Способ изготовления стабильных при хранении многокомпонентных эмульсий

Изобретение относится к фармации. Способ получения стабильных при хранении многокомпонентных эмульсий типа вода/масло/вода, которые содержат одно или несколько биологически активных веществ, включает стадию a), состоящую в добавлении биологически активного вещества в водную фазу, стадию b), состоящую в эмульгировании водной фазы путем ее введения в масляную фазу через крупнопористую мембрану, и стадию c), состоящую в обращении фаз полученной на стадии b) эмульсии путем охлаждения смеси со скоростью, составляющей по меньшей мере 0,3 К/мин, причем к водной фазе на стадии a) и/или к масляной фазе на стадии b) добавляют эмульгатор. Изобретение обеспечивает получение одинаковых внешней и внутренней водных фаз, содержащих одинаковое количество активного вещества, а при применении полученной эмульсии активное вещество, содержащееся во внешней фазе, освобождается немедленно, а во внутренней - замедленно. 2 н. и 10 з.п ф-лы, 1 табл., 2 ил.

 

Настоящее изобретение относится к способу изготовления стабильной при хранении многокомпонентной эмульсии типа вода/масло/вода (В/М/В), причем ее внешняя водная фаза, а также внутренняя водная фаза может содержать фармацевтическое биологически активное вещество, а ее маслосодержащая фаза содержит неионное поверхностно-активное вещество, которое обладает действием эмульгатора. Указанную многокомпонентную эмульсию изготавливают путем введения водной фазы через пористую мембрану в масляную фазу и последующего охлаждения эмульсии типа вода в масле (В/М) с целью формирования указанной выше двойной эмульсии В/М/В, которую используют прежде всего в сфере ветеринарии.

Многокомпонентные эмульсии могут быть представлены двумя типами, а именно эмульсиями типа В/М/В, а также эмульсиями типа М/В/М (масло/вода/масло). Эти эмульсионные системы представляют большой интерес для применения во многих сферах. Они позволяют, во-первых, защитить биологически активные вещества, содержащиеся в самой внутренней фазе эмульсии, а, во-вторых, ввести в две фазы одного и того же препарата два реагирующих друг с другом биологически активных вещества. Кроме того, может наблюдаться пролонгированная активность содержащихся в самой внутренней фазе биологически активных веществ в организме после применения соответствующих препаратов.

Однако многокомпонентные эмульсии в настоящее время мало используют в медицине и косметике, поскольку их приготовление и стабильность остаются проблематичными, а эффекты эмульгирования выяснены не до конца. Соответствующие теоретические основы приведены в "Multiple W/O/W emulsions, theoretical study" Terrisse I., M. Seller и другие (1992), Congr. Int. Technol. Pharm., 6th4: 328-35.

Ветеринария нуждается в вакцинах, предназначенных для иммунизации от одного или нескольких возбудителей заболеваний и содержащих действующее вещество, которое как можно более тонко диспергировано в вакцине и распространяется в организме животного прежде всего в течение пролонгированного периода времени.

Многокомпонентные эмульсии представляют большой интерес с точки зрения возможного использования подобных эмульсионных систем в составе предназначенных для иммунизации вакцин. Они представляют собой эмульсии, в самой внутренней фазе которых содержатся мелкие капли жидкости, аналогичной той, которая содержится в самой внешней непрерывной фазе. Многокомпонентная эмульсия типа В/М/В предоставляет возможность приготовления подобной вакцины, предназначенной для иммунизации. При этом действующее вещество, например, в виде нерастворимого протеина с определенным размером частиц находится в самой внутренней водной фазе эмульсии. Присутствие дополнительной масляной фазы замедляет впитывание действующего вещества организмом, а следовательно, пролонгирует его действие. Кроме того, в некоторых случаях масло оказывает воздействие, подобное адъюванту, то есть обладает способностью усиливать антигенный эффект вакцины.

Препарат в виде многокомпонентных эмульсий известен также из сферы косметики. В немецкой заявке на патент DE 19630176 А1 описан состав ингредиентов подобных двойных эмульсий, а также их изготовление, осуществляемое путем обращения фаз.

