (ушир. д, J=11,4 Гц, 2H), 7,13 (ушир. д, J=9,3 Гц, 2H), 4,45 (с, 2H), 3,80-3,42 (м, 9H), 1,96-1,56 (м, 7H), 1,46-1,18 (м, 10H), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Сравнительный пример 5:

трет-бутил 1-бензилоксикарбонил-4-циклогексилметиламино-карбонилпиперидин-4-илкарбамат

К раствору 1-бензилоксикарбонил-4-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-4-карбоновой кислоты (297 мг) в диметилформамиде (2,5 мл) добавляют 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимид гидрохлорид (226 мг), 4-N,N-диметиламинопиперидин (144 мг) и циклогексилметиламин (0,15 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду к реакционной смеси, которую экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:метанол=40:1-10:1) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,18 (дихлорметан:метанол=5:1).

Сравнительный пример 6:

трет-бутил 4-циклогексилметиламинокарбонилпиперидин-4-илкарбамат

К раствору соединения, полученного в сравнительном примере 5, в метаноле (3 мл) добавляют 5% палладий на угле (15 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода. В атмосфере аргона, реакционную смесь фильтруют через CELITE (торговое наименование). Фильтрат концентрируют, и полученный остаток используют в следующей реакции без очистки.

Пример 10:

1-(4-(4-метилсульфониламинофенокси)бензил)-4-циклогексил-метиламинокарбонил-4-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин дигидрохлорид

К раствору соединения, полученного в сравнительном примере 6, в диметилформамиде (5 мл) и уксусной кислоте (0,2 мл) добавляют 4-(4-метилсульфониламинофенокси)бензальдегид (274 мг) и натрий триацетоксиборогидрид (249 мг) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:метанол=50:1-40:1) и преобразуют в гидрохлоридную соль с помощью обычного способа с получением указанного в заголовке соединения (190 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,49 (дихлорметан:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,35 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,25 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,98 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,96 (д, J=9,0 Гц, 2H), 3,69 (с, 2H), 3,01-2,99 (м, 2H), 2,93 (с, 3H), 2,88-2,85 (м, 2H), 2,53-2,44 (м, 2H), 2,16-2,02 (м, 4H), 1,75-1,64 (м, 6H), 1,43 (с, 9H), 1,28-1,18 (м, 3H), 0,96-0,89 (м, 2H).

Пример 11:

1-(4-(4-метилсульфониламинофенокси)бензил)-4-циклогексилметиламинокарбонил-4-аминопиперидин дигидрохлорид

К раствору соединения, полученного в примере 10 (190 мг), в тетрагидрофуране (3 мл) и диоксана (3 мл), добавляют раствор 4 н. хлористого водорода/этилацетата (9 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют с получением соединения по настоящему изобретению, имеющего следующие физические данные. Соединение используют в следующей реакции без очистки.

ТСХ: Rf 0,35 (метиленхлорид:метанол=10:1).

Пример 12 (1) и пример 12 (2)

К раствору соединения, полученного в примере 11, в диметилформамиде (3 мл) и уксусной кислоте (0,1 мл) добавляют бутанал (0,03 мл) и триацетоксиборогидрид натрия (103 мг) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду к реакционной смеси, которую экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:метанол=50:1) и высокоэффективной тонкослойной хроматографии (дихлорметан:метанол=10:1) и преобразуют в гидрохлоридную соль с помощью обычного способа с получением соединения по настоящему изобретению, имеющего следующие физические данные.

Пример 12 (1):

4-(бутиламино)-N-(циклогексилметил)-1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)пиперидин-4-карбоксамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,48 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,52 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,06 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,03 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,34 (с, 2H), 3,70-3,56 (м, 3H), 3,20-2,79 (м, 7H), 2,95 (с, 3H), 2,46-2,30 (м, 2H), 1,73-1,58 (м, 8H), 1,46-1,38 (м, 2H), 1,28-1,15 (м, 3H), 1,05-0,95 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 12 (2):

N-(циклогексилметил)-4-(дибутиламино)-1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)пиперидин-4-карбоксамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,46 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,54 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,33 (с, 2H), 3,67-3,63 (м, 2H), 3,37-3,00 (м, 8H), 2,95 (с, 3H), 2,84-2,80 (м, 2H), 2,64-2,51 (м, 2H), 1,84-1,57 (м, 10H), 1,46-1,17 (м, 7H), 1,05-0,92 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,2 Гц, 6H).

Пример 13:

метил (2S)-2-{[4-[(бутиламино)карбонил]-1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)пиперидин-4-ил]амино}-3-циклогексилпропаноат гидрохлорид

К раствору соединения, полученного в примере 2 (200 мг), в метаноле (5,3 мл) добавляют L-циклогексилаланин (91,4 мг), н-бутилизоцианид (50,8 мкл) и триэтиламин (74,5 мкл) и раствор перемешивают при 65°C в течение 12 часов. После охлаждения при 0°C к нему добавляют раствор 4 н. хлористого водорода/этилацетата (0,3 мл). Раствор перемешивают и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:метанол=8:1) и преобразуют в гидрохлоридную соль с помощью обычного способа с получением соединения по настоящему изобретению (102,2 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,55 (хлороформ:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,60-7,44 (м, 2H), 7,29 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,09-6,96 (м, 4H), 4,31 (ушир. с, 2H), 3,80-3,62 (м, 5H), 3,52-3,02 (м, 5H), 2,95 (с, 3H), 2,30-1,82 (м, 2H), 1,80-1,40 (м, 11H), 1,40-1,10 (м, 6H), 1,04 -0,80 (м, 5H).

Пример 14:

1-(4-(4-метилсульфониламинофенокси)бензил)пиперидин-4-илметанол

К раствору 4-пиперидилметанола (1,0 г) и 4-(4-метилсульфониламинофенокси)бензальдегида (2,53 г) в диметилформамиде (10 мл) добавляют уксусную кислоту (1,0 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. Добавляют натрий триацетоксиборогидрид (2,75 г) к реакционному раствору, который перемешивают в течение 12 часов. Воду (20 мл) и этилацетат (30 мл) добавляют к реакционной смеси, которую перемешивают и экстрагируют этилацетатом три раза. Органический слой промывают насыщенным раствором соли (15 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1) с получением соединения по настоящему изобретению (2,40 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,16 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,31-7,26 (м, 2H), 7,23-7,00 (м, 2H), 7,02-6,92 (м, 4H), 3,50 (д, J=6,3 Гц, 2H), 3,47 (с, 2H), 3,00 (с, 3H), 2,98-2,86 (м, 2H), 1,97 (тд, J=11,7, 2,7 Гц, 2H), 1,79-1,64 (м, 2H), 1,50 (м, 1H), 1,36-1,20 (м, 2H).

Пример 15:

1-(4-(4-метилсульфониламинофенокси)бензил)-4-пиперидинилкарбоксальдегид

К раствору соединения, полученного в примере 14 (2,40 г), в метиленхлориде (20 мл) добавляют триэтиламин (3,43 мл) и диметилсульфоксид (1,99 мл). Комплекс серы и триоксидпиридина (1,96 г) добавляют к реакционной смеси, которую перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавляют воду к реакционной смеси, которую экстрагируют метиленхлоридом три раза. Органический слой промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1) с получением соединения по настоящему изобретению (3,04 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,32 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 9,65 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,32-7,24 (м, 2H), 7,24-7,18 (м, 2H), 7,02-6,90 (м, 4H), 3,47 (с, 2H), 3,00 (с, 3H), 2,82 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,11 (м, 2H), 1,90 (м, 2H), 1,71 (м, 2H).

Пример 16:

N-{4-[4-({4-[(5S)-1-бутил-5-(циклогексилметил)-3,6-диоксопиперазин-2-ил]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

Раствор соединения, полученного в примере 15 (500 мг), N-(трет-бутоксикарбонил)-L-циклогексилаланин (396 мг), н-бутиламин (0,140 мл) и 2-морфолиноэтилизоцианид (0,179 мл) в метаноле (13 мл) перемешивают при 65°C в течение 12 часов. Добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (0,5 мл) к реакционному раствору, который перемешивают в течение 2 часов, и концентрируют. К нему добавляют метиленхлорид (15 мл) и раствор бикарбоната натрия (15 мл). Раствор перемешивают и дважды экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли (15 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. К полученному остатку добавляют 1,25M раствор уксусной кислоты/этилацетата (20 мл) и раствор перемешивают при 70°C в течение 12 часов. Добавляют этилацетат к реакционному раствору, который промывают водой. К нему добавляют бикарбонат натрия (15 мл) и раствор перемешивают и дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли (15 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:метанол=8:1) и преобразуют в гидрохлоридную соль с помощью обычного способа с получением соединения по настоящему изобретению (470,4 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,58 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,48 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 7,08-7,00 (м, 4H), 4,26 (с, 2H), 4,12 (м, 1:2H), 4,04-3,92 (м, 1H), 3,88 (д, J=5,2 Гц, 1:2H), 3,82 (д, J=6,0 Гц, 1:2Hz), 3,80 (м, 1:2H ), 3,60-3,48 (м, 2H), 3,08-2,78 (м, 3H), 2,95 (с, 3H), 2,34-2,10 (м, 1H), 2,10-1,44 (м, 13H), 1,40-1,12 (м, 6H), 1,10-0,84 (м, 2H), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3:2H), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3:2H).

Пример 16 (1)-(3)

С помощью такой же процедуры, как описано в примере 14→примере 15→примере 16, с использованием соответствующей карбоновой кислоты и альдегида вместо N-(трет-бутоксикарбонил)-L-циклогексилаланина и 4-(4-метилсульфониламинофенокси)бензальдегида соответственно получают соединения по настоящему изобретению, имеющие следующие физические данные.

Пример 16 (1):

N-(4-{4-[(4-{(5R)-1-бутил-5-[(R)-циклогексил(гидрокси)-метил]-3,6-диоксопиперазин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]фенокси}-фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,47 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,29 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,07-7,00 (м, 4H), 4,25 (с, 2H), 4,18(м, 1H), 3,98-3,72 (м, 2H), 3,57-3,45 (м, 2H), 3,26 (м, 1H), 3,06-2,78 (м, 3H), 2,95 (с, 3H), 2,46-2,18 (м, 1H), 2,14-1,86 (м, 4H), 1,86-1,48 (м, 7H), 1,44-0,82 (м, 8H), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 16 (2):

гидрохлорид 4-[4-({4-[(5S)-1-бутил-5-(циклогексилметил)-3,6-диоксопиперазин-2-ил]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]бензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 8,04 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 7,54 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 7,16 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 4,30 (с, 2H), 4,12 (м, 1/2H), 4,05-3,92 (м, 1H), 3,92-3,76 (м, 3/2H), 3,61-3,46 (м, 2H), 3,10-2,78 (м, 3H), 2,36-1,92 (м, 5H), 1,90-1,44 (м, 10H), 1,40-1,14 (м, 5H), 1,04-0,82 (м, 5H).

Пример 16 (3):

гидрохлорид 4-{4-[(4-{(5R)-1-бутил-5-[(R)-циклогексил(гидрокси)метил]-3,6-диоксопиперазин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]фенокси}бензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 8,07-8,00 (м, 2H), 7,60-7,46 (м, 2H), 7,17 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 7,10-7,00 (м, 2H), 4,30 (с, 2H), 4,21-4,14 (м, 1H), 4,00-3,74 (м, 2H), 3,72-3,46 (м, 2H), 3,26 (м, 1H), 3,09-2,84 (м, 3H), 2,50-2,20 (м, 2H), 2,16-1,88 (м, 5H), 1,88-1,48 (м, 6H), 1,44-0,84 (м, 10H).

Сравнительный пример 7

1-бензил-4-[N-(2-диметоксиэтил)амино]пиперидин

К раствору 4-амино-1-бензилпиперидина (5 г) в диметилформамиде (100 мл) добавляют диметоксиацетoальдегид (5,5 мл), триацетоксиборогидрид натрия (8,36 г) и уксусную кислоту (1,5 мл) и раствор перемешивают в течение ночи. Добавляют воду к реакционному раствору, который экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:метанол=40:1-1:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,74 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,27 (дихлорметан:метанол=5:1)

ЯМР (CDCl₃): δ 7,31-7,20 (м, 5H), 4,46 (т, J=5,5 Гц, 1H), 3,50 (с, 2H), 3,38 (с, 6H), 2,87-2,83 (м, 2H), 2,74 (д, J=5,5 Гц, 2H), 2,45 (м, 1H), 2,07-1,98 (м, 2H), 1,86-1,82 (м, 2H), 1,46-1,34 (м, 2H).

Сравнительный пример 8

1-бензил-4-(N-(2-диметоксиэтил)-N-(2-циклогексилкарбонил-аминоацетил)амино)пиперидин

К раствору соединения, полученного в сравнительном примере 7 (2,74 г), в диметилформамиде (30 мл) добавляют 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимид гидрохлорид (2,82 г), 4-N,N-диметиламинопиридин (2,4 г) и N-циклогексилкарбонилглицин (2,0 г) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду к реакционному раствору, который экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,45 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,36 (этилацетат:метанол=10:1).

Сравнительный пример 9:

4-(N-(2-диметоксиэтил)-N-(2-циклогексилкарбониламиноацетил)амино)пиперидин

К раствору соединения, полученного в сравнительном примере 7 (900 мг), в метаноле (8 мл) добавляют палладий гидроксид на угле (200 мг) и раствор перемешивают при 50°C в течение 3 часов в атмосфере водорода. После охлаждения реакционную смесь фильтруют через CELITE (торговое наименование) и фильтрат концентрируют с получением указанного в заголовке соединения. Соединение используется в следующей реакции без очистки.

Пример 17:

1-(4-(4-метилсульфониламинофенокси)бензил)-4-(N-(2-диметоксиэтил)-N-(2-циклогексилкарбониламиноацетил)-амино)пиперидин

К раствору соединения, полученного в сравнительном примере 9 (300 мл), в диметилформамиде (5 мл)/уксусной кислоте (0,2 мл) добавляют 4-(4-метилсульфониламинофенокси)бензальдегид (270 мг) и триацетоксиборогидрид натрия (268 мг) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:метанол=30:1-10:1) с получением указанного в заголовке соединения (223 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,41 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,29-7,21 (м, 4H), 6,99 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,94 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,60 (т, J=5,5 Гц, 1H), 4,20 (м, 1H), 4,13 (дд, J=16,5, 4,0 Гц, 2H), 3,56-3,33 (м, 6H), 3,40 (с, 6H), 3,05-2,96 (м, 2H), 2,19-1,22 (м, 15H).

Пример 18:

N-{4-[4-({4-[4-(циклогексилкарбонил)-2-оксо-3,4-дигидропиразин-1(2H)-ил]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

К суспензии соединения, полученного в примере 17, в толуоле (9 мл) добавляют п-толуолсульфоновую кислоту (20 мг) и суспензию перемешивают и нагревают при 100°C в течение 3 часов. После охлаждения добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия к реакционной смеси, которую экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:метанол=30:1) и высокоэффективной тонкослойной хроматографии (дихлорметан:метанол=15:1) и преобразуют в гидрохлоридную соль с помощью обычного способа с получением соединения по настоящему изобретению (20 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,78 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,50 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,06 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,03 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,60 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,86 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,58 (м, 1H), 4,30 (с, 2H), 4,27 (с, 2H), 3,61-3,57 (м, 2H), 3,20-3,12 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,26-1,21 (м, 15H).

Пример 18 (1):

1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-4-(циклогексилкарбонил)-3,4-дигидропиразин-2(1H)-он гидрохлорид

С помощью такой же процедуры, как описано в примере 18, с использованием соединения, полученного в сравнительном примере 8, вместо соединения, полученного в сравнительном примере 17, получают соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,53 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,52 (с, 5H), 6,60 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,84 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,58 (м, 1H), 4,33 (с, 2H), 4,27 (с, 2H), 3,6-3,56 (м, 2H), 3,22-3,14 (м, 2H), 2,69 (м, 1H), 2,19-1,29 (м, 14H).

Пример 19:

E-форма: гидрохлорид 4-[4-({4-[(E)-(4-бромфенил)-(этоксиимино)метил]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]бензойной кислоты

Z-форма: гидрохлорид 4-[4-({4-[(Z)-(4-бромфенил)-(этоксиимино)метил]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]бензойной кислоты

К раствору соединения, полученного в примере 5 (15) (912 мг), в этаноле (10 мл) добавляют пиридин (5 мл) и O-этилгидроксиамин гидрохлорид (340 мг) и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрируют. Добавляют к нему воду и 2 н. хлористоводородную кислоту и раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:метанол=25:1) и добавляют раствор 4 н. хлористого водорода/этилацетата к полученному остатку, который концентрируют, с получением соединения по настоящему изобретению (E-форма: 409 мг, Z-форма: 500 мг), имеющего следующие физические данные.

E-форма:

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,29 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,90-2,00 (м, 2H), 2,14-2,28 (м, 2H), 2,86-2,96 (м, 2H), 3,38-3,48 (м, 3H), 4,16 (с, 2H), 4,18 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 7,02 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,11 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,36 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,50 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,52 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,00 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Z-форма:

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,16 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,76-1,91 (м, 2H), 2,03-2,14 (м, 2H), 2,89 (м, 1H), 3,02-3,11 (м, 2H), 3,50-3,58 (м, 2H), 4,03 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,31 (с, 2H), 7,06 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,16 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,25 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,55 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,57 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,03 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 20 (1) - пример 20 (79)

С помощью такой же процедуры, как описано в примере 1, и преобразования в гидрохлоридную соль с помощью обычного способа с использованием соответствующего аминового производного вместо 4-гидроксипиперидина и с использованием 4-(4-метилсульфониламинофенокси)бензальдегида или соответствующего альдегидного производного вместо него получают следующие соединения по настоящему изобретению.

Пример 20 (1):

N-бензил-1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинкарбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,67 (метиленхлорид:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,92-2,03 (м, 4H), 2,51 (м, 1H), 2,82-2,92 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,40-3,44 (м, 2H), 4,15 (с, 2H), 4,35 (с, 2H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,23-7,33 (м, 7H), 7,45 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (2):

гидрохлорид 4-[4-({4-[(циклогексилацетил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]бензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,37 (метиленхлорид:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,94-1,00 (м, 2H), 1,14-1,30 (м, 4H), 1,60-1,80 (м, 6H), 1,99-2,17 (м, 5H), 3,08-3,16 (м, 2H), 3,52-3,56 (м, 2H), 3,92 (м, 1H), 4,31 (с, 2H), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,04 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (3):

гидрохлорид 4-[4-({4-[(бензиламино)карбонил]-1-пиперидинил}метил)фенокси]бензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,26 (метиленхлорид:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,90-2,08 (м, 4H), 2,56 (м, 1H), 2,99-3,07 (м, 2H), 3,48-3,53 (м, 2H), 4,28 (с, 2H), 4,36 (с, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,21-7,34 (м, 5H), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,03 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (4):

гидрохлорид 4-[4-({4-[(бутиламино)карбонил]-1-пиперидинил}метил)фенокси]бензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,20 (метиленхлорид:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,28-1,53 (м, 4H), 1,95-2,00 (м, 4H), 2,51 (м, 1H), 3,06-3,20 (м, 4H), 3,51-3,53 (м, 2H), 4,32 (с, 2H), 7,07 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,04 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 20 (5):

гидрохлорид 4-{4-[(4-{[(циклогексилметил)амино]карбонил}-1-пиперидинил)метил]фенокси}бензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,21 (метиленхлорид:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,87 (м, 2H), 1,19 -1,31 (м, 3H), 1,46 (м, 1H), 1,64-1,73 (м, 5H), 1,90-2,06 (м, 4H), 2,52 (м, 1H), 3,00-3,09 (м, 4H), 3,53-3,58 (м, 2H), 4,33 (с, 2H), 7,07 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,04 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 20 (6):

N-(циклогексилметил)-4-гидрокси-1-(4-{4-[(метилсульфонил)-амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинкарбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,36 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,82-1,02 (м, 2H), 1,12-1,36 (м, 4H), 1,49 (м, 1H), 1,60-1,88 (м, 6H), 2,31 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,04 (ушир. т, J=6,6 Гц, 2H), 3,22-3,45 (м, 4H), 4,32 (с, 2H), 6,98-7,01 (м, 4H), 7,29 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,50 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 8,09 (м, 1H).

Пример 20 (7):

N-(циклогексилметил)-4-метокси-1-(4-{4-[(метилсульфонил)-амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинкарбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,80-1,04 (м, 2H), 1,18-1,40 (м, 4H), 1,50 (м, 1H), 1,60-1,90 (м, 6H), 2,30 (м, 2H), 2,91 (с, 3H), 3,04 (м, 2H), 3,20-3,52 (м, 7H), 4,33 (с, 2H), 7,02-7,18 (м, 4H), 7,45 (ушир. т, J=9,0 Гц, 2H), 7,53 (ушир. т, J=8,7 Гц, 2H), 8,08 (м, 1H).

Пример 20 (8):

N-[4-(4-{[4-(циклогексилкарбонил)-1-пиперазинил]метил}-фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,89 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,18-1,56 (м, 5H), 1,64-1,85 (м, 5H), 2,65 (м, 1H), 2,95 (м, 3H), 2,90-3,20 (м, 3H), 3,32-3,58 (м, 3H), 4,28 (м, 1H), 4,35 (с, 2H), 4,67 (м, 1H), 7,00-7,12 (м, 4H), 7,29 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,52 (ушир. д, J=8,7 Гц 2H).

Пример 20 (9):

N-[4-(4-{[4-(циклогексилацетил)-1-пиперазинил]метил}-фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,85 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,06 (м, 2H), 1,08-1,40 (м, 3H), 1,60-1,80 (м, 6H), 2,31 (ушир. д, J=6,0 Гц, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,86-3,18 (м, 3H), 3,36-3,60 (м, 3H), 4,21 (м, 1H), 4,35 (с, 2H), 4,69 (м, 1H), 7,00-7,12 (м, 4H), 7,29 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,51 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (10):

N-(циклогексилметил)-4-метил-1-(4-{4-[(метилсульфонил)-амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинкарбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,67 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,80-1,00 (м, 2H), 1,12-1,32 (м, 4H), 1,49 (м, 1H), 1,62-1,80 (м, 6H), 2,22-2,34 (м, 2H), 2,95 (с, 6H), 2,96-3,08 (м, 2H), 3,24-3,38 (м, 4H), 4,22 (с, 2H), 6,98-7,10 (м, 4H), 7,29 (ушир. д, J=9,3 Гц, 2H), 7,46 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 7,81 (м, 1H).

Пример 20 (11):

4-бутокси-N-(циклогексилметил)-1-(4-{4-[(метилсульфонил)-амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинкарбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,87 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,82-1,04 (м, 2H), 1,10-1,58 (м, 7H), 1,58-1,78 (м, 6H), 2,06-2,24 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,05 (т, J=3,0 Гц, 2H), 3,08-3,44 (м, 6H), 4,32 (с, 2H), 7,00-7,12 (м, 4H), 7,29 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50(ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 8,00 (м, 1H).

Пример 20 (12):

N-циклогексил-4-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)-1-пиперазинкарбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,77 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,08-1,44 (м, 5H), 1,58-1,92 (м, 5H), 2,95 (с, 3H), 2,95-3,60 (м, 9H), 4,31 (с, 2H), 7,00-7,12 (м, 4H), 7,29 (ушир. д, J=9,3 Гц, 2H), 7,49 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 20 (13):

N-бензил-4-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-1-пиперазинкарбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,73 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 2,95 (с, 3H), 3,22 (м, 4H), 3,70 (м, 4H), 4,28 (с, 2H), 4,35 (с, 2H), 7,00-7,08 (м, 4H), 7,18-7,36 (м, 7H), 7,44-7,56 (м, 2H).

Пример 20 (14):

4-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-N-фенил-1-пиперазинкарбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,73 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 2,95 (с, 3H), 3,10-3,42 (м, 8H), 4,29 (с, 2H), 7,00-7,10 (м, 5H), 7,21-7,40 (м, 6H), 7,49 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 20 (15):

N-[4-(4-{[4-(циклогексилацетил)-1-пиперидинил]метил}-фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,59 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,80-1,02 (м, 2H), 1,08-1,40 (м, 3H), 1,60-1,90 (м, 8H), 2,04-2,20 (м, 2H), 2,41 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,72 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 3,05 (м, 2H), 3,48 (м, 2H), 4,27 (с, 2H), 7,00-7,10 (м, 4H), 7,29 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,48 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 20 (16):

N-(4-{4-[(4-гидрокси-1-пиперидинил)метил]фенокси}-фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,38 (метиленхлорид:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,71-2,16 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,06-3,53 (м, 4H), 4,08 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,06 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,48 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 20 (17):

1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинкарбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,36 (метиленхлорид:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,83-2,21 (м, 4H), 2,54 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,98-3,06 (м, 2H), 3,52-3,56 (м, 2H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (18):

бензил 1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинкарбоксилат гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,36 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,85-1,94 (м, 2H), 2,06-2,12 (м, 2H), 2,60-2,78 (м, 3H), 2,94 (с, 3H), 3,20-3,25 (м, 2H), 3,99 (с, 2H), 5,14 (с, 2H), 6,99-7,02 (м, 4H), 7,27 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,32-7,36 (м, 5H), 7,40 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (19):

трет-бутил 1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинилкарбамат

ТСХ: Rf 0,35 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,42 (с, 9H), 1,42-1,53 (м, 2H), 1,81-1,85 (м, 2H), 2,07-2,14 (м, 2H), 2,83-2,87 (м, 2H), 2,93 (с, 3H), 3,30-3,36 (м, 1H), 3,49 (с, 2H), 6,93 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,97 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (20):

N-{4-[4-(1-пиперидинилметил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,34 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,48-1,97 (м, 6H), 2,90-2,99 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,42-3,46 (м, 2H), 4,25 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (21):

N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинил]-2-тетрагидро-2H-пиран-4-илацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,17 (этилацетат:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,20-1,40 (м, 2H), 1,54-1,64 (м, 2H), 1,67-1,84 (м, 2H), 1,88-2,21 (м, 5H), 2,95 (с, 3H), 3,06-3,18 (м, 2H), 3,30-3,46 (м, 2H), 3,46-3,56 (м, 2H), 3,85-3,97 (м, 3H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (22):

1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-4-пиперидинкарбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,18 (этилацетат:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,18-1,32 (м, 2H), 1,56-1,64 (м, 2H), 1,73 (м, 1H), 1,84-2,10 (м, 4H), 2,53 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,96-3,11 (м, 4H), 3,28-3,42 (м, 2H), 3,49-3,58 (м, 2H), 3,87-3,96 (м, 2H), 4,29 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (23):

4-метил-N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинил]бензолсульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,65 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,56-1,76 (м, 2H), 1,84-2,04 (м, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,00 (м, 1H), 3,14-3,45 (м, 4H), 4,20 (с, 2H), 6,98-7,10 (м, 4H), 7,22-7,34 (м, 2H), 7,38-7,52 (м, 4H), 7,72-7,80 (м, 2H).

Пример 20 (24):

N-{[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинил]карбонил}бензолсульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,68-1,86 (м, 2H), 1,92-2,10 (м, 2H), 2,53 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,90-3,04 (м, 2H), 3,42-3,54 (м, 2H), 4,26 (с, 2H), 6,98-7,06 (м, 4H), 7,22-7,36 (м, 2H), 7,40-7,50 (м, 2H), 7,52-7,62 (м, 2H), 7,68 (м, 1H), 8,00 (ушир. д, J=7,5 Гц, 2H).

Пример 20 (25):

N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,78 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,70-1,92 (м, 2H), 2,08-2,26 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,98 (с, 3H), 3,00-3,18 (м, 2H), 3,28-3,46 (м, 2H), 3,54 (м, 1H), 4,22 (с, 2H), 6,98-7,10 (м, 4H), 7,26-7,34 (м, 2H), 7,42-7,56 (м, 2H).

Пример 20 (26):

гидрохлорид 4-[(циклогексилкарбонил)амино]-1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,20 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=20:4:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,18-1,48 (м, 6H), 1,63-1,86 (м, 4H), 2,16-2,42 (м, 5H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,14 (м, 2H), 3,26-3,41 (м, 2H), 4,23 (с, 2H), 7,00-7,10 (м, 4H), 7,28 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,47 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (27):

4-циклогексил-N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)-4-пиперидинил]бутанамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,58 (метанол:метиленхлорид=1:8);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,80-0,96 (м, 2H), 1,12-1,30 (м, 6H), 1,54-1,84 (м, 9H), 2,00-2,18 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,03-3,14 (м, 2H), 3,46-3,56 (м, 2H), 3,89 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (28):

3-циклогексил-N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)-4-пиперидинил]пропанамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,52 (метанол:метиленхлорид=1:8);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,83-0,98 (м, 2H), 1,12-1,53 (м, 4H), 1,48 (дд, J=6,6, 15,0 Гц, 2H), 1,60-1,78 (м, 7H), 2,04-2,24 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,24 (м, 2H), 3,35-3,58 (м, 2H), 3,90 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (29):

N-[1-({1-[4-(аминосульфонил)фенил]-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил}метил)-4-пиперидинил]-2-циклогексилацетамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,30 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,10 (м, 2H), 1,10-1,40 (м, 3H), 1,60-1,90 (м, 8H), 2,05 (д, J=6,6 Гц, 2H) 2,10-2,20 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 3,10-3,30 (м, 2H), 3,60-3,70 (м, 2H), 3,90 (м, 1H), 4,26 (с, 2H), 7,70 (д, J=7,7 Гц, 2H), 8,07 (д, J=7,7 Гц, 2H).

