Способ получения n-замещенных 2-цианопирролидинов

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения N-(N′-замещенного глицил)-2-цианопирролидина формулы IA и IB:

или

где R′ представляет собой гидрокси, С1-7алкоксигруппу, С1-8алканоилоксигруппу или R′′′R′′′′N-C(O)O-, где R′′′ и R′′′′ независимо представляют собой С1-7алкил или фенил, который является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из С1-7алкила, С1-7алкоксигруппы, галогена и трифторметила, и где R′′′ дополнительно представляет собой водород; или R′′′ и R′′′′ вместе представляют собой С3-6алкилен; и R′′ представляет собой водород; или R′ и R′′ независимо представляют собой C1-7алкил; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли, включающий

(а) реакцию соединения формулы (V)

где, независимо друг от друга, X1 и Х3 представляют собой галоген; Х2 представляет собой галоген, ОН, О-С(=О)-СН2Х3, -О-SО2-(С1-8)алкил или -O-SO2-(арил),

с L-пролинамидом в присутствии диметилформамида, последующую

(б) реакцию полученного соединения без его выделения с галогенидом (галогеналкилен)диалкиламмония в качестве дегидратирующего агента, последующую

(в) реакцию полученного соединения без его выделения с соответствующим амином формулы (VI) в присутствии основания

где R представляет собой замещенный адамантил, определенный выше, и

(г) выделение полученного соединения в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

Способ позволяет получать целевой продукт без выделения отравляющих промежуточных соединений. 2 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к новому способу получения N-(N'-замещенных глицил)-2-цианопирролидинов и к композиции, полученной в соответствии с новым способом, содержащей преимущественно N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин.

N-(N'-зaмeщeнныe глицил)-2-цианопирролидины, особенно формулы I

где R определен ниже; в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли; являются ценными ингибиторами дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV), которые описаны, например, в WO 98/19998.

Обычный способ получения N-(N'-замещенных глицил)-2-цианопирролидинов, особенно указанной выше формулы I, включает реакцию галоген- (предпочтительно хлор- или бром-) замещенного (2-цианопирролидино)карбонилметилена с соответствующим амином. Указанный замещенный (2-цианопирролидино)карбонилметилен может быть получен реакцией галогенацетилгалида с L-пролинамидом с последующей дегидратацией ангидридом трифторуксусной кислоты. Этот способ имеет существенные недостатки, особенно при получении N-(N'-замещенных глицил)-2-цианопирролидинов в промышленном масштабе, поскольку и промежуточное соединение 1-галогенацетил-2-цианопирролидин, и его непосредственный предшественник классифицируются как отравляющие вещества раздражающего действия. Кроме того, способ требует водной обработки на нескольких стадиях, что приводит к возможным проблемам с отходами и низким выходам. Недавно также сообщалось об альтернативном синтезе, основанном на твердофазной химии, который позволяет получить свободный 1-галогенацетил-2-цианопирролидин, но этот способ не подходит для широкомасштабного производства (N.Willand и др. Tetrahedron, т.58 (2002), сс.5741-5746). Следовательно, существует потребность в улучшенном способе получения.

Неожиданно было обнаружено, что промежуточное соединение 1-галогенацетил-2-цианопирролидин может быть получено таким образом, что выделение указанного отравляющего вещества не требуется. Указанное соединение, следовательно, может далее непосредственно реагировать с соответствующим амином. Кроме того, новый способ позволяет осуществить рецикл всех растворителей и получить только один побочный продукт в виде неорганических солей. Новый способ характеризуется высоким общим выходом и подходит для промышленного производства.

Следовательно, объектом настоящего изобретения является способ получения N-(N'-замещенного глицил)-2-цианопирролидина, включающий по крайней мере

(а) реакцию соединения формулы (V)

где, независимо друг от друга, X1 и Х3 представляют собой галоген; Х2 представляет собой галоген, OH, O-С(=O)-CH2Х3, -О-SO2-(C1-8)алкил или -O-SO2-(арил),

с L-пролинамидом в присутствии диметилформамида с последующей

(б) реакцией полученного соединения без выделения с дегидратирующим агентом, необязательно с последующей

(в) реакцией полученного соединения без выделения с соответствующим амином в присутствии основания и

(г) выделение полученного соединения в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

Когда Х2 представляет собой -O-SO2-(арил), термин "арил" обозначает моноциклические или бициклические ароматические углеводородные группы, имеющие 6-12 атомов углерода в кольце, такие как фенил, бифенил, нафтил и тетрагидронафтил, каждый из которых быть может необязательно замещен 1-4 заместителями, такими как необязательно замещенный (С1-4)алкил, например трифторметил, галоген, гидрокси, (С1-4)алкоксигруппа, ацил. Предпочтительно арильная группа представляет собой фенил или замещенный фенил.