Из патента США US-6251407 В1 известен состав на основе масла, эмульгатора, водной фазы и фармацевтического действующего вещества, который может быть использован для изготовления вакцины. Компонентами указанного состава могут быть следующие вещества. Под используемым маслом подразумевается так называемое самоэмульгирующееся масло, состоящее из полигликолизированных глицеридов. Водная фаза содержит действующее вещество, под которым подразумевается антиген.

Согласно европейским заявкам на патент ЕР-А-489181 и ЕР-А-481982 подобную двойную эмульсию изготавливают путем «замешивания» содержащей действующее вещество водной фазы в масляной фазе, последующего обращения фаз с целью формирования двойной эмульсии благодаря температурному градиенту и дальнейшей гомогенизации путем перемешивания композиции.

Недостатком образующейся при этом, а также в упомянутых выше случаях эмульсии типа В/М/В является негомогенное, широкое распределение капелек по размерам и неудовлетворительная воспроизводимость подобного распределения в готовой эмульсии при варьировании геометрических параметров резервуара с мешалкой. Кроме того, указанный выше способ может быть реализован лишь в соответствии с периодическим режимом.

Кроме того, известны способы изготовления многокомпонентных эмульсий с использованием мембран. Подобные способы подробно описаны в публикации Joscelyne S.M., G. Tragardh (2000), "Membrane emulsification a literature review', J. Membr. Sci. 169 (1), 107-117. При этом, например, водную фазу вводят в одну из фаз через мембрану. Кратность размера капелек по отношению к диаметру пор мембраны составляет от 2 до 10. Ограничения способов обусловлены размером капелек, лимитированным радиусом пор мембраны. Однако установлено, что диаметр пор мембраны оказывает отрицательное влияние на введение действующего вещества в эмульсию в случае слишком большого размера частиц действующего вещества.

В европейской заявке на патент ЕР 564738 А1 описан мембранный способ изготовления эмульсий, в соответствии с которым первую эмульсию получают путем мембранного эмульгирования, двойную эмульсию, путем перемешивания либо обе эмульсии получают путем мембранного эмульгирования. Способ предназначен для получения нежирной бутербродной массы в виде двойной эмульсии благодаря реализации технологической стадии, характеризующейся экономией стабилизаторов и желирующих веществ. При этом средний диаметр капелек в окончательной эмульсии составляет от 10 до 16 мкм.

Все указанные выше способы разработаны в расчете лишь на конкретную сферу применения многокомпонентной эмульсии, в связи с чем они не могут быть просто так перенесены на другие области применения.

В основу настоящего изобретения была положена задача создать стабильную двойную эмульсию первого из указанных выше типов (В/М/В), внешняя и/или внутренняя водная фаза которой содержит фармацевтическое действующее вещество, например, в виде антигена, а ее маслосодержащая фаза содержит поверхностно-активное вещество, которое обладает действием эмульгатора.

При этом средний диаметр капелек масляной фазы прежде всего не должен более чем на 0,3 мкм превышать средний диаметр капелек внутренней водной фазы, составляющий 3 мкм. Кроме того, по сравнению с традиционными способами предлагаемый в настоящем изобретении способ должен обеспечивать особенно узкое распределение капелек по размерам и обусловленную этим более высокую воспроизводимость.

Кроме того, существует проблема, состоящая в том, что гетерогенные и частично агломерированные частицы действующего вещества в связи с их большими размерами не отделяются, например, посредством используемой мембраны или не разрушаются под действием сдвига.

Неожиданно было обнаружено и явилось решением задачи изобретения, что указанные выше стабильные при хранении многокомпонентные эмульсии типа В/М/В могут быть сформированы следующим способом, который является объектом настоящего изобретения:

a) добавление биологически активного вещества в водную фазу,

b) эмульгирование водной фазы путем ее введения в масляную фазу через крупнопористую мембрану,

c) обращение фаз полученной на стадии b) эмульсии путем охлаждения смеси со скоростью, составляющей по меньшей мере 0,3 К/мин, предпочтительно по меньшей мере 1 К/мин, причем к водной фазе на стадии a), к масляной фазе на стадии b) или к обеим этим фазам добавляют эмульгатор.

