Гетероарильные производные в качестве активаторов рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (ppar)

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I)

где: одна из групп R6, R7 и R8 отвечает формуле (II)

а группы X, Y1-Y4, R1-R14 и число n принимают значения, указанные в формуле изобретения, а также их фармацевтически приемлемые соли. Соединения I обладают активирующим действием в отношении рецепторов PPARδ и/или PPARα, что позволяет их использовать для лечения и/или профилактики заболеваний, модулируемых агонистами PPARδ и/или PPARα. 2 н. и 20 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединения формулы (l)

где R1 обозначает водород или (С17)алкил;
R2 и R3 независимо друг от друга обозначают водород;
R4 и R5 независимо друг от друга обозначают водород;
R4′ и R5′ совместно образуют двойную связь или R4′ и R5′ независимо друг от друга обозначают водород;
R6, R7, R8 и R9 независимо друг от друга обозначают водород, (C17)алкил, (С37)циклоалкил, (С11)алкокси(С17)алкил, фтор(С17)алкил; причем какая-либо одна из групп R6, R7 и R8 обозначает

где X обозначает кислород или NR10;
R10 обозначает водород;
R11 и R12 независимо друг от друга обозначают водород;
Y1, Y2, Y3 и Y4 обозначают азот или C-R13, причем какая-либо одна или две из групп Y1, Y2, Y3 и Y4 обозначают азот, а остальные обозначают C-R13;
R13 независимо друг от друга в каждом случае своего присутствия выбран из группы, включающей водород, (С17)алкил, (С37)циклоалкил, (С37)циклоалкил(С17)алкил, фтор(С17)алкил, (C1-C7)алкокси-(C17)алкил;
R14 обозначает арил, предпочтительно фенил, или 6-членный гетероарил, содержащий один атом азота в качестве гетероатома, которые могут быть замещены фтор(С17)алкилом, фтор(С17)алкоксигруппой;
n равно 0, 1 или 2,
а также их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения формулы I по п.1, в которых
R1 обозначает водород или (С17)алкил;
R2 и R3 независимо друг от друга обозначают водород;
R4 и R5 независимо друг от друга обозначают водород;
R4′ и R5′ совместно образуют двойную связь или R4′ и R5′ независимо друг от друга обозначают водород;
R6, R7, R8 и R9 независимо друг от друга обозначают водород, (C17)алкил, (С37)циклоалкил, (С17)алкокси(С17)алкил, фтор(С17)алкил; причем какая-либо одна из групп R6, R7 и R8 обозначает

где X обозначает кислород или NR10;
R10 обозначает водород;
R11 и R12 независимо друг от друга обозначают водород;
Y1, Y2, Y3 и Y4 обозначают азот или C-R13, причем какая-либо одна или две из групп Y1, Y2, Y3 и Y4 обозначают азот, а остальные обозначают C-R13;
R13 независимо друг от друга в каждом случае своего присутствия выбран из группы, включающей водород, (С17)алкил, (С37)циклоалкил, фтор(С17)алкил,
17)алкокси(С17)алкил;
R14 обозначает арил, предпочтительно фенил, или 6-членный гетероарил, содержащий один атом азота в качестве гетероатома, которые могут быть замещены фтор(С17)алкилом, фтор(С17)алкоксигруппой;
n равно 0, 1 или 2,
а также их фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединения формулы I по п.1 формулы

где группы X, Y1-Y4, R1, R2, R3, R4, R4′, R5, R5′, R11, R12, R14 и число n принимают значения, указанные в п.1 или 2;
R6, R8 и R9 независимо друг от друга обозначают водород, (С17)алкил, (С37)циклоалкил, (С17)алкокси(С17)алкил, фтор(С17)алкил,
а также их фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединения формулы I-A по п.3, где R6, R8 и R9 обозначают водород.

5. Соединения формулы I по п.1 формулы

где группы X, Y1-Y4, R1, R2, R3, R4, R4′, R5, R5′, R11, R12, R14 и число n принимают значения, указанные в п.1 или 2;
R6, R7 и R9 независимо друг от друга обозначают водород, (С17)алкил, (С37)циклоалкил, (С17)алкокси(С17)алкил, фтор(С17)алкил,
а также их фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединения формулы 1-Б по п.5, где R6, R7 и R9 обозначают водород.

7. Соединения формулы I по п.1 формулы
,
где группы X, Y1-Y4, R1, R2, R3, R4, R4′, R5, R5′, R11, R12, R14 и число n принимают значения, указанные в п.1 или 2;
R7, R8 и R9 независимо друг от друга обозначают водород, (С17)алкил, (С37)циклоалкил, (С17)алкокси(С17)алкил, фтор(С17)алкил,
а также их фармацевтически приемлемые соли.