Когда Х2 представляет собой -O-SO2-(C1-8)алкил или -O-SO2-(арил), термин "алкил" обозначает линейную или разветвленную цепь, которая может быть необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из галогена, предпочтительно фтора, хлора, брома или йода. Примерные алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, трифторметил.

В описанном выше способе амин представляет собой первичный или вторичный амин. Такие виды аминов, применяемые в органической химии для синтеза фармацевтических соединений, хорошо известны специалисту в данной области техники. Соответствующий амин, замещенный одной или двумя органическими группами, может быть легко выбран специалистом в данной области техники на основании, например, структуры описанных ингибиторов DPP-IV, таких как в WO 03/002596.

Более конкретно, объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I)

где R представляет собой

а) R1R1aN(CH2)m-, в котором

R1 представляет собой пиридинильную или пиримидинильную группу, необязательно моно- или независимо дизамещенную (С1-4)алкилом, (C1-4)-алкоксигруппой, галогеном, трифторметилом, циано или нитрогруппой; или фенил, необязательно моно- или независимо дизамещенный (С1-4)алкилом, (С1-4)-алкоксигруппой или галогеном;

R1a представляет собой водород или (С1-8)алкил; и

m имеет значение 2 или 3;

б) (С3-12)циклоалкил, необязательно монозамещенный в 1-положении (C1-3)-гидроксиалкилом;

в) R2(CH2)n-, в котором

R2 представляет собой фенил, необязательно моно- или независимо ди- или независимо тризамещенный (С1-4)алкилом, (С1-4)алкоксигруппой, галогеном или фенилтиогруппой, необязательно монозамещенный в фенильном кольце гидроксиметилом; или представляет собой (С1-8)алкил; [3.1.1]бициклическую карбоциклическую группу, необязательно моно- или полизамещенную (С1-8)алкилом; пиридинильную или нафтильную группу, необязательно моно- или независимо дизамещенную (С1-4)алкилом, (C1-4)-алкоксигруппой или галогеном; циклогексенил; или необязательно замещенный адамантил; и

n имеет значение от 1 до 3; или

R2 представляет собой феноксигруппу, необязательно моно- или независимо дизамещенную (С1-4)алкилом, (С1-4)алкоксигруппой или галогеном; и

n имеет значение 2 или 3;

г) (R3)2CH(CH2)2-, в котором каждый R3 независимо представляет собой фенил, необязательно моно- или независимо дизамещенный (С1-4)алкилом, (С1-4)-алкоксигруппой или галогеном;

д) R4(CH2)p-, в котором R4 представляет собой 2-оксопирролидинил или (С2-4)-алкоксигруппу и p имеет значение от 2 до 4;

е) изопропил, необязательно монозамещенный в 1-положении (C1-3)-гидроксиалкилом; или

ж) R5, где R5 представляет собой инданил; пирролидинильную или пиперидинильную группу, необязательно замещенную бензилом; [2.2.1]-или [3.1.1]бициклическую карбоциклическую группу, необязательно моно- или полизамещенную (С1-8)алкилом; адамантил; замещенный адамантил; или (С1-8)алкил, необязательно моно- или независимо полизамещенный гидрокси, гидроксиметилом или фенилом, необязательно моно- или независимо дизамещенным (С1-4)алкилом, (С1-4)алкоксигруппой или галогеном;

в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли, включающий:

(а) реакцию соединения формулы (V)

где, независимо друг от друга, X1 и Х3 представляют собой галоген; Х2 представляет собой галоген, OH, O-С(=O)-CH2Х3, -O-SO2-(С1-8)алкил или -O-SO2-(арил),

с L-пролинамидом в присутствии диметилформамида с последующей

(б) реакцией полученного соединения без выделения с дегидратирующим агентом, предпочтительно необязательно с последующей

(в) реакцией полученного соединения без выделения с соответствующим амином в присутствии основания, предпочтительно с соединением формулы (VI)

,

где R является таким, как определено в формуле (I), и

(г) выделение полученного соединения в форме свободного основания или в кислотной аддитивной соли.

Реакцию (а) обычно осуществляют в инертной атмосфере и в присутствии диметилформамида и другого инертного, органического растворителя или в смеси таких растворителей, предпочтительно в изопропилацетате или этилацетате. Температуру предпочтительно поддерживают от около 5° до около 45°С, и наиболее предпочтительно от около 10° до около 35°С. Предпочтительно используют 2-20% молярный избыток (V). Предпочтительно оснований не добавляют. Предпочтительными являются соединения формулы (V), где X1 и Х2 представляют собой галоген, предпочтительно хлор или бром, особенно предпочтительные X1 и Х2 являются одинаковыми и наиболее предпочтительные X1 и Х2 оба представляют собой хлор.

