Средство, обладающее антиагрегантной, уменьшающей повышенную вязкость крови и антитромбогенной активностью
Владельцы патента RU 2368376:
Государственное учреждение Научно-исследовательский институт фармакологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (RU)
Некоммерческое партнерство "Новосибирский институт антиоксидантов" (НП "Новосибирский институт антиоксидантов") (RU)
Плотников Марк Борисович (RU)
Просенко Александр Евгеньевич (RU)
Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средств, влияющих на свободнорадикальные процессы, реологию крови, агрегацию тромбоцитов и внутрисосудистое тромбообразование. Предложено использование (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекана, известного антиоксидантной активностью, в качестве антиагрегантного, уменьшающего повышенную вязкость крови и антитромбогенного средства. Показана заявленная эффективность средства на модели гипервязкости крови и повышение кровотока в условиях его полной остановки при отсутствии тромбов а артерии на следующие сутки. 4 табл.
Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средств, обладающих антирадикальной, гемореологической, антитромбоцитарной и антитромбогенной активностью.
Известны средства, обладающие антиоксидантной активностью - аскорбиновая кислота, токоферола ацетат, β-каротин [1], эмоксипин [2] и ионол [3]. Наиболее близким соединением (прототипом) является ионол (4-метил-2,6-диизобутилфенол), который относится к пространственно-затрудненным фенолам и обладает выраженной антиоксидантной активностью.
Известны средства, обладающие гемореологической активностью - пентоксифиллин, дигидрокверцетин, танакан [2, 4, 5, 6]. Известны средства, обладающие антитромбоцитарной активностью - пентоксифилин, ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, дипиридамол [4, 7]. Известны средства, обладающие антитромбогенной активностью, - пентоксифиллин, ингибиторы циклооксигеназы и аскорбиновая кислота [8, 9, 10].
По этим трем видам активности наиболее близким (прототипом) является пентоксифиллин, обладающий гемореологической, антитромбоцитарной и антитромбогенной активностью [4, 11, 12].
Задачей изобретения является расширение номенклатуры средств, обладающих антиоксидантной, гемореологической, антитромбоцитарной и антитромбогенной активностью.
Поставленная задача решается использованием (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан в качестве антиоксидантного, гемореологического, антитромбоцитарного и антитромбогенного средства.
Использование (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекана в качестве антиоксидантных, гемореологических, антитромбоцитарных и антитромбогенных средств в литературе не описано.
Ранее данное вещество не использовалось.
Принципиально новым в предлагаемом изобретении является то, что в качестве антиоксидантного, гемореологического, антитромбоцитарного и антитромбогенного средства используется (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан. Данные виды активности соединения явным образом не вытекают для специалиста из уровня техники. (3,5-Диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан можно использовать для лечения больных с сердечно-сосудистыми и другими заболеваниями для уменьшения повышенной вязкости крови, спонтанной агрегации эритроцитов, а также снижения агрегационной способности тромбоцитов и внутрисосудистого тромбообразования.
Таким образом, данное техническое решение соответствует критериям изобретения: "новизна", "изобретательский уровень", "промышленно применимо".
Новые свойства (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекана были обнаружены благодаря экспериментальным исследованиям.
Одной из главных характеристик антиоксидантной активности соединения является константа скорости его взаимодействия с пероксидными радикалами k7 (антирадикальная активность). Антирадикальную активность (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекана в сравнении с ионолом изучали в модельной реакции инициированного азо-бмс-изобутиронитрилом (АИБН, Acros Organics) окисления стирола в хлорбензоле при 50°С с использованием методики, описанной ранее в работах [13, 14, 15].
Скорость окисления стирола измеряли по поглощению кислорода с помощью высокочувствительного капиллярного волюмометра. Период индукции определяли как точку пересечения двух касательных к кинетической кривой, тангенсы углов наклона которых составляют 0.5 и 0.75 от тангенса угла наклона прямой неингибированной реакции [14].
Проводили окисление стирола в присутствии добавки (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекана или ионола. По экспериментально полученным данным строили кривую зависимости количества поглощенного кислорода [O2] от времени t, по которой графически определяли величину периода индукции. Затем строили анаморфозу начального участка кинетической кривой в координатах зависимости [O2]/[RH] от -ln(1-t/τ), из тангенса угла наклона которой (tgβ) определяли отношение k2/k7. Абсолютное значение константы скорости k7 вычисляли, принимая, что при окислении стирола константа скорости продолжения цепей окисления k2 равна 107.7 М-1·с-1 [15]. Измерения проводили в 3-5-кратной повторности.