8. Соединения формулы I-B по п.7, где R7, R8 и R9 обозначают водород.

9. Соединения формулы I по п.1, в которых R1 обозначает водород.

10. Соединения формулы I по п.1, в которых R4 и R5 совместно образуют двойную связь.

11. Соединения формулы I по п.1, в которых Х обозначает кислород.

12. Соединения формулы I по п.1, в которых Х обозначает NR10, где R10 обозначает водород.

13. Соединения формулы I по п.1, в которых R14 обозначает незамещенный фенил или фенил, замещенный от одной до трех групп, выбранных среди фтор(С17)алкила и фтор(С17)алкоксигруппы.

14. Соединения формулы I по п.13, в которых R14 обозначает фенил, замещенный фтор(С17)алкоксигруппой или фтор(С17)алкилом.

15. Соединения формулы I по п.14, в которых R14 обозначает 4-трифторметилфенил.

16. Соединения формулы I по п.1, в которых Y1 обозначает азот, a Y2, Y3 и Y4 обозначают C-R13 или в которых Y1 и Y4 обозначают азот, а Y2 и Y3 обозначают C-R13.

17. Соединения формулы I по п.16, в которых по крайней мере одна из групп R13 обозначает (С17)алкил, (С37)циклоалкил, фтор(С17)алкил или (С17)алкокси(С17)алкил.

18. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, включающей {5-[4-(2-метоксиэтил)-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-илметокси]индол-1-ил} уксусную кислоту;
{5-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-илметокси]индол-1-ил}-уксусную кислоту;
{5-[4-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-илметокси]индол-1-ил}уксусную кислоту;
(5-{метил-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-илметил]амино}-индол-1-ил)уксусную кислоту;
{6-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илметокси]индол-1-ил}-уксусную кислоту;
{6-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илметокси]-2,3-дигидроиндол-1 -ил} уксусную кислоту;
{6-[4-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-илметокси]индол-1-ил} уксусную кислоту;
(6-{2-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ил]этокси}индол-1-ил)-уксусную кислоту;
{6-[6-(4-трифторметоксифенил)пиридин-3-илметокси]индол-1-ил)уксусную кислоту;
(6-[2-метил-6-(3-трифторметилфенил)пиридин-3-илметокси]индол-1-ил}-уксусную кислоту;
(4-{2-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ил]этокси}индол-1-ил)-уксусную кислоту;
{6-[4-(2-метоксиэтил)-2-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пиримидин-5-илметокси]-индол-1-ил}уксусную кислоту;
{6-[4-трифторметил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илметокси]индол-1-ил}-уксусную кислоту;
{6-[4-(2-метоксиэтил)-6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-ил-метокси]индол-1-ил)уксусную кислоту;
{6-[2-метил-4-трифторметил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илметокси]-индол-1-ил}уксусную кислоту;
{6-[2-метил-6-(4-трифторметоксифенил)-4-трифторметилпиридин-3-илметокси]-индол-1-ил}уксусную кислоту;
{6-[6-(4-трифторметоксифенил)-4-трифторметилпиридин-3-илметокси]индол-1-ил}уксусную кислоту;
{6-[2-циклопропилметил-6-(4-трифторметоксифенил)-4-трифторметилпиридин-3-илметокси]индол-1-ил}уксусную кислоту;
(6-{2-[4-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусную кислоту;
{6-[6-(4-трифторметоксифенил)-2-трифторметилпиридин-3-илметокси]индол-1-ил}уксусную кислоту и
{6-[2-циклопропил-6-(4-трифторметоксифенил)-4-трифторметилпиридин-3-ил-метокси]индол-1-ил}уксусную кислоту.

19. Фармацевтическая композиция, обладающая активирующим действием в отношении рецепторов PPARδ и/или PPARα, содержащая соединение по любому из пп.1-18, а также фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.

20. Фармацевтическая композиция по п.19 для лечения и/или профилактики заболеваний, модулируемых агонистами PPARδ и/или PPARα.

21. Соединения по любому из пп.1-18, обладающие активирующим действием в отношении рецепторов PPARδ и/или PPARα.

22. Соединения по любому из пп.1-18 для применения в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики заболеваний, модулируемых агонистами PPARδ и/или PPARα.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: или его фармацевтически приемлемым солям, где n равняется 1, 2 или 3; а значения R1, R2 , R3, R4, R3', R10 , R11 приведены в п.1 формулы.

