Триамиды n-фенилфосфорной кислоты, способ их получения и их применение в качестве агентов для регулирования или ингибирования ферментативного гидролиза мочевины
Изобретение относится к триамидам N-фенилфосфорной кислоты общей формулы (I), способу их получения и их использованию в качестве агентов для ингибирования ферментативного гидролиза мочевины
где Х представляет собой кислород или серу; R1, R2, R3, R4 выбраны из водорода, C1-C8 алкила, алкокси, фтора, хлора, брома, йода, трифторметила. Технический результат - получение новых эффективных ингибиторов уреазы. 9 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.
Настоящее изобретение относится к новым триамидам N-фенилфосфорной кислоты, способам их получения, композициям на их основе и применению этих триамидов N-фенилфосфорной кислоты или содержащих их композиций в качестве средства регулирования или ингибирования ферментативного (катализируемого уреазой) гидролиза мочевины (также в сочетании со средством для ограничения нитрификации), с целью избежания потери азота при использовании удобрений на основе мочевины и снижения воздействия аммиака в месте содержания животного в результате полного исключения гидролиза мочевины и в качестве добавки к кормовой мочевине в рамках питания животных, в особенности жвачных. Изобретение относится далее к композициям удобрений, которые содержат триамиды и удобрение на основе мочевины.
Мочевина является природным биогенным метаболитом, который расщепляется ферментом уреазой на аммиак и двуокись углерода. Реакция происходит исключительно быстро и эффективно и по этой причине является ответственной за потерю азота при использовании удобрений на основе мочевины. Они особенно велики, если почва не обладает достаточной абсорбционной способностью для того, чтобы связать аммиак, высвобождающийся в форме ионов аммония. В результате этого сельское хозяйство ежегодно теряет значительные количества азота, что таким образом вносит вклад в загрязнение окружающей среды, что с другой стороны означает, что требуется больше удобрений.
Кроме того, при неблагоприятных климатических условиях и/или при нанесении на легкие почвы в почве могут спонтанно возникнуть высокие концентрации аммиака, что затем дополнительно оказывает отрицательное влияние на зарождение и прорастание молодых растений.
Поскольку мочевина является азотным удобрением с самым большим процентным содержанием азота и, несомненно, доминирующим N-удобрением в мире, поиск практических решений для снижения потерь N, вызванных уреазой, является понятным. Для достижения этой цели было предложено множество решений. Заслуживающим внимания в этом контексте является покрытие кусочков или гранул мочевины кислотой для того, чтобы таким образом быть способными уловить продуцируемый аммиак за счет образования соли, или покрытие веществами, посредством которых замедляется высвобождение мочевины, и таким образом продуцируемый аммиак может быть "буферизирован" без всяких проблем.
Кроме того, катализируемый уреазой гидролиз мочевины отчасти вызывает значительное присутствие аммиака за счет расщепления мочевины, обнаруживаемой в помете и, в особенности, в моче, в местах размещения животных, что кроме неприятного запаха при соответствующей высокой концентрации оказывает отрицательное воздействие на развитие и рост животных.
Потери N за счет катализируемого уреазой гидролиза мочевины и нитрификации могут достигать 50% при неблагоприятных условиях, в особенности в тропическом и субтропическом климате. Для того чтобы минимизировать потенциал этих потерь, рекомендуется ряд отдельных внесений удобрений в соответствии с требованиями, которые, однако, связаны с нежелательным экономическим уроном для фермера и соответствующими дополнительными затратами в результате стоимости дополнительных внесений.
Возможности рестрикции потерь азота обеспечиваются специфичным ингибированием катализируемого уреазой гидролиза азота с одной стороны и ингибированием нитрификации с другой стороны. В первом случае добавление таких веществ, которое приводит к ингибированию уреазы, кажется обещающим, причем является возможным применение не только, конечно, для целей удобрения, но также применительно к минимизации влияния аммиака на места содержания животных или их добавления к кормовой мочевине.