Среднее значение величины константы скорости k7 приводится со среднеквадратичной ошибкой.
Рабочие концентрации компонентов в пробе составляли: исследуемого соединения 2.8·10-4 моль/л, ионола 4.8·10-4 моль/л, стирола 4.1-6.2 моль/л, [АИБН]=0.07-0.12 моль/л, объем пробы - 0.7 и 2.1 мл.
Эксперименты по изучению гемореологической, антитробоцитарной и антитромбогенной активностей проводили на крысах Вистар.
Эксперименты по изучению гемореологических свойств (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекана проводили на 15 крысах-самцах Вистар массой 250-300 г. Животные были разделены на 3 группы: 5 животных получили внутрижелудочно крахмальную слизь (контроль), 5 животных получали внутрижелудочно пентоксифиллин (400 мг/кг) (группа I); 5 животных получили внутрижелудочно (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан (100 мг/кг) (группа II). Соединения и эквиобъемное количество крахмальной слизи (1 мл) вводили внутрижелудочно через зонд за один час до забора крови. Влияние соединений на вязкость крови оценивали с использованием модели гипервязкости крови in vitro. Кровь забирали из общей сонной артерии под эфирным наркозом. В качестве стабилизатора использовали 3,8% раствор цитрата натрия в соотношении с кровью 1:9. Вязкость крови измеряли на ротационном вискозиметре АКР-2 в диапазоне скоростей сдвига от 5 с-1 до 300 с-1 до и после инкубации проб крови при температуре 20,0±0,4°С в течение 60 минут.
В этой же серии экспериментов было исследовано влияние соединений на агрегацию эритроцитов. Спонтанную агрегацию эритроцитов исследовали с помощью метода [16] в нашей модификации [17]. Для установления интенсивности фотометрического сигнала использовали микроколориметр МКМФ-1, с графической регистрацией на графопостроителе Н306. Критерием агрегационной активности эритроцитов служил полупериод агрегации T1/2 - время, за которое величина фотометрического сигнала снижается в два раза.
Эксперименты по изучению антитромбоцитарной активности (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекана проводили на 15 крысах-самцах Вистар массой 250-280 г. Животные были разделены на 3 группы: 5 животных получили внутрижелудочно крахмальную слизь (контроль), 5 животных получили внутрижелудочно пентоксифиллин (400 мг/кг) (группа III); 5 животных получили внутрижелудочно (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан (100 мг/кг) (группа IV). Соединения и эквиобъемное количество крахмальной слизи (1 мл) вводили внутрижелудочно через зонд за один час до забора крови. Кровь забирали из общей сонной артерии под эфирным наркозом. В качестве стабилизатора использовали 3,8% раствор цитрата натрия в соотношении с кровью 1:9.
Агрегацию тромбоцитов в богатой тромбоцитами плазме (БТП) определяли нефелометрическим методом по G.V.R. Born [18]. Получение богатой (БТП) и бедной (БеТП) тромбоцитами плазмы и подсчет числа тромбоцитов проводили по стандартному методу [19]. Из проб крови получали БТП и БеТП методом центрифугирования при 400 g и 1800 g соответственно на центрифуге РС-6. В полученной БТП подсчитывали количество тромбоцитов микроскопическим методом при фазовом контрасте в камере Горяева.
Так как в норме число тромбоцитов в крови у крысы колеблется в широких пределах - от 430000 до 1 млн в 1 мм3 - после определения числа тромбоцитов в БТП проводили стандартизацию числа тромбоцитов, для чего БПТ разводили необходимым количеством БеТП до 400±30 тыс. тромбоцитов в 1 мм3 в пробе [20, 21].
Агрегацию тромбоцитов оценивали в стандартизованной плазме на приборе АТ-02, агрегатограммы регистрировали с помощью самописца Recorder 2210.
После добавления индуктора агрегации (АДФ в конечной концентрации 4·10-6 М) регистрировали изменение уровня оптической плотности БТП. В качестве критерия агрегационной активности тромбоцитов использовали показатель степени агрегации (в %), характеризуемый изменением оптической плотности БТП после добавления в кювету индуктора агрегации. При этом за 100% принимали величину оптической плотности БеТП, а за 0% - величину оптической плотности БТП.