Пример 20 (30):

2-циклогексил-N-{1-[(1-{4-[(циклогексиламино)сульфонил]-фенил}-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]-4-пиперидинил}ацетамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,46 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,10 (м, 2H), 1,10-1,40 (м, 8H), 1,60-1,90 (м, 13H), 2,05 (д, J=7,2 Гц, 2H) 2,10-2,30 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 3H), 3,60-3,70 (м, 2H), 3,93 (м, 1H), 4,26 (с, 2H), 7,71 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,03 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (31):

2-циклогексил-N-[1-({1-[4-({[2-(диметиламино)этил]амино}-сульфонил)фенил]-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил}метил)-4-пиперидинил]ацетамид тригидрохлорид

ТСХ: Rf 0,08 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,10 (м, 2H), 1,10-1,40 (м, 3H), 1,60-1,90 (м, 8H), 2,05 (д, J=6,9 Гц, 2H) 2,10-2,30 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,47 (с, 3H), 2,95 (с, 6H), 3,10-3,20 (м, 6H), 3,60-3,70 (м, 2H), 3,90 (м, 1H), 4,26 (с, 2H), 7,78 (д, J=8,9 Гц, 2H), 8,07 (д, J=8,9 Гц, 2H).

Пример 20 (32):

2-циклогексил-N-[1-({3,5-диметил-1-[4-({[2-(4-морфолинил)этил]амино}сульфонил)фенил]-1H-пиразол-4-ил}метил)-4-пиперидинил]ацетамид тригидрохлорид

ТСХ: Rf 0,39 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,10 (м, 2H), 1,10-1,40 (м, 3H), 1,60-1,90 (м, 8H), 2,05 (д, J=7,2 Гц, 2H) 2,10-2,30 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 3,10-3,40 (м, 8H), 3,50-3,70 (м, 4H), 3,80-3,90 (м, 3H), 4,10-4,20 (м, 2H), 4,26 (с, 2H), 7,77 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,07 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (33):

2-циклогексил-N-{1-[(1-{4-[(диметиламино)сульфонил]фенил}-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]-4-пиперидинил}ацетамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,53 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,10 (м, 2H), 1,10-1,40 (м, 3H), 1,60-1,90 (м, 8H), 2,05 (д, J=6,9 Гц, 2H) 2,10-2,30 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 2,74 (с, 6H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,60-3,70 (м, 2H), 3,90 (м, 1H), 4,26 (с, 2H), 7,76-7,80 (м, 2H), 7,94-7,97 (м, 2H).

Пример 20 (34):

2-циклогексил-N-(1-{[1-(4-{[(2-гидроксиэтил)(метил)-амино]сульфонил}фенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил]метил}-4-пиперидинил)ацетамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,43 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,10 (м, 2H), 1,10-1,40 (м, 3H), 1,60-1,90 (м, 8H), 2,05 (д, J=6,9 Гц, 2H) 2,10-2,30 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,87 (с, 3H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,19 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,60-3,80 (м, 2H), 3,69 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,93 (м, 1H), 4,26 (с, 2H), 7,75 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,99 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (35):

2-циклогексил-N-{1-[(1-{4-[(диэтиламино)сульфонил]фенил}-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]-4-пиперидинил}ацетамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,53 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,10 (м, 2H), 1,15 (т, J=7,1 Гц, 6H), 1,10-1,40 (м, 3H), 1,60-1,75 (м, 6H), 1,75-1,90 (м, 2H), 2,05 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 4H), 3,60-3,80 (м, 2H), 3,94 (м, 1H), 4,26 (с, 2H), 7,73 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,99 (д, J=8,6 Гц, 2H).

Пример 20 (36):

2-циклогексил-N-[1-({3,5-диметил-1-[4-(4-морфолинилсульфонил)фенил]-1H-пиразол-4-ил}метил)-4-пиперидинил]ацетамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,50 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,10 (м, 2H), 1,10-1,40 (м, 3H), 1,60-1,75 (м, 6H), 1,75-1,90 (м, 2H), 2,06 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,48 (с, 3H), 3,02 (т, J=4,7 Гц, 4H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,60-3,80 (м, 2H), 3,71 (т, J=4,7 Гц, 4H), 3,94 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,80 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,95 (д, J=8,6 Гц, 2H).

Пример 20 (37):

2-циклогексил-N-{1-[(3,5-диметил-1-{4-[(4-метил-1-пиперазинил)сульфонил]фенил}-1H-пиразол-4-ил)метил]-4-пиперидинил}ацетамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,48 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,10 (м, 2H), 1,10-1,40 (м, 3H), 1,60-1,80 (м, 6H), 1,80-2,00 (м, 2H), 2,06 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,48 (с, 3H), 2,80-3,00 (м, 2H), 2,90 (с, 3H), 3,10-3,40 (м, 4H), 3,50-3,80 (м, 4H), 3,90-4,10 (м, 3H), 4,27 (с, 2H), 7,84 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,01 (д, J=8,6 Гц, 2H).

Пример 20 (38):

этил [4-({4-[4-({4-[(циклогексилацетил)амино]-1-пиперидинил}метил)-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил]фенил}сульфонил)-1-пиперазинил]ацетат тригидрохлорид

ТСХ: Rf 0,43 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,10 (м, 2H), 1,10-1,40 (м, 3H), 1,30 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,60-1,90 (м, 8H), 2,05 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,49 (с, 3H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,40-4,00 (м, 11H), 4,22 (с, 2H), 4,27 (с, 2H), 4,29 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 7,84 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,02 (д, J=8,6 Гц, 2H).

Пример 20 (39):

2-циклогексил-N-{1-[(3,5-диметил-1-{4-[(метилсульфонил)-амино]фенил}-1H-пиразол-4-ил)метил]-4-пиперидинил}ацетамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,45 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,10 (м, 2H), 1,10-1,40 (м, 3H), 1,60-1,90 (м, 8H), 2,05 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), 3,03 (с, 3H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,60-3,70 (м, 2H), 3,90 (м, 1H), 4,24 (с, 2H), 7,39-7,46 (м, 4H).

Пример 20 (40):

2-циклогексил-N-[1-(4-{2,6-диметил-4-[(метилсульфонил)-амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинил]ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,46 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,10 (м, 2H), 1,10-1,40 (м, 3H), 1,60-1,80 (м, 8H), 2,03 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,07 (с, 6H), 2,10-2,20 (м, 2H), 2,97 (с, 3H), 3,00-3,10 (м, 2H), 3,40-3,60 (м, 2H), 3,90 (м, 1H), 4,24 (с, 2H), 6,84 (д, J=3,9 Гц, 2H), 7,04 (с, 2H), 7,45 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (41):

N-(1-{4-[4-(аминосульфонил)фенокси]бензил}-4-пиперидинил)-2-циклогексилацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,33 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,10 (м, 2H), 1,10-1,40 (м, 3H), 1,60-1,80 (м, 8H), 2,04 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,10-2,20 (м, 2H), 3,00-3,10 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,92 (м, 1H), 4,32 (с, 2H), 7,11-7,19 (м, 4H), 7,58-7,62 (м, 2H), 7,88-7,93 (м, 2H).

Пример 20 (42):

2-циклогексил-N-(1-{4-[4-(метилсульфонил)фенокси]бензил}-4-пиперидинил)ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,43 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,10 (м, 2H), 1,10-1,40 (м, 3H), 1,60-1,80 (м, 8H), 2,05 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,10-2,20 (м, 2H), 3,00-3,10 (м, 2H), 3,12 (с, 3H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,91 (м, 1H), 4,33 (с, 2H), 7,19-7,23 (м, 4H), 7,59 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,95 (д, J=8,6 Гц, 2H).

Пример 20 (43):

2-циклогексил-N-[1-({4'-[(метилсульфонил)амино]-1,1'-бифенил-3-ил}метил)-4-пиперидинил]ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,38 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,10 (м, 2H), 1,10-1,40 (м, 3H), 1,60-1,80 (м, 8H), 2,02 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,10-2,20 (м, 2H), 2,99 (с, 3H), 3,00-3,10 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,90 (м, 1H), 4,37 (с, 2H), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,45-7,60 (м, 2H), 7,67 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,70-7,80 (м, 2H).

Пример 20 (44):

2-циклогексил-N-(1-{4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензил}-4-пиперидинил)ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,60 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,10 (м, 2H), 1,10-1,40 (м, 3H), 1,60-1,80 (м, 8H), 2,03 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,10-2,20 (м, 2H), 2,47 (с, 3H), 3,00-3,10 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,90 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 6,99 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,5 Гц, 2H) 7,32 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,5 Гц, 2H).

Пример 20 (45):

N-бутил-N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинил]пропанамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,34 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,10 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,20-1,70 (м, 4H), 1,80-2,10 (м, 2H), 2,20-2,50 (м, 2H), 2,35 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,40 (м, 4H), 3,40-3,60 (м, 2H), 4,11 (м, 1H), 4,26 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,9 Гц, 2H) 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,9 Гц, 2H).

Пример 20 (46):

N-бензил-N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинил]пропанамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,44 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,08 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,80-2,00 (м, 2H), 2,00-2,20 (м, 2H), 2,37 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,40-3,60 (м, 2H), 4,22 (с, 2H), 4,40 (м, 1H), 4,61 (с, 2H), 7,00-7,05 (м, 4H), 7,22-7,46 (м, 7H), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 20 (47):

N-(2-метоксиэтил)-N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]-фенокси}бензил)-4-пиперидинил]пропанамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,43 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,07 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,90-2,00 (м, 2H), 2,42 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 2,40-2,60 (м, 2H), 2,96 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,34 (с, 3H), 3,40-3,60 (м, 4H), 4,05 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,01-7,06 (м, 4H), 7,28-7,31 (м, 2H), 7,51-7,56 (м, 2H).

Пример 20 (48):

N-(3-гидроксибутил)-N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]-фенокси}бензил)-4-пиперидинил]пропанамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,43 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,10 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,19 (т, J=6,0 Гц, 2H), 1,60-1,80 (м, 2H), 1,80-2,40 (м, 6H), 2,41 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,40-3,60 (м, 4H), 3,80 (м, 1H), 4,05 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,05 (т, J=7,4 Гц, 2H), 7,29 (т, J=7,4 Гц, 2H), 7,50 (т, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (49):

N-(циклогексилметил)-N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]-фенокси}бензил)-4-пиперидинил]пропанамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,54 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,87-0,91 (м, 2H), 1,07 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,10-1,40 (м, 5H), 1,60-1,80 (м, 4H), 1,80-2,00 (м, 2H), 2,36 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,40-2,60 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,16 (д, J=7,5 Гц, 2H), 3,40-3,60 (м, 2H), 3,80 (м, 1H), 4,26 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (50):

4-(ацетиламино)-N-(циклогексилметил)-1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинкарбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,80-1,00 (м, 2H), 1,08-1,32 (м, 4H), 1,48 (м, 1H), 1,60-1,78 (м, 4H), 2,05 (ушир. с, 3H), 2,10-2,50 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,00 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,04-3,50 (м, 4H), 4,30 (с, 2H), 6,98-7,08 (м, 4H), 7,28 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,49 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (51):

4-[4-({4-[(циклогексилацетил)амино]-1-пиперидинил}метил)-фенокси]фенил метансульфонат гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,50 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,10 (м, 2H), 1,20-1,40 (м, 3H), 1,60-1,80 (м, 8H), 2,04 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,10-2,20 (м, 2H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,23 (с, 3H), 3,40-3,60 (м, 2H), 3,91 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,08-7,14 (м, 4H), 7,34 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,6 Гц, 2H).

Пример 20 (52):

N-(циклопропилметил)-N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]-фенокси}бензил)-4-пиперидинил]пропанамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,43 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,30-0,40 (м, 2H), 0,60-0,70 (м, 2H), 0,95 (м, 1H), 1,10 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,40-2,60 (м, 2H), 2,43 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,22 (д, J=6,3 Гц, 2H), 3,45-3,60 (м, 2H), 4,00 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,27-7,32 (м, 2H), 7,50 (т, J=8,1 Гц, 2H).

Пример 20 (53):

N-(2-циклогексилэтил)-1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]-фенокси}бензил)-4-пиперидинкарбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,64 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,89-0,97 (м, 2H), 1,18-1,41 (м, 7H), 1,60-1,74 (м, 4H), 1,87-2,04 (м, 4H), 2,47 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,95-3,04 (м, 2H), 3,16-3,21 (м, 2H), 3,52-3,56 (м, 2H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (54):

2-циклогексил-N-(1-{4-[4-(метилсульфинил)фенокси]бензил}-4-пиперидинил)ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,21 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,10 (м, 2H), 1,10-1,40 (м, 3H), 1,60-1,80 (м, 8H), 2,04 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,10-2,20 (м, 2H), 2,80 (с, 3H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,90 (м, 1H), 4,31 (с, 2H), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,22 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,58 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,74 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (55):

N-[2-(этилсульфанил)этил]-1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]-фенокси}бензил)-4-пиперидинкарбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,30 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,23 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,88-2,08 (м, 4H), 2,46-2,67 (м, 5H), 2,94-3,07 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,37 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,52-3,56 (м, 2H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,06 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,48 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 20 (56):

2-циклогексил-N-[1-(4-{2-метокси-4-[(метилсульфонил)амино]-фенокси}бензил)-4-пиперидинил]ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,10 (м, 2H), 1,10-1,40 (м, 3H), 1,60-1,80 (м, 8H), 2,03 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,10-2,20 (м, 2H), 2,99 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,40-3,60 (м, 2H), 3,72 (с, 3H), 3,89 (м, 1H), 4,31 (с, 2H), 6,83-6,94 (м, 3H), 6,99-7,05 (м, 2H), 7,39-7,45 (м, 2H).

Пример 20 (57):

2-циклогексил-N-[1-(4-{3-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинил]ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,10 (м, 2H), 1,10-1,40 (м, 3H), 1,60-1,80 (м, 8H), 2,04 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,10-2,20 (м, 2H), 2,96 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,40-3,60 (м, 2H), 3,90 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 6,79 (дд, J=7,5, 2,4 Гц, 1H), 6,95-7,01 (м, 2H), 7,08-7,11 (м, 2H), 7,31-7,34 (м, 1H), 7,51-7,54 (м, 2H).

Пример 20 (58):

N-[4-(4-{[4-(циклогексилацетил)-3-метил-1-пиперазинил]-метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,72 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,82-1,44 (м, 8H), 1,60-1,85 (м, 6H), 2,30-2,42 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,95-3,65 (м, 5H), 4,10-5,15 (м, 4H), 7,00-7,12 (м, 4H), 7,24-7,38 (м, 2H), 7,52 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (59):

1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинил циклогексилкарбамат гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,69 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,06-1,42 (м, 6H), 1,54-1,92 (м, 6H), 1,95-2,17 (м, 2H), 2,26 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 3,05-3,58 (м, 5H), 4,29 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (дд, J=4,2, 8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (60):

гидрохлорид (2R,3R)-3-циклогексил-3-гидрокси-2-({[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинил]карбонил}-амино)пропанoвой кислоты

ТСХ: Rf 0,23 (метиленхлорид:метанол=8:2);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,00-1,34 (м, 5H), 1,48 (м, 1H), 1,58-1,80 (м, 4H), 1,83-2,11 (м, 5H), 2,58 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,87-3,00 (м, 2H), 3,40-3,49 (м, 2H), 3,51 (т, J=6,0 Гц, 1H), 4,18 (с, 2H), 4,39 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (61):

N-бутил-2-циклогексил-N-[1-(4-{3-[(метилсульфонил)амино]-фенокси}бензил)-4-пиперидинил]ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,32 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,80-1,10 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,20-1,40 (м, 5H), 1,40-1,60 (м, 2H), 1,60-2,00 (м, 8H), 2,30-2,40 (м, 2H), 2,32 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,96 (с, 3H), 3,10-3,30 (м, 4H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,30 (с, 2H), 6,80 (м, 1H), 6,95 (м, 1H), 7,00 (м, 1H), 7,08 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,33 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,55-7,61 (м, 2H).

Пример 20 (62):

гидрохлорид 4-[4-({4-[бутил(гексаноил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]бензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,00 (м, 3H), 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,20-1,40 (м, 6H), 1,50-1,70 (м, 4H), 1,80-2,00 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 4H), 3,00-3,20 (м, 4H), 3,50-3,70 (м, 2H), 4,10 (м, 1H), 4,31 (с, 2H), 7,07 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,17 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,56 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,04 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 20 (63):

гидрохлорид 4-[4-({4-[бензил(гексаноил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]бензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,86 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,20-1,50 (м, 4H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,88-1,95 (м, 2H), 2,00-2,20 (м, 2H), 2,30-2,40 (м, 2H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,27 (с, 2H), 4,45 (м, 1H), 4,62 (с, 2H), 7,03-7,07 (м, 2H), 7,13-7,37 (м, 7H), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,01-8,04 (м, 2H).

Пример 20 (64):

N-бутил-2-циклогексил-N-[1-(4-{2-[(метилсульфонил)амино]-фенокси}бензил)-4-пиперидинил]ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,00 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,20-1,40 (м, 5H), 1,40-1,80 (м, 8H), 1,80-2,00 (м, 2H), 2,21 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,30-2,40 (м, 2H), 2,98 (с, 3H), 3,00-3,30 (м, 4H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 6,98 (м, 1H), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,18-7,21 (м, 2H), 7,52-7,54 (м, 3H).

Пример 20 (65):

бензил бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинил]карбамат гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,77 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,21-1,36 (м, 2H), 1,42-1,58 (м, 2H), 1,88-2,00 (м, 2H), 2,09-2,34 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,14 (м, 2H), 3,17-3,28 (м, 2H), 3,43-3,58 (м, 2H), 3,93 (м, 1H), 4,25 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,24-7,38 (м, 7H), 7,47 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (66):

бензил аллил [1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)-4-пиперидинил]карбамат гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,75 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,90-2,01 (м, 2H), 2,09-2,19 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,01-3,12 (м, 2H), 3,44-3,55 (м, 2H), 3,89 (д, J=5,5 Гц, 2H), 4,03 (м, 1H), 4,25 (с, 2H), 5,09-5,21 (м, 2H), 5,13 (с, 2H), 5,83 (ддд, J=22,5, 10,2, 5,4 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,25-7,38 (м, 7H), 7,47(д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (67):

бензил 2-бутинил [1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)-4-пиперидинил]карбамат гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,76 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,75 (т, J=2,1 Гц, 3H), 1,95-2,08 (м, 2H), 2,18-2,36 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,03-3,18 (м, 2H), 3,47-3,57 (м, 2H), 4,03 (д, J=2,1 Гц, 2H), 4,07 (м, 1H), 4,26 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,25-7,41 (м, 7H), 7,47 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (68):

N-бутил-2-циклогексил-N-(1-{3-[(метилсульфонил)амино]-4-феноксибензил}-4-пиперидинил)ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=20:2:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,00 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,10-1,40 (м, 5H), 1,50-1,80 (м, 8H), 1,80-2,00 (м, 2H), 2,21 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,30-2,40 (м, 2H), 3,04 (с, 3H), 3,05-3,30 (м, 4H), 3,50-3,70 (м, 2H), 4,14 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 6,89 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,20-7,29 (м, 2H), 7,40-7,46 (м, 2H), 7,68 (д, J=2,1 Гц, 1H).

Пример 20 (69):

N-бутил-2-циклогексил-N-{1-[4-(4-нитрофенокси)бензил]-4-пиперидинил}ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,54 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=20:2:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,00 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,10-1,40 (м, 5H), 1,50-1,80 (м, 8H), 1,80-2,00 (м, 2H), 2,22 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,30-2,40 (м, 2H), 3,10-3,30 (м, 4H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,19 (м, 1H), 4,34 (с, 2H), 7,16 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,27 (д, J=9,1 Гц, 2H).

Пример 20 (70):

4-[4-({4-[бутил(циклогексилацетил)амино]-1-пиперидинил}-метил)фенокси]фенил метансульфонат гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,79 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,00 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,10-1,40 (м, 5H), 1,40-1,80 (м, 8H), 1,80-2,00 (м, 2H), 2,21 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,30-2,40 (м, 2H), 3,00-3,20 (м, 4H), 3,23 (с, 3H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,18 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,11 (д, J=9,0 Гц, 4H), 7,35 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,54 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 20 (71):

N-бутил-2-циклогексил-N-[1-(4-{2-метил-4-[(метилсульфонил)-амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинил]ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,00 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,10-1,40 (м, 5H), 1,40-1,80 (м, 8H), 1,80-2,00 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 2,21 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,30-2,40 (м, 2H), 2,96 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 4H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,10 (м, 1H), 4,25 (с, 2H), 6,91-6,98 (м, 3H), 7,13 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 7,20 (м, 1H), 7,44-7,49 (м, 2H).

Пример 20 (72):

N-бутил-2-циклогексил-N-[1-(4-{2,6-диметил-4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинил]ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,00 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,10-1,40 (м, 5H), 1,40-1,80 (м, 8H), 1,80-2,00 (м, 2H), 2,07 (с, 6H), 2,21 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,30-2,40 (м, 2H), 2,97 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 4H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,17 (м, 1H), 4,24 (с, 2H), 6,86 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,04 (с, 2H), 7,45 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (73):

N-бутил-N-[1-(4-{2-хлор-4-[(метилсульфонил)амино]-фенокси}бензил)-4-пиперидинил]-2-циклогексилацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,60 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,00 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,20-1,40 (м, 5H), 1,40-1,60 (м, 2H), 1,60-2,00 (м, 8H), 2,21 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,30-2,40 (м, 2H), 3,01 (с, 3H), 3,10-3,30 (м, 4H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,10 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=9,0, 2,6 Гц, 1H), 7,43 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,48-7,52 (м, 2H).

Пример 20 (74):

(2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)-амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинил]ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,48 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,06-1,38 (м, 5H), 1,45-1,94 (м, 8H), 2,05-2,16 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,03-3,17 (м, 2H), 3,48-3,57 (м, 2H), 3,79 (д, J=4,0 Гц, 1H), 3,96 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (75):

(2S)-2-циклогексил-2-гидрокси-N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)-амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинил]ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,48 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,06-1,38 (м, 5H), 1,45-1,94 (м, 8H), 2,05-2,16 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,03-3,17 (м, 2H), 3,48-3,57 (м, 2H), 3,79 (д, J=4,0 Гц, 1H), 3,96 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (76):

метил 2-[4-({4-[бутил(циклогексилацетил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]-5-[(метилсульфонил)амино]бензоат гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,50 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-1,00 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,10-1,40 (м, 5H), 1,50-1,60 (м, 2H), 1,65-1,80 (м, 6H), 1,80-2,00 (м, 2H), 2,21 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,30-2,40 (м, 2H), 3,00 (с, 3H), 3,10-3,30 (м, 4H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,74 (с, 3H), 4,10 (м, 1H), 4,26 (с, 2H), 6,98 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,45-7,52 (м, 3H), 7,79 (д, J=3,0 Гц, 1H).

Пример 20 (77):

гидрохлорид 2-[4-({4-[бутил(циклогексилацетил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]-5-[(метилсульфонил)амино]бензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,40 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,95-1,05 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,10-1,40 (м, 5H), 1,50-1,80 (м, 8H), 1,80-2,00 (м, 2H), 2,21 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,30-2,40 (м, 2H), 3,01 (с, 3H), 3,05-3,25 (м, 4H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,10 (м, 1H), 4,26 (с, 2H), 6,95 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,46-7,51 (м, 3H), 7,83 (д, J=2,7 Гц, 1H).

Пример 20 (78):

(2R)-N-бутил-2-циклогексил-2-гидрокси-N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинил]ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,55 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-2,58 (м, 22H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,35 (м, 4H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,94-4,17 (м, 2H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,45-7,54 (м, 2H).

Пример 20 (79):

(2S)-N-бутил-2-циклогексил-2-гидрокси-N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинил]ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,55 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-2,58 (м, 22H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,35 (м, 4H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,94-4,17 (м, 2H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,45-7,54 (м, 2H).

Пример 20 (80):

(3,4-транс)-N-(циклогексилметил)-3-метил-1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинкарбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,84-1,04 (м, 2H), 0,93 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,14-1,34 (м, 4H), 1,48 (м, 1H), 1,60-1,80 (м, 4H), 1,88-2,04 (м, 2H), 2,06-2,18 (м, 2H), 2,72 (м, 1H), 2,88-3,12 (м, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,22-3,60 (м, 2H), 4,28 (ушир. с, 2H), 7,00-7,18 (м, 4H), 7,29 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,48 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (81):

(3,4-цис)-N-(циклогексилметил)-3-метил-1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинкарбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,25 (хлороформ:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,82-1,06 (м, 2H), 1,00 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,13-1,34 (м, 4H), 1,46 (м, 1H), 1,62-1,80 (м, 4H), 1,92-2,24 (м, 3H), 2,55 (м, 1H), 2,90-3,12 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,13-3,62 (м, 4H), 4,29 (ушир. с, 2H), 6,98-7,10 (м, 4H), 7,29 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,51 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (82):

N-(циклогексилметил)-1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]-фенокси}бензил)-3-азетидинкарбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,73 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,80-1,02 (м, 2H), 1,19-1,35 (м, 4H), 1,49 (м, 1H), 1,60-1,80 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,06 (м, 2H), 3,61 (м, 1H), 4,12-4,32 (м, 4H), 4,39 (с, 2H), 6,98-7,06 (м, 4H), 7,29 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,45 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (83):

(1R,3s,5S)-N-(циклогексилметил)-8-(4-{4-[(метилсульфонил)-амино]фенокси}бензил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-карбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,85-1,04 (м, 2H), 1,20-1,36 (м, 4H), 1,46 (м, 1H), 1,60-1,78 (м, 4H), 1,85-1,90 (м, 2H), 2,08-2,16 (м, 4H), 2,38-2,50 (м, 2H), 2,88 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 3,00 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,96 (м, 2H), 4,16 (с, 2H), 7,00-7,10 (м, 4H), 7,24-7,32 (м, 2H), 7,53 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 20 (84):

(3aR,5s,6aS)-N-(циклогексилметил)-2-(4-{4-[(метилсульфонил)-амино]фенокси}бензил)октагидроциклопента[c]пиррол-5-карбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,55 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,80-1,02 (м, 2H), 1,04-1,36 (м, 3H), 1,46 (м, 1H), 1,60-2,18 (м, 9H), 2,76-3,04 (м, 7H), 2,95 (с, 3H), 3,60-3,78 (м, 2H), 4,35 (с, 2H), 7,00-7,19 (м, 4H), 7,24-7,32 (м, 2H), 7,42-7,58 (м, 2H).

Пример 20 (85):

(3aR,5r,6aS)-N-(циклогексилметил)-2-(4-{4-[(метилсульфонил)-амино]фенокси}бензил)октагидроциклопента[c]пиррол-5-карбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,80-1,00 (м, 2H), 1,10-1,36 (м, 3H), 1,42 (м, 1H), 1,60-1,82 (м, 6H), 2,18 (м, 1H), 2,24-2,38 (м, 2H), 2,78-3,40 (м, 9H), 2,95 (с, 3H), 4,30 (с, 2H), 7,00-7,10 (м, 4H), 7,22-7,38 (м, 2H), 7,42-7,58 (м, 2H).

Пример 21 (1)-(11)

С помощью такой же процедуры, как описано в примере 14→примере 15→примере 16, с использованием N-(трет-бутоксикарбонил)-L-циклогексилаланина или соответствующего производного карбоновой кислоты вместо него; соответствующего альдегидного производного вместо 4-(4-метилсульфониламинофенокси)бензальдегида и н-бутиламина или соответствующего аминового производного вместо него получают соединения по настоящему изобретению, имеющие следующие физические данные.

Пример 21 (1):

(3S)-1-бензил-3-(циклогексилметил)-6-{1-[(3,5-диметил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил]-4-пиперидинил}-2,5-пиперазиндион гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,73 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,82-2,42 (м, 24H), 2,80-3,12 (м, 2H), 3,56-3,70 (м, 2H), 3,79 (м, 1H), 4,02-4,16 (м, 4H), 5,12-5,38 (м, 1H), 7,20-7,62 (м, 10H).

Пример 21 (2):

(3S)-1-бутил-3-(циклогексилметил)-6-[1-(4-феноксибензил)-4-пиперидинил]-2,5-пиперазиндион гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,73 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,80-1,08 (м, 5H), 1,10-1,42 (м, 6H), 1,42-2,38 (м, 14H), 2,78-3,08 (м, 3H), 3,44-3,60 (м, 2H), 3,62-4,14 (м, 3H), 4,26 (ушир. с, 2H), 7,00-7,06 (м, 4H), 7,18 (м, 1H), 7,38-7,52 (м, 4H).