Формирование одинарной эмульсии осуществляют, например, в принципе известным методом замешивания. Среднечисленный размер ее капелек обычно составляет от 10 до 30 мкм, а температура указанной выше инверсии фаз, как правило, находится в интервале от 60 до 90°С.

В соответствии с предлагаемым в изобретении способом предпочтительно используют пористые мембраны из неорганических материалов, особенно предпочтительно керамические мембраны, прежде всего мембраны из оксида алюминия (Al2O3), оксида циркония (ZrO2), оксида титана (TiO2) или смеси этих оксидов, особенно предпочтительно из оксида алюминия.

Размер пор мембраны в среднем составляет от 0,2 до 5 мкм, особенно предпочтительно от 0,3 до 3 мкм.

В качестве компонентов непрерывной фазы в общем случае пригодны, например, масла, а в качестве компонентов дискретной фазы, например, водные растворы, прежде всего жидкости, не смешивающиеся с непрерывной фазой. В качестве масляной фазы предпочтительно используют минеральное масло, вазелиновое масло или растительное масло.

Другим важным компонентом системы является эмульгатор, который в зависимости от состава вводят в водную фазу (стадия a) и/или в маслосодержащую фазу (стадия b), причем в предпочтительном варианте способа эмульгатор вводят в виде неионного эмульгатора в масляную фазу (стадия b).

Предлагаемый в изобретении способ особенно предпочтительно осуществляют в температурном интервале от 30 до 35°С (стадия эмульгирования a) и с температурным градиентом, составляющим 30 К, по меньшей мере 15 К (стадия обращения фаз b).

Было установлено, что благодаря соответствующему выбору используемых веществ и производственных условий может быть обеспечено чрезвычайно узкое распределение капелек по размеру, а их средний диаметр (масляная фаза) может составлять от 1 до 3 мкм.

Биологически активное вещество, вводимое в водную фазу, то есть прежде всего непрерывную фазу, может быть, например, фармацевтическим биологически активным веществом, предназначенным для использования предпочтительно в ветеринарных целях, причем прежде всего оно может быть антигеном предназначенного для вакцинации препарата.

Биологически активное вещество предпочтительно выбрано из группы, включающей следующие вещества.

Антиген, например вирус, микроорганизм, прежде всего бактерия или паразит, или содержащий пептидную цепь препарат. Этот препарат может быть протеином или гликопротеином, особенно протеином или гликопротеином, который получен из микроорганизма, синтетическим пептидом, или протеином или пептидом, который получен методом генной технологии.

Указанный выше вирус и/или микроорганизм может быть совершенно неактивным, живым или ослабленным.

Вирусом, являющимся антигеном, предпочтительно может быть вирус бешенства, вирус псевдобешенства, вирус гриппа, вирус рыльно-копытной болезни и вирус ВИЧ-инфекции.

Микроорганизмом или видом бактерий, являющимся антигеном, предпочтительно может быть E.Colli и штаммы Pasteurella, Furonculosis, Vibrisis, Staphylococcus и Streptococcus.

Паразитами предпочтительно могут быть штаммы Trypanosoma, Plasmodium и Leishmania.

Перепад давления при прохождении эмульсии через мембрану (трансмембранное давление) предпочтительно составляет от 0,5·105 до 25·105 Па, однако в зависимости от концентрации действующего вещества в непрерывной водной фазе перепад давления предпочтительно находится в интервале от 0,5·105 до 5·105 Па.

Способ в принципе может быть реализован в непрерывном или периодическом режиме.

Предпочтительно все стадии способа осуществляют в непрерывном режиме.

Скорость течения непрерывной фазы предпочтительно составляет от 0,5 до 5 м/с, особенно предпочтительно от 1 до 3 м/с. Скорость пропускаемого через мембрану потока дискретной дисперсионной фазы составляет прежде всего от 50 до 1500 л/(м2·ч), предпочтительно от 800 до 1200 л/(м2·ч).

Используемая согласно настоящему изобретению водная фаза предпочтительно состоит из электролита, который предпочтительно представляет собой сочетание слабых кислот и слабых оснований, слабых кислот и сильных оснований или сильных кислот и слабых оснований.