Использование ингибиторов уреазы является эффективной возможностью для явного замедления ферментативного гидролиза мочевины, который происходит исключительно быстро при обычных условиях. При замедлении этой ферментативной реакции неразложившееся мочевинное удобрение может проникнуть в более глубокие слои почвы. Таким образом, потери аммиака почти исключаются сорбционным потенциалом слоев почвы, находящихся выше этих слоев, отлично от поверхности почвы. Кроме того, при таком способе можно использовать мочевину и удобрения, содержащие мочевину для местонахождения легких почв без каких-либо потерь.
В местах содержания животных выделение аммиака из навоза и экскрементов животных может быть эффективно ограничено добавлением ингибитора уреазы.
С точки зрения свободного от потерь и дружественного по отношению к окружающей среде хранения и применения органических удобрений, таких как навоз или жидкий навоз, использование ингибиторов уреазы, если требуется, также в сочетании с ингибиторами нитрификации, также является рекомендуемым шагом для увеличения удобрения и, следовательно, удобрительной эффективности имеющихся в продаже удобрений.
Известно, что в особенности при кормлении жвачных обеспечение животных богатой протеином и тем самым улучшающей развитие пищей является отчасти финансовой проблемой для фермера, в некоторых регионах Земли, однако, это по климатическим причинам является проблемой, которая не может быть решена на протяжении всего года. В сегодняшней перспективе замена в корме жвачных растительного протеина каркасной пищей не может рассматриваться по причинам политики здравоохранения. Для того чтобы выйти из этого положения, может быть предложена частичная замена высокоценного богатого протеином растительного корма животных так называемыми "непротеиновыми азотными соединениями" (NPN-соединениями). Мочевина может играть эту роль, если будет возможно контролировать катализируемый уреазой гидролиз мочевины, происходящий в рубце животного, так, чтобы выделенные количества аммиака немедленно превращались в микробный протеин присутствующими микроорганизмами и, следовательно, не могли бы инициировать никакие другие токсические эффекты. Здесь также возможно использование подходящих ингибиторов уреазы.
Из литературы известно, что некоторые органические, но также и неорганические соединения могут ингибировать катализируемый уреазой гидролиз (см. S. Kiss, M. Simihdian, Improving Efficiency of Urea Fertilizers by Inhibition of Soil Urease Activity, Kluwer Academic Publishers (2002)).
С открытием диамидов эфиров фосфорной кислоты (DD 122 177) были найдены соединения, которые являются исключительно эффективными ингибиторами уреазы. Подобно эффективным является ряд производных триамида фосфорной кислоты, включающих основный элемент (см., например, US 4540428, US 4676822, US 4696693, US 4537614, US 4517004, EP 0 119 487), из которых триамид N-(н-бутил)тиофосфорной кислоты (NBTPT) был ранее выпущен в продажу как единственный представитель (IMC AGRICO Corp., название продукта Agrotain®).
При подробной проверке этих веществ стало ясно, что некоторые из них являются относительно восприимчивыми к гидролизу, вследствие чего, в частности, их срок годности и, следовательно, их применимость являются значительно ограниченными. С другой стороны, они могут отчасти быть получены только с низкими показателями выхода или посредством дорогих способов получения, таких, что экономика оказывается неоправданной. Из-за восприимчивости к гидролизу NBTPT и их нестабильности в сочетании с удобрениями на основе мочевины эти активные вещества используют в виде жидкой формы, смешанной с удобрением на основе мочевины непосредственно перед внесением удобрения, и это является исключительно неэкономичным. Равномерное распределение активного вещества поверх гранул удобрения вряд ли может быть гарантировано здесь. Кроме того, NBTPT не оправдывает ожиданий в анаэробных условиях при выращивании риса, т.е. именно там, где зарегистрированы наибольшие потери азота и выделение аммиака из-за образования кислородного аналога NBTPT, и следовательно, реальное ингибирование уреазы является невозможным или только возможным медленно (см. Fertilezer Research 42, 251 (1995)).