Пример 21 (3):

(3R)-1-бутил-3-[(R)-циклогексил(гидрокси)метил]-6-[1-(4-феноксибензил)-4-пиперидинил]-2,5-пиперазиндион гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,62 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,86-2,48 (м, 23H), 2,81-3,08 (м, 3H), 3,27 (м, 1H), 3,45-3,58 (м, 2H), 3,64-4,00 (м, 2H), 4,18 (м, 1H), 4,25 (ушир. с, 2H), 7,00-7,07 (м, 4H), 7,18 (м, 1H), 7,28-7,52 (м, 4H).

Пример 21 (4):

(3S)-3-бензил-1-бутил-6-[1-(4-феноксибензил)-4-пиперидинил]-2,5-пиперазиндион гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,65 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,78-2,30 (м, 12H), 2,52-3,96 (м, 9H), 4,14-4,28 (м, 2H), 4,38 (м, 1H), 6,98-7,52 (м, 14H).

Пример 21 (5):

(3S)-1-бутил-3-циклогексил-6-[1-(4-феноксибензил)-4-пиперидинил]-2,5-пиперазиндион гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,65 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,78-1,00 (м, 3H), 1,00-2,38 (м, 20H), 2,78-3,08 (м, 3H), 3,48-4,04 (м, 5H), 4,26 (м, 2H), 6,98-7,10 (м, 4H), 7,18 (м, 1H), 7,39-7,54 (м, 4H).

Пример 21 (6):

(3S)-1-бутил-3-(гидроксиметил)-6-[1-(4-феноксибензил)-4-пиперидинил]-2,5-пиперазиндион гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,46 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,76-1,01 (м, 3H), 1,22-1,42 (м, 2H), 1,44-1,72 (м, 3H), 1,86-2,38 (м, 4H), 2,80-3,08 (м, 3H), 3,44-3,60 (м, 2H), 3,64-4,12 (м, 5H), 4,26 (ушир. с, 2H), 6,96-7,10 (м, 4H), 7,18 (м, 1H), 7,36-7,52 (м, 4H).

Пример 21 (7):

(3S)-1-бутил-3-(циклогексилметил)-6-{1-[(3,5-диметил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил]-4-пиперидинил}-2,5-пиперазиндион гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,68 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,86-1,08 (м, 5H), 1,16-2,12 (м, 20H), 2,39 (м, 6H), 2,78-3,16 (м, 3H), 3,56-3,70 (м, 2H), 3,76-4,14 (м, 3H), 4,24 (ушир. с, 2H), 7,47-7,56 (м, 5H).

Пример 21 (8):

(3R)-1-бутил-3-[(R)-циклогексил(гидрокси)метил]-6-{1-[(3,5-диметил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил]-4-пиперидинил}-2,5-пиперазиндион гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,67 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90-2,14 (м, 23H), 2,32-2,40 (м, 6H), 2,80-3,14 (м, 3H), 3,28 (м, 1H), 3,56-3,68 (м, 2H), 3,68-4,00 (м, 2H), 4,19 (м, 1H), 4,24 (ушир. с, 2H), 7,42-7,60 (м, 5H).

Пример 21 (9):

(3S)-3-бензил-1-бутил-6-{1-[(3,5-диметил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил]-4-пиперидинил}-2,5-пиперазиндион гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,74 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,78-2,40 (м, 12H), 2,32-2,40 (м, 6H), 2,32-3,95 (м, 8H), 4,12-4,44 (м, 4H), 7,10-7,28 (м, 5H), 7,40-7,61 (м, 5H).

Пример 21 (10):

(3S)-1-бутил-3-циклогексил-6-{1-[(3,5-диметил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил]-4-пиперидинил}-2,5-пиперазиндион гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,74 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,80-1,00 (м, 3H), 1,02-2,22 (м, 20H), 2,32-2,40 (м, 6H), 2,80-3,18 (м, 3H), 3,58-4,08 (м, 5H), 4,24 (ушир. с, 2H), 7,40-7,60 (м, 5H).

Пример 21 (11):

(3S)-1-бутил-3-(циклогексилметил)-6-[1-(4-феноксибензил)-4-пиперидинил]-2-пиперазинoн дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,82 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,85-1,10 (м, 2H), 1,16-1,42 (м, 6H), 1,46-2,10 (м, 13H), 2,21 (м, 1H), 2,81 (м, 1H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,34-3,72 (м, 5H), 3,92-4,08 (м, 2H), 4,30 (с, 2H), 7,00-7,10 (м, 4H), 7,18 (м, 1H), 7,36-7,44 (м, 2H), 7,54 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 22:

Смесь н-{4-[4-({4-[(1E)-2-циклогексил-N-этоксиэтанимидил]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорида и N-{4-[4-({4-[(1Z)-2-циклогексил-N-этоксиэтанимидил]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

С помощью такой же процедуры, как описано в примере 19, с использованием соединения, полученного в примере 20 (15), вместо соединения, полученного в примере 5 (15), получают соединения по настоящему изобретению, имеющие следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,67, 0,73 (хлороформ:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,84-1,06 (м, 2H), 1,08-1,36 (м, 4H), 1,18 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,58-2,18 (м, 9H), 2,23 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,42 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 3,02 (м, 2H), 3,38-3,56 (м, 2H), 4,00 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,26 (с, 2H), 7,00-7,10 (м, 4H), 7,22-7,36 (м, 2H), 7,47 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 23:

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(1-метилциклогексил)амино]карбонил}-амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

К раствору соединения, полученного в примере 3 (117 мг), в N,N-диметилформамиде (3 мл) и триэтиламине (0,1 мл) добавляют 1-метилциклогексанкарбоновую кислоту (50 мг) и дифенилфосфорилазид (0,077 мл) и раствор перемешивают при 80°C в течение 2 часов. После охлаждения добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия в реакционную смесь, которую экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) и высокоэффективной тонкослойной хроматографии и преобразуют в гидрохлоридную соль с помощью обычного способа с получением соединения по настоящему изобретению (58 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,60 (этилацетат);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,60 (м, 12H), 1,32 (с, 3H), 1,87-2,07 (м, 6H), 2,95 (с, 3H), 3,05-3,15 (м, 4H), 3,52-3,56 (м, 2H), 4,19 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,06 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,49 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 23 (1) - (151)

С помощью такой же процедуры, как описано в примере 23, с использованием соединения, полученного в примере 3, или соответствующего аминового производного и с использованием 1-метилциклогексанкарбоновой кислоты или соответствующего производного карбоновой кислоты получают следующие соединения по настоящему изобретению.

Пример 23 (1):

гидрохлорид 3-[({[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)-4-пиперидинил]амино}карбонил)амино]бензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,75 (н-бутанол:уксусная кислота:вода=4:2:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,70-1,96 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,96 (с, 3H), 3,07-3,20 (м, 2H), 3,46-3,60 (м, 2H), 3,84 (м, 1H), 4,31 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,30 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,35 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,59-7,66 (м, 2H), 8,04 (с, 1H).

Пример 23 (2):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(бутиламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,51 (этилацетат:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,92 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,94 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,40-1,26 (м, 4H), 1,56-1,42 (м, 4H), 1,95-1,83 (м, 2H), 2,20-2,02(м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,17-3,05 (м, 6H), 3,60-3,50(м, 2H), 4,13 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03(д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (3):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(трет-бутиламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,65 (этилацетат:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,33 (с, 9H), 1,40-1,25 (м, 2H), 1,58-1,44 (м, 2H), 1,92-1,83 (м, 2H), 2,10-1,97 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,15-3,02 (м, 4H), 3,58-3,50 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,30 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (4):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(циклогексиламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,62 (этилацетат:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,95-1,10 (м, 18H), 2,20-2,02 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,18-3,02 (м, 4H), 3,60-3,50 (м, 3H), 4,18 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (5):

N-(4-{4-[(4-{бензил[(бутиламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,71 (этилацетат:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,84-0,95 (м, 3H), 1,14-1,50 (м, 4H), 1,86-2,09 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,01-3,12 (м, 2H), 3,13 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,44-3,52 (м, 2H), 4,24 (с, 2H), 4,35 (м, 1H), 4,46 (с, 2H), 7,02 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,04 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,20-7,35 (м, 7H), 7,46 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 23 (6):

N-(4-{4-[(4-{бензил[(циклогексиламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,70 (этилацетат:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,02-1,40 (м, 6H), 1,52-2,08 (м, 8H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,13 (м, 2H), 3,44-3,60 (м, 3H), 4,22 (с, 2H), 4,39 (м, 1H), 4,43 (с, 2H), 7,02 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,04 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,20-7,36 (м, 7H), 7,46 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 23 (7):

N-(4-{4-[(4-{бензил[(этиламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,42 (этилацетат:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,02-1,13(м, 3H), 1,84-2,08 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,12 (м, 2H), 3,15-3,21(м, 2H), 3,42-3,52 (м, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,32 (м, 1H), 4,46 (с, 2H), 7,01 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,20-7,34 (м, 7H), 7,46 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (8):

N-{4-[4-({4-[[(циклогексиламино)карбонил](2-метоксиэтил)-амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,55 (этилацетат:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,12-1,44 (м, 6H), 1,54-2,13 (м, 8H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,14 (м, 2H), 3,28-3,40 (м, 2H), 3,37 (с, 3H), 3,42-3,58 (м, 5H), 4,13 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (9):

гидрохлорид 4-[({[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)-4-пиперидинил]амино}карбонил)амино]бензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,30 (метиленхлорид:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,71-1,82 (м, 2H), 2,21-2,26 (м, 2H), 2,96 (с, 3H), 2,99-3,17 (м, 2H), 3,52-3,57 (м, 2H), 3,84 (м, 1H), 4,30 (с, 2H), 7,03-7,08 (м, 4H), 7,30 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,91 (д, J=8,6 Гц, 2H).

Пример 23 (10):

N-[4-(4-{[4-(2,4-диоксо-1,4-дигидро-3(2H)-хиназолинил)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,62 (этилацетат:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,93-1,97 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,96-3,30 (м, 4H), 3,55-3,59 (м, 2H), 4,31 (с, 2H), 5,19 (м, 1H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,13 (м, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,63 (м, 1H), 8,02 (м, 1H).

Пример 23 (11):

N-{4-[4-({4-[(анилинокарбонил)(бутил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,71 (этилацетат:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,30-1,45 (м, 2H), 1,54-1,66 (м, 2H), 1,94-2,04 (м, 2H), 2,14-2,32 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,05-3,18 (м, 2H), 3,24-3,34 (м, 2H), 3,51-3,63 (м, 2H), 4,19 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,23-7,34 (м, 7H), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (12):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2-фенилэтил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,75 (этилацетат:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,20-1,46 (м, 4H), 1,84-1,93 (м, 2H), 2,00-2,18 (м, 2H), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,99-3,12 (м, 4H), 3,39 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,48-3,57 (м, 2H), 4,06 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,13-7,27 (м, 5H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (13):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(4-фторфенил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,78 (этилацетат:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,33-1,44 (м, 2H), 1,55-1,66 (м, 2H), 1,94-2,02 (м, 2H), 2,14-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,04-3,14 (м, 2H), 3,22-3,32 (м, 2H), 3,52-3,62 (м, 2H), 4,17 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 6,97-7,08 (м, 6H), 7,27-7,33 (м, 4H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (14):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2,5-диметилфенил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,79 (этилацетат:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,99 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,34-1,48 (м, 2H), 1,60-1,71 (м, 2H), 1,95-2,04 (м, 2H), 2,14-2,30 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,04-3,16 (м, 2H), 3,24-3,34 (м, 2H), 3,52-3,60 (м, 2H), 4,15(м, 1H), 4,28 (с, 2H), 6,91-7,10 (м, 7H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (15):

N-[4-(4-{[4-(бензил{[(4-фторфенил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,82 (этилацетат:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,94-2,20 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,14 (м, 2H), 3,44-3,55 (м, 2H), 4,25 (с, 2H), 4,36 (м, 1H), 4,64 (с, 2H), 6,97 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,24-7,41 (м, 9H), 7,46 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (16):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(2-метоксиэтил)-амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,50 (этилацетат:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,98-2,08 (м, 2H), 2,10-2,26 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,18 (м, 2H), 3,47 (с, 3H), 3,44-3,64 (м, 6H), 4,14 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 6,98-7,06 (м, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,22-7,28 (м, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (17):

N-{4-[4-({4-[бутил({[3-(метилсульфанил)фенил]амино}-карбонил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,73 (этилацетат:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,33-1,46 (м, 2H), 1,54-1,66 (м, 2H), 1,93-2,04 (м, 2H), 2,14-2,24 (м, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,04-3,18 (м, 2H), 3,24-3,34 (м, 2H), 3,48-3,60 (м, 2H), 4,16 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 6,76 (м, 1H), 7,00-7,22 (м, 7H), 7,30 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (18):

N-{4-[4-({4-[бензил({[3-(метилсульфанил)фенил]амино}-карбонил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,76 (этилацетат:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,90-2,02 (м, 2H), 2,04-2,20 (м, 2H), 2,43 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,15 (м, 2H), 3,42-3,54 (м, 2H), 4,23(с, 2H), 4,36 (м, 1H), 4,66 (с, 2H), 6,92 (м, 1H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,15 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,25-7,39 (м, 9H), 7,45 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (19):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2-хлор-6-метилфенил)амино]карбонил}-амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,77 (этилацетат:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,34-1,48 (м, 2H), 1,65-1,75 (м, 2H), 1,96-2,06 (м, 2H), 2,16-2,32 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,04-3,16 (м, 2H), 3,26-3,34 (м, 2H), 3,51-3,60 (м, 2H), 4,16 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,14-7,21 (м, 2H), 7,28-7,31 (м, 3H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (20):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(мезитиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,77 (этилацетат:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,34-1,46 (м, 2H), 1,61-1,73 (м, 2H), 1,94-2,04 (м, 2H), 2,13-2,30 (м, 2H), 2,15 (с, 6H), 2,23 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,04-3,16 (м, 2H), 3,24-3,32 (м, 2H), 3,52-3,60 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 6,87 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (21):

N-{4-[4-({4-[{[(3-ацетилфенил)амино]карбонил}(бутил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,79 (этилацетат:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,33-1,45 (м, 2H), 1,55-1,68 (м, 2H), 1,96-2,06 (м, 2H), 2,15-2,32 (м, 2H), 2,58 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,06-3,19 (м, 2H), 3,25-3,35 (м, 2H), 3,53-3,62 (м, 2H), 4,19 (м, 1H), 4,30 (с, 2H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,41 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,62 (ддд, J=8,0, 2,1, 1,2 Гц, 1H), 7,68 (ддд, J=8,0, 1,5, 1,2 Гц, 1H), 8,00 (м, 1H).

Пример 23 (22):

N-{4-[4-({4-[[(бензиламино)карбонил](бутил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,73 (этилацетат:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,26-1,40 (м, 2H), 1,47-1,60 (м, 2H), 1,87-1,98 (м, 2H), 2,06-2,21 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,18 (м, 4H), 3,49-3,59 (м, 2H), 4,15 (м, 1H),4,27 (с, 2H) 4,36 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (J=8,7 Гц, 2H), 7,23-7,31 (м, 7H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (23):

N-{4-[4-({4-[[(1-адамантиламино)карбонил](3-гидроксибутил)-амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,66 (этилацетат:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,18 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,38-1,50 (м, 2H), 1,64-1,80 (м, 7H), 1,80-1,94 (м, 2H), 1,95-2,12 (м, 10H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,54 (м, 4H), 3,48-3,57 (м, 2H), 3,74 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (24):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2-циклогексилэтил)амино]карбонил}-амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,52 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,85-1,02 (м, 2H), 1,13-1,58 (м, 10H), 1,61-1,80 (м, 5H), 1,83-1,95 (м, 2H), 2,03-2,19 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,13 (м, 6H), 3,48-3,58 (м, 2H), 4,14 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (25):

N-[4-(4-{[4-({[(2-циклогексилэтил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,24 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,85-1,00 (м, 2H), 1,10-1,40 (м, 7H), 1,60-1,78 (м, 6H), 2,08-2,20 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,18 (м, 4H), 3,45-3,55 (м, 2H), 3,72 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (26):

N-{4-[4-({4-[{[(2-циклогексилэтил)амино]карбонил}-(метил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,29 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,84-1,00 (м, 2H), 1,15-1,44 (м, 7H), 1,60-1,78 (м, 6H), 1,97-2,13 (м, 2H), 2,74 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,03-3,20 (м, 4H), 3,51-3,60 (м, 2H), 4,28 (с, 2H),4,30(м, 1H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (27):

N-{4-[4-({4-[{[(2-циклогексилэтил)амино]карбонил}-(этил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,57 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,84-1,01 (м, 2H), 1,12 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,08-1,45 (м, 6H), 1,58-1,80 (м, 5H), 1,85-1,94 (м, 2H), 1,97-2,18 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,14 (м, 6H), 3,48-3,59 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (28):

N-{4-[4-({4-[{[(2-циклогексилэтил)амино]карбонил}-(пропил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,69 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,91 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,82-1,00 (м, 2H), 1,15-1,40 (м, 6H), 1,42-1,80 (м, 6H), 1,80-2,20 (м, 5H), 2,95 (с, 3H), 2,98-3,22 (м, 6H), 3,42-3,58 (м, 2H), 4,12 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (29):

N-{4-[4-({4-[{[(2-циклогексилэтил)амино]карбонил}(2-метоксиэтил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,64 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,85-1,00 (м, 2H), 1,08-1,40 (м, 6H), 1,60-1,80 (м, 5H), 1,87-2,18 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,18 (м, 2H), 3,15 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,29-3,38 (м, 2H),3,36 (с, 3H), 3,45-3,57 (м, 4H), 4,08 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (30):

N-[4-(4-{[4-(бензил{[(2-циклогексилэтил)амино]карбонил}-амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,73 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,78-0,93 (м, 2H), 1,02-1,33 (м, 6H), 1,56-1,70 (м, 5H), 1,85-2,03 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 2,98-3,20 (м, 4H), 3,42-3,53 (м, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,36 (м, 1H), 4,45 (с, 2H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,15-7,38 (м, 7H), 7,45 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (31):

N-{4-[4-({4-[{[(2-циклогексилэтил)амино]карбонил}-(циклогексилметил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,71 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,83-1,12 (м, 4H), 1,15-1,41 (м, 10H), 1,52-1,80 (м, 10H), 1,87-1,95 (м, 2H), 2,18-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,14 (м, 4H), 3,17 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,48-3,57 (м, 2H), 3,91 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (32):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(циклогексилметил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,69 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,82-1,05 (м, 2H), 1,14-1,42 (м, 5H), 1,43-1,58 (м, 3H), 1,62-1,81 (м, 5H), 1,85-1,98 (м, 2H), 1,99-2,22 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,99 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,02-3,17 (м, 4H), 3,48-3,60 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (33):

N-[4-(4-{[4-({[(циклогексилметил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,48 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,83-1,02 (м, 2H), 1,12-1,33 (м, 4H), 1,58-1,80 (м, 6H), 2,03 (м, 1H), 2,09-2,11 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,15 (м, 4H), 3,50-3,58 (м, 2H), 3,72 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J =8,7 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (34):

N-{4-[4-({4-[{[(циклогексилметил)амино]карбонил}-(метил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,52 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,81-1,00 (м, 2H), 1,13-1,32 (м, 4H), 1,48 (м, 1H), 1,60-1,90 (м, 6H), 1,93-2,12 (м, 2H), 2,75 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 2,98 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,04-3,19 (м, 2H), 3,49-3,60 (м, 2H), 4,28 (с, 2H), 4,33 (м, 1H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (35):

N-{4-[4-({4-[{[(циклогексилметил)амино]карбонил}-(этил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,55 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,83-0,99 (м, 2H), 1,14 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,08-1,32 (м, 2H), 1,47 (м, 1H), 1,60-1,79 (м, 6H), 1,86-1,95 (м, 2H), 2,00-2,17 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,98 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 2H), 3,02-3,25 (м, 4H), 3,49-3,58 (м, 2H), 4,22 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (36):

N-{4-[4-({4-[{[(циклогексилметил)амино]карбонил}-(пропил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,59 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,91 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,83-0,99 (м, 2H), 1,10-1,33 (м, 4H), 1,40-1,80 (м, 7H), 1,85-1,96 (м, 2H), 2,02-2,20 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,98 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,00-3,17 (м, 4H), 3,50-3,58 (м, 2H), 4,14 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (37):

N-{4-[4-({4-[{[(циклогексилметил)амино]карбонил}(2-метоксиэтил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,57 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,85-1,00 (м, 2H), 1,15-1,35 (м, 3H), 1,43 (м, 1H), 1,63-1,80 (м, 5H), 1,88-2,18 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 2,95 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,02-3,15 (м, 2H), 3,25-3,38 (м, 2H), 3,36 (с, 3H), 3,46-3,58 (м, 4H), 4,10 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (38):

N-[4-(4-{[4-(бензил{[(циклогексилметил)амино]карбонил}-амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 070 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,72-0,85 (м, 2H), 1,08-1,40 (м, 4H), 1,50-1,79 (м, 5H), 1,90-2,08 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 2,96 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,02-3,17 (м, 2H), 3,44-3,56 (м, 2H), 4,24 (с, 2H), 4,38 (м, 1H), 4,46 (с, 2H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,20-7,38 (м, 7H), 7,46 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (39):

N-[4-(4-{[4-((циклогексилметил){[(циклогексилметил)амино]-карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,72 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,82-1,05 (м, 4H), 1,13-1,35 (м, 6H), 1,46 (м, 1H), 1,60-1,85 (м, 11H), 1,87-1,98 (м, 2H), 2,15-2,31 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,98 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,94-3,13 (м, 4H), 3,50-3,59 (м, 2H), 3,89 (м, 1H), 4,26 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (40):

N-{4-[4-({4-[[(циклогексиламино)карбонил](этил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,44 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,12 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,07-1,43 (м, 5H), 1,59-1,96 (м, 7H), 1,97-2,18 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,03-3,26 (м, 4H), 3,48-3,61 (м, 3H), 4,21 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (41):

N-{4-[4-({4-[(анилинокарбонил)(этил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,56 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,23 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,94-2,04 (м, 2H), 2,10-2,29 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,05-3,19 (м, 2H), 3,38 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,52-3,61 (м, 2H), 4,25 (м, 1H), 4,30 (с, 2H), 7,04 (д, J =8,7 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,24-7,38 (м, 7H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (42):

N-{4-[4-({4-[[(бензиламино)карбонил](этил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,52 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,16 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,89-1,97 (м, 2H), 2,02-2,18 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,15 (м, 2H), 3,25 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,50-3,58 (м, 2H), 4,21 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 4,36 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,18-7,30 (м, 7H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (43):

N-[4-(4-{[4-(этил{[(2-фенилэтил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,67 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,06 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,84-1,93 (м, 2H), 1,98-2,15 (м, 2H), 2,79 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,01-3,20 (м, 4H), 3,38 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,50-3,59 (м, 2H), 4,19 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,12-7,33 (м, 7H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (44):

N-(4-{4-[(4-{этил[(этиламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,20 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,09 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,13 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,85-1,95 (м, 2H), 1,98-2,18 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,03-3,24 (м, 6H), 3,50-3,59 (м, 2H), 4,21 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (45):

N-{4-[4-({4-[[(трет-бутиламино)карбонил](этил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,41 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,13 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,33 (с, 9H), 1,82-1,93 (м, 2H), 1,95-2,11 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,15 (м, 2H), 3,18 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,49-3,59 (м, 2H), 4,22 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (46):

N-{4-[4-({4-[[(бутиламино)карбонил](этил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,37 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,13 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,26-1,40 (м, 2H), 1,42-1,54 (м, 2H), 1,85-1,96 (м, 2H), 1,98-2,15 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,24 (м, 6H), 3,49-3,58 (м, 2H), 4,21 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (47):

N-{4-[4-({4-[[(циклогексиламино)карбонил](пропил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,67 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,13-1,41 (м, 5H), 1,48-1,67 (м, 3H), 1,71-1,92 (м, 6H), 2,03-2,20 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,03-3,14 (м, 4H), 3,50-3,59 (м, 3H), 4,10 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (48):

N-{4-[4-({4-[(анилинокарбонил)(пропил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,73 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,59-1,72 (м, 2H), 1,95-2,06 (м, 2H), 2,15-2,31 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,05-3,18 (м, 2H), 3,22-3,32 (м, 2H), 3,52-3,61 (м, 2H), 4,18 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,23-7,37 (м, 7H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (49):

N-{4-[4-({4-[[(бензиламино)карбонил](пропил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,74 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,91 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,50-1,66 (м, 2H), 1,87-1,98 (м, 2H), 2,04-2,21 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,15 (м, 4H), 3,49-3,58 (м, 2H), 4,14 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 4,36 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,15-7,32 (м, 7H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (50):

N-{4-[4-({4-[{[(2-фенилэтил)амино]карбонил}(пропил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,72 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,85 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,38-1,51 (м, 2H), 1,84-1,93 (м, 2H), 2,00-2,19 (м, 2H), 2,75-2,82 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,94-3,15 (м, 4H), 3,33-3,41 (м, 2H), 3,48-3,58 (м, 2H), 4,11 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,13-7,31 (м, 7H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (51):

N-{4-[4-({4-[[(этиламино)карбонил](пропил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,56 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,91 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,09 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,46-1,60 (м, 2H), 1,86-1,95 (м, 2H), 2,03-2,19 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,22 (м, 6H), 3,50-3,59 (м, 2H), 4,13 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (52):

N-{4-[4-({4-[[(трет-бутиламино)карбонил](пропил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,68 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,91 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,32 (с, 9H), 1,47-1,61 (м, 2H), 1,84-1,94 (м, 2H), 1,95-2,11 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,01-3,15 (м, 4H), 3,50-3,57 (м, 2H), 4,16 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (53):

N-{4-[4-({4-[[(бутиламино)карбонил](пропил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,74 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,91 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,27-1,39 (м, 2H), 1,41-1,59 (м, 4H), 1,85-1,96 (м, 2H), 2,03-2,20 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,22 (м, 6H), 3,50-3,58 (м, 2H), 4,13 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (54):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(пентиламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,69 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,91 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,23-1,41 (м, 6H), 1,44-1,58 (м, 4H), 1,86-1,95 (м, 2H), 2,03-2,20 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,17 (м, 6H), 3,48-3,58 (м, 2H), 4,14 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (55):

N-(4-{4-[(4-{бензил[(пентиламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,71 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,86 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,10-1,50 (м, 6H), 1,88-2,09 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,01-3,17 (м, 2H), 3,13 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,44-3,52 (м, 2H), 4,24 (с, 2H), 4,35 (м, 1H), 4,46 (с, 2H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,20-7,36 (м, 7H), 7,45 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (56):

N-(4-{4-[(4-{(2-метоксиэтил)[(пентиламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,29 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,91 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,22-1,38 (м, 4H), 1,41-1,54 (м, 2H), 1,87-2,19 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,16 (м, 2H), 3,11 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,28-3,38 (м, 2H), 3,36 (с, 3H), 3,45-3,58 (м, 4H), 4,10 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (57):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(изопропиламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,65 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,91 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,28-1,40 (м, 2H), 1,43-1,57 (м, 2H), 1,85-1,96 (м, 2H), 2,02-2,19 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,03-3,15 (м, 4H), 3,48-3,58 (м, 2H), 3,91 (м, 1H), 4,13 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (58):

N-(4-{4-[(4-{бензил[(изопропиламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,70 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,05 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,86-2,10 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,15 (м, 2H), 3,44-3,53 (м, 2H), 3,91 (м, 1H), 4,24 (с, 2H), 4,35 (м, 1H), 4,47 (с, 2H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,21-7,39 (м, 7H), 7,46 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (59):

N-{4-[4-({4-[[(бутиламино)карбонил](2-метоксиэтил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,33 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,26-1,51 (м, 4H), 1,87-1,98 (м, 2H), 2,00-2,18 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,01-3,16 (м, 2H), 3,12 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,28-3,37 (м, 2H), 3,36 (с, 3H), 3,45- 3,58 (м, 4H), 4,10 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (60):

N-[4-(4-{[4-({[(2-метоксифенил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,39 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,66-1,73 (м, 2H), 2,22-2,26 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,08-3,17 (м, 2H), 3,51-3,55 (м, 2H), 3,80 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 4,29 (с, 2H), 6,86 (м, 1H), 6,94 (м, 2H), 7,04 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,07 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,49 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,96 (м, 1H).