Реакцию (б) обычно осуществляют в инертной атмосфере и в присутствии инертного, органического растворителя, предпочтительно в смеси изопропилацетата и диметилформамида. Температуру предпочтительно поддерживают от около 15° до около 45°С и наиболее предпочтительно от около 20° до около 35°С. Подходящими дегидратирующими агентами являются галогениды (галогеналкилен)диалкиламмония, где алкил или алкилен представляет собой предпочтительно линейную углеродную цепь с 1-4 атомами углерода, наиболее предпочтительно метил или метилен, и галоген представляет собой хлор, бром или йод, наиболее предпочтительно хлор. Наиболее предпочтительным в качестве дегидратирующего агента является реагент Вильсмейера, то есть хлорид (хлорметилен)диметиламмония. Предпочтительно используют от 2 до 20% молярный избыток дегидратирующего агента. Впоследствии избыток реагента Вильсмейера может быть разрушен добавлением небольшого количества воды.

Реакцию (в) обычно осуществляют в инертной атмосфере, в соответствии с чем полученный реакционный продукт со стадии (б) добавляют к раствору или суспензии соединения амина формулы (VI) в инертном органическом растворителе, предпочтительно в 2-бутаноне, ацетоне, ацетонитриле или диметилформамиде. Температуру предпочтительно поддерживают от около 5° до около 60°С и наиболее предпочтительно от около 10° до около 35°С. Предпочтительно используют каталитическое количество (например, от 1 до 10%, предпочтительно около 5%) йодида калия. Амин формулы (VI) используют в 5-35% молярном избытке, предпочтительно в 10-25% молярном избытке. Обычно основанием, используемым в количестве от 2 до 10 эквивалентов, предпочтительно около 5,5 эквивалентов, может быть карбонат щелочного металла или NaOH, предпочтительно Na2CO3 или К2CO3 и наиболее предпочтительно К2СО3.

Выделение (г) обычно включает фильтрование реакционной смеси, удаление растворителей при пониженном давлении и перекристаллизацию сырого продукта из растворителя, содержащего органическое или неорганическое основание. В предпочтительном варианте осуществления растворитель содержит N-основание, например, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, тетраметилгуанидин, N(C4H9)3, N(С2Н5)3, изобутилморфолин или тетраметилпиперидин.

Соединения формулы (I) могут существовать в "форме свободного основания" или в форме кислотной аддитивной соли. Формы соли могут быть получены из "формы свободного основания" известным способом и аналогичным ему. Кислотные аддитивные соли могут быть, например, солями с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами. Хотя предпочтительными кислотными аддитивными солями являются гидрохлориды, могут также использоваться соли с метансульфоновой, серной, фосфорной, лимонной, молочной и уксусной кислотой.

"Алкил" и "алкоксигруппа" представляют собой линейную или разветвленную цепь, примерами которой являются изопропил и трет-бутил.

R предпочтительно представляет собой а) или в) как определено выше.

R1 предпочтительно представляет собой пиридинильную или пиримидинильную или пиперазинильную группу, необязательно замещенную как определено выше. R1a предпочтительно представляет собой водород. R2 предпочтительно представляет собой необязательно замещенный фенил или адамантил. R3 предпочтительно представляет собой незамещенный фенил. R4 предпочтительно представляет собой алкоксигруппу как определено выше. R5 предпочтительно представляет собой необязательно замещенный алкил как определено выше, m предпочтительно имеет значение 2, n предпочтительно имеет значение 1 или 2, особенно 2, p предпочтительно имеет значение 2 или 3, особенно 3.

Пиридинил предпочтительно представляет собой пиридин-2-ил; предпочтительно он является незамещенным или монозамещенным, предпочтительно в 5-положении. Пиримидинил предпочтительно представляет собой пиримидин-2-ил. Он является предпочтительно незамещенным или монозамещенным, предпочтительно в 4-положении. Предпочтительными заместителями для пиридинила и пиримидинила являются галоген, циано и нитрогруппа, особенно цианогруппа.

Когда заместитель замещен, фенил предпочтительно является монозамещенным; предпочтительно он замещен галогеном, предпочтительно хлором, или метоксигруппой. Он предпочтительно замещен во 2-, 4- и/или 5-положении, особенно в 4-положении.