Дополнительным недостатком, влияющим на использование упомянутых выше соединений, является то, что они имеют другие миграционные характеристики, чем мочевина. Ингибитор из-за этого отделяется от мочевинной подложки, и это может оказать отрицательное влияние при ингибировании фермента. Однако первоначально эффективные ингибиторы могут также потерять свой ингибирующий эффект, когда они вступают в контакт с почвой, из-за реакции с компонентами почвы или связывания.
Кроме потерь N за счет неконтролируемого катализируемого уреазой гидролиза мочевины, азот теряется в форме нитрата, который выводится из питания растения, будучи вымытым или перемещенным в более глубокие слои почвы. Более того, эти потери N могут быть дополнительно увеличены, если во время быстрой нитрификации ионов аммония образуются относительно большие количества нитратов, которые могут сами превратиться в молекулярный азот путем начальной денитрификации и таким образом также стать более недоступным для питания растения.
Предлагаемыми в качестве ингибиторов нитрификации являются, например, замещенные пиразолы (DD 131 063, US 3635690), триазолы (DE-OS 18 94, US 3697244, US 3701645), так же как и комбинации активных веществ на основе пиразольных соединений и дициандиамида (DD 227 957) или из производных триазола и дициандиамида (WO 95/22 515). Далее, в US 5364438 описаны новые жидкие азотные удобрения, которые вместе с растворенным азотом в форме мочевины и другими питательными формами азота содержат также порции триамидов N-(н-бутил)тиофосфорной кислоты (NBTPT) и дициандиамида (DCD).
Для широкой минимизации потерь азота при использовании удобрений на основе мочевины можно использовать ингибитор мочевины в сочетании с ингибиторами нитрификации. Исследования этого показали, однако, что ингибиторы уреазы и нитрификации не могут сочетаться друг с другом любым способом, потому что при определенных условиях использование ингибитора нитрификации в дополнение к ингибитору уреазы может оказать отрицательный эффект на намеченное уменьшение потерь аммиака (NBTPT/DCD: Biol. Fertil. Soils. 36 129 (2002)). Эти обнаруженные факты отражаются также в выходах, которые частично лежат на уровне одного мочевинного удобрения, использованного для сравнения (NBTPT/Carbide: Biol. Fertil. Soils 22, 89 (1996)).
Поэтому целью, которая сформировала основу настоящего изобретения, было сделать доступными для практического использования такие типы ингибиторов уреазы, которые при использовании с удобрительной мочевиной или другими удобрениями на основе мочевины способны ограничить катализируемый ферментом гидролиз мочевины до такой степени, что являющиеся результатом этого потери азота в форме аммиака становятся почти исключенными и что присутствие аммиака в местах содержания животных из-за самопроизвольного разложения мочевины явно снижается. Должно быть возможным соединение новых ингибиторов уреазы с ингибиторами нитрификации без какой-либо потери эффективности, так, чтобы достичь дополнительного улучшения использования N в удобрениях на основе мочевины.
Подобным образом, эти ингибиторы уреазы должны замедлять расщепление мочевины, происходящее в рубце жвачных при использовании мочевины в рамках системы кормления животных, так, чтобы животные не подвергались какому-либо вреду из-за интоксикации аммиаком, которая может происходить в ином случае, и, с другой стороны, были способны использовать азот, сделанный таким путем доступным, для специфичного для организма биосинтеза протеинов.
Следующей областью применения является медицина. Ингибиторы уреазы могут быть применены для профилактики или лечения дисфункций или заболеваний, которые прямо или косвенно вызываются или промотируются активностью уреазы. Примерами этого являются связанная с катетеризацией инкрустация, воспалительные и язвенные заболевания желудка и кишечника, мочекаменная болезнь, пиелонефрит, почечно-каменная болезнь, аммиачная энцефалопатия, печеночная энцефалопатия, печеночная кома, инфекции мочевыводящих путей и желудочно-кишечные инфекции. Они могут быть вызваны, например, продуцирующими уреазу микроорганизмами, такими как Helicobacter pylori.