Особенно предпочтительно электролит содержит одно или несколько следующих соединений:

борная кислота, фосфорная кислота, N-2-(ацетамидо)-2-аминоэтансульфокислота, N-2-(ацетамидо)-2-иминодиуксусная кислота, аланин, 2-амино-2-метил-1,3-пропандиол, аммиак, N,N-бис(2-гидроксиэтил)-2-аминоэтансульфокислота, N,N-бис(2-гидроксиэтил)глицин, 2,2-бис(гидроксиэтил)иминотрис(гидроксиметил)метан, 2-(циклогексиламино)этансульфокислота, 3-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]пропансульфокислота, гистидин, имидазол, молочная кислота, 2-морфолиноэтансульфокислота, 2-морфолинопропансульфокислота, пиперазин-1,4-бис(2-этансульфокислота), N-[трис(гидроксиметил)метил]-2-аминоэтансульфокислота, N-[трис-(гидроксиметил)метил]глицин, триэтаноламин, трис(гидроксиметил)-аминометан, лимонная кислота.

Способ в принципе может быть реализован в стерильных условиях.

Способ может быть также модифицирован в том отношении, что несколько разных дискретных водных фаз, содержащих разные ингредиенты, вводят в разные точки масляной фазы, пропуская через несколько различных мембран. Подобное модифицирование является особенно предпочтительным в том случае, если отдельные действующие вещества обладают взаимной несовместимостью или способны к взаимодействию друг с другом.

Предпочтительным побочным эффектом способа является смачивание мембраны в качестве эмульгирующей мембраны, с одной стороны, и средством для фильтрации - с другой стороны, осуществляемое, например, с целью отделения нежелательных агломератов, загрязнений или слишком крупных частиц действующего вещества, диаметр которых превышает размер пор мембраны и которые могут обусловить снижение качества конечного продукта.

Отделение указанных нежелательных побочных компонентов может быть реализовано в одну технологическую стадию, а также в виде многоступенчатого процесса.

Кроме того, осуществляемое в заключение мембранного эмульгирования фильтрование через мембрану может использоваться для концентрирования и/или обессоливания конечного продукта.

Описанное выше изобретение пригодно прежде всего в ветеринарии для приготовления вакцин рассмотренным выше способом, а также для приготовления используемых в медицине фармацевтических действующих веществ, которые отличаются удобной формой применения и адаптируемой способностью к контролируемому высвобождению.

Представленные ниже примеры относятся к предпочтительным вариантам осуществления изобретения. В случае отсутствия особых указаний численные значения для всех примеров приведены в массовых процентах в пересчете на общую массу препарата.

На прилагаемых чертежах показано:

на фиг.1 - схематическое изображение используемой в примерах опытной установки;

на фиг.2 - схематическое изображение многоступенчатой установки, предназначенной для осуществления способа.

Примеры

Пример 1

Материалы:

A. 50 ммолей буфера HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин - 50,0%

N'-2-этансульфоновой кислоты) с pH 8,32

B. Монтанид ISA 206 49,95%

C. Триэтиламин 0,05%

Использовали следующие приборы:

- стеклянный сосуд (2) емкостью от 1,2 до 2 л,

- шланговый насос (3) фирмы Verder SF1500,

- насос (4) для высокоэффективной жидкостной хроматографии,

- мембранный модуль (5),

- мембрана Inocermic (6) с размером пор 1,0 мкм,

- трехходовой клапан (7),

- шланги, шланговые соединения,

- теплообменник (8),

- резервуар для готового продукта(9), стеклянный сосуд емкостью 2 л.

Использовали схематически изображенную на фиг.1 лабораторную установку.

Масляную фазу 1, содержащую триэтиламин, и водную фазу 2, состоящую из буфера N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфоновой кислоты, нагревали до 33°С. По достижении этой температуры обе соединенные друг с другом фазы пропускали через находящуюся в корпусе мембранного модуля 5 керамическую мембрану 6 с диаметром пор 1,0 мкм и посредством насосов 3 и 4 осуществляли циркуляцию, которую продолжали до совмещения всего количества водной фазы с масляной фазой. Эмульсию типа В/М, образовавшуюся в результате так называемого мембранного эмульгирования, через трехходовой клапан 7 направляли в теплообменник, где подвергали ее охлаждению до 4°С, в процессе которого происходило обращение фаз. Скорость охлаждения составляла 2,5 К/мин. Образовавшуюся многокомпонентную эмульсию типа В/М/В направляли в предназначенный для готового продукта резервуар 9.