3-12)Циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопентил или циклогексил. Когда он является замещенным, предпочтительно он замещен гидроксиметилом. (С2-4)Алкоксигруппа предпочтительно имеет 1 или 2 атома углерода, особенно представляет собой метоксигруппу. (С1-8)Алкоксигруппа предпочтительно имеет 3 атома углерода, особенно представляет собой изопропоксигруппу. Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор или бром, особенно хлор. (C1-8)Алкил предпочтительно имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 или от 3 до 5, особенно 2 или 3 атома углерода, или метил. (С1-4)Алкил предпочтительно представляет собой метил или этил, особенно метил. (С1-3)Гидроксиалкил предпочтительно представляет собой гидроксиметил.

[3.1.1]Бициклическая карбоциклическая группа, необязательно замещенная как определено выше, предпочтительно представляет собой бицикло[3.1.1]гепт-2-ил, необязательно дизамещенный в 6-положении метилом, или бицикло[3.1.1]гепт-3-ил, необязательно тризамещенный одним метилом во 2-положении и двумя метальными группами в 6-положении. [2.2.1]Бициклическая карбоциклическая группа, необязательно замещенная как определено выше, предпочтительно представляет собой бицикло[2.2.1]гепт-2-ил.

Нафтил предпочтительно представляет собой 1-нафтил. Циклогексен предпочтительно представляет собой циклогекс-1-ен-1-ил. Адамантил предпочтительно является незамещенным или замещенным одним или несколькими, например, 2 заместителями, 1- или 2-адамантил. Предпочтительные заместители выбраны из алкила, -OR10 или -NR11R12; где R10, R11 и R12 независимо представляют собой водород, алкил, С1-8алканоил, карбамил или -CONR13R14; где R13 и R14 независимо представляют собой алкил, незамещенный или замещенный арил, и где один из R13 и R14 дополнительно представляет собой водород или R13 и R14 вместе представляют собой С2-7алкилен.

Пирролидинильная или пиперидинильная группа, необязательно замещенная как определено выше, предпочтительно представляет собой пирролидин-3-ил или пиперидин-4-ил. Когда она является замещенной, предпочтительно она является N-замещенной.

Самыми предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I),

в которой

R представляет собой R2(CH2)n- и R2 представляет собой замещенный адамантил; и

n имеет значение 0, 1, 2 или 3; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли.

Предпочтительной группой является группа указанных выше соединений формулы (I), где заместитель в адамантиле связан с третичным атомом углерода.

Особенно предпочтительными соединениями являются соединения формулы

или

где R' представляет собой гидрокси, С1-7алкоксигруппу, C1-8-алканоилоксигруппу, или R′′′R′′′′N-C(O)O-, где R′′′ и R′′′′ независимо представляют собой С1-7алкил или фенил, который является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из С1-7алкила, С1-7алкоксигруппы, галогена и трифторметила, и где R′′′ дополнительно представляет собой водород; или R′′′ и R′′′′ вместе представляют собой С3-6алкилен; и R′′ представляет собой водород; или R′ и R′′ независимо представляют собой C1-7-алкил; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли.

Особенно предпочтительным является соединение формулы (IA), где R′ представляет собой гидрокси и R′′ представляет собой водород, в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли. Это соединение также известно как пирролидин, 1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-циано-, (S) или LAF237.

Предпочтительным соответствующим амином является соединение формулы (VI)

где предпочтительные R являются такими же, как определено в формуле (I), особенно R представляет собой R2(CH2)n- и R2 представляет собой замещенный адамантил, особенно как определено выше; и

n имеет значение 0, 1, 2 или 3; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли.

Соединения формулы (I) существуют в форме оптически активных изомеров или стереоизомеров и могут быть разделены и получены обычными методами, однако описанный выше способ способен привести к получению соединений формулы (I) с высокой (по крайней мере 95%) энантиомерной чистотой N-(N'-замещенного глицил)-2(S)-цианопирролидина.

Таким образом, другим объектом настоящего изобретения является композиция N-(N'-замещенного глицил)-2(S)-цианопирролидина и N-(N'-замещенного глицил)-2(R)-цианопирролидина, полученная в соответствии с описанным выше способом, в которой от 95% до 99,9% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 5% до 0,1% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, особенно в которой от 98% до 99,9% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 2% до 0,1% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, и предпочтительно в которой от 98% до 99,99% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 2% до 0,01% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, и очень предпочтительно в которой от 99% до 99,99% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 1% до 0,01% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, например к фармацевтической композиции, содержащей N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, в которой от 95% до 99,9% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 5% до 0,1% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, предпочтительно в которой от 95% до 99,99% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 5% до 0,01% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, наиболее предпочтительно в которой от 98% до 99,99% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 2% до 0,01% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, и очень предпочтительно в которой от 99% до 99,99% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 1% до 0,01% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин. Предпочтительным примером является композиция, например фармацевтическая композиция N-(N'-замещенного глицил)-2(S)-цианопирролидина и N-(N'-замещенного глицил)-2(R)-цианопирролидина, в которой от 99% до 99,5% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 1% до 0,5% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, или в которой от 99,2% до 99,9% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 0,8% до 0,1% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин.