Пример 23 (61):

N-[4-(4-{[4-({[(3-метоксифенил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,30 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,67-1,79 (м, 2H), 2,20-2,24 (м, 2H), 2,96 (с, 3H), 3,08-3,16 (м, 2H), 3,51-3,55 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,81 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 6,56 (м, 1H), 6,82 (м, 1H), 7,02-7,16 (м, 6H), 7,30 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,50 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 23 (62):

N-[4-(4-{[4-({[(4-метоксифенил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,25 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (d₆-ДМСО): δ 1,66-1,75 (м, 2H), 1,99-2,23 (м, 2H), 2,97 (с, 3H), 2,97-3,05 (м, 2H), 3,31-3,35 (м, 2H), 3,64 (м, 1H), 3,67 (с, 3H), 4,22 (д, J=4,8 Гц, 2H), 6,38 (ушир-д, J=7,2 Гц, 1H), 6,79 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,03 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,06 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,25 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,26 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,55 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,24 (с, 1H), 9,70 (с, 1H).

Пример 23 (63):

N-(4-{4-[(4-{[(циклогексиламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,25 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,06-1,41 (м, 5H), 1,53-1,88 (м, 6H), 2,01 (м, 1H), 2,09-2,18 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,12 (м, 2H), 3,40-3,55 (м, 3H), 3,72 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (64):

N-{4-[4-({4-[(анилинокарбонил)амино]-1-пиперидинил}-метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,26 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,64-1,89 (м, 2H), 2,10-2,25 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,03-3,25 (м, 2H), 3,36-3,57 (м, 2H), 3,85 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 6,97 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,20-7,38 (м, 6H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (65):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(циклопропиламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,46 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,42-0,50 (м, 2H), 0,62-0,71 (м, 2H), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,23-1,37 (м, 2H), 1,41-1,53 (м, 2H), 1,84-1,96 (м, 2H), 2,04-2,23 (м, 2H), 2,51 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,15 (м, 4H), 3,49-3,59 (м, 2H), 4,09 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (66):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(циклобутиламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,58 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,26-1,41 (м, 2H), 1,44-1,56 (м, 2H), 1,60-1,73 (м, 2H), 1,84-2,30 (м, 8H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,15 (м, 4H), 3,48-3,59 (м, 2H), 4,10 (м, 1H), 4,20 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (67):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(циклопентиламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,60 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,25-1,76 (м, 10H), 1,85-1,98 (м, 4H), 2,02-2,21 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,16 (м, 4H), 3,48-3,59 (м, 2H), 4,03 (м, 1H), 4,14 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (68):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,31 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,26-1,64 (м, 6H), 1,72-1,95 (м, 4H), 2,03-2,21 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,17 (м, 4H), 3,38-3,59 (м, 4H), 3,78 (м, 1H), 3,86-3,96 (м, 2H), 4,13 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (69):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(циклогептиламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,67 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H),1,26-1,72 (м, 14H), 1,78-1,94 (м, 4H), 2,03-2,20 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,16 (м, 4H), 3,49-3,59 (м, 2H), 3,74 (м, 1H), 4,14 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (70):

N-{4-[4-({4-[(анилинокарбонил)(пентил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,76 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,28-1,44 (м, 4H), 1,55-1,69 (м, 2H), 1,93-2,04 (м, 2H), 2,12-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,03-3,18 (м, 2H), 3,23-3,32 (м, 2H), 3,51-3,60 (м, 2H), 4,19 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,22-7,35 (м, 5H), 7,41 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (71):

N-{4-[4-({4-[[(циклогексиламино)карбонил](пентил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,78 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,91 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,12-1,41 (м, 9H), 1,46-1,93 (м, 9H), 2,02-2,19 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,15 (м, 4H), 3,48-3,60 (м, 3H), 4,13 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (72):

N-(4-{4-[(4-{аллил[(циклогексиламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,74 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,08-1,42 (м, 6H), 1,55-2,12 (м, 8H), 2,95 (с, 3H), 3,03-3,16 (м, 2H), 3,47-3,59 (м, 3H), 3,81 (д, J=5,0 Гц, 2H), 4,27 (с, 2H), 4,32 (м, 1H), 5,18 (дд, J=10,5, 1,5 Гц, 1H), 5,20 (дд J=20,2, 1,5 Гц, 1H), 5,83 (ддд, J=20,2, 10,5, 5,0 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (73):

N-(4-{4-[(4-{2-бутинил[(циклогексиламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,75 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,15-1,43 (м, 5H), 1,77 (т, J=2,4 Гц, 3H), 1,58-2,00 (м, 7H), 2,05-2,20 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,03-3,18 (м, 2H), 3,50-3,62 (м, 3H), 3,92 (д, J=2,4 Гц, 2H), 4,23 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (74):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(пропиламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,71 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,89 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,26-1,41 (м, 2H), 1,45-1,58 (м, 4H), 1,85-1,95 (м, 2H), 2,04-2,22 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,03-3,16 (м, 6H), 3,48-3,59 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (75):

N-(4-{4-[(4-{пентил[(пропиламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,73 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,89 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,92 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,23-1,40 (м, 4H), 1,44-1,59 (м, 4H), 1,85-1,95 (м, 2H), 2,03-2,21 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,04-3,15 (м, 6H), 3,49-3,58 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (76):

N-{4-[4-({4-[[(бутиламино)карбонил](пентил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,75 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,91 (д, J=7,2 Гц, 3H), 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,24-1,41 (м, 6H), 1,43-1,59 (м, 4H), 1,85-1,96 (м, 2H), 2,03-2,21 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,03-3,20 (м, 6H), 3,49-3,58 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (77):

N-{4-[4-({4-[[(бутиламино)карбонил](циклогексилметил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,74 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,83-1,00 (м, 2H), 1,15-1,80 (м, 13H), 1,87-1,98 (м, 2H), 2,13-2,32 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,17 (м, 6H), 3,48-3,57 (м, 2H), 3,89 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (78):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(гексиламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,72 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,89 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,22-1,39 (м, 8H), 1,41-1,56 (м, 4H), 1,85-1,94 (м, 2H), 2,03-2,21 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,19 (м, 6H), 3,49-3,58 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (79):

N-(4-{4-[(4-{пентил[(пентиламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,71 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,23-1,40 (м, 8H), 1,44-1,60 (м, 4H), 1,86-1,95 (м, 2H), 2,03-2,20 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,20 (м, 6H), 3,49-3,58 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (80):

N-(4-{4-[(4-{бензил[(трет-бутиламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,69 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,18 (с, 9H), 1,90-2,09 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,05-3,17 (м, 2H), 3,47-3,56 (м, 2H), 4,26 (с, 2H), 4,42 (с, 2H), 4,45 (м, 1H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,23-7,39 (м, 7H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (81):

N-[4-(4-{[4-({[(2-гидроксифенил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,53 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,65-1,77 (м, 2H), 2,20-2,25 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,07-3,15 (м, 2H), 3,50-3,55 (м, 2H), 3,81 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 6,72-6,85 (м, 3H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,69 (м, 1H).

Пример 23 (82):

N-[4-(4-{[(3aR,6aS)-5-{бутил[(циклогексиламино)карбонил]-амино}гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-ил]метил}-фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,88-1,00 (м, 3H), 1,14-1,84 (м, 16H), 2,00-2,22 (м, 2H), 2,70-3,79 (м, 9H), 2,95 (с, 3H), 4,08 (м, 1H), 4,35 (м, 2H), 7,00-7,10 (м, 4H), 7,22-7,34 (м, 2H), 7,45-7,58 (м, 2H).

Пример 23 (83):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2-метоксиэтил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,27 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,27-1,41 (м, 2H), 1,45-1,59 (м, 2H), 1,87-1,97 (м, 2H), 2,03-2,20 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,15 (м, 4H), 3,33 (с, 3H), 3,32-3,36 (м, 2H), 3,40-3,47 (м, 2H), 3,51-3,58 (м, 2H), 4,14 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (84):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(4-гидроксифенил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,64 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,39 (м, 2H), 1,62 (м, 2H), 1,92 (м, 2H), 2,22 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,18 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 3,52 (м, 2H), 4,14 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 6,68-6,78 (м, 2H), 7,00-7,10 (м, 6H), 7,24-7,34 (м, 2H), 7,49 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 23 (85):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3-гидроксифенил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,64 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,39 (м, 2H), 1,60 (м, 2H), 1,98 (м, 2H), 2,21 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,11 (м, 2H), 3,28 (м, 2H), 3,58 (м, 2H), 4,18 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 6,48 (м, 1H), 6,78 (м, 1H), 6,84 (м, 1H), 7,0 0-7,12 (м, 5H), 7,22-7,40 (м, 2H), 7,50 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (86):

N-[4-(4-{[4-({[(4-гидроксифенил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,70 (м, 2H), 2,19 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,08 (м, 2H), 3,48 (м, 2H), 3,78 (м, 1H), 4,25 (с, 2H), 6,62-6,78 (м, 2H), 7,00-7,36 (м, 8H), 7,47 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 23 (87):

N-[4-(4-{[4-({[(3-гидроксифенил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,52 (м, 2H), 1,95 (м, 2H), 2,24 (м, 2H), 2,89 (м, 2H), 2,93 (с, 3H), 3,56 (с, 2H), 3,60 (м, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,71 (м, 1H), 6,90-7,08 (м, 5H), 7,18-7,38 (м, 5H).

Пример 23 (88):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(4-метоксифенил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,71 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,26-1,44 (м, 2H), 1,52-1,80 (м, 6H), 2,28 (м, 2H), 2,93 (с, 3H), 3,02 (м, 2H), 3,22 (м, 2H), 3,54 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 4,04 (м, 1H), 6,80-6,88 (м, 2H), 6,90-7,02 (м, 4H), 7,18-7,38 (м, 6H).

Пример 23 (89):

N-{4-[4-({4-[бутил({[4-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)-амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,78 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,32-1,50 (м, 2H), 1,53-1,68 (м, 2H), 1,94-2,06 (м, 2H), 2,08-2,34 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,12 (м, 2H), 3,32 (м, 2H), 3,58 (м, 2H), 4,18 (м, 1H), 4,30 (с, 2H), 7,00-7,12 (м, 4H), 7,22-7,38 (м, 2H), 7,42-7,60 (м, 6H).

Пример 23 (90):

N-{4-[4-({4-[(аминокарбонил)(бутил)амино]-1-пиперидинил}-метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,15 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,27-1,42 (м, 2H), 1,50-1,63 (м, 2H), 1,81-2,02 (м, 2H), 2,11-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,05-3,21 (м, 4H), 3,51-3,60 (м, 2H), 4,13 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (91):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(4-гидроксициклогексил)амино]карбонил}-амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,19 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,27-1,41 (м, 2H), 1,45-1,79 (м, 10H), 1,86-1,95 (м, 2H), 2,03-2,22 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,17 (м, 4H), 3,48-3,65 (м, 3H), 3,87 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (92):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,73 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,32-1,48 (м, 2H), 1,58-1,72 (м, 2H), 1,95-2,06 (м, 2H), 2,14-2,33 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,03-3,18 (м, 2H), 3,25-3,35 (м, 2H), 3,52-3,61 (м, 2H), 4,17 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,10-7,18 (м, 3H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,45 (дт, J=2,4, 7,2 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (93):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3-фторфенил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,73 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,33-1,46 (м, 2H), 1,54-1,67 (м, 2H), 1,93-2,06 (м, 2H), 2,15-2,32 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,05-3,18 (м, 2H), 3,26-3,35 (м, 2H), 3,52-3,62 (м, 2H), 4,18 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 6,74 (дт, J=2,4, 8,1 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,12 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,20-7,31 (м, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (94):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(4-пиридиниламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 2,00-2,10 (м, 2H), 2,30-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,30 (м, 2H), 3,40-3,50 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,30 (м, 1H), 4,31 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,09 (д, J=7,5 Гц, 2H), 8,47 (д, J=7,5 Гц, 2H).

Пример 23 (95):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(3-пиридиниламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 2,00-2,10 (м, 2H), 2,30-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,30 (м, 2H), 3,30-3,40 (м, 2H), 3,50-3,70 (м, 2H), 4,30 (м, 1H), 4,31 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,53 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,95 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 8,43 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,61 (д, J=8,5 Гц, 1H), 9,20 (д, J=2,4 Гц, 1H).

Пример 23 (96):

гидрохлорид 2-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]-фенокси}бензил)-4-пиперидинил]амино}карбонил)амино]бензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,36 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,35-1,51 (м, 2H), 1,60-1,72 (м, 2H), 1,92-2,04 (м, 2H), 2,16-2,35 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,08-3,11 (м, 2H), 3,23-3,35 (м, 2H), 3,52-3,63 (м, 2H), 4,22-4,36 (м, 3H), 7,02 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (дт, J=1,8, 7,8 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,05 (дд, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 8,42 (д, J=7,8 Гц, 1H).

Пример 23 (97):

гидрохлорид 3-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]-фенокси}бензил)-4-пиперидинил]амино}карбонил)амино]бензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,30 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,30-1,44 (м, 2H), 1,53-1,64 (м, 2H), 1,90-2,03 (м, 2H), 2,20-2,38 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,05-3,19 (м, 2H), 3,25-3,36 (м, 2H), 3,49-3,59 (м, 2H), 4,23 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,36 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,60 (ддд, J=7,8, 2,4, 1,8 Гц, 1H), 7,69 (дт, J=7,8, 2,4 Гц, 1H), 8,04 (т, J=1,8 Гц, 1H).

Пример 23 (98):

гидрохлорид 4-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]-фенокси}бензил)-4-пиперидинил]амино}карбонил)амино]бензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,34 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,33-1,46 (м, 2H), 1,54-1,66 (м, 2H), 1,94-2,05 (м, 2H), 2,20-2,38 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,06-3,20 (м, 2H), 3,25-3,37 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,92 (д, J=8,5 Гц, 2H).

Пример 23 (99):

гидрохлорид [({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]-фенокси}бензил)-4-пиперидинил]амино}карбонил)амино]уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,41 (метиленхлорид:метанол=4:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,27-1,41 (м, 2H), 1,48-1,62 (м, 2H), 1,84-1,95 (м, 2H), 2,08-2,26 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,98-3,18 (м, 4H), 3,44-3,53 (м, 2H), 3,80 (с, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,25 (с, 2H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (100):

N-{4-[4-({4-[[(циклогексиламино)карбонил](3-гидроксипропил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,43 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,10-1,50 (м, 6H), 1,60-1,80 (м, 4H), 1,80-2,00 (м, 4H), 2,00-2,20 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,15 (м, 2H), 3,20-3,30 (м, 2H), 3,40-3,70 (м, 5H), 4,10 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,48 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 23 (101):

N-{4-[4-({4-[[(циклогексиламино)карбонил](4-гидроксибутил)-амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,42 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,10-1,40 (м, 6H), 1,40-1,70 (м, 5H), 1,70-2,00 (м, 6H), 2,00-2,20 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 4H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,59 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,10 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,8 Гц, 2H).

Пример 23 (102):

N-{4-[4-({4-[[(циклогексиламино)карбонил](3-гидроксибутил)-амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,43 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,10-1,50 (м, 6H), 1,17 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,70-2,00 (м, 9H), 2,00-2,20 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 4H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,70 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,02-7,07 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,9 Гц, 2H).

Пример 23 (103):

N-{4-[4-({4-[[(циклогексиламино)карбонил](2-гидроксибутил)-амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,44 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,10-2,20 (м, 16H), 2,99 (с, 3H), 3,10-3,20 (м, 4H), 3,40-3,60 (м, 4H), 4,10 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,01-7,08 (м, 4H), 7,28-7,31 (м, 2H), 7,48 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (104):

гидрохлорид 4-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]-фенокси}бензил)-4-пиперидинил]амино}карбонил)амино]бутановой кислоты

ТСХ: Rf 0,73 (метиленхлорид:метанол=4:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,28-1,41 (м, 2H), 1,44-1,59 (м, 2H), 1,74-1,85 (м, 2H), 1,87-1,97 (м, 2H), 2,03-2,20 (м, 2H), 2,31 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,15 (м, 4H), 3,20 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,50-3,58 (м, 2H), 4,13 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (105):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(4-хлорфенил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,40 (м, 2H), 1,55-1,60 (м, 2H), 1,95-2,00 (м, 2H), 2,20-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,30-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,01-7,08 (м, 4H), 7,23-7,40 (м, 6H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 23 (106):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3-хлорфенил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,40 (м, 2H), 1,55-1,65 (м, 2H), 1,95-2,05 (м, 2H), 2,20-2,30 (м, 2H), 2,96 (с, 3H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,30-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,00-7,09 (м, 5H), 7,23-7,31 (м, 4H), 7,48-7,51 (м, 3H).

Пример 23 (107):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2-хлорфенил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,99 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,80 (м, 2H), 2,00-2,10 (м, 2H), 2,20-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,30-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,02-7,10 (м, 4H), 7,14 (дд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,27-7,31 (м, 3H), 7,42 (дд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,63 (дд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H).

Пример 23 (108):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(4-метилфенил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,40 (м, 2H), 1,55-1,65 (м, 2H), 1,95-2,05 (м, 2H), 2,20-2,30 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,20-3,30 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,02-7,10 (м, 6H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,50 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 23 (109):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3-метилфенил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,59 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,30 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,30-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,10 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 6,87 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,01-7,15 (м, 7H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,9 Гц, 2H).

Пример 23 (110):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2-метилфенил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,80 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,30 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,30-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,14 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,02-7,15 (м, 7H), 7,19 (м, 1H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (111):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3-метоксифенил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,40 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,30-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,76 (с, 3H), 4,15 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 6,63 (м, 1H), 6,91 (м, 1H), 7,01-7,08 (м, 5H), 7,16 (м, 1H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,9 Гц, 2H).

Пример 23 (112):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2-метоксифенил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,55 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,02 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,40-1,50 (м, 2H), 1,60-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,30-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 4,26 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 6,89 (м, 1H), 6,99-7,08 (м, 6H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,76 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H).

Пример 23 (113):

N-{4-[4-({4-[бутил({[3-(трифторметил)фенил]амино}-карбонил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,55 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,80 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,30-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,27-7,31 (м, 3H), 7,45 (м, 1H), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H).

Пример 23 (114):

N-[4-(4-{[4-({[(4-гидроксициклогексил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,19 (этилацетат:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,52-1,72 (м, 9H), 2,01 (м, 1H), 2,10-2,21 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,14 (м, 2H), 3,47-3,62 (м, 3H), 3,72 (м, 1H), 3,78 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (115):

гидрохлорид 2-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]-фенокси}бензил)-4-пиперидинил]амино}карбонил)амино]-4-метилпентановой кислоты

ТСХ: Rf 0,39 (метиленхлорид:метанол=4:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,93 (д, J=6,0 Гц, 6H), 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,28-1,42 (м, 2H), 1,48-1,79 (м, 5H), 1,82-1,95 (м, 2H), 1,97-2,19 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,90-3,05 (м, 2H), 3,08-3,25 (м, 2H), 3,42-3,52 (м, 2H), 4,13 (м, 1H), 4,19 (с, 2H), 4,32 (дд, J=9,0, 6,0 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (116):

N-{3-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)-4-пиперидинил]амино}карбонил)амино]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,32 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,96 (с, 3H), 3,05-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,23 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 6,90 (м, 1H), 6,99-7,08 (м, 4H), 7,11 (м, 1H), 7,22 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,38 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,53 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 23 (117):

N-{4-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)-4-пиперидинил]амино}карбонил)амино]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,50 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,90 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,18 (т, J=9,0 Гц, 2H), 7,28-7,33 (м, 4H), 7,55 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 23 (118):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3-гидроксипропил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,70 (метиленхлорид:метанол=4:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,26-1,41 (м, 2H), 1,45-1,58 (м, 2H), 1,65-1,77 (м, 2H), 1,86-1,97 (м, 2H), 2,03-2,22 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,03-3,15 (м, 4H), 3,27 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,59 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,50-3,65 (м, 2H), 4,14 (м, 1H), 4,25 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (119):

N-[4-(4-{[4-({[(3-гидроксипропил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,32 (метиленхлорид:метанол=4:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,60-1,84 (м, 3H), 2,02 (м, 1H), 2,09-2,20 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,15 (м, 2H), 3,20 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,45-3,61 (м, 2H), 3,57 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,72 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (120):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(3-тиениламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,31 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,05-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,02-7,11 (м, 5H), 7,18 (т, J=3,3, 1,5 Гц, 1H), 7,25-7,31 (м, 3H), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (121):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(2-тиениламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид

ТСХ: Rf 0,31 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,95 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,40 (м, 2H), 1,50-1,60 (м, 2H), 1,60-1,80 (м, 2H), 1,80-1,90 (м, 2H), 2,10-2,20 (м, 2H), 2,91 (с, 3H), 2,95-3,05 (м, 2H), 3,20-3,30 (м, 2H), 3,51 (с, 2H), 4,00 (м, 1H), 6,65 (м, 1H), 6,77-6,79 (м, 2H), 6,92-6,96 (м, 4H), 7,21-7,24 (м, 2H), 7,31 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (122):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-иламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,40 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,40 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,10 (м, 1H), 4,20 (с, 4H), 4,28 (с, 2H), 6,72 (с, 2H), 6,85 (т, J=1,4 Гц, 1H), 7,02-7,11 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,9 Гц, 2H).

Пример 23 (123):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3,5-дифторфенил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,40 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,40 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,30 (с, 2H), 6,55 (м, 1H), 7,02-7,11 (м, 6H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 23 (124):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3,4-дифторфенил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,44 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,30-1,40 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,02-7,16 (м, 6H), 7,29 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,40 (м, 1H), 7,55 (д, J=8,6 Гц, 2H).

Пример 23 (125):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(1-оксидо-3-пиридинил)амино]карбонил}-амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,69 (метиленхлорид:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,30-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,30 (м, 2H), 3,30-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,31 (с, 2H), 4,35 (м, 1H), 7,02-7,07 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,88 (дд, J=8,9, 3,5 Гц, 1H), 8,39 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,50 (д, J=2,7 Гц, 1H), 9,39 (с, 1H).

Пример 23 (126):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2,4-дифторфенил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,58 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,17 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 6,92-7,00 (м, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,26-7,41 (м, 3H), 7,49-7,52 (м, 2H);

аморфный;

температура размягчения: примерно 196-198°C.

Пример 23 (127):

N-{4-[4-({4-[{[(4-бромфенил)амино]карбонил}(бутил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,57 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,40 (м, 2H), 1,50-1,60 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,05-3,20 (м, 2H), 3,20-3,30 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,19 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,27-7,31 (м, 4H), 7,39 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (128):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(изобутиламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,87 (д, J=6,6 Гц, 6H), 0,95 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,40 (м, 2H), 1,50-1,60 (м, 2H), 1,76 (м, 1H), 1,80-2,00 (м, 2H), 2,00-2,20 (м, 2H), 2,96 (с, 3H), 2,96 (д, J=7,5 Гц, 2H), 3,00-3,40 (м, 4H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,16 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,9 Гц, 2H).

Пример 23 (129):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(3-метил-2-бутенил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]-фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,62 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,75 (с, 6H), 1,92-2,03 (м, 2H), 2,07-2,23 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,05-3,19 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,94-4,02 (м, 2H), 4,20-4,35 (м, 3H), 5,18 (м, 1H), 6,98-7,10 (м, 6H), 7,26 -7,34 (м, 4H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (130):

N-[4-(4-{[4-(3-бутинил{[(4-фторфенил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,61 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,97-2,10 (м, 2H), 2,19-2,20 (м, 2H), 2,43 (м, 1H), 2,49-2,58 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,19 (м, 2H), 3,46-3,61 (м, 4H), 4,08 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 6,98-7,10 (м, 6H), 7,26-7,34 (м, 4H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (131):

N-[4-(4-{[4-(3-бутенил{[(4-фторфенил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,61 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,95-2,06 (м, 2H), 2,15-2,44 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,03-3,18 (м, 2H), 3,28-3,41 (м, 2H), 3,50-3,61 (м, 2H), 4,13 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 5,08 (д, J=10,2 Гц, 1H), 5,14 (д, J=17,1 Гц, 1H), 5,86 (м, 1H), 6,98-7,10 (м, 6H), 7,26-7,35 (м, 4H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (132):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(2-гидроксибутил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,59 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,02 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,44-1,60 (м, 2H), 1,95-2,28 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,01-3,36 (м, 4H), 3,47-3,60 (м, 2H), 3,66 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 6,98-7,10 (м, 6H), 7,22-7,34 (м, 4H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (133):

N-{4-[4-({4-[[(1,3-бензодиоксол-5-иламино)карбонил](бутил)-амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,29 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,40 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,00 (м, 2H), 2,10-2,20 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,05-3,20 (м, 2H), 3,20-3,30 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 5,90 (с, 2H), 6,70-6,71 (м, 2H), 6,89 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (134):

N-[4-(4-{[4-((4-фторбензил){[(4-фторфенил)амино]-карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,59 (хлороформ:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,46 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H), 7,40-7,24 (м, 6H), 7,14-6,80 (м, 8H), 4,62 (с, 2H), 4,32 (м, 1H), 4,24 (с, 2H), 3,48 (м, 2H), 3,06 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,20-1,88 (м, 4H).

Пример 23 (135):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(2-метоксибензил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]-фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,62 (хлороформ:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,45 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 7,30-7,19 (м, 6H), 7,16-6,90 (м, 8H), 4,59 (с, 2H), 4,32 (м, 1H), 4,23 (с, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,47 (м, 2H), 3,08 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,18-1,88 (м, 4H).

Пример 23 (136):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(2-метилбензил)-амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,68 (хлороформ:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,45 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 7,30-7,10 (м, 8H), 7,08-6,90 (м, 6H), 4,56 (с, 2H), 4,43 (м, 1H), 4,24 (с, 2H), 3,49 (м, 2H), 3,07 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,16-1,86 (м, 4H).

Пример 23 (137):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3-гидрокси-4-метилфенил)амино]-карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,20-1,40 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,00 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,12 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,16 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 6,64 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 23 (138):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3,5-дигидроксифенил)амино]карбонил}-амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,75 (метиленхлорид:метанол=5:1);

ЯМР (d₆-ДМСО): δ 0,88 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,20-1,40 (м, 2H), 1,40-1,50 (м, 2H), 1,70-1,80 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 3,16 (с, 3H), 3,30-3,40 (м, 2H), 3,60-3,90 (м, 4H), 4,14 (м, 1H), 4,22 (д, J=4,8 Гц, 2H), 5,83 (т, J=2,1 Гц, 1H), 6,37 (д, J=2,1 Гц, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,25 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,88 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 10,51 (с, 1H).

Пример 23 (139):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,50 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,15 (с, 6H), 1,28-1,44 (м, 2H), 1,50-1,62 (м, 2H), 1,88-1,98 (м, 2H), 2,08-2,25 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,22 (м, 6H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,16 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (140):

N-[4-(4-{[4-({[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]карбонил}-амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,15 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,15 (с, 6H), 1,60-1,78 (м, 2H), 2,00-2,21 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,01-3,15 (м, 4H), 3,44-3,55 (м, 2H), 3,73 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H ), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (141):

N-[4-(4-{[4-((циклопропилметил){[(4-фторфенил)амино]-карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,43 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,32-0,37 (м, 2H), 0,57-0,63 (м, 2H), 1,06 (м, 1H), 1,97-2,10 (м, 2H), 2,25-2,42 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,05-3,18 (м, 2H), 3,25 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,51-3,62 (м, 2H), 4,06 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 6,98-7,10 (м, 6H), 7,27-7,35 (м, 4H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (142):

N-[4-(4-{[4-((циклобутилметил){[(4-фторфенил)амино]-карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,43 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,75-2,14 (м, 8H), 2,23-2,40 (м, 2H), 2,62 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 3,03-3,15 (м, 2H), 3,36 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,95 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 6,98-7,08 (м, 6H), 7,27-7,32 (м, 4H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (143):

N-(4-{4-[(4-{{[(4-фторфенил)амино]карбонил}[(1-оксидо-3-пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,14 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,98-2,32 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,09-3,21 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,30 (с, 2H), 4,40 (м, 1H), 4,72 (с, 2H), 6,97-7,10 (м, 6H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,37 (дд, J=9,0, 5,1 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,84 (т, J=7,0 Гц, 1H), 8,08 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,62 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,69 (с, 1H).

Пример 23 (144):

N-[4-(4-{[4-((3-фторбензил){[(4-фторфенил)амино]карбонил}-амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,65 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,47 (м, 2H), 7,40-7,22 (м, 5H), 7,16 (м, 1H), 7,10-6,96 (м, 8H), 4,65 (с, 2H), 4,37 (м, 1H), 4,24 (с, 2H), 3,50 (м, 2H), 3,09 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,20-1,90 (м, 4H).

Пример 23 (145):

N-[4-(4-{[4-((2-фторбензил){[(4-фторфенил)амино]карбонил}-амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,65 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,46 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 7,40-7,22 (м, 6H), 7,20-6,92 (м, 8H), 4,69 (с, 2H), 4,39 (м, 1H), 4,25 (с, 2H), 3,51 (м, 2H), 3,10 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,20-1,89 (м, 4H).

Пример 23 (146):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(4-метоксибензил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,69 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,45 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 7,40-7,20 (м, 6H), 7,10-6,88 (м, 8H), 4,57 (с, 2H), 4,29 (м, 1H), 4,23 (с, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,49 (м, 2H), 3,08 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,22-1,86 (м, 4H).