Эти цели достигаются согласно изобретению путем получения и использования триамидов N-фенилфосфорной кислоты со структурами, определенными в п.1 формулы изобретения.
Было неожиданно показано, что при соответствующем замещении фенильной группы триамиды N-фенилфосфорной кислоты, полученные и использованные согласно изобретению, являются высоко эффективными ингибиторами уреазы с исключительно продолжительным эффектом. Заодно с достаточным сопротивлением гидролизу, триамиды N-фенилфосфорной кислоты согласно изобретению также могут быть получены из простого сырья без каких-либо технических проблем и экономично. Более того, триамиды N-фенилфосфорной кислоты согласно изобретению могут быть легко введены в мочевинное удобрение или удобрение на основе мочевины с использованием обычных методов, делающих возможным эффективное их применение вместе с удобрением или кормом для жвачных. Они являются и достаточно растворимыми в воде, и легко растворимыми в масле, что не могло быть предсказано. Дополнительным достоинством триамидов N-фенилфосфорной кислоты согласно изобретению является их беспроблемная комбинируемость с ингибиторами нитрификации.
Изобретение относится далее к способам получения триамидов N-фенилфосфорной кислоты согласно изобретению, которые определены в п.5 формулы изобретения, к композициям, которые содержат эти триамиды N-фенилфосфорной кислоты, как они определены в п.6 формулы изобретения, к удобрительным композициям, как они определены в п.9 формулы изобретения, и к применениям, определенным в пп.12-17 формулы изобретения.
Дополнительные преимущества и/или предпочтительные осуществления являются предметом зависимых пунктов формулы изобретения.
Триамиды N-фенилфосфорной кислоты согласно изобретению в качестве ингибиторов уреазы имеют общую формулу (I):
в которой:
Х представляет кислород или серу;
R1, R2, R3, R4, R5 представляют независимо друг от друга следующее: водород, С1-С8 алкил/гетероалкил, С2-С8 алкенил/гетероалкенил, С2-С8 алкинил/гетероалкинил, С3-С8 циклоалкил/гетероциклоалкил, С3-С8 циклоалкенил/гетероциклоалкенил, С6-С10-арил/С5-С10-гетероарил, аралкил, гетероарилалкил, алкарил, алкгетероарил, алкокси, арилокси, гетарилокси, алкилтио, арилтио, гетарилтио, ацил, ароил, гетароил, ацилокси, ароилокси, гетароилокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетарилоксикарбонил, алкилсульфонил, фтор, хлор, бром, йод, циано, нитро, сульфо, карбонил, карбокси, карбамоил, сульфамоил, при условии, что по меньшей мере один радикал R отличается от водорода; что в случае, когда R1, R2, R4, R5 = Н, R3 отличается от нитро- или циано-группы; и что в случае, когда R1=Cl или когда R1, R3 = Cl, по меньшей мере один из остальных радикалов отличается от водорода.
Если целесообразно, радикалы R1-R5 могут быть замещены надлежащим образом и независимо один от другого одной или несколькими из вышеупомянутых групп, а также амино, алкиламино, диалкиламино, гидрокси или меркапто группой. Две соседних группы R (например, R1 и R2) могут быть соединены друг с другом алкиленовой или алкениленовой цепью, образуя 5-6-членную, если целесообразно, ароматическую кольцевую систему, которая, если целесообразно, может содержать один или несколько гетероатомов, таких как кислород, азот или сера, и может быть замещена вышеупомянутыми группами.
Один предпочтительный триамид N-фенилфосфорной кислоты по настоящему изобретению соответствует формуле (II):
Кроме того, изобретение включает соли, таутомеры и комплексы металлов соединений общей формулы (I) или (II), которые обладают эффектом ингибирования уреазы.
Конечно, специалист может выбрать радикалы или группы, указанные в общей формуле (I) так, чтобы не образовывались невозможные молекулы, например, химически или стерически невозможные молекулы.