Другим объектом настоящего изобретения является композиция N-(N'-замещенного глицил)-2(S)-цианопирролидина и/или N-(N'-замещенного глицил)-2(R)-цианопирролидина, полученная в соответствии с описанным выше способом.

Предпочтительно настоящее изобретение относится к композиции, содержащей N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-циaнoпиppoлидин и/или N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, где единственными побочными продуктами являются неорганические соли, предпочтительно полученные в соответствии с описанным выше способом.

Настоящее изобретение также относится к:

i) фармацевтической композиции, содержащей

а) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, и

б) по крайней мере один N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин, полученный в соответствии с описанным выше способом,

ii) фармацевтической композиции, содержащей

а) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, и

б) по крайней мере один N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин, и

в) от 0,00001% до 5% по массе по крайней мере одного галогенида (галогеналкилен)диалкиламмония, предпочтительно хлорид хлорметилен)диметиламмония.

Предпочтительно N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин получен в соответствии с описанным выше способом.

Предпочтительными N-(N'-замещенными глицил)-2(S)-цианопирролидинами являются соединения, описанные как предпочтительные соединения в описанном выше способе.

Примеры

Пример 1

Получение пирролидина, 1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-циано-, (S):

Стадия (а)

В 1500 мл реактор, оборудованный механической мешалкой, загружали 212 г изопропилацетата и 19,8 г диметилформамида. В реакторе создавали инертную атмосферу. При ВТ (внутренней температуре) 15°С добавляли 125 г хлорацетилхлорида в течение 15 мин, после окончания добавления ВТ доводили до около 15°С и добавляли раствор 110 г L-пролинамида в 304 г диметилформамида в течение 1 ч. Горлышко, в которое производили добавление, промывали 18 г изопропилацетата. Реакционную смесь нагревали до ВТ около 35°С в течение 1,5 ч.

Стадия (б)

После охлаждения до около 15°С порциями добавляли 142 г реагента Вильсмейера. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при ВТ около 25°С. При максимальной ВТ 25°С 4 добавляли 4 г воды.

Стадия (в)

В 4,5 л реактор, оборудованный механической мешалкой, загружали 733 г карбоната калия, 194 г 3-гидроксиаминоадамантана, 8,0 г йодида калия и 880 г 2-бутанона. Суспензию нагревали до около 35°С. При этой температуре в течение 1,5 ч добавляли 937 г раствора со стадии б) (сырой (S)-1-хлорацетил-пирролидин-2-карбонитрил). Горлышко, в которое производили добавление, промывали 20 г 2-бутанона. После перемешивания еще в течение 1 ч суспензию нагревали до около ВТ 70°С в течение 30 мин. Теплую суспензию отфильтровывали и остаток на фильтре промывали три раза 331 г теплого 2-бутанона. Фильтрат концентрировали при ТР (температура рубашки) 60°С при пониженном давлении (около 20 мбар).

Стадия (г)

При ТР около 60°С добавляли 8,8 г 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена и 44 г изопропанола и перемешивали в течение 30 мин при ВТ около 60°С. Полученную суспензию охлаждали до ВТ около 40°С и при ТР 40°С добавляли 814 г трет-бутилметилового эфира. Суспензию охлаждали до ВТ около 20°С и перемешивали по крайней мере в течение 2 ч при этой температуре, затем охлаждали до около -10°С - 0°С, перемешивали в течение 1 ч и отфильтровывали. Остаток на фильтре промывали два раза 168 г холодной смеси (около -10°С) 1:1 (об.:об.) изопропанола и трет-бутилметилового эфира. Сырой продукт (247 г) сушили при пониженном давлении при ТР около 55°С.

Пример 2

Очистка пирролидина, 1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-циано-, (S).

В 750 мл реактор, оборудованный механической мешалкой, загружали 199 г сырого 1-[(3-гидроксиадамант-1-иламино)ацетил]пирролидин-2(S)-карбонитрила), 800 г 2-бутанона. Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником (ТР 95°С) и перемешивали в течение 15 мин. Смесь отфильтровывали в теплый (ТР 75°С) реактор, остаток на фильтре промывали 80 г 2-бутанона. ВТ доводили до 70°С и добавляли 0,18 г (1-[(3-гидроксиадамант-1-иламино)ацетил]пирролидин-2(S)-карбонитрила), суспендированного в 6 г 2-бутанона. Полученную суспензию перемешивали в течение 30 мин, охлаждали до ВТ 50°С в течение 2 ч, затем до 30°С в течение 1 ч и наконец до 0°С в течение 1 ч и перемешивали в течение 1 дополнительного часа. После этого суспензию отфильтровывали и сырой продукт промывали два раза холодной (0°С) смесью 60,4 г 2-бутанона и 55,5 г трет-бутилметилового эфира. Продукт сушили при пониженном давлении при ТР около 55°С. Температура плавления 148°С.