Изобретение относится к новым производным пиримидина формулы (I), их таутомерной или стереоизомерной форме, в свободном виде, в виде фармацевтически приемлемой соли или C1-6 алкильного сложного эфира, которые являются эффективными антагонистами CRTH2 (G-протеин-связанный хемоаттрактантный рецептор, экспрессированный на клетках Th2) и могут быть использованы для профилактики и лечения заболеваний, связанных с активностью CRTH2, в частности при лечении аллергических заболеваний, таких как астма, аллергические риниты, атопические дерматиты, заболевания, связанные с эозинофилами.

Изобретение относится к новым замещенным 3-сера-индолам формулы I: или его фармацевтически приемлемым солям, либо их сольватамгде R1 означает NR 4СOR6, NHSO2R5, NHCOR 6, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранные из N, S и О;R2 означает Н, С1-7алкил; R3 означает хинолил, фенил, причем последний замещен галогеном, C1-6алкокси, SO2R4; R4 означает C1-6алкил; R5 и R6 независимо означают С1-6алкил, фенил, имидазолил, все из которых могут быть замещены NR14R15 ; R14, R15 каждый независимо означает Н, C1-С6алкил; при условии, что если R1 означает NHSO2R5, то R3 не означает фенил.

Изобретение относится к соединению общей формулы 1 или его таутомеру или фармацевтически приемлемой соли, где W выбран из N и CR4; Х выбран из CH(R8), О, S, N(R8), C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R8), OC(=O), N(R8)C(=O), C(R8)=CH и C(=R 8); G1 - бициклическое или трициклическое конденсированное производное азепина, выбранное из общих формул 2-9, или производное анилина общей формулы 10, где А1, А4, А 7 и А10 независимо выбраны из СН2 , С=O, О и NR10; А2, А3, А 9, А11, А13, А14, А 15, А19 и А20 независимо выбраны из СН и N; либо А5 означает ковалентную связь, и А 6 представляет собой S; либо А5 означает N=CH, и А6 представляет собой ковалентную связь; А8 , А12, А18 и А21 независимо выбраны из СН=СН, NH, NCH3 и S; А16 и А 17 оба представляют собой CH2, или один из А 16 и А17 представляет собой СН2, а другой выбран из С=O, СН(ОН), CF2, О, SOc и NR10; Y выбран из СН=СН или S; R1 и R2 независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, алкила, CF 3 и группы O-алкил; R3 выбран из Н и алкила; R4-R7 независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, алкила, CF3, ОН и группы O-алкил; R8 выбран из Н, (СН2)bR9 и (C=O)(CH 2)bR9; R9 выбран из Н, алкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, ОН, групп O-алкил, ОС(=O)алкил, NH2, NHалкил, N(алкил) 2, СНО, CO2Н, CO2алкил, CONH 2, CONHалкил, CON(алкил)2 и CN; R10 выбран из Н, алкила, группы СОалкил и (CH2)d OH; R11 выбран из алкила, (CH2)d Ar, (CH2)dOH, (CH2)d NH2, группы (CH2)dСООалкил, (CH2)dCOOH и (CH2)d OAr; R12 и R13 независимо выбраны из Н, алкила, F, Cl, Br, СН(ОСН3)2, CHF2 , CF3, групп СООалкил, CONHалкил, (CH2) dNHCH2Ar, CO(алкил)2, СНО, СООН, (CH2)dOH, (CH2)dNH 2, N(алкил)2, CONH(CH2)d Ar и Ar; Ar выбран из возможно замещенных гетероциклов или возможно замещенного фенила; а выбран из 1, 2 и 3; b выбран из 1, 2, 3 и 4; с выбран из 0, 1 и 2; и d выбран из 0, 1, 2 и 3.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где а равно 0 или 1; R1 означает галоген; b равно 0 или 1; R2 означает галоген; m равно 0 или 1; R4 выбран из водорода, (1-4С)алкила и (3-4С)циклоалкила; s равно 0, 1 или 2; Ar1 представляет собой фениленовую группу или (3-5С)гетероариленовую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы; где фениленовая или гетероариленовая группа замещена (R5)q, где q равно 0 или целому числу от 1 до 4, и каждый R5 независимо выбирают из галогена или (1-4С)алкокси; t равно 0, 1 или 2; n равно 0 или целому числу от 1 до 3; p равно 0 или 1; и R7 и R8 независимо представляют собой водород или (1-4С)алкил; или к его фармацевтически приемлемым солям или сольватам, или к его стереоизомерам.