Пример 23 (147):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(3-метоксибензил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,81 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,46 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,30-7,20 (м, 5H), 7,08-6,94 (м, 6H), 6,92-6,76 (м, 3H), 4,62 (с, 2H), 4,35 (м, 1H), 4,24 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,49 (м, 2H), 3,08 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,20-1,90 (м, 4H).

Пример 23 (148):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(3-метилбензил)-амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,85 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,47 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,34-7,18 (м, 6H), 7,16-6,92 (м, 8H), 4,61 (с, 2H), 4,36 (м, 1H), 4,25 (с, 2H), 3,49 (м, 2H), 3,08 (м, 2H), 2,95 (с, 3H) 2,32 (с, 3H), 2,22-1,90 (м, 4H).

Пример 23 (149):

гидрохлорид 4-{{[(4-фторфенил)амино]карбонил}[1-(4-

{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинил]амино}-бутановой кислоты

ТСХ: Rf 0,18 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,82-2,02 (м, 4H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,43 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,04-3,18 (м, 2H), 3,25-3,35 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,22-4,35 (м, 3H), 7,00 (дд, J=17,1, 9,0 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,42-7,55 (м, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (150):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3,5-диметил-4-изоксазолил)амино]-карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,53 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,32-1,47 (м, 2H), 1,58-1,70 (м, 2H), 1,95-2,03 (м, 2H), 2,12 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,15-2,25 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,03-3,17 (м, 2H), 3,21-3,32 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,10 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 23 (151):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(6-метил-3-пиридинил)амино]карбонил}-амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,51 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,31-1,45 (м, 2H), 1,57-1,67 (м, 2H), 1,97-2,08 (м, 2H), 2,22-2,38 (м, 2H), 2,70 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,25 (м, 2H), 3,28-3,36 (м, 2H), 3,52-3,62 (м, 2H), 4,30 (м, 1H), 4,31 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,79 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,49 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 9,02 (с, 1H).

Пример 24:

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(циклогексилметил)амино]-карбонотиоил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид гидрохлорид

К раствору соединения, полученного в примере 3 (70 мг), в диметилформамиде (1 мл) добавляют триэтиламин (38 мкл). Раствор добавляют по каплям к раствору циклогексилметил изотиоцианата (43 мг) в диметилформамиде (0,5 мл) и смесь перемешивают в течение 1 час. Добавляют воду к реакционной смеси, которую экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:метанол=10:1) и преобразуют в гидрохлоридную соль с помощью обычного способа с получением соединения по настоящему изобретению (81,9 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,69 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,88-1,03 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,14-1,44 (м, 5H), 1,47-1,60 (м, 2H), 1,62-1,82 (м, 6H), 1,93-2,08 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,05-3,20 (м, 2H), 3,24-3,36 (м, 2H), 3,47 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,29 (с, 2H), 5,66 (м, 1H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 24 (1) и пример 24 (2)

С помощью такой же процедуры, как описано в примере 24, с использованием соответствующего аминового производного вместо соединения, полученного в примере 3, получают соединения по настоящему изобретению, имеющие следующие физические данные.

Пример 24 (1):

N-[4-(4-{[4-({[(циклогексилметил)амино]карбонотиоил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,62 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,88-1,05 (м, 2H), 1,13-1,34 (м, 3H), 1,50-1,83 (м, 8H), 2,22-2,35 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,05-3,18 (м, 2H), 3,21-3,42 (м, 2H), 3,47-3,58 (м, 2H), 4,28 (с, 2H), 4,42 (м, 1H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 24 (2):

N-[4-(4-{[4-(бензил{[(циклогексилметил)амино]-карбонотиоил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,67 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,62-0,78 (м, 2H), 1,00-1,14 (м, 3H), 1,30-1,62 (м, 6H), 1,89-2,13 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,09-3,21 (м, 2H), 3,36 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,45-3,56 (м, 2H), 4,27 (с, 2H), 4,71 (с, 2H), 5,87 (м, 1H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,17-7,38 (м, 7H), 7,48 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 25:

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3-гидроксибутил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

К раствору (3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}бутил)амина (72,3 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляют триэтиламин (97 мкл) и трифосген (44,1 мг) при охлаждении на льду и перемешивают, а затем раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор соединения, полученного в примере 3 (100 мг), и триэтиламина (55 мкл) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляют по каплям к реакционной смеси, которую перемешивают в течение 15 минут. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия к реакционной смеси, которую экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Добавляют раствор 4 н. хлористоводородной кислоты в этилацетате к полученному остатку. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут и концентрируют. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:метанол=10:1), и преобразуют в гидрохлоридную соль с помощью обычного способа с получением соединения по настоящему изобретению (99,6 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,46 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,26-1,41 (м, 2H), 1,44-1,70 (м, 4H), 1,85-1,97 (м, 2H), 2,05-2,21 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,03-3,13 (м, 4H), 3,17-3,38 (м, 2H), 3,50-3,58 (м, 2H), 3,78 (м, 1H), 4,13 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 25 (1) - пример 25 (10)

С помощью такой же процедуры, как описано в примере 25, с использованием (3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}бутил)амина или соответствующего аминового производного и с использованием соединения, полученного в примере 3, или соответствующего аминового производного получают соединения по настоящему изобретению, имеющие следующие физические данные.

Пример 25 (1):

N-{4-[4-({4-[бутил({[(1R,2R)-2-гидроксициклогексил]амино}-карбонил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,29 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,23-1,42 (м, 6H), 1,47-1,61 (м, 2H), 1,65-1,77 (м, 2H), 1,88-2,05 (м, 4H), 2,05-2,22 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,20 (м, 4H), 3,34-3,48 (м, 2H), 3,50-3,59 (м, 2H), 4,14 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 25 (2):

N-{4-[4-({4-[бутил({[(1S,2S)-2-гидроксициклогексил]амино}-карбонил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,29 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,23-1,42 (м, 6H), 1,47-1,61 (м, 2H), 1,65-1,77 (м, 2H), 1,88-2,05 (м, 4H), 2,05-2,22 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,20 (м, 4H), 3,34-3,48 (м, 2H), 3,50-3,59 (м, 2H), 4,14 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 25 (3):

N-{4-[4-({4-[({[(1-гидроксициклогексил)метил]амино}-карбонил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,23 (этилацетат:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,26-1,75 (м, 11H), 2,02(м, 1H), 2,10-2,21 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,03-3,16 (м, 4H), 3,45-3,55 (м, 2H), 3,72 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 25 (4):

N-{4-[4-({4-[({[(1R,2R)-2-гидроксициклогексил]амино}-карбонил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,64 (метиленхлорид:метанол=4:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,12-1,40 (м, 4H), 1,59-1,76 (м, 3H), 1,88-2,06 (м, 3H), 2,11-2,21 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,14 (м, 2H), 3,18-3,38 (м, 2H), 3,46-3,55 (м, 2H), 3,73 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 25 (5):

N-{4-[4-({4-[({[(1S,2S)-2-гидроксициклогексил]амино}-карбонил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,64 (метиленхлорид:метанол=4:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,12-1,40 (м, 4H), 1,59-1,76 (м, 3H), 1,88-2,06 (м, 3H), 2,11-2,21 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,14 (м, 2H), 3,18-3,38 (м, 2H), 3,46-3,55 (м, 2H), 3,73 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 25 (6):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(4-пиперидиниламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,24 (н-бутанол:уксусная кислота:вода=4:2:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,40 (м, 2H), 1,40-1,50 (м, 2H), 1,70-1,80 (м, 2H), 1,80-2,00 (м, 2H), 2,00-2,20 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 6H), 3,30-3,50 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,80 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 25 (7):

N-[4-(4-{[4-({[(2-гидроксибутил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,48 (метиленхлорид:метанол=4:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,32-1,52 (м, 2H), 1,58-1,75 (м, 1,6H), 1,98-2,08 (м, 0,4H), 2,10-2,20 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,14 (м, 2H), 3,16-3,40 (м, 2,6H), 3,45-3,54 (м, 2,4H), 3,68-3,78 (м, 0,8H), 3,90-3,95 (м, 0,2H), 4,27 (с, 1,6H), 4,33 (с, 0,4H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 25 (8):

N-[4-(4-{[4-({[(3-гидроксибутил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,33 (метиленхлорид:метанол=4:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,16 (д, J=6,3 Гц, 2,4H), 1,17 (д, J=6,3 Гц, 0,6H), 1,48-1,75 (м, 3,6H), 1,98-2,05 (м, 0,4H), 2,10-2,20 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,30 (м, 4H), 3,48-3,55 (м, 2H), 3,65-3,83 (м, 2H), 4,27 (с, 1,6H), 4,32 (с, 0,4H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 25 (9):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2-гидроксибутил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,48 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,95 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,28-1,61 (м, 6H), 1,88-1,97 (м, 2H), 2,04-2,22 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,15 (м, 4H), 3,22-3,32 (м, 2H), 3,48-3,59 (м, 3H), 4,14 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 25 (10):

N-{4-[4-({4-[бутил({[(1-гидроксициклогексил)метил]-амино}карбонил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,56 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,27-1,70 (м, 14H), 1,88-1,97 (м, 2H), 2,04-2,21 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,18 (м, 4H), 3,20 (с, 2H), 3,48-3,60 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 26:

N-бутил-N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинил]-1-пиперидинкарбоксамид гидрохлорид

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в примере 3 (50,0 мг), в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляют триэтиламин (30,0 мкл) и пиперидин-1-карбонилхлорид (13,4 мкл) и раствор перемешивают при 40°C в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом. Добавляют воду к реакционной смеси, которую экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол=7:1) и преобразуют в гидрохлоридную соль с помощью обычного способа с получением соединения по настоящему изобретению (14,9 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,61 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,20-1,70 (м, 10H), 1,90-2,05 (м, 2H), 2,06-2,24 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,18 (м, 4H), 3,18-3,38 (м, 4H), 3,45-3,62 (м, 3H), 4,27 (с, 2H), 7,00-7,12 (м, 4H), 7,24-7,34 (м, 2H), 7,44-7,58 (м, 2H).

Пример 26(1)- пример 26(4)

С помощью такой же процедуры, как описано в примере 26, с использованием соответствующего хлорангидридного производного вместо пиперидин-1-карбонилхлорида получают соединения по настоящему изобретению, имеющие следующие физические данные.

Пример 26 (1):

N-бутил-N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинил]-4-морфолинкарбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,64 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,20-1,40 (м, 2H), 1,42-1,56 (м, 2H), 1,88-2,02 (м, 2H), 2,06-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,16 (м, 4H), 3,21-3,34 (м, 3H), 3,44-3,70 (м, 8H), 4,23 (с, 2H), 7,00-7,10 (м, 4H), 7,12-7,38 (м, 2H), 7,49 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 26 (2):

N-(4-{4-[(4-{[(дибутиламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,55 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,31 (м, 4H), 1,49 (м, 4H), 1,70-1,88 (м, 2H), 2,04-2,14 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,08 (м, 2H), 3,14-3,35 (м, 4H), 3,50 (м, 2H), 3,79 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,00-7,10 (м, 4H), 7,22-7,34 (м, 2H), 7,49 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 26 (3):

N-бутил-N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинил]-1-пирролидинкарбоксамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,63 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,22-1,36 (м, 2H), 1,38-1,52 (м, 2H), 1,80-2,02 (м, 6H), 2,04-2,24 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,15 (м, 4H), 3,26-3,38 (м, 4H), 3,52 (м, 2H), 3,72 (м, 1H), 4,26 (с, 2H), 7,00-7,10 (м, 4H), 7,22-7,36 (м, 2H), 7,42-7,56 (м, 2H).

Пример 26 (4):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(дибутиламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,59 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,80-1,02 (м, 9H), 1,20-1,60 (м, 12H), 1,92-2,20 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,40 (м, 7H), 3,44-3,68 (м, 4H), 4,26 (с 2H), 7,00-7,12 (м, 4H), 7,29 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,48 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 27:

N-[4-(4-{[4-({[(бензилокси)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

При охлаждении на льду и перемешивании добавляют по каплям 1,1'-карбонилбис-1H-имидазол (CDI) (129 мг) в тетрагидрофуране (6,5 мл) к раствору O-бензилгидроксиамина (100 мг) в тетрагидрофуране (2,5 мл). После перемешивания в течение 30 минут к нему добавляют N-(4-{4-[(4-аминопиперидин-1-ил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид (200 мг), полученный с помощью способа на основе примера 1, и раствор перемешивают при 55°C в течение 24 часов. Добавляют дистиллированную воду к реакционной смеси, которую экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:метанол=10:1) и преобразуют в гидрохлоридную соль с помощью обычного способа с получением соединения по настоящему изобретению (144,3 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,42 (этилацетат:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,63-1,79 (м, 2H), 1,96-2,07 (м, 2H), 2,96 (с, 3H), 3,00-3,12 (м, 2H), 3,44-3,54 (м, 2H), 3,74 (м, 1H), 4,26 (с, 2H), 4,76 (с, 2H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,33-7,43 (м, 5H), 7,48 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 28:

гидрохлорид 4-(4-{[4-(бутил{[(2,4-дифторфенил)амино]-карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)бензойной кислоты

N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-он и н-бутиламин подвергают восстановительному алкилированию в уксусной кислоте и диметилформамиде при комнатной температуре с использованием триацетоксиборогидрида натрия. Полученный 1-трет-бутоксикарбонил-4-аминопиперидин взаимодействует с 2,4-дифторбензолизоцианатом в диметилформамиде в присутствии триэтиламина. С реакционной смеси снимают защиту с помощью обработки хлористоводородной кислотой с получением гидрохлорида N-бутил-N'-(2,4-дифторфенил)-N-пиперидин-4-илмочевины. С помощью такой же процедуры, как описано в примере 1, и преобразования в гидрохлоридную соль с помощью обычного способа с использованием N-бутил-N'-(2,4-дифторфенил)-N-пиперидин-4-илмочевины и 4-(4-формилфенокси)бензойной кислоты, получают соединение по настоящему изобретению (48 мг), имеющее следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,78 (метиленхлорид:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,36-1,43 (м, 2H), 1,60-1,70 (м, 2H), 1,99-2,04 (м, 2H), 2,16-2,28 (м, 2H), 3,08-3,17 (м, 2H), 3,24-3,30 (м, 2H), 3,56-3,61 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,32 (с, 2H), 6,90-7,05 (м, 2H), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,37 (м, 1H), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,04 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 28 (1) - пример 28 (18)

С помощью такой же процедуры, как описано в примере 28, с использованием N-бутил-N'-(2,4-дифторфенил)-N-пиперидин-4-илмочевина или соответствующего пиперидинового производного и с использованием соответствующего альдегидного производного вместо 4-(4-формилфенокси)бензойной кислоты получают следующие данные соединений по настоящему изобретению.

Пример 28 (1):

4-(4-{[4-(бутил{[(2,4-дифторфенил)амино]карбонил}амино)-пиперидин-1-ил]метил}фенокси)бензолсульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,89 (метиленхлорид:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,36-1,45 (м, 2H), 1,59-1,70 (м, 2H), 1,99-2,03 (м, 2H), 2,17-2,30 (м, 2H), 3,08-3,17 (м, 2H), 3,23-3,30 (м, 2H), 3,56-3,60 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,32 (с, 2H), 6,90-7,03 (м, 2H), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,37 (м, 1H), 7,57 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,91 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 28 (2):

дигидрохлорид N-бутил-N'-(2,4-дифторфенил)-N-[1-({3,5-диметил-1-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-ил}метил)пиперидин-4-ил]мочевины

ТСХ: Rf 0,12 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,33-1,45 (м, 2H), 1,59-1,70 (м, 2H), 1,98-2,01 (м, 4H), 2,12-2,30 (м, 4H), 2,33 (с, 3H), 2,43 (с, 3H), 2,89 (с, 3H), 2,93-3,01 (м, 2H), 3,09-3,17 (м, 2H), 3,25-3,30 (м, 2H), 3,58-3,63 (м, 2H), 3,86-3,90 (м, 2H), 4,19 (с, 2H), 4,19 (м, 1H), 4,39 (м, 1H), 6,89-7,03 (м, 2H), 7,37 (м, 1H).

Пример 28 (3):

N-(3'-{[4-(бутил{[(2,4-дифторфенил)амино]карбонил}амино)-пиперидин-1-ил]метил}-1,1'-бифенил-4-ил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,78 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,34-1,44 (м, 2H), 1,58-1,68 (м, 2H), 1,98-2,01 (м, 2H), 2,19-2,32 (м, 2H), 2,99 (с, 3H), 3,12-3,30 (м, 4H), 3,58-3,63 (м, 2H), 4,19 (м, 1H), 4,39 (с, 2H), 6,89-7,02 (м, 2H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,37 (м, 1H), 7,49 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,57 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,76 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H).

Пример 28 (4):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2,4-дифторфенил)амино]карбонил}амино)-пиперидин-1-ил]метил}-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенил]-метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,29 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,36-1,44 (м, 2H), 1,60-1,70 (м, 2H), 1,98-2,00 (м, 2H), 2,20-2,35 (м, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 3,03 (с, 3H), 3,03-3,13 (м, 2H), 3,27-3,30 (м, 2H), 3,58-3,62 (м, 2H), 4,17 (м, 1H), 4,17 (с, 2H), 6,90-7,03 (м, 2H), 7,35-7,45 (м, 5H).

Пример 28 (5):

4-{[4-(бутил{[(2,4-дифторфенил)амино]карбонил}амино)-пиперидин-1-ил]метил}-N-{4-[(метилсульфонил)амино]бензил}-бензамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,36 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,28-1,40 (м, 2H), 1,69-1,89 (м, 4H), 2,11-2,18 (м, 2H), 2,92 (с, 3H), 2,96-3,00 (м, 2H), 3,22-3,37 (м, 4H), 3,59 (с, 2H), 4,02 (м, 1H), 4,53 (с, 2H), 6,87-7,01 (м, 2H), 7,21 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,38 (м, 1H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,82 (д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 28 (6):

N-(4-{[4-(бутил{[(2,4-дифторфенил)амино]карбонил}амино)-пиперидин-1-ил]метил}фенил)-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-фенил}ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,26 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,28-1,41 (м, 2H), 1,58-1,69 (м, 2H), 1,96-2,01 (м, 2H), 2,11-2,26 (м, 2H), 2,93 (с, 3H), 3,05-3,26 (м, 2H), 3,23-3,26 (м, 2H), 3,53-3,56 (м, 2H), 3,67 (с, 2H), 4,13 (м, 1H), 4,26 (с, 2H), 6,89-7,02 (м, 2H), 7,21 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,38 (м, 1H), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,70(д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 28 (7):

N-{4-[(4-{[4-(бутил{[(2,4-дифторфенил)амино]карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}бензил)окси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,40 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,34-1,42 (м, 2H), 1,55-1,60 (м, 2H), 1,94-2,00 (м, 2H), 2,12-2,20 (м, 2H), 2,99 (с, 3H), 3,03-3,12 (м, 2H), 3,23-3,25 (м, 2H), 3,47-3,51 (м, 2H), 4,13 (м, 1H), 4,25 (с, 2H), 4,85 (с, 2H), 6,68 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,89-7,03 (м, 2H), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,36 (м, 1H), 7,42 (с, 4H).

Пример 28 (8):

4-(4-{[4-(бутил{[(2,4-дифторфенил)амино]карбонил}амино)-пиперидин-1-ил]метил}-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-N-метилбензолсульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,38 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,36-1,44 (м, 2H), 1,63-1,68 (м, 2H), 1,97-2,04 (м, 2H), 2,29-2,34 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 2,58 (с, 3H), 3,16-3,36 (м, 4H), 3,66-3,70 (м, 2H), 4,23 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 6,89-7,03 (м, 2H), 7,38 (м, 1H), 7,73 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,00 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 28 (9):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2,4-дифторфенил)амино]карбонил}амино)-пиперидин-1-ил]метил}фенокси)бензил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,30 (этилацетат);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,33-1,45 (м, 2H), 1,59-1,69 (м, 2H), 1,98-2,02 (м, 2H), 2,15-2,28 (м, 2H), 2,88 (с, 3H), 3,06-3,15 (м, 2H), 3,24-3,30 (м, 2H), 3,54-3,59 (м, 2H), 4,14 (м, 1H), 4,24 (с, 2H), 4,28 (с, 2H), 6,89-7,03 (м, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,37 (м, 1H), 7,41 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 28 (10):

N-{4-[(4-{[4-(бутил{[(2,4-дифторфенил)амино]карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)метил]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,27 (этилацетат);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,34-1,42 (м, 2H), 1,60-1,66 (м, 2H), 1,96-2,01 (м, 2H), 2,12-2,20 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,04-3,11 (м, 2H), 3,23-3,30 (м, 2H), 3,52-3,56 (м, 2H), 4,12 (м, 1H), 4,24 (с, 2H), 5,10 (с, 2H), 6,86-7,03 (м, 2H), 7,10 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,36 (м, 1H), 7,41 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 28 (11):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2,4-дифторфенил)амино]карбонил}амино)-пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,28 (этилацетат);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,35-1,45 (м, 2H), 1,58-1,69 (м, 2H), 1,98-2,02 (м, 2H), 2,12 (с, 3H), 2,15-2,27 (м, 2H), 3,06-3,14 (м, 2H), 3,24-3,30 (м, 2H), 3,54-3,58 (м, 2H), 4,14 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 6,89-7,03 (м, 2H), 7,00 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,36 (м, 1H), 7,47 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 28 (12):

N-[4-(4-{[4-({бутил[(циклогексиламино)карбонил]амино}-метил)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,00-1,06 (м, 19H), 2,95 (с, 3H), 3,02-2,88 (м, 2H), 3,30-3,16 (м, 4H), 3,56-3,44 (м, 3H), 4,25 (с, 2H), 7,10-7,00 (м, 4H), 7,29 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,48 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 28 (13):

гидрохлорид 4-[4-({4-[(N-ацетиллейцил)(бутил)амино] пиперидин-1-ил}метил)фенокси]бензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,24 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 8,04 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,58 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,17 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,07 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,75 (м, 1H), 4,40-4,10 (м, 3H), 3,70-3,05 (м, 6H), 2,40-1,30 (м, 14H), 1,01-0,93 (м, 9H).

Пример 28 (14):

гидрохлорид 4-[4-({4-[(N-ацетил-3-циклогексилаланил)(бутил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]бензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,27 (этилацетат:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 8,04 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,07 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,75 (м, 1H), 4,40-4,10 (м, 3H), 3,70-3,00 (м, 6H), 2,40-0,80 (м, 27H).

Пример 28 (15):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2,4-дифторфенил)амино]карбонил}амино)-пиперидин-1-ил]метил}бензил)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,68 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,34-1,41 (м, 2H), 1,58-1,69 (м, 2H), 1,96-2,00 (м, 2H), 2,12-2,23 (м, 2H), 2,91 (с, 3H), 3,05-3,13 (м, 2H), 3,23-3,30 (м, 2H), 3,53-3,56 (м, 2H), 3,99 (с, 2H), 4,10 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 6,89-7,03 (м, 2H), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 2H).

Пример 28 (16):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2,4-дифторфенил)амино]карбонил}амино)-пиперидин-1-ил]метил}фенокси)-3-хлорфенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,63 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,32-1,45 (м, 2H), 1,59-1,69 (м, 2H), 1,98-2,01 (м, 2H), 2,13-2,26 (м, 2H), 3,01 (с, 3H), 3,06-3,14 (м, 2H), 3,24-3,30 (м, 2H), 3,54-3,58 (м, 2H), 4,13 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 6,90-7,05 (м, 2H), 7,00 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,36 (дт, J=8,7, 6,0 Гц, 1H), 7,43 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 28 (17):

дигидрохлорид N-бутил-N'-(2,4-дифторфенил)-N-[1-({3,5-диметил-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил}метил)-пиперидин-4-ил]мочевины

ТСХ: Rf 0,74 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,36-1,44 (м, 2H), 1,61-1,71 (м, 2H), 2,00-2,05 (м, 2H), 2,23-2,37 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 3,16-3,24 (м, 2H), 3,27-3,32 (м, 2H), 3,66-3,70 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 6,89-7,03 (м, 2H), 7,38 (дт, J=9,0, 6,0 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,87 (д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 28 (18):

N-{4-[(5-{[4-(бутил{[(2,4-дифторфенил)амино]карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}пиридин-2-ил)окси]фенил}метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,98 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,35 (с, 2H), 6,86-7,05 (м, 2H), 7,10-7,17 (м, 3H), 7,32-7,38 (м, 3H), 8,09 (дд, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 8,32 (д, J=2,2 Гц, 1H).

Пример 29 (1) - пример 29 (131)

С помощью такой же процедуры, как описано в примере 23, и, если это необходимо, гидролиза, снятия защиты или окисления с помощью обычного способа с использованием соединения, полученного в примере 3, или соответствующего аминового производного и с использованием соответствующего производного карбоновой кислоты вместо 1-метилциклогексилкарбоновой кислоты получают следующие соединения по настоящему изобретению.

Пример 29 (1):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(пиримидин-5-иламино)карбонил]амино}-пиперидин-1-ил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,44 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,32-1,48 (м, 2H), 1,55-1,70 (м, 2H), 1,97-2,08 (м, 2H), 2,23-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,23 (м, 2H), 3,29-3,38 (м, 2H), 3,50-3,62 (м, 2H), 4,25 (м, 1H), 4,31 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,7 Гц, 2H), 9,03 (с, 1H), 9,27 (с, 2H).

Пример 29 (2):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(пиридазин-4-иламино)карбонил]амино}-пиперидин-1-ил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,45 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,32-1,47 (м, 2H), 1,55-1,69 (м, 2H), 2,00-2,10 (м, 2H), 2,27-2,45 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,12-3,27 (м, 2H), 3,33-3,45 (м, 2H), 3,50-3,62 (м, 2H), 4,24-4,35 (м, 3H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,49 (дд, J=7,2, 2,7 Гц, 1H), 9,13 (д, J=7,2 Гц, 1H), 9,49 (д, J=2,7 Гц, 1H).

Пример 29 (3):

N-{4-[4-({4-[{[(6-азидопиридин-3-ил)амино]карбонил}(бутил)-амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,47 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,45 (м, 2H), 1,55-1,70 (м, 2H), 1,97-2,08(м, 2H), 2,24-2,41 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,05-3,20 (м, 2H), 3,25-3,38 (м, 2H), 3,55-3,65 (м, 2H), 4,19 (м, 1H), 4,31 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,88 (дд, J=9,6, 1,5 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=9,6, 1,5 Гц, 1H), 9,42 (д, J=1,5 Гц, 1H).

Пример 29 (4):

N-{4-[4-({4-[бутил({[3-(трифторметокси)фенил]амино}-карбонил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,49 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 2,00-2,10 (м, 2H), 2,20-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,17 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 6,93 (м, 1H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,27-7,34 (м, 4H), 7,45 (м, 1H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (5):

N-{4-[4-({4-[{[(4-ацетилфенил)амино]карбонил}(бутил)-амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 2,00-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,55 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,10 (м, 1H), 4,30 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,92 (д, J=8,9 Гц, 2H).

Пример 29 (6):

N-{4-[4-({4-[бутил({[2-(трифторметокси)фенил]амино}-карбонил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,35-1,50 (м, 2H), 1,60-1,80 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,40-3,60 (м, 2H), 4,16 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,19-7,34 (м, 5H), 7,48-7,51 (м, 2H), 7,60 (м, 1H).

Пример 29 (7):

N-{4-[4-({4-[[(бензоиламино)карбонил](бутил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,60 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,92 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,40 (м, 2H), 1,60-1,70 (м, 2H), 2,00-2,10 (м, 2H), 2,30-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,05-3,20 (м, 2H), 3,30-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,10 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,02-7,06 (м, 4H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,48-7,53 (м, 4H), 7,61 (м, 1H), 7,87 (д, J=7,2 Гц, 2H).

Пример 29 (8):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2,6-дифторфенил)амино]карбонил}амино)-пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,56 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,30 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 6,97-7,08 (м, 6H), 7,28-7,31 (м, 3H), 7,49-7,52 (м, 2H).

Пример 29 (9):

N-{4-[4-({4-[бутил({[4-(трифторметокси)фенил]амино}-карбонил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,05-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,01-7,08 (м, 4H), 7,18 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,29 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,43 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,51 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 29 (10):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(хинолин-3-иламино)карбонил]амино}-пиперидин-1-ил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,99 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,40-1,50 (м, 2H), 1,60-1,70 (м, 2H), 2,00-2,10 (м, 2H), 2,30-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,20-3,30 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,55-3,65 (м, 2H), 4,30 (м, 1H), 4,32 (с, 2H), 7,02-7,09 (м, 4H), 7,30 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,91 (td, J=7,2, 1,2 Гц, 1H), 8,02 (td, J=7,2, 1,2 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 9,05 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,53 (д, J=2,4 Гц, 1H).