1. Способ получения N-(N′-замещенного глицил)-2-цианопирролидина формулы IA и IB

или

где R′ представляет собой гидрокси, С1-7алкоксигруппу, C1-8алканоилоксигруппу или R′′′R′′′′N-C(O)O, где R′′′ и R′′′′ независимо представляют собой С1-7алкил или фенил, который является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из С1-7алкила, С1-7алкоксигруппы, галогена и трифторметила, и где R′′′ дополнительно представляет собой водород; или R′′′ и R′′′′ вместе представляют собой С3-6алкилен; и R′′ представляет собой водород; или R′ и R′′ независимо представляют собой С1-7алкил; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли, включающий
(а) реакцию соединения формулы (V)

где, независимо друг от друга, X1 и Х3 представляют собой галоген; Х2 представляет собой галоген, ОН, О-С(=О)-СН2Х3, -О-SО2-(С1-8)алкил или -О-SO2-(aрил),
с L-пролинамидом в присутствии диметилформамида, последующую
(б) реакцию полученного соединения без его выделения с галогенидом (галогеналкилен)диалкиламмония в качестве дегидратирующего агента, последующую
(в) реакцию полученного соединения без его выделения с соответствующим амином формулы (VI) в присутствии основания

где R представляет собой замещенный адамантил, определенный выше, и
(г) выделение полученного соединения в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

2. Способ по п.1, в котором дегидратирующий агент на стадии (б) представляет собой хлорид (хлорметилен)диметиламмония.

3. Способ по п.1, в котором N-(N′-замещенный глицил)-2-цианопирролидин представляет собой соединение формулы

где R′ представляет собой гидрокси, a R′′ представляет собой водород; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям в качестве ингибиторов пост-пролиновых аминопептидаз, а также к фармацевтической композиции на их основе и применение для изготовления такой композиции, и способу ингибирования с их использованием.

Изобретение относится к новым пептидиларгиналям формулы (I) где Хаа означает остаток альфа-замещенной угольной кислоты формулы(II) где Q означает C1-3алкилоксикарбониламино группу, метиламино группу или гидроксильную группу, и R означает C7-9циклоалкилметильную группу или С 5-7циклоалкильную группу, Xbb представляет остаток L-пролина или L-азетидин-2-карбоновой кислоты и его аддитивные соли кислоты, образованные с органической или неорганической кислотой.

Изобретение относится к новым производным 2-циано-4-фторпирролидина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли: где А представляет собой группу общей формулы (II): где В представляет собой карбонил или сульфонил; R1 представляет собой C1-6алкил, который может необязательно замещен группой, выбранной из группы, включающей -ОН или фтор, хлор, бром или йод; фенил, необязательно замещенный CN; или морфолинил или когда В представляет собой карбонил, R 1 может быть водородом.

Изобретение относится к новым соединениям формулы: где R1 означает - С 1-С9алкил с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенный С3-С 8циклоалкилом, - С6циклоалкил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, фенил; Х означает кислород; Y означает кислород, NR2, где R 2 означает Н, C1-С 6алкил; Z означает Н;при условии, что когда Х является кислородом и Y является кислородом тогда R1 не является метилом, этилом, изопропилом, изобутилом или фенилом; и когда Х является кислородом, а Y представляет собой NR 2, где R2 является водородом, метилом, изопропилом или трет-бутилом, тогда R1 не является метилом.