Капельки эмульсии обладали диаметром 2,3 мкм.

Полный перечень экспериментальных параметров приведен в таблице 1.

На фиг.2 показана модифицированная установка, предназначенная для введения в композицию большого количества (n) действующих веществ.

В этом случае подаваемую насосом 3 непрерывную водную фазу 1 последовательно пропускают через несколько мембранных модулей 5. Водную фазу 1 можно подвергать термостатированию. По достижении необходимой температуры может быть выполнено эмульгирование также термостатируемых дискретных фаз 2, 7, 9, n, содержащих разные действующие вещества и электролиты, которое осуществляют посредством мембран 6, 8, 10, n+1, выполненных из разных материалов и обладающих разными размерами пор. Образовавшаяся эмульсия типа В/М может быть направлена через клапан 11 в теплообменник 12, где ее подвергают повторному термостатированию для осуществления инверсии фаз. Образовавшаяся эмульсия может быть направлена в предназначенный для готового продукта резервуар 13.

Пример 2

Материалы:

A. 50 ммолей буфера HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин- 48,50%

N'-2-этансульфоновой кислоты) с pH 8,32

B. Концентрат MKS (одновалентного) 1,50%

C. Монтанид ISA 206 49,95%

D. Триэтиламин 0,05%

Использовали следующие приборы:

- смотри пример 1,

- мембрана Inocermic (6) с размером пор 1,0 мкм.

Водную фазу, состоящую из буфера N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфоновой кислоты с концентратом MKS, и масляную фазу, содержащую триэтиламин, нагревали до 33°С. По достижении этой температуры обе соединенные друг с другом фазы пропускали через керамическую мембрану с диаметром пор 1,0 мкм и осуществляли циркуляцию, которая продолжалась до совмещения всего количества водной фазы с масляной фазой. Образовавшуюся при этом эмульсию типа В/М подвергали охлаждению в теплообменнике до 4°С, которое сопровождалось обращением фаз. Скорость охлаждения составляла 2,5 К/мин. Капельки образовавшейся многокомпонентной эмульсии типа В/М/В обладали диаметром 2,0 мкм. Остальные экспериментальные параметры соответствовали примеру 1 и приведенным в таблице 1 данным.

Пример 3

Материалы:

A. 50 ммолей буфера N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2- 45,50%

этансульфоновой кислоты с pH 8,32

B. Концентрат MKS (трехвалентного) 4,50%

C. Монтанид ISA 206 49,95%

Использовали следующие приборы:

- смотри пример 1,

- мембрана Inocermic (6) с размером пор 3,0 мкм.

Водную фазу, состоящую из буфера N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфоновой кислоты с концентратом MKS, и масляную фазу, содержащую триэтиламин, нагревали до 33°С. По достижении этой температуры обе соединенные друг с другом фазы пропускали через керамическую мембрану с диаметром пор 3,0 мкм и осуществляли циркуляцию, которая продолжалась до совмещения всего количества водной фазы с масляной фазой. Образовавшуюся при этом эмульсию типа В/М подвергали охлаждению в теплообменнике до 4°С, которое сопровождалось обращением фаз. Скорость охлаждения составляла 2,3 К/мин. Капельки образовавшейся многокомпонентной эмульсии типа В/М/В обладали диаметром 2,0 мкм.

Полный перечень экспериментальных параметров приведен в таблице 1.

Пример 4

Материалы:

A. 50 ммолей буфера N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2- 45,50%

этансульфоновой кислоты с pH 8,32

B. Концентрат MKS (одновалентного) 4,50%

C. Монтанид ISA 206 49,95%

D. Триэтиламин 0,05%

Использовали следующие приборы:

- смотри пример 1,

- мембрана Inocermic (6) с размером пор 3,0 мкм.