Алкильные, алкенильные или алкинильные группы, упомянутые далее, с соответствующим числом атомов углерода могут быть линейными или разветвленными и могут быть однократно или многократно ненасыщенными.
В дальнейшем для того, чтобы избежать ненужной избыточности, а также ради экономии времени и простоты, будут использоваться только термины "алкильная группа", "гетероалкильная группа" или "циклоалкильная группа" и т.д., но соответствующие ненасыщенные группы должны быть, соответственно, включены. Специалисту ясно, что алкенильная или алкинильная группы должны иметь по меньшей мере 2 атома углерода, а циклические углеводородные группы по меньшей мере 3 атома углерода.
Термин "алкил" относится, в любом сочетании с любыми другими группами, в частности, к алкильной группе, которая имеет от 1 до 8 атомов углерода, например, к метильной, этильной, н-пропильной, изопропильной, н-бутильной, изобутильной, третбутильной, амильной, изоамильной, н-гексильной, 2,2-диметилбутильной или н-октильной группе.
Термин "алкенил" относится, в любом сочетании с любыми другими группами, в частности, к алкенильной группе, которая имеет от 2 до 8 атомов углерода, например, к этенильной, н-пропенильной, изопропенильной, н-бутенильной, изобутенильной, трет-бутенильной, н-гексенильной, 2,2-диметилбутенильной, н-октенильной, аллильной, изопренильной или гекс-2-енильной группе.
Термин "алкинил" относится, в любом сочетании с любыми другими группами, в частности, к алкинильной группе, которая имеет от 2 до 8 атомов углерода, например, к этинильной, н-пропинильной, изопропинильной, н-бутинильной, изобутинильной, трет-бутинильной, н-гексинильной, 2,2-диметилбутинильной или н-октинильной группе.
Термин «гетероалкил» относится к части вышеупомянутой алкильной группы, который также включает соответствующие гетероалкенильные или гетероалкинильные группы, в которых один или несколько атомов углерода заменены по меньшей мере одним атомом кислорода, азота, фосфора или серы.
Ясно, что все из групп, определенных выше, могут быть замещены сами собой или другими группами, определенными выше, при условии, что сохраняется уреазоингибирующее действие.
Термин "арил" относится к ароматической циклической группе, которая имеет одно или несколько колец и образована структурой, которая содержит от 6 до 10 атомов углерода в кольце. Конечно, в случае нескольких колец одно или несколько колец могут быть полностью или частично гидрированными (примером этого является 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ильная группа). Кроме того, арильная группа может быть замещена алкильными или гетероалкильными группами (каждая из которых определена выше). Примерами являются фенильная, нафтильная, инденильная, 2-, 3- или 4-метоксифенильная, 2-, 3- или 4-этоксифенильная, 4-карбоксифенилалкильная или 4-гидроксифенильная группа.
Термины "аралкил" и "гетероарилалкил", соответственно, относятся к группам, которые согласно вышеприведенным и нижеследующим определениям включают и арил, и гетероарил (определенные ниже) и алкил и/или гетероалкил (а также соответствующие алкиленовые/гетероалкиленовые и алкинильные/гетероалкинильные группы) и/или карбоциклические группы (определенные ниже), и/или гетероциклоалкильные кольцевые системы (определенные ниже), например тетрагидроизохинолинильная, бензильная, 2- или 3-этилиндолильная или 4-метилпиридиновая группа.
Для того чтобы избежать ненужной избыточности, термины "аралкил" и "гетероарилалкил" должны также включать термины "алкарил" и "алкгетероарил".
Термины "циклоалкил" и "карбоциклический" относятся к насыщенной или частично ненасыщенной, циклической и, если потребуется, разветвленной группе, которая имеет одно или несколько колец, которые образуют структуру, которая содержит от 3 до 8 атомов углерода, например циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная, тетралиновая, циклопентенильная или циклогекс-2-енильная группа.