Изобретение относится к соединениям формулы 1 или его фармацевтически приемлемым солям где А обозначает R1 означает Н, C1-С6 алкил (включая разветвленный алкил и циклоалкил), (CH2 )aNHW1, (CH2)bCOW 2, (CH2)cOW3, CH(Me)OW 4, (CH2)d-C6H 4-W5, (CH2)eSW6 , где а равно 2-5, b равно 1-4, с равно 1-2, d равно 1-2, е равно 1-3, W1 обозначает COW6, CO2 W6, SO2W6, W2 обозначает ОН, NH2, OW6, NHW6, W3 обозначает H, W6, W4 обозначает H, W6, W5 обозначает Н, ОН, ОМе и W6 обозначает C1-C6 алкил, бензил, необязательно замещенный фенил, где необязательные заместители (до двух групп) выбраны из С1-С3 алкила, C1-С 3 алкоксигруппы, F и/или Cl;R2 означает Н, (CH2)nNH-C5H3N-Y, где n равно 2-4 и Y означает Н, F, Cl, NO2 и CN, или R1 и R2 вместе представляют -(СН 2)р-, где р равно 3 или 4;Х выбран из:(i) одной L-альфа-аминоацильной группы, выбранной из Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Туг и Val, или двух таких групп, которые представляют Arg и Не,(ii) групп R3CO, где R3 обозначает Н, C1-С6 алкил (включая разветвленный алкил и циклоалкил) или фенил,(iii) групп R4COOC (R5)(R6)OCO, где R4 обозначает Н, C1-С6 алкил (включая разветвленный алкил и циклоалкил), бензил или необязательно замещенный фенил, в котором заместители (до двух групп) выбраны из С1-С3 алкила, C1-С3 алкокси, F и Cl, и R5 и R6, каждый, независимо обозначает Н или C1-C6 алкил или R 5 и R6 вместе обозначают -(СН2) m-, где m равно целому числу 4-6; и(iv) метоксикарбонильной, этоксикарбонильной и бензилоксикарбонильной групп;R 7 выбран из пиридила и необязательно замещенного фенила, где заместители (до двух групп) выбраны из C1-С 3 алкила, C1-С3 алкокси, F, Cl, NO 2, CN и CO2Н;R8 обозначает Н или C1-С3 алкил иR9 обозначает Н, C1-С6 алкил, фенил или C 1-С6 алкоксигруппу,при условии, что указанное соединение не представляет собой N(Z-Val)-2-цианопирролидин.

Изобретение относится к новым N-(замещенный глицил)-2-цианпирролидинам формулы (I) где R означает адамантил, замещенный в положении 3 и/или положении 5 одним или двумя заместителями, выбранными из ряда, включающего C1-С10алкил, OR1 , где R1 означает Н, С1-С10алкил, С1-С8алканоил, -CO-NR4R 5, где R4 и R5 независимо друг от друга означают C1-С10алкил, фенил, который является незамещенным или замещен заместителем, выбранным из ряда, включающего C1-С10алкил, C1 -С10алкокси, и где один из радикалов R4 и R5 дополнительно обозначает Н, или где один из R4 и R5 дополнительно обозначает Н, а другой циклогексил; n=0; в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли.

Изобретение относится к новым производным азотсодержащих гетероциклических соединений формулы или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет Н, COCOR2, COOR3 или SO 2R3, R2 представляет С1-6 алкил, С1-6алкенил, С5-7циклоалкил, 2-тиенил, 3-тиенил, фенил или замещенный фенил, R3 представляет фенилалкил, представляет насыщенное пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо с одним атомом азота или бензоконденсированное насыщенное шестичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо; представляет оксазол, оксадиазол или тиазол, А связан с атомом углерода пятичленного гетероароматического кольца и представляет COO(CH2)mAr, , где R1 имеет значения, указанные выше или представляет CONR4(CH2)mAr или (CH2 )mO(CH2)nAr, причем R1 не может быть COCOR2 или SO2R3 , R4 представляет Н или С1-4алкил, Ar представляет 2-, 3- или 4-пиридил, m равно 1-4, n равно 0-4.

Изобретение относится к производным D-пролина общей формулы или где R - SH, бензил или фенил, необязательно замещенный гидроксигруппой или низшей алкоксигруппой, или группа формулы R1 - водород или галоген; Х обозначает -(СН2)n-; -СН(R2)(CH2)n-; -СН2O(СН2)n-; CH2NH-; бензил, -C(R2)=СН-; СН2СН (ОН)- или тиазол-2,5-диил; Y обозначает -S-S-; (CH2)n; -О-; -NH-; -N (R2)-; -СН=СН-; -NHC(O)NH-; -N(R2)C(O)N(R2)-; -N[СН2С6Н3(ОСН3)2]-; -N(СН2С6Н5)-; -N(СН2С6Н5)С(O)N(СН2С6Н5)-; -N-(алкоксиалкил)-; -N-(циклоалкилметил)-; 2,6-пиридил; 2,5-фуранил; 2,5-тиенил; 1,2-циклогексил; 1,3-циклогексил; 1,4-циклогексил; 1,2-нафтил; 1,4-нафтил; 1,5-нафтил; 1,6-нафтил или дифенилен; 1,2-фенилен; 1,3-фенилен или 1,4-фенилен, где фениленовые группы необязательно замещены 1-4 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, низший алкил, низшую алкоксигруппу, гидроксигруппу, карбоксигруппу, -СОО-низший алкил, нитрил, 5-тетразол, (2-карбоксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтоксигруппу, N-гидроксикарбамимидоил, 5-оксо[1,2,4]оксадиазолил, 2-оксо[1,2,3,5] оксатиадиазолил, 5-тиоксо[1,2,4]оксадиазолил и 5-трет-бутилсульфанил[1,2,4] оксадиазолил; X' обозначает -(CH2)n-; (CH2)n CH(R2)-; -(СН2)nОСН2-; -NHCH2-; бензил, -CH= C(R2)-; -CH(OH)CH2- или тиазол-2,5-диил; R2 обозначает низший алкил, низшую алкоксигруппу или бензил и n = 0-3, их фармацевтически приемлемым солям, моно- и диэфирам, за исключением (R)-1-[(R)- и (R)-1-[(S)-3-меркапто-2-метилпропионил] пирролидин-2-карбоновых кислот; лекарственному средству, обладающему амилоидозной активностью, и способу получения этих производных.