Эксперименты по изучению антитромбогенной активности (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекана проводили на 15 крысах-самцах Вистар массой 220-240 г. Животные были разделены на 3 группы: 5 животных получили внутрижелудочно крахмальную слизь (контроль), 5 животных получили внутрижелудочно пентоксифиллин (400 мг/кг) (группа V); 5 животных получили внутрижелудочно (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан (100 мг/кг) (группа VI). Соединения и эквиобъемное количество крахмальной слизи (1 мл) вводили внутрижелудочно через зонд в течение трех суток. На третьи сутки эксперимента - через 1 час после последнего введения животных наркотизировали (тиопентал натрия в дозе 60 мг/кг внутрибрюшинно), выделяли левую общую сонную артерию и воспроизводили модель внутрисосудистого тромбоза [22]. На отпрепарированную сонную артерию накладывали манжеточные датчики и регистрировали величину кровотока по сосуду с помощью электромагнитного расходомера крови MFV-1100 (Nihon Kohden, Япония). Затем под сонную артерию подкладывали полоску фильтровальной бумаги и полоску полиэтиленовой пленки. Сверху на эту артерию накладывали полоску фильтровальной бумаги, на которую наносили 1 каплю 10% раствора FeCl2. Измеряли величину кровотока в артерии, время от момента нанесения хлорида железа на левую сонную артерию до полной остановки кровотока в ней (время образования тромба). Кроме того, производили расчет снижения кровотока относительно исходной величины кровотока в процентах. По окончании эксперимента (90 мин) крысам ушивали рану. Через сутки под эфирным наркозом производили изъятие сонной артерии, подверженной воздействию хлорида железа, и гравиметрическим методом оценивали массу тромба.
Статистическую обработку проводили с помощью пакета программного обеспечения "Statistica 6.0". Рассчитывали среднее значение, стандартную ошибку, для выявления межгрупповых различий использовали t-критерий Стьюдента.
Результаты исследований антирадикальной активности (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекана с использованием методики, описанной выше, представлены в примерах 1-2.
Пример 1. Определение константы скорости взаимодействия (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекана с пероксидными радикалами стирола. Определенная величина k7 составила (11.2±1.3)·104 M-1·c-1.
Пример 2. Определение константы скорости взаимодействия ионола с пероксидными радикалами стирола. Определенная величина k7 составила (2.6±0.6)·104 M-1·c-l.
Полученные данные свидетельствуют о наличии у (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекана выраженной антирадикальной активности по отношению к пероксидным радикалам стирола, превосходящей таковую у прототипа более чем в 4 раза.
Результаты исследований гемореологической активности (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекана представлены в примерах 3-8.
Пример 3. Инкубирование крови в течение 60 мин при температуре 20,0±0,4°С приводило к значимому повышению вязкости крови при скоростях сдвига 5 с-1, 10 с-1, 50 с-1, 100 с-1 и 300 с-1 на 31%, 19%, 27%, 26% и 14% соответственно (табл.1, контроль).
Таким образом, на модели гипервязкости крови in vitro в контрольной группе отмечено достоверное возрастание вязкости в широком диапазоне скоростей сдвига.
Пример 4. У опытных крыс в группе I вязкость крови до инкубации была достоверно ниже, чем в контроле, при скоростях сдвига 5, 10 и 50 с-1 на 9%, 16% и 6% соответственно. Инкубирование крови крыс этой группы в течение 60 мин при температуре 20,0±0,4°С приводило к повышению вязкости крови при скоростях сдвига 5 с-1, 10 с-1, 50 с-1, 100 с-1 и 300 с-1 на 10%, 14%, 12%, 9% и 7% соответственно. После инкубации вязкость крови при скоростях сдвига 5 с-1, 10 с-1, 50 с-1, 100 с-1, 300 с-1 была ниже, чем в контроле, на 24%, 17%, 17%, 15% и 8% соответственно (табл.1, группа I).
Таким образом, пентоксифиллин снижает вязкость крови при низких скоростях сдвига и на модели гипервязкости крови in vitro ограничивает возрастание вязкости крови в широком диапазоне скоростей сдвига.
Пример 5. У опытных крыс в группе II исходные значения вязкости крови при скоростях сдвига 5 с-1, 10 с-1, 50 с-1 были ниже на 11%, 8% и 6% соответственно, чем в контроле. Инкубирование крови крыс этой группы в течение 60 мин при температуре 20,0±0,4°С приводило к повышению вязкости крови во всем диапазоне исследуемых скоростей сдвига на 4-10%. После инкубирования вязкость крови крыс группы II была ниже, чем в контроле, при скоростях сдвига 5 с-1, 10 с-1, 50 с-1, 100 с-1 и 300 с-1, на 29%, 16%, 18%, 15% и 6% соответственно (табл.1, группа II).