Пример 29 (11):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(циклопент-3-ен-1-иламино)карбонил]-амино}пиперидин-1-ил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,72 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,20-1,40 (м, 2H), 1,40-1,60 (м, 2H), 1,80-2,00 (м, 2H), 2,00-2,20 (м, 2H), 2,24 (дд, J=14,6, 5,6 Гц, 2H) 2,69 (дд, J=14,6, 8,0 Гц, 2H) 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 4H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 4,39 (м, 1H), 5,69 (с, 2H), 7,02-7,07 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,9 Гц, 2H).

Пример 29 (12):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(4-хлор-3-гидроксифенил)амино]карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,00 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 6,77 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 7,02-7,08 (м, 5H), 7,15 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,29-7,31 (м, 2H), 7,47-7,51 (м, 2H).

Пример 29 (13):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(4-фтор-3-гидроксифенил)амино]карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 6,70 (м, 1H), 6,90-7,00 (м, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,9 Гц, 2H).

Пример 29 (14):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(хинолин-6-иламино)карбонил]амино}-пиперидин-1-ил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,80 (м, 2H), 2,00-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,30 (м, 2H), 3,30-3,50 (м, 2H), 3,50-3,70 (м, 2H), 4,30 (м, 1H), 4,32 (с, 2H), 7,02-7,09 (м, 4H), 7,30 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,9 Гц, 2H), 8,01 (дд, J=8,6, 5,6 Гц, 1H), 8,15 (д, J=9,3 Гц, 1H), 8,31 (дд, J=9,3, 2,4 Гц, 1H), 8,42 (м, 1H), 9,01-9,05 (м, 2H).

Пример 29 (15):

N-{4-[4-({4-[бутил({[2-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)-амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид

ТСХ: Rf 0,69 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,90 (м, 4H), 2,00-2,20 (м, 2H), 2,93 (с, 3H), 2,95-3,05 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 4H), 3,51 (с, 2H), 4,05 (м, 1H), 6,93-6,98 (м, 4H), 7,24 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,32 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,34 (м, 1H), 7,58-7,60 (м, 2H), 7,66 (д, J=7,8 Гц, 1H).

Пример 29 (16):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино]-карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,45 (метиленхлорид:метанол=4:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,45 (м, 2H), 1,50-1,65 (м, 2H), 1,92-2,05 (м, 2H), 2,18-2,35 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,08-3,35 (м, 4H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,21 (м, 1H), 4,30 (с, 2H), 6,68 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,72 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=9,6, 3,0 Гц, 1H).

Пример 29 (17):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(4-оксоциклогексил)амино]карбонил}-амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,47 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,26-1,58 (м, 7H), 1,70-1,80 (м, 2H), 1,85-2,20 (м, 7H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,17 (м, 4H), 3,48-3,65 (м, 3H), 4,13 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (18):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(3-гидроксибензил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,80 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,88-2,24 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,08 (м, 2H), 3,48 (м, 2H), 4,24 (с, 2H), 4,34 (м, 1H), 4,58 (с, 2H), 6,60-6,84 (м, 3H), 6,90-7,10 (м, 6H), 7,16 (м, 1H), 7,22-7,38 (м, 4H), 7,38-7,52 (м, 2H).

Пример 29 (19):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2,6-диметилфенил)амино]карбонил}-амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,59 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,80 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20 (с, 6H), 2,20-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,02-7,07 (м, 7H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,9 Гц, 2H).

Пример 29 (20):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(2-метоксибутил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,34 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,57-1,70 (м, 2H), 1,93-2,30 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,20 (м, 3H), 3,35-3,45 (м, 2H), 3,50 (с, 3H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,10 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 6,97-7,10 (м, 6H), 7,21-7,33 (м, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (21):

N-{4-[4-({4-[4-этил-3-(4-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-1-ил]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,33 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,02 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,15-2,25 (м, 4H), 2,28 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,96 (с, 3H), 3,13-3,29 (м, 2H), 3,58-3,70 (м, 2H), 4,26 (м, 1H), 4,33 (с, 2H), 6,39 (с, 1H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,20-7,35 (м, 6H), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (22):

N-[4-(4-{[4-({[(4-фторфенил)амино]карбонил}{2-[(метилсульфонил)амино]бутил}амино)пиперидин-1-ил]метил}-фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,31 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,06 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,48 (м, 1H), 1,69 (м, 1H), 2,05-2,18 (м, 2H), 2,21-2,43 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,97 (с, 3H), 3,03-3,14 (м, 2H), 3,34 (д, J=7,5 Гц, 2H), 3,42-3,61 (м, 3H), 3,95 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 6,96-7,10 (м, 6H), 7,26-7,40 (м, 4H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (23):

N-(4-{4-[(4-{{[(4-фторфенил)амино]карбонил}[(2S)-2-метилбутил]амино}пиперидин-1-ил)метил]фенокси}фенил)-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,39 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,94 (д, J=7,5 Гц, 3H), 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,16 (м, 1H), 1,50 (м, 1H), 1,74 (м, 1H), 1,95-2,07 (м, 2H), 2,28-2,47 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,24 (м, 4H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,90 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 6,96-7,10 (м, 6H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (24):

N-[4-(4-{[4-((2-этилбутил){[(4-фторфенил)амино]карбонил}-амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,39 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,27-1,50 (м, 4H), 1,60 (м, 1H), 1,97-2,08 (м, 2H), 2,30-2,50 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,03-3,18 (м, 2H), 3,26 (д, J=7,5 Гц, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,87 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 6,96-7,10 (м, 6H), 7,24-7,33 (м, 4H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (25):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(тиен-2-илметил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,34 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,94-2,05 (м, 2H), 2,12-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,17 (м, 2H), 3,50-3,58 (м, 2H), 4,26 (с, 2H), 4,27 (м, 1H), 4,79 (с, 2H), 6,94-7,08 (м, 8H), 7,26-7,34 (м, 5H), 7,48 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (26):

N-{3-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]фенил}ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,73 (этилацетат:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,28-1,45 (м, 2H), 1,56-1,67 (м, 2H), 1,98-2,02 (м, 2H), 2,11 (с, 3H), 2,16-2,28 (м, 2H), 2,96 (с, 3H), 3,07-3,15 (м, 2H), 3,26-3,30 (м, 2H), 3,55-3,59 (м, 2H), 4,16 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,10-7,23 (м, 3H), 7,30 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,69 (м, 1H).

Пример 29 (27):

N-{4-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]фенил}ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,70 (этилацетат:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,29-1,42 (м, 2H), 1,55-1,67 (м, 2H), 1,98-2,02 (м, 2H), 2,10 (с, 3H), 2,13-2,28 (м, 2H), 2,96 (с, 3H), 3,03-3,15 (м, 2H), 3,25-3,30 (м, 2H), 3,55-3,59 (м, 2H), 4,16 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,27 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,46 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (28):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(2,2,3,3,4,4,4-гептaфторбутил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,57 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 2,08-2,38 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,08-3,11 (м, 2H), 3,52-3,65 (м, 2H), 4,04 (м, 1H), 4,18-4,35 (м, 4H), 6,99-7,08 (м, 6H), 7,26-7,37 (м, 4H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (29):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(изопентил)-амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,52 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,96 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,45-1,55 (м, 2H), 1,65 (м, 1H), 1,95-2,05 (м, 2H), 2,12-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,05-3,10 (м, 2H), 3,22-3,33 (м, 2H), 3,51-3,61 (м, 2H), 4,19 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 6,97-7,10 (м, 6H), 7,26-7,33 (м, 4H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (30):

N-[4-(4-{[4-((2,6-дифторбензил){[(4-фторфенил)амино]-карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,54 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,88-1,99 (м, 2H), 2,19-2,34 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,99-3,12 (м, 2H), 3,44-3,52 (м, 2H), 3,98 (м, 1H), 4,24 (с, 2H), 4,75 (с, 2H), 6,95-7,08 (м, 8H), 7,25-7,40 (м, 5H), 7,45 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (31):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(пиридин-2-илметил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,56 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 2,03-2,36 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,13-3,26 (м, 2H), 3,54-3,64 (м, 2H), 4,32 (с, 2H), 4,45 (м, 1H), 4,87 (с, 2H), 7,00 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,39 (дд, J=9,0, 5,0 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,94 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,54 (дт, J=1,8, 8,0 Гц, 1H), 8,75 (дд, J=6,0, 1,8 Гц, 1H).

Пример 29 (32):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(пиридин-3-илметил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,47 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,98-2,10 (м, 2H), 2,18-2,35 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,23 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,30 (с, 2H), 4,43 (м, 1H), 4,80 (с, 2H), 7,00 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,38 (дд, J=9,0, 5,0 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,05 (дд, J=8,4, 5,7 Гц, 1H), 8,59 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,75 (д, J= 5,7 Гц, 1H), 8,84 (с, 1H).

Пример 29 (33):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(пиридин-4-илметил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,47 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 2,02-2,30 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,23 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,30 (с, 2H), 4,48 (м, 1H), 4,88 (с, 2H), 6,99 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,36 (дд, J=9,0, 5,0 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,02 (д, J=6,6 Гц, 2H), 8,77 (д, J=6,6 Гц, 2H).

Пример 29 (34):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(метиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,30-1,40 (м, 2H), 1,40-1,60 (м, 2H), 1,80-2,00 (м, 2H), 2,10-2,20 (м, 2H), 2,72 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,15 (м, 4H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,12 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,9 Гц, 2H).

Пример 29 (35):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(5-гидроксипиридин-3-ил)амино]карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,30 (м, 4H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,30 (м, 1H), 4,31 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,93 (д, J=2,1 Гц, 1H) 8,12 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,68 (д, J=1,5 Гц, 1H).

Пример 29 (36):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(1-изопропил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)амино]карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,65 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,80 (м, 2H), 1,74 (д, J=6,6 Гц, 6H), 2,00-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,96 (с, 3H), 3,10-3,30 (м, 2H), 3,30-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,30 (м, 1H), 4,32 (с, 2H), 5,34 (м, 1H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,30 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,77 (дд, J=9,0, 1,5 Гц, 1H) 7,95 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,17 (д, J=1,5 Гц, 1H).

Пример 29 (37):

N-(4-{4-[(4-{{[(4-фторфенил)амино]карбонил}[(6-метилпиридин-2-ил)метил]амино}пиперидин-1-ил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,50 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 2,08-2,18 (м, 2H), 2,20-2,38 (м, 2H), 2,80 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,14-3,26 (м, 2H), 3,52-3,62 (м, 2H), 4,32 (с, 2H), 4,47 (м, 1H), 4,83 (с, 2H), 7,00 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,37 (дд, J=9,0, 5,0 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,40 (т, J=8,0 Гц, 1H).

Пример 29 (38):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3-цианофенил)амино]карбонил}амино)-пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,52 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,28-1,44 (м, 2H), 1,55-1,66 (м, 2H), 1,98-2,03 (м, 2H), 2,20-2,33 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,09-3,17 (м, 2H), 3,30-3,40 (м, 2H), 3,55-3,59 (м, 2H), 4,17 (м, 1H), 4,30 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,36 (м, 1H), 7,44 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,64 (м, 1H), 7,82 (м, 1H).

Пример 29 (39):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,57 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,27-1,42 (м, 2H), 1,60-1,70 (м, 2H), 1,87-2,08 (м, 3H), 2,25-2,42 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,15 (м, 2H), 3,19-3,28 (м, 2H), 3,31-3,42 (м, 2H), 3,48-3,60 (м, 2H), 3,88-4,00 (м, 3H), 4,28 (с, 2H), 6,97-7,10 (м, 6H), 7,25-7,33 (м, 4H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (40):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(2-фенилэтил)-амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,68 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,82-2,92 (м, 2H), 2,10-2,28 (м, 2H), 2,93 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,12 (м, 2H), 3,49-3,59 (м, 4H), 4,10 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 6,97-7,10 (м, 6H), 7,18-7,37 (м, 9H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (41):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(2-пиридин-2-илэтил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,59 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,98-2,10 (м, 2H), 2,28-2,44 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,09-3,22 (м, 2H), 3,34 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,55-3,63 (м, 2H), 3,75 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,25 (м, 1H), 4,33 (с, 2H), 6,97-7,10 (м, 6H), 7,26-7,33 (м, 4H), 7,57 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,92 (ддд, J=8,1, 5,7, 1,8 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,53 (дт, J=1,8, 8,1 Гц, 1H), 8,74 (д, J=5,7 Гц, 1H).

Пример 29 (42):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-ил)амино]-карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,78 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,99 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,30-2,40 (м, 2H), 2,68 (с, 3H), 2,96 (с, 3H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,40-3,50 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,31 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,9 Гц, 2H).

Пример 29 (43):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2-хлор-4-фторфенил)амино]карбонил}-амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,72 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,80 (м, 2H), 2,00-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 5H), 7,27 (м, 1H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,50 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,51 (м, 1H).

Пример 29 (44):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(4-цианофенил)амино]карбонил}амино)-пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,71 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,34-1,41 (м, 2H), 1,57-1,62 (м, 2H), 1,98-2,01 (м, 2H), 2,20-2,33 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,08-3,16 (м, 2H), 3,30-3,40 (м, 2H), 3,55-3,59 (м, 2H), 4,17 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,04 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,58 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,61 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 29 (45):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,64 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,34-1,42 (м, 2H), 1,55-1,65 (м, 2H), 1,98-2,03 (м, 2H), 2,15-2,25 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,07-3,15 (м, 2H), 3,25-3,30 (м, 2H), 3,55-3,59 (м, 2H), 4,14 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,02-7,11 (м, 6H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (46):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(4-хлор-2-фторфенил)амино]карбонил}-амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,46 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,80 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,15 (м, 1H), 7,22 (дд, J=6,3, 2,1 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,43 (м, 1H), 7,43 (д, J=8,9 Гц, 2H).

Пример 29 (47):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(1-метил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)амино]карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)-фенил]метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,70 (м, 2H), 2,00-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,30 (м, 1H), 4,31 (с, 2H), 4,39 (с, 3H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,53 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,69 (дд, J=9,0, 1,8 Гц, 1H), 7,80 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,09 (д, J=1,8 Гц, 1H).

Пример 29 (48):

2-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]бензамид

ТСХ: Rf 0,60 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,37-1,44 (м, 2H), 1,59-1,91 (м, 6H), 2,15-2,22 (м, 2H), 2,93 (с, 3H), 3,00-3,04 (м, 2H), 3,22-3,27 (м, 2H), 3,54 (с, 2H), 4,05 (м, 1H), 6,93-7,02 (м, 5H), 7,25 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,42 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,27 (д, J=8,3 Гц, 1H).

Пример 29 (49):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2,4-диметилпиридин-3-ил)амино]-карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,45 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,39-1,46 (м, 2H), 1,63-1,70 (м, 2H), 2,01-2,06 (м, 2H), 2,22-2,35 (м, 2H), 2,52 (с, 3H), 2,64 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,12-3,20 (м, 2H), 3,30-3,37 (м, 2H), 3,56-3,60(м, 2H), 4,24 (м, 1H), 4,30 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,83 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,48 (д, J=6,3 Гц, 1H).

Пример 29 (50):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(4-фтор-2-гидроксифенил)амино]карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 6,53-6,60 (м, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,46 (м, 1H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (51):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(2-гидрокси-3-метилбутил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,45 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,99 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,00 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,74 (м, 1H), 1,95-2,25 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,07-3,20 (м, 2H), 3,25-3,42 (м, 2H), 3,47-3,62 (м, 3H), 4,16 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 6,99 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,24 (дд, J=9,0, 5,0 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 mГц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (52):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(3-гидрокси-3-метилбутил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,44 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,25 (с, 6H), 1,79 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,92-2,02 (м, 2H), 2,08-2,23 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,08-3,18 (м, 2H), 3,40 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,52-3,62 (м, 2H), 4,26-4,36 (м, 3H), 6,98 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,36 (дд, J=9,0, 5,0 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (53):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2,4-диметил-1-оксидопиридин-3-ил)-амино]карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,43 (метиленхлорид:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,39-1,46 (м, 2H), 1,63-1,75 (м, 2H), 1,97-2,05 (м, 2H), 2,23-2,35 (м, 2H), 2,43 (с, 3H), 2,59 (с, 3H), 2,96 (с, 3H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,30-3,38 (м, 2H), 3,53-3,59 (м, 2H), 4,21 (м, 1H), 4,30 (с, 2H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,66 (д, J=6,9 Гц, 1H), 8,59 (д, J=6,9 Гц, 1H).

Пример 29 (54):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(1-оксидопиридин-4-ил)амино]карбонил}-амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,35 (метиленхлорид:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,34-1,44 (м, 2H), 1,55-1,65 (м, 2H), 1,98-2,05 (м, 2H), 2,26-2,38 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,13-3,21 (м, 2H), 3,33-3,38 (м, 2H), 3,56-3,60 (м, 2H), 4,24 (м, 1H), 4,31 (с, 2H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,06 (д, J=7,0 Гц, 2H), 8,59 (д, J=7,0 Гц, 2H).

Пример 29 (55):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]-карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,30 (м, 4H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,97 (с, 3H), 4,20 (м, 1H), 4,30 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,99 (с, 1H);

аморфный;

температура размягчения: примерно 156-159°C.

Пример 29 (56):

N-{4-[4-({4-[{[(2,4-дифторфенил)амино]карбонил}(2-гидроксибутил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,51 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,40-1,60 (м, 2H), 1,97-2,31 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,41 (м, 4H), 3,50-3,71 (м, 3H), 4,12 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 6,83-7,02 (м, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,63 (дт, J=5,7, 9,0 Гц, 1H).

Пример 29 (57):

N-(4-{4-[(4-{{[(4-фторфенил)амино]карбонил}[(3-метилпиридин-2-ил)метил]амино}пиперидин-1-ил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,56 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 2,01-2,30 (м, 4H), 2,62 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,16-3,30 (м, 2H), 3,50-3,61 (м, 2H), 4,31 (с, 2H), 4,51 (м, 1H), 4,88 (с, 2H), 6,98-7,08 (м, 6H), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,42-7,50 (м, 2H), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,86 (т, J=6,5 Гц, 1H), 8,39 (д, J=6,5 Гц, 1H), 8,54 (д, J=6,5 Гц, 1H).

Пример 29 (58):

N-[4-(4-{[4-((циклопентилметил){[(4-фторфенил)амино]-карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,57 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,20-1,35 (м, 2H), 1,52-1,87 (м, 6H), 1,98-2,07 (м, 2H), 2,22 (м, 1H), 2,30-2,48 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,03-3,18 (м, 2H), 3,28-3,33 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,88 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 6,98-7,08 (м, 6H), 7,24-7,32 (м, 4H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (59):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2-фтор-5-метоксифенил)амино]карбонил}-амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 4,20 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 6,67 (м, 1H), 7,02-7,12 (м, 6H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,9 Гц, 2H).

Пример 29 (60):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2-фтор-3-метоксифенил)амино]карбонил}-амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 4,20 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 6,89 (м, 1H), 7,02-7,08 (м, 6H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,50 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 29 (61):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2-фтор-4-метилфенил)амино]карбонил}-амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,56 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,40 (м, 2H), 1,60-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,30 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 6,90-7,00 (м, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,26-7,31 (м, 3H), 7,50 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 29 (62):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(1,3-тиазол-2-илметил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,63 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 2,00-2,13 (м, 2H), 2,13-2,31 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,16 (м, 2H), 3,58 (м, 2H), 4,31 (с, 2H), 4,38 (м, 1H), 4,93 (с, 2H), 6,98-7,18 (м, 6H), 7,24-7,42 (м, 4H), 7,52 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 7,75 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,93 (д, J=3,6 Гц, 1H).

Пример 29 (63):

3-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]-N-метилбензамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,90 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,30-7,50 (м, 3H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,79 (с, 1H).

Пример 29 (64):

N-{4-[4-({4-[бутил({[3-(диметиламино)фенил]амино}карбонил)-амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,40 (м, 4H), 3,28 (с, 6H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,30 (м, 1H), 4,31 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,28-7,31 (м, 3H), 7,48-7,54 (м, 4H), 7,90 (м, 1H).

Пример 29 (65):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(4-фтор-2-метилфенил)амино]карбонил}-амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,80 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 6,88 (м, 1H), 6,94-7,14 (м, 6H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (66):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2-фтор-4-метоксифенил)амино]карбонил}-амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,63 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,77 (с, 3H), 4,15 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 6,70-6,75 (м, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,22 (м, 1H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (67):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3-этилфенил)амино]карбонил}амино)-пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,58 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,22 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,60 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,19 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 6,89 (м, 1H), 7,01-7,08 (м, 4H), 7,12-7,20 (м, 3H), 7,29-7,32 (м, 2H), 7,49-7,52 (м, 2H).

Пример 29 (68):

N-(4-{4-[(4-{{[(4-фторфенил)амино]карбонил}[(1-оксидопиридин-2-ил)метил]амино}пиперидин-1-ил)метил]-фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,14 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 2,02-2,30 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,12-3,25 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,30 (с, 2H), 4,43 (м, 1H), 6,95-7,08 (м, 6H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,35 (дд, J=9,0, 5,0 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,73 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,85 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,01 (т, J=7,5 Гц, 1H), 8,68 (д, J=7,5 Гц, 1H).

Пример 29 (69):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2-фтор-4-гидроксифенил)амино]карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 6,52-6,56 (м, 2H), 7,02-7,09 (м, 6H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (70):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(1-метил-1H-индол-3-ил)амино]карбонил}-амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,99 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,40-1,50 (м, 2H), 1,60-1,80 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,10-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,76 (с, 3H), 4,25 (м, 1H), 4,26 (с, 2H), 7,02-7,07 (м, 5H), 7,10-7,20 (м, 2H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,49 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 29 (71):

N-{4-[4-({4-[бутил({[3-(метилсульфонил)фенил]амино}-карбонил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,26 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,10 (с, 3H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,10 (м, 1H), 4,30 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,3 Гц, 2H) 7,54-7,59 (м, 2H), 7,69 (м, 1H), 8,07 (м, 1H).

Пример 29 (72):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3-хлор-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-амино]карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 4,10 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,45 (с, 1H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (73):

N-[4-(4-{[4-((2,6-диметилбензил){[(4-фторфенил)амино]-карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид

ТСХ: Rf 0,50 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,40-1,49 (м, 2H), 1,79-1,90 (м, 2H), 2,15-2,32 (м, 2H), 2,39 (с, 6H), 2,80-2,90 (м, 2H), 2,92 (с, 3H), 3,14 (м, 1H), 3,40 (с, 2H), 4,68 (с, 2H), 6,87-7,15 (м, 10H), 7,20-7,32 (м, 5H).

Пример 29 (74):

N-[4-(4-{[4-((2-циклопропилэтил){[(4-фторфенил)амино]-карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,56 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,10-0,16 (м, 2H), 0,44-0,53 (м, 2H), 0,74 (м, 1H), 1,48-1,60 (м, 2H), 1,95-2,07 (м, 2H), 2,12-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,07-3,19 (м, 2H), 3,35-3,43 (м, 2H), 3,51-3,62 (м, 2H), 4,17 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 6,97-7,10 (м, 6H), 7,26-7,37 (м, 4H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (75):

N-{4-[4-({4-[{[(2,4-дифторфенил)амино]карбонил}(пиридин-2-илметил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,71 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 2,06-2,38 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,18 (м, 2H), 3,59 (м, 2H), 4,32 (с, 2H), 4,40 (м, 1H), 4,88 (с, 2H), 6,88-7,08 (м, 6H), 7,21-7,34 (м, 2H), 7,41 (м, 1H), 7,56 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H), 7,91 (м, 1H), 8,00 (м, 1H), 8,52 (м, 1H), 8,76 (ушир. д, J=5,4 Гц, 1H).

Пример 29 (76):

N-[4-(4-{[4-(бут-3-енил{[(2,4-дифторфенил)амино]карбонил}-амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,82 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 2,01 (м, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,42 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,10 (м, 2H), 3,37 (м, 2H), 3,56 (м, 2H), 4,12 (м, 1H), 4,28 (м, 2H), 5,09 (ушир. д, J=9,9 Гц, 1H), 5,16 (ушир. д, J=17,1 Гц, 1H), 5,88 (м, 1H), 6,88-7,12 (м, 6H), 7,22-7,42 (м, 3H), 7,42-7,52 (м, 2H).

Пример 29 (77):

3-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]бензамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,30 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,38 (м, 1H), 7,49-7,52 (м, 4H), 7,84 (м, 1H).

Пример 29 (78):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(1H-пиразол-4-иламино)карбонил]амино}-пиперидин-1-ил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,30 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,52 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,10 (с, 2H).

Пример 29 (79):

N-{4-[4-({4-[бутил({[1-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил]амино}карбонил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,88 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,80 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,30 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 4,10 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,49 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,71 (с, 1H).

Пример 29 (80):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(1H-тетразол-5-илметил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,29 (н-бутанол:уксусная кислота:вода=20:4:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,98-2,25 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,15 (м, 2H), 3,58 (м, 2H), 4,30 (с, 2H), 4,34 (м, 1H), 4,84 (с, 2H), 6,98-7,08 (м, 6H), 7,24-7,41 (м, 4H), 7,51 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (81):

N-[4-(4-{[4-(бут-3-енил{[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]-карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,75 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,98 (м, 2H), 2,21 (м, 2H), 2,35 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,12 (м, 2H), 3,24-3,38 (м, 2H), 3,57 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 4,12 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 5,00-5,20 (м, 2H), 5,76-5,94 (м, 1H), 7,00-7,10 (м, 4H), 7,22-7,34 (м, 2H), 7,42-7,60 (м, 3H), 7,73 (м, 1H).

Пример 29 (82):

N-{4-[4-({4-[{[(6-метилпиридин-3-ил)амино]карбонил}(пиридин-2-илметил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид тригидрохлорид

ТСХ: Rf 0,68 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 2,00 (м, 2H), 2,22 (м, 2H), 2,70 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,17 (м, 2H), 3,55 (м, 2H), 4,30 (с, 2H), 4,48 (м, 1H), 4,75 (с, 2H), 6,98-7,10 (м, 4H), 7,29 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,62 (м, 1H), 7,80 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,02 (м, 1H), 8,42 (м, 1H), 8,63 (м, 1H), 9,02 (д, J=1,8 Гц, 1H).

Пример 29 (83):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(фенил)амино]-пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,49 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,60-1,80 (м, 2H), 2,12-2,21 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,21 (м, 2H), 3,42-3,52 (м, 2H), 4,22 (с, 2H), 4,66 (м, 1H), 6,95 (т, J=9,0 Гц, 2H), 7,01 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,19-7,35 (м, 6H), 7,42 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,46-7,57 (м, 3H).

Пример 29 (84):

N-(4-{4-[(4-{бутил[(1H-индол-5-иламино)карбонил]амино}-пиперидин-1-ил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,65 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,70 (м, 2H), 1,90-2,00 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,25 (с, 2H), 7,02-7,07 (м, 6H), 7,21 (с, 1H), 7,28-7,32 (м, 3H), 7,44 (м, 1H), 7,50 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 29 (85):

N-{4-[4-({4-[бутил({[1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил]амино}карбонил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,84 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,40 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,00 (м, 2H), 2,20-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 4,15 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,02-7,07 (м, 4H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H) 7,51 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,71 (с, 1H).

Пример 29 (86):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2-фтор-5-гидроксифенил)амино]карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,82 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,70 (м, 2H), 1,90-2,00 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 6,52 (м, 1H), 6,88 (м, 1H), 6,95 (м, 1H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,9 Гц, 2H).

Пример 29 (87):

N-{4-[4-({4-[[(циклобутиламино)карбонил](1,3-тиазол-2-илметил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,68 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,60-1,78 (м, 2H), 1,84-2,36 (м, 8H), 2,95 (с, 3H), 3,12 (м, 2H), 3,56 (м, 2H), 4,16-4,30 (м, 2H), 4,29 (с, 2H), 4,81 (м, 2H), 7,00-7,12 (м, 4H), 7,29 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 7,52 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 7,77 (ушир. д, J=3,6 Гц, 1H), 7,92 (ушир. д, J=3,6 Гц, 1H).

Пример 29 (88):

N-{4-[4-({4-[{[(6-метилпиридин-3-ил)амино]карбонил}(1,3-тиазол-2-илметил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,61 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 2,00-2,18 (м, 2H), 2,18-2,40 (м, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,29 (м, 2H), 3,57 (м, 2H), 4,32 (с, 2H), 4,59 (м, 1H), 5,00 (с, 2H), 7,00-7,12 (м, 4H), 7,29 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,55 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H), 7,77 (м, 1H), 7,82 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,94 (ушир. д, J=2,1 Гц, 1H), 8,58 (м, 1H), 9,08 (ушир. д, J=2,1 Гц, 1H).

Пример 29 (89):

N-{4-[4-({4-[{[(2,4-дифторфенил)амино]карбонил}(1,3-тиазол-2-илметил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,73 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 2,00-2,32 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,12 (м, 2H), 3,57 (м, 2H), 4,29 (с, 2H), 4,32 (м, 1H), 4,91 (с, 2H), 6,90-7,12 (м, 6H), 7,29 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,39-7,60 (м, 3H), 7,70 (ушир. д, J=3,3 Гц, 1H), 7,88 (ушир. д, J=3,3 Гц, 1H).