Установку подвергали полной паровой стерилизации при температуре 121°С в течение 30 мин и осуществляли эксперимент в абсолютно стерильных условиях. Остальные условия эксперимента соответствовали примеру 3. Скорость охлаждения составляла 1,4 К/мин. Диаметр пор использованной мембраны составлял 3,0 мкм. Капельки образовавшейся многокомпонентной эмульсии типа В/М/В обладали диаметром 2,0 мкм. Затем делали инъекцию животному, эффективность которой составляла 100% по отношению к эффективности изготовленной традиционным способом вакцины.

Полный перечень экспериментальных условий приведен в таблице 1.

1. Способ получения стабильных при хранении многокомпонентных эмульсий типа вода/масло/вода, содержащих одно или несколько биологически активных веществ, который включает следующие стадии:
a) добавление биологически активного вещества в водную фазу,
b) эмульгирование водной фазы путем ее введения в масляную фазу через крупнопористую мембрану,
c) обращение фаз полученной на стадии b) эмульсии путем охлаждения смеси со скоростью, составляющей по меньшей мере 0,3 К/мин, причем к водной фазе на стадии a) и/или к масляной фазе на стадии b) добавляют эмульгатор.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве мембраны используют пористую неорганическую мембрану, предпочтительно керамическую мембрану, особенно предпочтительно мембрану из оксида алюминия, оксида циркония или оксида титана, предпочтительно из оксида алюминия.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что размер пор используемой мембраны составляет от 0,2 до 5 мкм, предпочтительно от 0,3 до 3 мкм.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве масла для масляной фазы используют вещество, выбранное из группы, включающей минеральное масло, вазелиновое масло или растительное масло.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве эмульгатора используют неионный эмульгатор, который вводят в масляную фазу.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что эмульгирование на стадии а) осуществляют при температуре от 30 до 35°С.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что обращение фаз на стадии с) осуществляют при скорости охлаждения, составляющей по меньшей мере 1 К/мин.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что перепад давления на мембране составляет от 0,5·105 до 25·105 Па, предпочтительно от 0,15·105 до 5·105 Па.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что все стадии способа осуществляют в непрерывном режиме.

10. Способ по одному из пп.1-9, отличающийся тем, что биологически активное вещество является фармацевтическим, предпочтительно фармацевтическим биологически активным веществом, предназначенным для применения в ветеринарии, особенно предпочтительно антигеном для вакцинации.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что биологически активное вещество выбрано из группы, включающей антиген, предпочтительно вирус или микроорганизм, прежде всего бактерию или паразит, или препарат, который содержит пептидную цепь, предпочтительно протеин или гликопротеин, особенно предпочтительно протеин или гликопротеин, который получен из микроорганизма, синтетический пептид, или протеин, или пептид, который получен методом генной технологии.

12. Применение эмульсии, полученной по одному из пп.1-11 в качестве вакцины для сферы медицины или ветеринарии.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к получению средств для лечения заболеваний различной этиологии на основе продуктов пчеловодства. .
Изобретение относится к медицине, в частности к оперативной гинекологии, и касается профилактики послеоперационных осложнений эмболизации маточных артерий при миомах матки.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) где R1 представляет собой 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, где группа ограничена группой, содержащей азот в качестве атома, составляющего кольцо, и азот, имеющий дополнительную связь, или группой, представленной формулой -NR11aR11b, где R11a и R11b могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга и каждый представляет собой водород, C1-6 алкил, C3-10 циклоалкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил или 4-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, и R11a и R11b могут быть замещены заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, и R1 может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В; R2 и R3 представляют собой водород; R4, R 5, R6 и R7 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга и каждый представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил; R8 представляет собой водород или C1-6 алкил; R9 представляет собой 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, где группа ограничена группой, содержащей азот в качестве атома, составляющего кольцо, и азот, имеющий дополнительную связь, или группой, представленной формулой -NR11aR11b , где R11a и R11b имеют те же значения, как описано выше; n представляет собой целое число 1 или 2; и Х представляет собой группу, представленную формулой -C(R 10)=, или азот, где R10 представляет собой водород; где группа заместителей А состоит из галогена, гидроксила и оксо группы; где группа заместителей В состоит из C1-6 алкила, C3-10 циклоалкила, C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, 3-10-членной неароматической гетероциклической группы, C1-6 алкокси, 5-10-членной гетероарилокси, 4-10-членной неароматической гетероциклической оксигруппы и группы, представленной формулой -Т1-Т2-Т3 , и каждая группа в группе заместителей В может быть замещена заместителем, выбранным из группы заместителей С, где Т1 представляет собой непосредственную связь или C1-6 алкилен, Т2 представляет собой группу, представленную формулой -NRT1-, Т3 представляет собой водород или C1-6 алкил и RT1 представляет собой водород или C1-6 алкил; и где группа заместителей С состоит из гидроксила, C1-6 алкила, 3-10-членной неароматической гетероциклической группы и ди-С1-6 алкиламиногруппы, к фармацевтической композиции, обладающей противоопухлевой активностью, к ингибиторам: рецептора фактора роста гепатоцитов, ангиогенеза и ракового метастазирования, а также к противоопухлевому средству.
Изобретение относится к медицине, а именно к медицинской биохимии, и может быть использовано для снижения концентрации аммиака в крови с помощью внедренного в эритроциты фермента глутаминсинтетазы.