Таким образом, (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан снижает вязкость крови при низких скоростях сдвига на модели гипервязкости крови, in vitro ограничивает возрастание вязкости крови в широком диапазоне скоростей сдвига. Выраженность гемореологической активности (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекана в дозе 100 мг/кг сопоставима с таковой у прототипа - пентоксифиллина в дозе 400 мг/кг.
Пример 6. Полупериод агрегации эритроцитов у крыс контрольной группы составил 18,6±1,1 с. Инкубирование крови в течение 60 мин при температуре 20,0±0,4°С приводило к уменьшению полупериода агрегации эритроцитов на 35% (табл.2, контроль).
Таким образом, на модели гипервязкости крови in vitro в контрольной группе установлено уменьшение полупериода агрегации эритроцитов, что свидетельствовало об усилении агрегации эритроцитов.
Пример 7. Полупериод агрегации эритроцитов у крыс группы I составил 19,6±2,1 с. Инкубирование крови в течение 60 мин при температуре 20,0±0,4°С не вызывало значимых сдвигов в значении полупериода агрегации эритроцитов. После инкубации полупериод агрегации эритроцитов был выше на 52% по сравнению с показателем контрольной группы (табл.2, группа I).
Таким образом, на модели гипервязкости крови in vitro пентоксифиллин предотвращает усиление агрегации эритроцитов.
Пример 8. Полупериод агрегации эритроцитов у крыс группы II составил 18,9±1,2 с. Инкубирование крови в течение 60 мин при температуре 20,0±0,4°С не вызывало существенных сдвигов в значении полупериода агрегации эритроцитов. После инкубации полупериод агрегации эритроцитов был выше на 46% по сравнению с показателем контрольной группы (табл.2, группа II).
Таким образом, на модели гипервязкости крови in vitro (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан ограничивает усиление агрегации эритроцитов. Выраженность антиагрегационного влияния на эритроциты (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекана в дозе 100 мг/кг сопоставима с таковым у прототипа - пентоксифиллина в дозе 400 мг/кг.
Результаты исследований антитробоцитарной активности (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекана представлены в примерах 9-11.
Пример 9. В контрольной группе животных амплитуда АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в стандартизованной плазме составила 28±1% (табл.3, контроль).
Пример 10. После однократного внутрижелудочного введения пентоксифиллина в дозе 400 мг/кг амплитуда АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в стандартизированной плазме составила 19±1%, что на 32% ниже показателя у крыс контрольной группы (табл.3, группа III).
Таким образом, пентоксифиллин в дозе 400 мг/кг внутрижелудочно однократно обладает выраженной антиагрегантной активностью.
Пример 11. После однократного внутрижелудочного введения (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан в дозе 100 мг/кг амплитуда АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в стандартизованной плазме составила 18±2% (табл.3, группа IV). Амплитуда агрегации тромбоцитов была на 36% ниже, чем в контроле, и была близка к значению показателя у крыс в группе III.
Таким образом, (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан в дозе 100 мг/кг обладает антитромбоцитарной активностью, сравнимой по выраженности с пентоксифиллином в дозе 400 мг/кг.
Результаты исследований антитромбогенной активности (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекана представлены в примерах 12-14.
Пример 12. Значение исходного кровотока у крыс контрольной группы составило 5,0±0,4 мл/мин. После аппликации хлорида железа на поверхность сонной артерии у всех животных происходило полное прекращение кровотока по сосуду. Среднее время полной остановки кровотока до нуля составило 20±2 минуты. Масса тромба, определяемая через сутки после аппликации хлорида железа, составила 1,2±0,2 мг (табл.4, контроль).
Пример 13. У опытных крыс группы V, получавших пентоксифиллин в дозе 400 мг/кг внутрижелудочно 1 раз в день в течение 3-х суток, исходное значение кровотока составило 6,3±0,3 мл/мин. К концу периода наблюдения (90 мин с момента аппликации хлорида железа) происходило снижение кровотока в сонной артерии на 31±12%. На следующие сутки в просвете сонной артерии ни у одного животного тромбов не обнаружено (табл.4, группа V).