Пример 29 (90):

N-(4-{4-[(4-{{[(4-фторфенил)амино]карбонил}[(2-метилпиридин-3-ил)метил]амино}пиперидин-1-ил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,67 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 2,00-2,11 (м, 2H), 2,12-2,38 (м, 2H), 2,82 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,13 (м, 2H), 3,54 (м, 2H), 4,29 (с, 2H), 4,49 (м, 1H), 4,69 (с, 2H), 6,96-7,10 (м, 6H), 7,14-7,38 (м, 4H), 7,54 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H), 7,82 (м, 1H), 8,32 (м, 1H), 8,56 (д, J=5,4 Гц, 1H).

Пример 29 (91):

N-(4-{4-[(4-{{[(2,4-дифторфенил)амино]карбонил}[(3-метилпиридин-2-ил)метил]амино}пиперидин-1-ил)метил]фенокси}-фенил)метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,55 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 2,08-2,35 (м, 4H), 2,62 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,12-3,25 (м, 2H), 3,52-3,61 (м, 2H), 4,31 (с, 2H), 4,47 (м, 1H), 4,92 (с, 2H), 6,90-7,00 (м, 2H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,47 (дт, J=6,0, 9,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,89 (дд, J=7,5, 5,7 Гц, 1H), 8,44 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,57 (д, J=5,7 Гц, 1H).

Пример 29 (92):

N-(4-{4-[(4-{[(циклобутиламино)карбонил][(3-метилпиридин-2-ил)метил]амино}пиперидин-1-ил)метил]фенокси}фенил)-метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,50 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,63-1,75 (м, 2H), 1,95-2,30 (м, 8H), 2,59 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,22 (м, 2H), 3,49-3,58 (м, 2H), 4,20-4,37 (м, 4H), 4,74 (с, 2H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,86 (дд, J=7,5, 6,0 Гц, 1H), 8,40 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,51 (д, J=6,0 Гц, 1H).

Пример 29 (93):

N-(4-{4-[(4-{{[(6-метилпиридин-3-ил)амино]карбонил}[(3-метилпиридин-2-ил)метил]амино}пиперидин-1-ил)метил]фенокси}-фенил)метансульфонамид тригидрохлорид

ТСХ: Rf 0,47 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 2,10-2,39 (м, 4H), 2,64 (с, 3H), 2,71 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,22-3,35 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,32 (с, 2H), 4,75 (м, 1H), 4,96 (с, 2H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,83 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=7,5, 5,1 Гц, 1H), 8,44 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,57 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,68 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 9,12 (д, J=2,4 Гц, 1H).

Пример 29 (94):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(пиримидин-2-илметил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,40 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,80-1,89 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,96 (с, 3H), 2,97-3,10 (м, 2H), 4,21 (с, 2H), 4,36 (м, 1H), 4,70 (с, 2H), 6,98-7,07 (м, 6H), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,35-7,43 (м, 3H), 7,55 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,60 (м, 1H), 8,78 (д, J=5,1 Гц, 2H), 9,35 (м, 1H).

Пример 29 (95):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2,4,6-трифторфенил)амино]карбонил}-амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,71 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 6,88-6,94 (м, 2H), 7,02-7,07 (м, 4H), 7,29 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,51 (д, J=9,2 Гц, 2H).

Пример 29 (96):

N-(4-{4-[(4-{{[(2-гидроксибутил)амино]карбонил}[(3-метилпиридин-2-ил)метил]амино}пиперидин-1-ил)метил]-фенокси}фенил)метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,39 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,37-1,58 (м, 2H), 1,97-2,25 (м, 4H), 2,60 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,23 (м, 4H), 3,50-3,67 (м, 3H), 4,27-4,38 (м, 3H), 4,80 (с, 2H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,88 (дд, J=7,8, 6,0 Гц, 1H), 8,42 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,54 (д, J=6,0 Гц, 1H).

Пример 29 (97):

N-{4-[4-({4-[[(циклобутиламино)карбонил](пиридин-2-илметил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,54 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,60-1,74 (м, 2H), 1,90-2,30 (м, 8H), 2,95 (с, 3H), 3,11 (м, 2H), 3,56 (м, 2H), 4,18-4,32 (м, 2H), 4,30 (с, 2H), 4,72 (с, 2H), 7,00-7,10 (м, 4H), 7,29 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,53 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 7,80-7,92 (м, 2H), 8,44 (м, 1H), 8,71 (ушир. д, J=5,4 Гц, 1H).

Пример 29 (98):

N-{4-[4-({4-[{[(2-гидроксибутил)амино]карбонил}(2-метилбензил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,61 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,20-1,50 (м, 2H), 1,90-2,02 (м, 4H), 2,32 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,34 (м, 4H), 3,42-3,51 (м, 3H), 4,24 (с, 2H), 4,39 (с, 2H), 4,41 (м, 1H), 6,98-7,04 (м, 4H), 7,08-7,20 (м, 4H), 7,28 (ушир. д, 9,0 Гц, 2H), 7,45 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 29 (99):

5-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]-2-фторбензамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,67 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,02-7,07 (м, 4H), 7,13 (м, 1H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,50 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,52 (м, 1H), 7,78 (м, 1H).

Пример 29 (100):

3-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]-2,6-дифторбензамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,64 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,10-2,20 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,02-7,07 (м, 5H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,44 (м, 1H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (101):

5-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]-2,4-дифторбензамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,65 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,80 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,10 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,02-7,07 (м, 4H), 7,17 (т, J=10,5 Гц, 1H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,49 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,85 (м, 1H).

Пример 29 (102):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3-циано-4-фторфенил)амино]-карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,66 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,02-7,07 (м, 4H), 7,23-7,31 (м, 3H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,66 (м, 1H), 7,91 (м, 1H).

Пример 29 (103):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(5-циано-2,4-дифторфенил)амино]-карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,64 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,10 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,35 (м, 1H) 7,49 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,87 (м, 1H).

Пример 29 (104):

N-[4-(4-{[4-((2-фторфенил){[(4-фторфенил)амино]карбонил}-амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,51 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,55-1,80 (м, 2H), 2,16-2,23 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,22 (м, 2H), 3,47-3,56 (м, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,64 (м, 1H), 6,93-7,06 (м, 6H), 7,20-7,45 (м, 9H), 7,51 (м, 1H).

Пример 29 (105):

N-[4-(4-{[4-((3-фторфенил){[(4-фторфенил)амино]карбонил}-амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,52 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,63-1,82 (м, 2H), 2,12-2,23 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,21 (м, 2H), 3,44-3,55 (м, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,64 (м, 1H), 6,93-7,07 (м, 6H), 7,15 (д, J=6,9 Гц, 2H), 7,20-7,32 (м, 5H), 7,42 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,54 (кв, J=6,9 Гц, 1H).

Пример 29 (106):

N-[4-(4-{[4-((4-фторфенил){[(4-фторфенил)амино]карбонил}-амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,54 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,59-1,79 (м, 2H), 2,10-2,20 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,09-3,21 (м, 2H), 3,45-3,54 (м, 2H), 4,22 (с, 2H), 4,64 (м, 1H), 6,91-7,05 (м, 6H), 7,20-7,38 (м, 8H), 7,43 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (107):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(4-циано-2-фторфенил)амино]карбонил}-амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,81 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,02-7,07 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (м, 1H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,56 (дд, J=10,5, 1,8 Гц, 1H), 7,83 (м, 1H).

Пример 29 (108):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(пиридин-3-ил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,46 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,95-2,10 (м, 2H), 2,18-2,24 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,11-3,23 (м, 2H), 3,49-3,58 (м, 2H), 4,26 (с, 2H), 4,64 (м, 1H), 6,97-7,07 (м, 6H), 7,26-7,35 (м, 4H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,15 (дд, J=8,7, 5,7 Гц, 1H), 8,58 (д кв, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 8,89 (д, J=5,7 Гц, 1H), 9,04 (д, J=2,4 Гц, 1H).

Пример 29 (109):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(2-метилфенил)-амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,57 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,62 (м, 1H), 1,97-2,10 (м, 2H), 2,28-2,40 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,07-3,20 (м, 2H), 3,40-3,57 (м, 2H), 4,22 (с, 2H), 4,55 (м, 1H), 6,95 (т, J=9,0 Гц, 2H), 7,01 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,08-7,47 (м, 10H).

Пример 29 (110):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(3-метилфенил)-амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,57 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,62-1,80 (м, 2H), 2,11-2,20 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,09-3,21 (м, 2H), 3,45-3,54 (м, 2H), 4,23(с, 2H), 4,63 (м, 1H), 6,95 (т, J=9,0 Гц, 2H), 7,01 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,12 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,21 (дд, J=9,0, 5,0 Гц, 2H), 7,25-7,35 (м, 3H), 7,40 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (111):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(4-метилфенил)-амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,58 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,59-1,78 (м, 2H), 2,10-2,20 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,08-3,20 (м, 2H), 3,44-3,50 (м, 2H), 4,21 (с, 2H), 4,67 (м, 1H), 6,95 (т, J=9,0 Гц, 2H), 6,98-7,08 (м, 4H), 7,18-7,23 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,36 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (112):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2-гидроксифенил)амино]карбонил}-амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,63 (этилацетат);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,37-1,49 (м, 2H), 1,63-1,71 (м, 2H), 1,98-2,03 (м, 2H), 2,14-2,27 (м, 2H), 2,96 (с, 3H), 3,09-3,17 (м, 2H), 3,25-3,30 (м, 2H), 3,55-3,59 (м, 2H), 4,24 (м, 1H), 4,30 (с, 2H), 6,76-6,94 (м, 3H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,59 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H).

Пример 29 (113):

N-{2-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,80 (м, 2H), 2,00-2,10 (м, 2H), 2,10-2,20 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,97 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,60-3,80 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,15 (м, 1H), 7,26-7,31 (м, 4H), 7,50 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,1 Гц, 1H).

Пример 29 (114):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(4-метилбензил)-амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,71 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,47 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 7,36-7,14 (м, 8H), 7,10-6,92 (м, 6H), 4,60 (ушир. с, 2H), 4,37 (м, 1H), 4,25 (с, 2H), 3,50 (м, 2H), 3,09 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,26-1,84 (м, 4H).

Пример 29 (115):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3,4-дигидроксифенил)амино]карбонил}-амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 6,58 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,79 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,9 Гц, 2H).

Пример 29 (116):

N-[4-(4-{[4-((цианометил){[(4-фторфенил)амино]карбонил}-амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,55 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 2,00-2,28 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,10 (м, 2H), 3,50-3,65 (м, 2H), 4,04-4,30 (м, 5H), 7,00-7,20 (м, 4H), 7,25-7,52 (м, 8H).

Пример 29 (117):

N-{4-[4-({4-[бутил({[3-(2H-тетразол-5-ил)фенил]амино}-карбонил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,09 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,40 (м, 3H), 1,62 (м, 3H), 1,88 (м, 2H), 2,60 (м, 4H), 2,94 (с, 3H), 3,24 (м, 2H), 3,92 (с, 2H), 4,18 (м, 1H), 7,00 (м, 4H), 7,20-7,50 (м, 5H), 7,71 (ушир. д, J=7,8 Гц, 1H), 7,86 (м, H).

Пример 29 (118):

N-[4-(4-{[4-(бут-3-ен-1-ил{[(6-метилпиридин-3-ил)амино]-карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,51 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,98-2,09 (м, 2H), 2,22-2,45 (м, 4H), 2,70 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,12-3,25 (м, 2H), 3,42 (т, J=7,8 Гц, 2H), 3,54-3,66 (м, 2H), 4,26 (м, 1H), 4,31 (с, 2H), 5,08 (д, J=10,2 Гц, 1H), 5,15 (д, J=17,1 Гц, 1H), 5,85 (м, 1H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,80 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 9,02 (д, J=2,4 Гц, 1H).

Пример 29 (119):

N-(4-{4-[(4-{бут-3-ен-1-ил[(циклобутиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,61 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,62-1,74 (м, 2H), 1,88-2,35 (м, 10H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,15 (м, 2H), 3,20 (т, J=7,8 Гц, 2H), 3,50-3,59 (м, 2H), 4,06 (м, 1H), 4,20 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 5,05 (д, J=10,2 Гц, 1H), 5,11 (дд, J=17,1, 2,1 Гц, 1H), 5,81 (м, 1H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (120):

N-{4-[4-({4-[[(циклобутиламино)карбонил](3-метилбут-2-ен-1-ил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,60 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,60-2,18 (м, 14H), 2,20-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,15 (м, 2H), 3,49-3,59 (м, 2H), 3,77-3,82 (м, 2H), 4,15-4,25 (м, 2H), 4,27 (с, 2H), 5,06 (м, 1H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (121):

N-{4-[4-({4-[{[(цис-4-гидроксициклогексил)амино]карбонил}(3-метилбут-2-ен-1-ил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,45 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,54-1,70 (м, 8H), 1,74 (с, 6H), 1,80-2,10 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,05-3,15 (м, 2H), 3,49-3,66 (м, 3H), 3,74-3,84 (м, 3H), 4,27 (с, 2H), 4,31 (м, 1H), 5,08 (м, 1H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (122):

N-{4-[4-({4-[{[(цис-4-гидроксициклогексил)амино]карбонил}(2-метилбензил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,51 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,50-1,60 (м, 8H), 1,90-2,03 (м, 4H), 2,33 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,14 (м, 2H), 3,45-3,53 (м, 2H), 3,63 (м, 1H), 3,79 (м, 1H), 4,24 (с, 2H), 4,40 (с, 2H), 4,45 (м, 1H), 7,01 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,07-7,21 (м, 4H), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (123):

N-[4-(4-{[4-((2-метилбензил){[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,53 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,91-2,19 (м, 4H), 2,35 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,06-3,17 (м, 2H), 3,44-3,52 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 4,29 (с, 2H), 4,49 (м, 1H), 4,52 (с, 2H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06-7,20 (м, 4H), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,77 (с, 1H), 7,94 (с, 1H).

Пример 29 (124):

N-(4-{4-[(4-{{[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]карбонил}[(3-метилпиридин-2-ил)метил]амино}пиперидин-1-ил)метил]фенокси}-фенил)метансульфонамид тригидрохлорид

ТСХ: Rf 0,49 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 2,00-2,10 (м, 2H), 2,18-2,35 (м, 2H), 2,63 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,18-3,34 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,96 (с, 3H), 4,32 (с, 2H), 4,54 (м, 1H), 4,91 (с, 2H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,89 (дд, J=7,8, 6,0 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,45 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,54 (д, J=6,0 Гц, 1H).

Пример 29 (125):

N-[4-(4-{[4-((3-метилбут-2-ен-1-ил){[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,52 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,72 (с, 3H), 1,73 (с, 3H), 1,90-2,22 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,08-3,20 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,90-3,97 (м, 2H), 3,97 (с, 3H), 4,23-4,32 (м, 3H), 5,12 (м, 1H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,85 (с, 1H), 7,98 (с, 1H).

Пример 29 (126):

N-{3-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]-2,4-дифторфенил}ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,14 (с, 3H), 2,20-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 6,97-7,08 (м, 5H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,49 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,65 (м, 1H).

Пример 29 (127):

N-{5-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]-2,4-дифторфенил}-ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,56 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,14 (с, 3H), 2,20-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 7,02-7,10 (м, 5H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,95 (т, J=7,5 Гц, 1H).

Пример 29 (128):

N-{3-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]-4-фторфенил}ацетамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,10 (с, 3H), 2,20-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,02-7,09 (м, 5H), 7,25 (м, 1H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,77 (дд, J=6,9, 2,4 Гц, 1H).

Пример 29 (129):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,50 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,65-1,78 (м, 2H), 1,80-1,90 (м, 2H), 1,95-2,08 (м, 2H), 2,78-2,92 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,03-3,18 (м, 2H), 3,47-3,60 (м, 5H), 3,88-4,05 (м, 3H), 4,27 (с, 2H), 6,97-7,09 (м, 6H), 7,23-7,31 (м, 4H), 7,48 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 29 (130):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино]-карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,66 (хлороформ:метанол=4:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,80 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,99 (с, 3H), 4,20 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,52 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,95 (м, 1H).

Пример 29 (131):

N-[4-(4-{[4-({[(4-фторфенил)амино]карбонил}{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}амино)пиперидин-1-ил]метил}-фенокси)фенил]метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,56 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,95-2,12 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,08-3,21 (м, 2H), 3,47-3,58 (м, 2H), 4,27 (с, 2H), 4,38 (м, 1H), 4,90 (с, 2H), 6,95-7,06 (м, 6H), 7,25-7,35 (м, 4H), 7,48 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,62 (дд, J=8,0, 5,0 Гц, 1H), 8,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,81 (д, J=5,0 Гц, 1H).

Пример 30 (1) - пример 30 (12)

С помощью такой же процедуры, как описано в примере 25, с использованием соответствующего аминового производного вместо (3-{[трет-бутил(диметил)силилокси}бутил)амина получают следующие соединения по настоящему изобретению.

Пример 30 (1):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3S)-пиперидин-3-иламино]карбонил}-амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,15 (н-бутанол:уксусная кислота:вода=4:2:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,91 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,20-1,40 (м, 2H), 1,40-1,60 (м, 2H), 1,60-2,00 (м, 6H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,80-3,60 (м, 10H), 2,96 (с, 3H), 3,99 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 4,18 (с, 2H), 6,23 (м, 1H), 7,03 (д, J=7,2 Гц, 4H), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,61 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,83 (м, 1H), 9,35 (м, 1H), 9,47 (м, 1H).

Пример 30 (2):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3R)-пиперидин-3-иламино]карбонил}-амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,15 (н-бутанол:уксусная кислота:вода=4:2:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,91 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,20-1,40 (м, 2H), 1,40-1,60 (м, 2H), 1,60-2,00 (м, 6H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,80-3,60 (м, 10H), 2,96 (с, 3H), 3,98 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 4,20 (с, 2H), 6,22 (м, 1H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 4H), 7,28 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,61 (д, J=7,7 Гц, 2H), 8,83 (м, 1H), 9,36 (м, 1H), 9,47 (м, 1H).

Пример 30 (3):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3-метилизотиазол-5-ил)амино]карбонил}-амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 2,00-2,10 (м, 2H), 2,30-2,40 (м, 2H), 2,56 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,30-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,31 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 5H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,9 Гц, 2H).

Пример 30 (4):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3-метил-1,2-бензизотиазол-5-ил)амино]-карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,46 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,80 (м, 2H), 2,00-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,70 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,30-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,30 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,60 (дд, J=9,0, 1,7 Гц, 1H), 7,90 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,08 (д, J=1,7 Гц, 1H).

Пример 30 (5):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино]-карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,70 (м, 2H), 2,00-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,30-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 4,20 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 6,34 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,79 (д, J=2,4 Гц, 1H).

Пример 30 (6):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3-гидроксициклогексил)амино]карбонил}-амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,24 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,23-2,20 (м, 16H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,16 (м, 4H), 3,50-3,59 (м, 2H), 3,66 (м, 1H), 3,95-4,22 (м, 2H), 4,28 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 30 (7):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)амино]-карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,60 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,27 (с, 6H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,93 (с, 3H), 4,24 (м, 1H), 4,30 (с, 2H), 7,02-7,07 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 30 (8):

гидрохлорид 5-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]-фенокси}бензил)пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]-2,4-дифторбензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,17 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,10 (м, 1H), 4,25 (с, 2H), 7,01-7,06 (м, 5H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,89 (м, 1H).

Пример 30 (9):

гидрохлорид 5-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]-фенокси}бензил)пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]-2-фторбензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,21 (этилацетат:метанол=7:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,30 (с, 2H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,12 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,58 (м, 1H), 7,92 (м, 1H).

Пример 30 (10):

гидрохлорид 3-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]-фенокси}бензил)пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]-2,6-дифторбензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,21 (этилацетат:метанол=7:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,60-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 6,90 (м, 1H), 7,02-7,07 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,40 (м, 1H), 7,50 (д, J=8,9 Гц, 2H).

Пример 30 (11):

2,4-дифтор-5-[({[(3-метилпиридин-2-ил)метил][1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)пиперидин-4-ил]амино}-карбонил)амино]бензамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,70 (хлороформ:метанол=4:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 2,10-2,20 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,62 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,31 (с, 2H), 4,50 (м, 1H), 7,00-7,06 (м, 4H), 7,17 (т, J=10,2 Гц, 1H), 7,28 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,56 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,90-7,98 (м, 2H), 8,44 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,57 (д, J=8,7 Гц, 1H).

Пример 30 (12):

5-[({бут-3-ен-1-ил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]-фенокси}бензил)пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]-2,4-дифторбензамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,63 (хлороформ:метанол=4:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 2,10-2,20 (м, 2H), 2,20-2,30 (м, 2H), 2,40-2,50 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 2H), 3,30-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,10 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 5,08-5,19 (м, 2H), 5,85 (м, 1H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,14 (т, J=10,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,86 (м, 1H).

Пример 31 (1) и пример 31 (2)

С помощью такой же процедуры, как описано в примере 27, с использованием O-бензилгидроксиамина или соответствующего аминового производного и с использованием соединения, полученного в примере 3, вместо N-(4-{4-[(4-аминопиперидин-1-ил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамида получают следующие соединения по настоящему изобретению.

Пример 31 (1):

N-{4-[4-({4-[{[(бензилокси)амино]карбонил}(бутил)амино]-пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,53 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,90 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,21-1,32 (м, 2H), 1,40-1,52 (м, 2H), 1,87-1,97 (м, 2H), 2,11-2,30 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,98-3,13 (м, 4H), 3,47-3,58 (м, 2H), 3,97 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 4,79 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,27-7,44 (м, 7H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 31 (2):

N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)амино]-карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,74 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,96 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,99 (с, 3H), 3,10-3,30 (м, 2H), 3,30-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,30 (м, 1H), 4,31 (с, 2H), 7,01-7,05 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H).

Пример 32:

N-[4-(4-{[4-([(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил]{[(4-фторфенил)амино]карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}-фенокси)фенил]метансульфонамид гидрохлорид

С помощью такой же процедуры, как описано в примере 1, с использованием N-(4-{4-[(4-аминопиперидин-1-ил)метил]фенокси}фенил)метансульфонамида, используемого в примере 27, и 3,5-диметилизоксазол-4-карбонового альдегида вместо 4-гидроксипиперидина и 4-(4-метилсульфониламинофенокси)-бензальдегида соответственно получают соединение. С помощью такой же процедуры, как описано в примере 23, с использованием полученного соединения и 4-фторбензойной кислоты вместо соединения, полученного в примере 3, и 1-метилциклогексана соответственно, получают указанное в заголовке соединение (100,2 мг), имеющее следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,56 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,91-2,00 (м, 2H), 2,12-2,32 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,02-3,16 (м, 2H), 3,48-3,57 (м, 2H), 4,05 (м, 1H), 4,26 (с, 2H), 4,42 (с, 2H), 6,97-7,08 (м, 6H), 7,25-7,37 (м, 4H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 32 (1) - пример 32 (4)

С помощью такой же процедуры, как описано в примере 32, с использованием соответствующего альдегидного производного вместо 3,5-диметилизоксазол-4-карбонового альдегида получают следующие соединения по настоящему изобретению.

Пример 32 (1):

N-[4-(4-{[4-([(5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]-{[(4-фторфенил)амино]карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}-фенокси)фенил]метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,55 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,92-2,01 (м, 2H), 2,15-2,31 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,00-3,15 (м, 2H), 3,43-3,55 (м, 2H), 3,76 (с, 3H), 4,01 (м, 1H), 4,25 (с, 2H), 4,48 (с, 2H), 6,97-7,08 (м, 6H), 7,25-7,37 (м, 4H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 32 (2):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(1,3-тиазол-4-илметил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,92-2,04 (м, 2H), 2,16-2,33 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,11 (м, 2H), 3,54 (м, 2H), 4,29 (с, 2H), 4,31 (м, 1H), 4,69 (с, 2H), 6,98-7,08 (м, 6H), 7,22-7,40 (м, 4H), 7,44-7,58 (м, 2H), 7,64 (м, 1H), 9,22 (м, 1H).

Пример 32 (3):

N-(4-{4-[(4-{{[(4-фторфенил)амино]карбонил}[(6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)метил]амино}пиперидин-1-ил)метил]фенокси}-фенил)метансульфонамид гидрохлорид

ТСХ: Rf 0,17 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 2,00-2,30 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,10-3,22 (м, 2H), 3,50-3,62 (м, 2H), 4,30 (с, 2H), 4,38 (м, 1H), 4,57 (с, 2H), 6,78 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,82 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,01 (т, J=9,0 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,37 (дд, J=9,0, 5,0 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,90 (дд, J=9,0, 7,5 Гц, 1H).

Пример 32 (4):

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(1H-имидазол-4-илметил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамид дигидрохлорид

ТСХ: Rf 0,13 (метиленхлорид:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,97-2,08 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,08-3,21 (м, 2H), 3,52-2,60 (м, 2H), 4,25-4,40 (м, 3H), 4,62 (с, 2H), 6,98-7,08 (м, 6H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,40 (дд, J=9,0, 5,0 Гц, 2H), 7,51 (с, 1H), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,80 (с, 1H).

Пример 33:

4-[4-({4-[(аллилокси)имино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]-N-метилбензамид гидрохлорид

С помощью такой же процедуры, как описано в примере 16, с использованием N-метил-4-{4-[(4-оксопиперидин-1-ил)метил]фенокси}бензамида и O-аллилгидроксиамина вместо соединения, полученного в примере 15, и н-бутиламина соответственно получают соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,60 (хлороформ:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,84 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,08 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,97 (м, 1H), 5,30-5,15 (м, 2H), 4,54 (дт, J=5,7, 1,5 Гц, 2H), 4,38 (с, 2H), 3,68-3,59 (м, 2H), 3,44 (м, 1H), 3,23-3,07 (м, 2H), 2,91 (с, 3H), 2,68-2,63 (м, 2H), 2,40 (м, 1H).

Сравнительный пример 11:

2-[4-(4-нитрофенокси)фенил]этанол

К раствору 4-(2-гидроксиэтил)фенола (2,94 г) и 1-фтор-4-нитробензола (3,0 г) в диметилформамиде (21 мл) добавляют карбонат калия (4,41 г) и раствор перемешивают при 120°C в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры, добавляют воду к реакционному раствору, который экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,80 (хлороформ:метанол=5:1).

Сравнительный пример 12:

2-[4-(4-аминофенокси)фенил]этанол

В атмосфере водорода к раствору соединения, полученного в сравнительном примере 11 (803 мг), в этаноле (15 мл) добавляют палладий на угле (влажный, 10%, 100 мг) при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Реакционный раствор фильтруют через CELITE (торговое наименование) и концентрируют. Полученный остаток промывают трет-бутоксиметилом с получением указанного в заголовке соединения (641,5 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,55 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 1,37 (т, J=6,6 Гц, 1H), 2,83 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,57 (м, 2H), 3,84 (кв, J=6,6 Гц, 2H), 6,62-6,70 (м, 2H), 6,80-6,92 (м, 4H), 7,12-7,20 (м, 2H).

Сравнительный пример 13:

2-(4-{4-[бис(метилсульфонил)амино]фенокси}фенил)этил метансульфонат

К раствору соединения, полученного в сравнительном примере 12 (196,5 мг), в метиленхлориде (8,6 мл) добавляют триэтиламин (0,239 мл) и мезилхлорид (0,133 мл) при 0°C в течение 30 минут. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Добавляют водный раствор бикарбоната натрия к реакционному раствору, который экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (292,4 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,89 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 2,97 (с, 3H), 3,05 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,41 (с, 6H), 4,43 (т, J=6,6 Гц, 2H), 6,98-7,08 (м, 4H), 7,30-7,42 (м, 4H).

Пример 34:

N-(4-{4-[2-(4-{бутил[(циклогексиламино)карбонил]амино}-пиперидин-1-ил)этил]фенокси}фенил)-N-(метилсульфонил)-метансульфонамид

К раствору соединения, полученного в сравнительном примере 13 (68,6 мг), и N-бутил-N'-циклогексил-N-пиперидин-4-илмочевина (100 мг) в диметилформамиде (2 мл) добавляют триэтиламин (60,2 мкл) и йодид натрия (64,6 мг) при комнатной температуре в течение 12 часов. Добавляют воду к реакционному раствору, который экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1) с получением соединения по настоящему изобретению (32,2 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,74 (хлороформ:метанол=5:1).

Пример 35:

N-(4-{4-[2-(4-{бутил[(циклогексиламино)карбонил]амино}-пиперидин-1-ил)этил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

К раствору соединения, полученного в примере 34 (32,2 мг), в этаноле (5 мл) и воде (1 мл) добавляют карбонат калия (13,7 мг) и раствор перемешивают при 60°C в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) и преобразуют в гидрохлоридную соль с помощью обычного способа с получением соединения по настоящему изобретению (30,3 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,69 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,00-1,10 (м, 16H), 2,25-2,08 (м, 2H), 2,93 (с, 3H), 3,16-3,00 (м, 6H), 3,38-3,24 (м, 2H), 3,38-3,24 (м, 2H), 3,55 (м, 1H), 3,71 (м, 2H), 4,13 (м, 1H), 7,00-6,90 (м, 4H), 7,32-7,20 (м, 4H).