Изобретение относится к новым производным пирролидин-3,4-дикарбоксамида формулы (I): где X означает N или C-R6; R1 означает С1-7алкил, С3-10 циклоалкил, С3-10циклоалкил-С1-7алкил, фтор-С1-7алкил, гидрокси-С1-7алкил, CN-C 1-7алкил, R10C(O), R10OC(O)-, N(R 11,R12)C(O)-, R10OC(O)C1-7 алкил, N(R11,R12)C(O)-C1-7алкил, R10SO2, R10-SO2-C 1-7aлкил, N(R11,R12)-SO2 , N(R11,R12)-SO2-С1-7 алкил, арил-С1-7алкил, 5-членный моноциклический гетероарил, включающий атом азота, где кольцевой атом углерода может быть замещен карбонильной группой, гетероарил-С1-7алкил, где термин «гетероарил» означает ароматическое 5-членное моноциклическое кольцо, с 1 атомом S, или 6-членное моноциклическое кольцо, с 1 атом N, С1-7алкокси-С1-7алкил, С1-7алкоксикарбонил-С3-10циклоалкил-С 1-7алкил или замещенный галогеном 4-членный гетероциклил-С 1-7алкил, с одним атомом О; R2 означает Н, C 1-7алкил; R3 означает арил, арил-С1-7 алкил, гетероарил, гетероарил-С1-7алкил, где термин «гетероарил» означает 5-членное моноциклическое кольцо, с 1 атомом S, 6-членное моноциклическое кольцо, с 1 или 2 атомами N, 9-, 10-членную бициклическую систему, с 1 или 2 атомами N в одном кольце; R4 означает Н, С1-7алкил, ОН; R5, R6, R7, R8 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, С1-7алкила, С1-7алкокси, фтор-С 1-7алкила, фтор-С1-7алкилокси; R9 означает арил, гетероциклил, гетероарил, гетероциклил-С(О)-; R10 означает Н, С1-7алкил, С3-10 циклоалкил, С3-10циклоалкил-С1-7алкил, фтор-С1-7алкил, гетероарил, гетероарил-С1-7 алкил, где термин «гетероарил» означает 5-членное моноциклическое кольцо, с 4 атомами N, 5-членный гетероциклил, с 1 атомом N; R11, R12 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, С1-7алкила, С3-10 циклоалкила, С3-10циклоалкил-С1-7алкила; и их фармацевтически приемлемые соли; где термин "арил" означает фенильную группу, которая может быть необязательно замещена заместителями в количестве от 1 до 5, которые независимо выбирают из группы, состоящей из следующих заместителей: галоген, CF 3, NH2, С1-7алкилсульфонил, С 1-7алкокси, фтор-С1-7алкил, фтор-С1-7 алкокси; термин "гетероциклил" означает неароматическую моноциклическую 5-6-членную гетероциклическую группу с 1, 2 атомами N, или с 1 атомом N и 1 атомом О, причем гетероциклильная группа может быть замещенной таким образом, как указано в отношении термина "арил", а один атом углерода кольцевой системы гетероциклильной группы может быть замещен карбонильной группой; термин "гетероарил" означает ароматическую 5- или 6-членную моноциклическую кольцевую систему, которая может включать 1, 2, 3 атома N, или 1 атом N и 1 атом S, причем гетероарильная группа может быть замещенной таким образом, как указано в отношении термина "арил", а один атом углерода кольцевой системы гетероарильной группы может быть замещен карбонильной группой

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где A, Y, R и R2 имеют значения, указанные в описании

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые могут найти применение в диагностике опухолевых заболеваний

Изобретение относится к способу получения производных этилендиамина имеющих галогенированную карбаматную группу и ацильную группу, заключающемуся в каталитическом гидрировании аминонитрила с галогензамещенной карбаматной группой в присутствии кислоты и последующем проведении ацилирования образующегося аминопроизводного
Наверх