Таким образом, пентоксифиллин вызывает повышение кровотока по сравнению с контрольной группой и обладает выраженной антитромбогенной активностью.
Пример 14. У опытных крыс группы VI, получавших (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан в дозе 100 мг/кг внутрижелудочно 1 раз в день в течение 3-х суток, исходное значение кровотока составило 7,1±0,7 мл/мин. К концу периода наблюдения (90 мин с момента аппликации хлорида железа) происходило снижение кровотока в сонной артерии на 16±9%. На следующие сутки в просвете сонной артерии ни у одного животного тромбов не обнаружено (табл.4, группа VI).
Таким образом, (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан вызывает повышение кровотока по сравнению с группой контрольных животных и обладает выраженной антитромбогенной активностью.
Предлагаемое изобретение расширяет арсенал средств, обладающих одновременно антиоксидантной, гемореологической, антитромбоцитарной и антитромбогенной активностью.
| Таблица 1 | ||||||||||
| Влияние однократного внутрижелудочного введения пентоксифиллина (400 мг/кг, группа I) и (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекана (100 мг/кг, группа II) на вязкость крови до (1) и через 1 ч после инкубации при комнатной температуре (20,0±0,4°C) (2) | ||||||||||
| Серия опытов | Вязкость крови, мПа·с | |||||||||
| 5 с-1 | 10 с-1 | 50 с-1 | 100 с-1 | 300 с-1 | ||||||
| 1 | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 | |
| Контроль | 8,5±0,2 | 11,1±1,1⊗ | 7,3±0,2 | 8,6±0,4⊗ | 5,2**0,1 | 6,6±0,4⊗ | 4,7±0,1 | 5,9±0,3⊗ | 4,4±0,1 | 5,0±0,1⊗ |
| Группа I | 7,8±0,4* | 8,5±0,4⊗* | 6,3±0,4* | 7,2±0,3⊗* | 4,9±0,1 | 5,5±0,1⊗* | 4,6±0,1 | 5,0±0,1⊗* | 4,3±0,1 | 4,6±0,1⊗* |
| Группа II | 7,6±0,1* | 7,9±0,1⊗* | 6,7±0,1* | 7,2±0,2⊗* | 4,9±0,1 | 5,4±0,1⊗* | 4,7±0,1 | 5,0±0,1⊗* | 4,3±0,1 | 4,7±0,1⊗* |
| Примечание: ⊗ - р<0,05 по сравнению с исходными значениями; * - р<0,05 по сравнению с группой контроля. |
| Таблица 2 | ||
| Влияние однократного внутрижелудочного введения пентоксифиллина (400 мг/кг, группа I) и (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекана (100 мг/кг, группа II) на агрегацию эритроцитов до (1) и через 1 ч после инкубации при комнатной температуре (20,0±0,4°С) (2) | ||
| Серия опытов | Агрегация эритроцитов, с | |
| 1 | 2 | |
| Контроль | 18,6±1,1 | 12,1±1,9⊗ |
| Группа I | 19,6±2,1 | 18,4±1,4* |
| Группа II | 18,9±1,2 | 18,6±1,5* |
| Примечание: ⊗ - р<0,05 по сравнению с исходными значениями; * - р<0,05 по сравнению с группой контроля. |
| Таблица 3 | |
| Влияние однократного внутрижелудочного введения пентоксифиллина (400 мг/кг, группа III) и (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекана (100 мг/кг, группа IV) на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов | |
| Серия опытов | Амплитуда агрегации тромбоцитов, % |
| Контроль | 28±1 |
| Группа III | 19±1* |
| Группа IV | 18±2* |
| Примечание: * - р<0,05 по сравнению с группой контроля. |
| Таблица 4 | |||
| Влияние трехкратного внутрижелудочного введения пентоксифиллина (400 мг/кг, группа V) и (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекана (100 мг/кг, группа VI) на снижение кровотока в сонной артерии в течение 90 минут и массу тромба через сутки после аппликации хлорида железа (II) | |||
| Препарат | Исходный кровоток, мл/мин | Снижение кровотока, % | Масса тромба, мг |
| Контроль | 5,0±0,4 | 100 | 1,31±0,1 |
| Группа V | 6,3±0,3* | 31±12* | 0 |
| Группа VI | 7,1±0,7* | 16±9* | 0 |
| Примечание: * - р<0,05 по сравнению с группой контроля. |
Источники информации
1. Меньщикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К., Бондарь И.А. и др. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты - М.: Фирма «Слово», 2006. - С.193-196.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Харьков: Торсинг, 1998. - С.196, 441.