Изобретение относится к биологически активному соединению изопропиламид 2-[4-(4,6-диметил-2-пиримидилсульфамил)анилино]цинхониновой кислоты формулы Технический результат - получение нового соединения, которое может найти применение в медицине в качестве противовоспалительного и анальгетического средства.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: или его фармацевтически приемлемым солям, где n равняется 1, 2 или 3; а значения R1, R2 , R3, R4, R3', R10 , R11 приведены в п.1 формулы.

Изобретение относится к производным хиназолина формулы (I) и фармацевтически приемлемым солям соли для торможения роста раковых клеток, а также к способу их получения соединения и фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к новым производным пиримидина формулы (I), их таутомерной или стереоизомерной форме, в свободном виде, в виде фармацевтически приемлемой соли или C1-6 алкильного сложного эфира, которые являются эффективными антагонистами CRTH2 (G-протеин-связанный хемоаттрактантный рецептор, экспрессированный на клетках Th2) и могут быть использованы для профилактики и лечения заболеваний, связанных с активностью CRTH2, в частности при лечении аллергических заболеваний, таких как астма, аллергические риниты, атопические дерматиты, заболевания, связанные с эозинофилами.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям где R1 выбирают из группы, включающей необязательно замещенные C1-С6алкил, низшую алкоксигруппу, (низшую)алкокси(низший)алкил, циклоалкилокси(низший)алкил, низший тиоалкил, (низшую)алкилтио(низший)алкил, циклоалкил, циклоалкил(низший)алкил; R2 выбирают из группы, включающей необязательно замещенные (низший)алкил, циклоалкил, циклоалкил(низший)алкил; R3 выбирают из группы, включающей галоген, цианогруппу, необязательно замещенные (низший алкил, низший тиоалкил, арил, арил(низший)алкил, низший алкенил, низший алкинил); R4 выбирают из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, гидроксильную группу, необязательно замещенные (низший алкил, низшую алкоксигруппу, арил, пиридил, арил(низший)алкил, гетероарил, который является ароматическим моно- или бициклическим углеводородом, содержащим от 5 до 9 кольцевых атомов, из которых один или более является гетероатомом, выбранным из О, N или S, и аминогруппу) и группу, имеющую формулу R8-Z-(CH2 )n-; где Z обозначает простую связь или выбран из группы, состоящей из О, NH, CH2, CO, SO, SO2 или S; где R8 выбирают из группы, включающей необязательно замещенные (арил, пиридил); и где n=0, 1 или 2; R5 обозначает водород; R6 выбирают из группы, включающей галоген, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу; R7 представляет собой один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу; причем необязательный заместитель или заместители при R1-R8 независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидроксильную группу, низший алкил, моно- или ди(низший)алкиламиногруппу, аминокарбонил, сульфинил, сульфонил, сульфанил, моно- или ди(низший)алкиламинокарбонил, аминогруппу, карбоксильную группу, низшую алкоксигруппу, С 3-С12циклоалкил, (низший)алкилкарбонил, (низший)алкоксикарбонил, нитрил, арил; все из которых, за исключением галогена, независимо необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксильную группу, низший алкил, сульфинил, сульфонил, сульфанил, аминогруппу, карбоксильную группу, низшую алкоксигруппу, карбамоил.

Изобретение относится к новым замещенным 3-сера-индолам формулы I: или его фармацевтически приемлемым солям, либо их сольватамгде R1 означает NR 4СOR6, NHSO2R5, NHCOR 6, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранные из N, S и О;R2 означает Н, С1-7алкил; R3 означает хинолил, фенил, причем последний замещен галогеном, C1-6алкокси, SO2R4; R4 означает C1-6алкил; R5 и R6 независимо означают С1-6алкил, фенил, имидазолил, все из которых могут быть замещены NR14R15 ; R14, R15 каждый независимо означает Н, C1-С6алкил; при условии, что если R1 означает NHSO2R5, то R3 не означает фенил.

Изобретение относится к соединениям формулы (II) в качестве ингибитора лейкотриен А4-гидролазы (LTA4H) и их энантиомерам, рацематам и фармацевтически приемлемым солям, а также к способам лечения, способу ингибирования и фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где R1, R2, R3 и Y совместно с остатком формулы I представляют собой соединения, выбранные из группы, указанной в формуле изобретения, или к их фармацевтически приемлемым и расщепляемым сложным эфирам, или к их кислотно-аддитивным солям, обладающим свойствами промотора высвобождения паратиреоидного гормона.
Наверх