Сравнительный пример 14:

трет-бутил[1-(4-гидроксифенил)этил]карбамат

К раствору 4-(1-аминоэтил)фенола (1,0 г) в этаноле (24 мл) добавляют ди-трет-бутил дикарбонат (4,77 г) и гидроксид натрия (146 мг), при 0°C и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 часа. Реакционный раствор концентрируют и к нему добавляют воду. Раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным магния сульфат и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=7:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,18 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,88 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 1,36-1,50 (м, 13H), 4,79 (м, 1H), 7,10-7,18 (м, 2H), 7,26-7,32 (м, 2H).

Сравнительный пример 15:

{1-[4-(4-нитрофенокси)фенил]этил}амин гидрохлорид

К раствору соединения, полученного в сравнительном примере 14 (2,18 г), и 1-фтор-4-нитробензола (1,028 г) в диметилформамиде (30 мл) добавляют карбонат калия (1,21 г) и раствор перемешивают при 150°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду к реакционному раствору, который экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным магния сульфат и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=6:1). К раствору соединения (2,05 г) в этилацетате (30 мл) добавляют раствор 4 н. хлористоводородной кислоты/этилацетата (7,15 мл). Раствор перемешивают при 40°C в течение 4 часов и, кроме того, при комнатной температуре в течение 3 дней. Осадок собирают с получением указанного в заголовке соединения (1,37 г), имеющего следующие физические данные.

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,52 (д, J=6,6 Гц, 3H), 4,45 (м, 1H), 7,12 (ушир. д, J=9,3 Гц, 2H), 7,26 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 7,62 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 8,28 (ушир. д, J=9,3 Гц, 2H), 8,44 (м, 2H).

Пример 36:

1-{1-[4-(4-нитрофенокси)фенил]этил}пиперидин-4-он гидрохлорид

К раствору соединения, полученного в сравнительном примере 15 (550 мг), в этаноле (9,33 мл) и воде (4,67 мл) добавляют N-бензил-N-метил-4-пиперидон йодид (927 мг) и карбонат калия (670 мг) и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду к реакционному раствору, который экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1) и преобразуют в гидрохлоридную соль с помощью обычного способа с получением соединения по настоящему изобретению (515 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,79 (хлороформ:метанол=9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,75 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,38-3,20 (м, 6H), 3,52 (м, 1H), 3,82 (м, 1H), 4,78 (м, 1H), 7,19 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,73 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,27 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 37:

N-(4-{4-[1-(4-{бутил[(циклогексиламино)карбонил]амино}-пиперидин-1-ил)этил]фенокси}фенил)метансульфонамид гидрохлорид

С помощью такой же процедуры, как описано в примере 3, с использованием соединения, полученного в примере 36, вместо соединения, полученного в примере 2, получают соединение. С помощью такой же процедуры, как описано в примере 23→сравнительном примере 12→сравнительном примере 13, с использованием полученного соединения и циклогексилкарбоновой кислоты получают соединение по настоящему изобретению (107 мг), имеющее следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол=9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,14-2,28 (м, 18H), 1,76 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,80-3,05 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,12 (м, 2H), 3,41 (м, 1H), 3,52 (м, 1H), 3,74 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 4,46 (м, 1H), 7,00-7,19 (м, 4H), 7,29 (ушир. д, J=9,3 Гц, 2H), 7,50 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 38:

этил N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-пиперидин-4-ил]глицинат гидрохлорид

К раствору соединения, полученного в примере 2 (510 мг), и этилглицината (190 мг) в диметилформамиде (10 мл) и уксусной кислоте (1 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (345 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) и преобразуют в гидрохлоридную соль с помощью обычного способа с получением соединения по настоящему изобретению (583 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол=5:1).

Пример 39:

N-бутил-N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-пиперидин-4-ил]глицин

К раствору гидрохлоридной соли соединения, полученного в примере 38 (303 мг), в диметилформамиде (6 мл) и уксусной кислоте (0,6 мл) последовательно добавляют бутанал (56,2 мкл) и триацетоксиборогидрид натрия (144 мг). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрируют. Добавляют к нему воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат). К раствору полученного соединения (179,2 мг) в этаноле (15 мл) добавляют 2 н. водный раствор гидроксида натрия (0,91 мл) и раствор перемешивают при 40°C в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:метанол=2:1) с получением соединения по настоящему изобретению, имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,19 (хлороформ:метанол=5:1).

Пример 40:

N2-бутил-N1-циклогексил-N2-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)пиперидин-4-ил]глицинамид дигидрохлорид

К раствору соединения, полученного в примере 39, в диметилформамиде (5 мл) добавляют циклогексиламин (41,7 мкл), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (87,2 мг) и 1-гидрокси-7-азабензотриазол (61,9 мг) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) и преобразуют в гидрохлоридную соль с помощью обычного способа с получением соединения по настоящему изобретению (41,4 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,71 (хлороформ:метанол=5:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,16-1,48 (м, 7H), 1,58-1,94 (м, 7H), 2,08-2,38 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,08-3,35 (м, 4H), 3,56-4,15 (м, 6H), 4,31 (с, 2H), 7,00-7,08 (м, 4H), 7,24-7,34 (м, 2H), 7,55 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H).

Сравнительный пример 16:

1-(2-хлорпиримидин-4-ил)азепан

К раствору 2,4-дихлорпиримидина (25 г) в триэтиламине (47 мл) и тетрагидрофуране (300 мл) добавляют азепан (17 г) при 0°C. После возвращения к комнатной температуре раствор перемешивают в течение 1 часа. К нему добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=1:5→1:2) с получением указанного в заголовке соединения (7,25 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,43 (гексан:этилацетат=3:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 1,57 (м, 4H), 1,79 (м, 4H), 3,45 (м, 2H), 3,79 (м, 2H), 6,29 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,98 (д, J=6,3 Гц, 1H).

Сравнительный пример 17:

4-азепан-1-ил-N-пиперидин-4-илпиримидин-2-амин тригидрохлорид

Смесь соединения, полученного в сравнительном примере 16 (500 мг), и 1-трет-бутоксикарбонил-4-аминопиперидина перемешивают при 125°C в течение 6 часов. После охлаждения добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия к реакционной смеси, которую экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1→0:1). К раствору полученного остатка в этилацетате (1 мл) добавляют раствор 4 н. хлористоводородной кислоты/этилацетата (4 мл) и раствор перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (290 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,23 (дихлорметан:метанол:уксусная кислота=5:1:0,1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,59-1,61 (м, 4H), 1,83-1,92 (м, 6H), 2,22-2,27 (м, 2H), 3,14-3,22 (м, 2H), 3,44-3,49 (м, 2H), 3,69 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,91 (т, J=6,1 Гц, 2H), 4,17 (м, 1H), 6,41 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,68 (д, J=7,5 Гц, 1H).

Пример 41:

N-{4-[4-({4-[(4-азепан-1-илпиримидин-2-ил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид тригидрохлорид

С помощью такой же процедуры, как описано в примере 1, с использованием соединения, полученного в сравнительном примере 17, вместо 4-гидроксипиперидина получают соединение по настоящему изобретению (159 мг), имеющее следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,38 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,61-1,62 (м, 4H), 1,83-1,98 (м, 6H), 2,20-2,33 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,16-3,24 (м, 2H), 3,55-3,61 (м, 2H), 3,69 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,91 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,31 (с, 2H), 6,40 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,66 (д, J=7,5 Гц, 1H).

Пример 41 (1):

N-{4-[4-({3-[(4-азепан-1-илпиримидин-2-ил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамид тригидрохлорид

С помощью такой же процедуры, как описано в сравнительном примере 17→ примере 37, с использованием 1-трет-бутоксикарбонил-3-аминопиперидина вместо 1-трет-бутоксикарбонил-4-аминопиперидина получают соединение по настоящему изобретению (51 мг), имеющее следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,53 (метиленхлорид:метанол=10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 1,55-1,80 (м, 9H), 2,00-2,17 (м, 3H), 2,79 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 3,04 (м, 1H), 3,53-3,86 (м, 7H), 4,25 (д, J=13,5 Гц, 1H), 4,33 (м, 1H), 4,44 (д, J=13,5 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,66 (д, J=7,5 Гц, 1H).

Биологический пример

Тот факт, что соединение по настоящему изобретению имеет антагонизм к CCR5, демонстрируется, например, с помощью следующего эксперимента. Общая работа основывается на элементарной генной инженерии для получения клеток, интенсивно экспрессирующих гены, и используются обычные способы. Также в способе анализа по настоящему изобретению для оценки соединения по настоящему изобретению точность анализов и/или чувствительность анализов улучшают, как описано ниже. Подробно экспериментальные методы показаны ниже.

Биологический пример 1

Исследование ингибирования связывания RANTES с CCR5:

(1) Выделение гена CCR5 человека

Плацентарную кДНК человека получают с использованием амплификационного набора Marathon cDNA (Clontech). ПЦР праймеры hCCR5Xbal-F1:

5'-AGCTAGTCTAGATCCGTTCCCCTACAAGAAACTCTCC-3' (SEQ ID NO:1)

и hCCR5Xbal-R1:

5'-AGCTAGTCTAGAGTGCACAACTCTGACTGGGTCACCA-3' (SEQ ID NO:2)

конструируются на основе последовательности GenBank U54994.

Используя плацентарную кДНК человека в качестве шаблона и используя Ex Taq (Takara), осуществляют реакцию ПЦР (2 минуты при 95°C → (30 секунд при 95°C, 45 секунд при 60°C, 1 минуту при 72°C) × 35 раз). Амплифицированный таким образом продукт ПЦР подвергают электрофорезу на 1% агарозном геле, очищают с использованием QIAquick Gel Extraction Kit (QUIAGEN), а затем картируют с помощью рестрикционного фермента XbaI. Картированные фрагменты лигируются с вектором экспрессии pEF-BOS-bsr, используя DNA Ligation Kit Ver. 2 (Takara), и трансформируются в Escherichia coli DH5a. Посредством препарирования полученной плазмиды pEF-BOS-bsr/hCCR5 проверяют ее последовательность ДНК.

(2) Культурирование клеток CHO

CHO-dhfr(-) культурируют с использованием среды Хэма F-12 (содержащей фетальную сыворотку теленка (10%), пенициллин (50 ед./мл) и стрептомицин (50 мг/мл)). Также трансдуцированные клетки культурируют путем добавления бластицидина (5 мг/мл) к указанной выше среде.

(3) Трансдукция в клетки CHO

Плазмиду pEF-BOS-bsr/hCCR5 трансдуцируют в клетки CHO-dhfr(-) с использованием реагента DMRIE-C (Gibco BRL). Через 48 часов среду заменяют средой, содержащей 5 мг/мл бластицидина, для осуществления селекции, тем самым адаптируя стабильно сверхэкспрессирующие клетки.

(4) Исследование ингибирования связывания RANTES и CCR5 (активность RANTES при индуцировании временного повышения уровня ионов Ca)

Таким образом адаптированные клетки CHO, стабильно сверхэкспрессирующие CCR5 человека (клетки CCR5/CHO), суспендируют в среде Хэма F-12, содержащей FBS (10%), и высевают при плотности 3,0×10⁶ клеток/лунка в 96-луночный планшет. После одного дня культурирования при 37°C супернатант культуры сливают и среду Хэма F-12 (содержащую Fura-2AM (5 мкM), Probenecid (2,5 мM) и HEPES (20 мM; pH 7,4)) распределяют порциями 80 мкл/лунка для осуществления 1 часа инкубирования при 37°C при условиях затенения. После двукратной промывки раствором 1× Хэнкс/HEPES (20 мM; pH 7,4) такой же раствор распределяют порциями по 100 мкл/лунка. Каждое из исследуемых соединений добавляют к клеткам CCR5/CHO, инкорпорировавших таким образом Fura-2AM, и через 3 минуты после этого рекомбинантный RANTES человека (PeproTach), разбавленный раствором 1× Хэнкс/HEPES (20 мM; pH 7,4), добавляют к нему до конечной концентрации 10 нM. Временное увеличение внутриклеточной концентрации Ca²⁺, индуцированной RANTES человека, измеряют, используя детектор Ca²⁺ для использования на 96 лунках (Hamamatsu Photonics), и отношение ингибирования (%) исследуемого соединения вычисляют посредством следующей формулы для вычислений.

Отношение ингибирования = (Ec - Ea)/Ec × 100

Ec: измеренное значение временного увеличения Ca²⁺ под действием RANTES

Ea: измеренное значение временного увеличения Ca²⁺ под действием RANTES, когда добавляют исследуемое соединение.

В результате соединения по настоящему изобретению демонстрируют отношение ингибирования 50% или более при 10 мкM. Например, соединение примера 5 (2) демонстрирует значение IC₅₀ 0,077 мкM.

Биологический пример 2

Исследование миграции клеток, экспрессирующих CCR5 человека (клеток hCCR5-Ba/F3):

(1) Адаптирование клеток, экспрессирующих CCR5 человека

(1-A) Выделение гена CCR5 человека

Выделение осуществляют в соответствии со способом выделения гена CCR5 человека, как описано выше в примере 1.

(1-B) Культурирование клеток Ba/F3

Клетки Ba/F3 культурируют статически, используя среду RMMI-1640 (Gibco BRL), содержащую антибиотики (Antibiotic-Antimycotic) (конечная концентрация: натрий пенициллин G (100 ед./мл), стрептомицин сульфат (100 мкг/мл), амфотерицин B (0,25 мкг/мл)) (Gibco BRL), фетальную сыворотку теленка (FBS) (10%), 2-меркаптоэтанол (55 мкM) и интерлейкин-3 мыши (IL-3) (5 нг/мл) (Pepro Tech, Inc) в инкубаторе с углекислым газом (температура: 37°C, CO₂ концентрация: 5%, влажность: 95%). Клетки со стабильной гиперэкспрессией экзогенного гена культурируют в указанной выше среде, в которую добавляют бластицидин (Kaken Pharmaceutical), с получением конечной концентрации 10 мкг/мл.

(1-C) Трансформация в Ba/F3 клетки

Плазмиду для экспрессии CCR5 человека (pEF-BOS-bsr/hCCR5) дигестируют с помощью AatII для линеаризации. Линеаризованную плазмиду очищают с помощью Purification Kit QIA (QIAGEN) для быстрой ПЦР и вводят в клетки Ba/F3 посредством электропорообразования (Gene Pulser (BIO RAD), 960 мкФ/250В). Клетки высевают в 96-луночный планшет для культурирования с плотностью 1000, 100, 10 клеток/100 мкл/лунка и культурируют в течение 48 часов. Затем к ним добавляют бластицидин с получением конечной концентрации 10 мкг/мл с последующим клонированием линии клеток, устойчивых к бластицидину, чтобы тем самым адаптировать клон со стабильной гиперэкспрессией, экспрессирующий введенный экзогенный ген (клетки hCCR5-Ba/F3).

(1-D) Анализ экспрессии CCR5

Уровень экспрессии CCR5 человека в клоне, полученном посредством способа, описанного выше в (1-C), определяют с помощью FAC Sort (торговое наименование Becton, Dickinson) посредством детектирования клеток с меченным флуоресцентным изотиоцианатом (FITC) антителом анти-CCR5 человека (BD Pharmingen) и анализируют. В этой связи меченное FITC IgG2aκ мышей (BD Pharmingen) используется как антитело для контроля изотипа.

(2) Исследование миграции клеток

Исследуют влияние исследуемого соединения на способность к миграции клеток Ba/F3, экспрессирующих CCR5 человека, в зависимости от RANTES, MIP-1α или MIP-1β. Сначала 0,3 мл среды, содержащей 0 или 3 нM хемокина (RANTES, MIP-1α или MIP-1β) соответственно, добавляют в нижнее отделение планшета Chemo T × 96 лунок (Neuro Probe). Затем устанавливают фильтр (размер пор: 5 мкм) и раствор смеси (1×10⁵ клеток/лунка) исследуемого соединения и клеток CCR5-Ba/F3, приготовленный заранее, добавляют в количестве 65 мкл. Исследуемое соединение, которое должно добавляться, приготавливают посредством разбавления его средой, содержащей 0,1% ДМСО, с получением конечной концентрации на фильтре 0, 0,01, 0,03, 0,1 или 0,3 мкM. Эти клетки культурируют в инкубаторе с CO₂ (37°C, 5% CO₂, относительная влажность: 95%) в течение 3 часов, а затем среда и немигрирующие клетки на фильтре удаляются. После этого фильтр удаляют, микропланшет центрифугируют (1500 об/мин, 10 минут, КТ) и супернатант удаляют посредством декантирования. Клетки на микропланшете суспендируют в 100 мкл фосфатного буфера (PBS), и 1/10 часть его дополнительно разбавляют 90 мкл PBS, перемещают на белую пластинку для флуоресцентного анализа и используют в качестве образца для анализа количеств мигрирующих клеток (в конце: 100 мкл/лунка).

Затем Cell Titer-Glo Reagent (торговое наименование Promega), который приготовили заранее, при комнатной температуре, добавляют к указанному выше образцу для анализа количеств мигрирующих клеток (100 мкл/лунка) с последующим осторожным перемешиванием (300 об/мин, 2 минуты, с помощью KA-SCHUTTLER MTS4), для лизирования клеток смесь инкубируют при комнатной температуре в течение 10 минут и измеряют флуоресценцию с помощью Wallac ARVO SX 1420 MULTILABEL COUNTER (торговое наименование Perkin Elmer) (детектирование в отсчетах/секунду).

Количества мигрирующих клеток (количество естественным образом падающих клеток) при концентрации хемокина 0 нмоль/л используют в качестве фона и вычисляют отношение ингибирования исследуемого соединения по сравнению с контрольной группой, с 0,1% ДМСО.

Отношение ингибирования миграции (%) исследуемого соединения вычисляют с помощью следующего уравнения:

Ec: (измеренное значение флуоресценции при добавлении 0,1% ДМСО) - (измеренное значение флуоресценции естественным образом падающих клеток)

Ea: (измеренное значение флуоресценции при добавлении исследуемого соединения) - (измеренное значение флуоресценции естественным образом падающих клеток)

Результаты:

Соединение, полученное в примере 23 (126), демонстрирует отношения ингибирования миграции клеток 42% и 77% при концентрациях 10 и 30 мкM соответственно в зависимости от RANTES.

Пример приготовления 1:

Следующие компоненты смешивают обычным способом, прессуют с получением 100 таблеток, каждая из которых содержит 50 мг активного ингредиента.

N-бутил-N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)пиперидин-4-ил]циклогексанкарбоксамид гидрохлорид	5,0 г
кальций карбоксиметилцеллюлоза (разрыхлитель)	0,2 г
стеарат магния (смазывающий агент)	0,1 г
микрокристаллическая целлюлоза	4,7 г

Пример приготовления 2:

Следующие компоненты смешивают по обычной технологии. Раствор стерилизуют по обычной технологии, заполняют в ампулы по 5 мл каждая и сушат вымораживанием по обычной технологии с получением 100 ампул, содержащих 20 мг, каждая, активного ингредиента.

N-бутил-N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)пиперидин-4-ил]циклогексанкарбоксамид гидрохлорид	2,0 г
маннитол	20 г
дистиллированная вода	500 мл

Пример приготовления 3:

Следующие компоненты смешивают обычным образом, прессуют с получением 10000 таблеток, содержащих, каждая, по 10 мг активного ингредиента.

N-бутил-N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)пиперидин-4-ил]циклогексанкарбоксамид гидрохлорид	100 г
кальций карбоксиметилцеллюлоза (разрыхлитель)	20,0 г
стеарат магния (смазывающий агент)	10,0 г
микрокристаллическая целлюлоза	870 г

Пример приготовления 4:

Каждый из следующих компонентов смешивают с помощью стандартного способа и фильтруют через фильтр для частиц пыли, а затем аликвоты по 5 мл загружают в ампулы, которые подвергают обработке в автоклаве, тем самым получая 10000 ампул, содержащих, каждая, по 20 мг активного ингредиента.

N-бутил-N-[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)пиперидин-4-ил]циклогексанкарбоксамид гидрохлорид	200 г
маннитол	2 кг
дистиллированная вода	50 л

Промышленное применение

Соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), регулируют действие CCR5 рецептора, так что они являются полезными при профилактике и/или лечении различных воспалительных заболеваний (астмы, нефрита, нефропатии, гепатита, артрита, ревматоидного артрита, ринита, конъюнктивита, язвенного колита и тому подобное), иммунологических заболеваний (аутоиммунных заболеваний, отторжения органов при трансплантации, подавления иммунитета, псориаза, рассеянного склероза и тому подобное), инфекции вируса иммунодефицита человека (синдрома приобретенного иммунодефицита и тому подобное), аллергических заболеваний (атопического дерматита, крапивницы, аллергического бронхопульмонарного аспергиллеза, аллергического эозинофильного гастроэнтерита и тому подобное), ишемического реперфузионного повреждения, острого респираторного дистресс-синдрома, шока, сопровождающего бактериальную инфекцию, диабета, раковых метастаз, и так далее. По этой причине антагонист CCR5 является пригодным для использования в качестве медикамента.

1. Соединение, представленное формулой (I):

где R¹ представляет собой -SO₂NR¹⁰²R¹⁰³, -NR¹⁰¹SO₂R¹⁰⁴ или -COOR¹⁰⁵, где R¹⁰¹ представляет собой атом водорода, R¹⁰² и R¹⁰³ каждый независимо представляет собой атом водорода или С 1-4 алкил, R¹⁰⁴ представляет собой С1-4алкил, и R¹⁰⁵ представляет собой атом водорода или С1-4алкил;
Х представляет собой связь, -СН₂- или -O-;
Y представляет собой -СН₂-;
кольцо А и кольцо В, которые являются одинаковыми или различными, каждое независимо представляет собой бензол, пиридин, пиразол или пиперидин, который может иметь в качестве заместителя С 1-4 алкил или галоген;
кольцо D представляет собой пиперидин;
R² представляет собой

где стрелка показывает положение связи с кольцом D;
R⁵¹ представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-6алкил, который может иметь в качестве заместителя (а) гидрокси, (b) метокси, (с) циано, (d) карбокси, (е) галоген, (f) метилсульфониламино, (g) С3-8циклоалкил или фенил, который может иметь в качестве заместителя метил, галоген, гидрокси или метокси, (h) тиенил, пиразолил, тетрагидропиранил, тиазолил, изоксазолил, имидазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, который может иметь в качестве заместителя метил, трифторметил или гидрокси, (3) С2-10алкенил, (4) С2-10алкинил, (5) фенил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил или галоген, или (6) пиридин или тетрагидропиран;
R⁵² представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-6алкил, который может иметь в качестве заместителя (а) гидрокси, (b) метокси, (с) карбокси, (d) С3-8циклоалкил, (е) фенил или (f) оксо, (3) С3-8циклоалкил или фенил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил, гидрокси, циано, оксо, карбамоил, N-метиламинокарбонил, карбокси, галоген, метокси, трифторметокси, метилтио, метилсульфонил, ацетиламино, диметиламино, ацетил, тетразолил, трифторметил или метилсульфониламино (4) С3-10циклоалкенил, (5) адамантил, (6) тиенил, пиразолил, тетрагидропиранил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиперидинил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, хинолил, индолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, диоксаинданил, бензодиоксаинданил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил, гидрокси, оксо, галоген, азидо или трифторметил, или (7) бензилоксигруппу; и R⁵³ представляет собой атом водорода или C1-6алкил, его соль или его сольват.

2. Соединение по п.1, которое представляет собой формулу (Id)

где R^1-1a представляет -SO₂NR¹⁰²R¹⁰³ или -NR¹⁰¹SO₂R¹⁰⁴;
X^1a представляет связь, -СН₂ или -O-;
кольцо А^1b и кольцо В^1b каждое независимо представляет собой бензол, пиридин или пиразол, каждый из которых может иметь в качестве заместителя С1-4алкил или галоген;
кольцо D^1a представляет собой пиперидин; и
другие символы имеют те же значения, как описано в п.1.

3. Соединение по п.2, где А^1b представляет собой бензол, который может иметь в качестве заместителя метил или хлор.

4. Соединение по п.2, где В^1b представляет собой бензол, пиридин или пиразол, каждый из которых может иметь в качестве заместителя метил или хлор.

5. Соединение по п.2, где R⁵¹ представляет собой (1) C1-6алкил, который может иметь в качестве заместителя (а) гидрокси, (b) метокси, (с) циано, (d) карбокси, (е) С3-8циклоалкил или фенил, который может иметь в качестве заместителя метил, фтор, гидрокси или метокси, (f) тиенил, тетрагидропиранил, имидазолил, пиридил, который может иметь в качестве заместителя метил, трифторметил или гидрокси, (2) С2-10алкенил, (3) С2-10алкинил или (4) фенил, который может иметь в качестве заместителя метил или фтор.

6. Соединение по п.2, где R⁵² представляет собой (1) C1-6алкил, который может иметь в качестве заместителя (а) гидрокси, (b) метокси, (с) карбокси, (d) циклогексил, (е) фенил или (f) оксо, (2) С3-8циклоалкил или фенил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил, гидрокси, циано, оксо, карбамоил, N-метиламинокарбонил, карбокси, галоген, метокси, трифторметокси, метилтио, метилсульфонил, ацетиламино, ацетил, трифторметил или метилсульфониламино, (3) циклопентенил, (4) тиенил, пиразолил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиридил, хинолил, индолил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил, гидрокси, оксо, галоген или трифторметил, или (5) бензилоксигруппу.

7. Соединение по п.5, где R⁵¹ представляет C1-6алкил.

8. Соединение по п.6, где R⁵² представляет собой фенил, который может иметь в качестве заместителя метил, этил, гидрокси, циано, карбамоил, N-метиламинокарбонил, карбокси, фтор, метокси, трифторметокси, метилтио, метилсульфонил, ацетиламино, ацетил, трифторметил или метилсульфониламино.

9. Соединение по п.1, которое выбирается из группы, состоящей из
(1)N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2,4-дифторфенил)амино]карбонил}-амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]метансульфонамида,
(2)N-[4-(4-{[4-(бутил{[(6-метил-3-пиридинил)амино]-карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамида,
(3)N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2,4-дифторфенил)амино]карбонил}-амино)пиперидин-1-ил]метил}-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)фенил]метансульфонамида,
(4)N-[4-(4-{[4-(бутил{[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]-карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамида,
(5)3-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]бензамида,
(6)N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(фенил)-амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамида,
(7)5-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]-2-фторбензамида,
(8)5-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]-2,4-дифторбензамида,
(9)N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3-циано-4-фторфенил)амино]-карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамида и
(10)N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3-гидроксициклогексил)амино]-карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамида, и
(11)N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(1,3-тиазол-4-илметил)амино]пиперидин-1-ил} метил)фенокси]фенил}-метансульфонамида.

10. Регулятор CCR5, содержащий соединение по п.1, его соль или его сольват.

11. Регулятор CCR5 по п.10, который представляет антагонист CCR5.

12. Регулятор CCR5 по п. 10, который представляет агент для лечения и/или профилактики заболеваний, опосредованных CCR5.

13. Регулятор CCR5 по п.12, где заболевание, опосредованное CCR5, представляет инфекцию вируса иммунодефицита человека.

14. Регулятор CCR5 по п.13, где инфекция вируса иммунодефицита человека представляет синдром приобретенного иммунодефицита.

15. Регулятор CCR5 по п.12, где заболевание, опосредованное CCR5, представляет иммунологические заболевания.

16. Регулятор CCR5 по п.15, где иммунологическое заболевание представляет отторжение органов при трансплантации.

17. Регулятор CCR5 по п.12, где заболевание, опосредованное CCR5, представляет воспалительные заболевания.

18. Регулятор CCR5 по п.17, где воспалительное заболевание представляет астму.

19. Агент для профилактики и/или лечения инфекции вируса иммунодефицита человека, иммунологических заболеваний или воспалительных заболеваний, который содержит соединение, представленное формулой (I), по п.1, его соль или его сольват.

20. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении CCR5 рецепторов, которая содержит соединение, представленное формулой (I), по п.1, его соль или его сольват.

21. Лекарственное средство, которое содержит соединение, представленное формулой (I) по п.1, его соль или его сольват в сочетании с одним или, по меньшей мере, двумя ингибиторами обратной трансферазы, ингибитора протеазы, антагониста CCR2, антагониста CCR3, антагониста CCR4, антагониста CCR5, антагониста CXCR4, ингибитора слияния, антитела против поверхностного антигена ВИЧ-1, и вакцины ВИЧ-1.

22. Способ лечения или профилактики заболевания, опосредованного CCR5, у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения по п.1 или его соли или его сольвата.

23. Применение соединения по п.1 или его соли или его сольвата для производства агента для профилактики и/или лечения заболеваний, опосредованных CCR5.