3. Зарудий Ф. С., Гульмутдинов Г.З., Зарудий Р.Ф. и др. 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол (дибунол, ионол, тонарол) классический антиоксидант (обзор) // Хим.-фарм. журнал. - 2001. - Т.35, №3. - С.42-48.
4. Габриэлян Э.С., Акопов С.Э. Клетки крови и кровообращение. - Ереван: Айастан, 1985. - С.326-330.
5. Плотников М.Б., Алиев О.И., Маслов М.Ю. и др. Коррекция синдрома повышенной вязкости крови в условиях ишемии мозга у крыс комплексом диквертина и аскорбиновой кислоты / Эксперим. и клинич. фармакология. - 1999. - №6. - С.45-47.
6. Koltringer P., Eber O., Lind P. et al. Microzirkulationund Viscoelastizitat des Vullblutes unter Gingko biloba extrakt. Eine placebocontrollierte randomisierte Doppelblind-Studie // Perfusion. - 1989. - Bd. 1. - S.28-30.
7. Носаль Р. Современное состояние и перспективы антитромбоцитарной терапии // Словакофарма ревю. - 2000. - №1-2. - С.14-19.
8. Танашян М.М., Домашенко М.А. Трентал при ишемических цереброваскулярных заболеваниях (обзор литературы) // Нервные болезни. - 2005. - №4 - С.21-24.
9. Taddei S., Virdis A., Mattei P. et al. Hypertension causes premature again of endothelial function in humans // Hypertension. - 1997. - Vol.29. - P.736-743.
10. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L. et al. Age-related reduction of NO availability and oxidative stress in humans // Hypertension. - 2001. - Vol.38. - P.274-279.
11. Hedrich H., Schlichting К., Ott M. Changes in blood viscosity due to pentoxifylline // IRCS Med. Sci. - 1976. - Vol.4. - P.368-375.
12. Sinzinger H. Pentoxifylline enhances formation of prostacyclin from rat vascular and renal tissue // Prostaglandins Leucotriens Med. - 1983. - Vol.12. - P.1230-1236.
13. Цепалов В.Ф., Харитонова А.А., Гладышев Г.П., Эмануэль Н.М. Определение констант скорости и коэффициентов ингибирования фенолов-антиоксидантов с помощью модельной цепной реакции. // Кинетика и катализ. - 1977. - №5(18). - С.1261-1267.
14. Цепалов В.Ф. Метод количественного анализа антиоксидантов с помощью модельной реакции инициированного окисления. // Исследование синтетических и природных антиоксидантов in vivo и in vitro: Сб. науч. статей. - M.: Наука, 1992. - С.16-26.
15. Поздеева Н.Н., Якущенко И.К., Александров А.Л., Денисов В.Т. Механизм тормозящего действия гидрохинона, краун-гидрохинона и его комплексов с солями лития и магния при окислении стирола. // Кинетика и катализ. - 1991. - №6(32). - С.1302-1309.
16. Габриэлян Э.С., Акопов С.Э. Клетки крови и кровообращение. - Ереван: Айастан, 1985. - С.71-78.
17. Плотников М.Б., Алиев О.И., Попель Ф.В. Модификация микроколориметра МКМФ-1 для регистрации агрегации эритроцитов // Клин. лаб. диагностика. - 1995. - №3. - С.457-458.
18. Воrn G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal // Nature. - 1962. - Vol.194, №4832. - P. 927-929.
19. Баркаган З.С., Момот А.П. Основные методы лабораторной диагностики нарушений системы гемостаза - Барнаул, 1998. - С.10-16.
20. Закревская А.Л. Тромбоциты крыс как модель исследования ингибиторов агрегации // Патологическое функционирование системы гемостаза. - Л., 1990. - С.46-54.
21. Западнюк И.П., Западнюк В.И., Захария Е.А. Лабораторные животные. - Киев, 1974. - С.200.
22. Максименко А.В., Тищенко Е.Г. Антиоксидантная биотерапия для защиты сосудистой стенки производными супероксиддисмутазы и каталазы // Цитология. - 1999. - Т.41, №9. - С.821-822.
Применение (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекана в качестве средства, обладающего антиагрегантной, уменьшающей повышенную вязкость крови и антитромбогенной активностью.