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам метилналтрексона, к содержащим метилналтрексон препаративным формам, к содержащим метилналтрексон наборам и способам их приготовления.
Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано для профилактики побочных нейро-, кардио- и гепатотоксических реакций на противотуберкулезные препараты.

Изобретение относится к способу производства композиции по изобретению, включающей смешивание компонентов (а), (b) и (с). .

Изобретение относится к применению вещества гидробромид 2-амино-4-ацетил-8б-гидрокси-3а,8б -дигидротиазоло[5,4-b]индола в качестве повышающего работоспособность через 24 ч после введения в три раза, в чем намного превосходит действие препаратов сравнения фенамина и бемитила.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию средства, которое может применяться наружно для профилактики тромбозов и нарушений кровообращения.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается предназначенной для перорального введения системы доставки лекарств, которая включает в себя бижидкостную пену, содержащую от 1 до 20% по массе непрерывной гидрофильной фазы, от 70 до 98% по массе фармацевтически приемлемого масла, которое образует дискретную фазу, причем в указанном фармацевтически приемлемом масле растворено или диспергировано малорастворимое в воде лекарственное средство в количестве от 0,1 до 20% по массе, и бижидкостную пену с включенным в нее поверхностно-активным веществом в количестве от 0,5 до 10% по массе, для образования стабильной бижидкостной пены, где все количества указаны в процентах от общей массы композиции.
Изобретение относится к ветеринарии и касается лечения воспалительных процессов у животных. .
Изобретение относится к области медицины. .

Изобретение относится к композиции амфотерицина В с низкой токсичностью. .

Изобретение относится к области фармакологии и касается фармацевтической композиции, обладающей противовоспалительным действием, пригодной для перорального введения, в форме эмульсионного предварительного концентрата, содержащей NO-высвобождающее нестероидное противовоспалительное лекарство, поверхностно-активное вещество, масло или полутвердый жир, образующей in 'situ эмульсию типа масло-в-воде при контакте с водными средами, такими как желудочно-кишечные жидкости, лекарственной формы на ее основе, пероральной эмульсии, набора на ее основе и способа лечения воспаления и боли.

Изобретение относится к композиции, предназначенной для активизации липогенеза эпидермиса, содержащая дегидроэпиандростерон (DHEA) и/или его предшественники или химические и/или биологические производные, где композиция представляет собой эмульсию типа "гидрофильная фаза, диспергированная в липофильной фазе", содержащую гликолевую или гидрогликолевую дисперсную гидрофильную фазу, непрерывную липофильную фазу и эмульгатор с ГЛБ от 2 до 7, причем дегидроэпиандростерон (DHEA) и/или его предшественники или химические и/или биологические производные солюбилизированы в гликолевой или гидрогликолевой дисперсной гидрофильной фазе, а также к ее применениям.

Изобретение относится к способу приготовления биологически разрушаемых полимерных микросфер или наносфер с использованием метода "масло в воде". .
Изобретение относится к медицине и касается антимикробной композиции, содержащей левомицетин, касторовое масло, эмульгатор, консервант, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и воду.
Наверх