Термин "гетероциклоалкил" относится к циклоалкильным или карбоциклическим группам, соответственно, определенным выше, в которых один или несколько атомов углерода заменены одним или несколькими из атомов кислорода, азота, фосфора или серы. Конкретными примерами являются азиридиновая, фурановая, пирролидиновая, пиперидиновая, морфолиновая, оксазолидиновая, тиазолидиновая, N-метилпиперазиновая или N-фенилпиперазиновая группы.
Термин "гетероарил" относится к арильной группе с 5-10 атомами в кольце, в которой один или несколько атомов углерода заменены атомом кислорода, азота, фосфора или серы. Примерами являются пиррольная, фурановая, тиофеновая, пиразольная, изоксазольная, изотиазольная, имидазольная, оксазольная, тиазольная, 1,2,4-триазольная, 1,2,4-оксадиазольная, 1,2,4-тиадиазольная, 1,3,4-оксадиазольная, 1,3,4-тиадиазольная, 1,2,5-оксадиазольная, 1,2,5-тиадиазольная, тетразольная, пиридиновая, пиридазиновая, пиримидиновая, пиразиновая, 1,2,3-триазиновая, 1,2,4-триазиновая, 1,3,5-триазиновая и индольная группы.
Еще раз указано, что все из определенных выше групп могут быть замещены и сами собой, и также другими группами, определенными выше, при условии, что сохраняется ингибирующий уреазу эффект.
Соединения (I) согласно изобретению доступны средствами, подобными применению известных способов (Chem. Ber. 26, 2937 (1893); J. Chem. Soc. 81, 1362 (1902); Z. Obsc. Chim. 30, 4048 (1960)) синтеза X, R1-R5, имеющих значения, описанные выше. Предпочтительно триамиды N-фенилфосфорной кислоты получают таким путем, что
a1) анилины или их гидрохлориды превращают с фосфорилхлоридом (POCl3) или тиофосфорилхлоридом (PSCl3), если необходимо, в присутствии органического растворителя и третичного основания, при температурах от 0 до 150°С, если необходимо, в атмосфере инертного газа, согласно уравнению (1) в дихлориды амидов N-фенилфосфорной кислоты типа (А), посредством чего также альтернативно возможно получить соединения (А) с X=S путем сульфуризации соответствующих кислородных производных,
а2) дают возможность пентахлориду фосфора (PCl5) реагировать с анилином в приблизительно эквимольном соотношении, если необходимо, в инертном органическом растворителе и, если необходимо, в атмосфере инертного газа, при температуре от 0 до 150°С согласно уравнению (2), образуя соединение типа (В), которое, если необходимо, без дополнительного выделения превращают с приблизительно эквимольным количеством муравьиной кислоты или воды в дихлориды амидов N-фенилфосфорной кислоты типа (А), посредством чего также альтернативно возможно получить соединения (А) с X=S посредством сульфуризации соответствующих кислородных производных,
и затем
b) дают соединениям типа (А), образовавшимся на стадии а1) или а2), возможность реагировать с аммиаком, если необходимо, в инертном органическом растворителе, при температурах от -80 до 30°С согласно уравнению (2), так, чтобы получить желаемый конечный продукт
При соответствующем замещении фенильной группы триамиды N-фенилфосфорной кислоты согласно изобретению, или в композициях, содержащих их, обладают исключительным ингибирующим эффектом для практической цели, посредством чего они могут замедлить или на время остановить ферментативный гидролиз мочевины так, что снижаются до минимума потери аммиака в рамках мероприятий по удобрению при использовании органических и/или минеральных азотных удобрений, содержащих мочевину, или исключается появление вредных или раздражающих концентраций аммиака в животноводстве, например, при разложении мочевины в экскрементах животных или при разложении кормовой мочевины у жвачных в рамках системы кормления жвачных.
Здесь неважно, относится ли эффект триамидов N-фенилфосфорной кислоты согласно изобретению или содержащих их композиций к мероприятиям по удобрению или к превентивным мерам для избежания высоких концентраций аммиака в местах содержания животных, или к применению кормовой мочевины в рамках кормления жвачных.
Соединения согласно изобретению предпочтительно используют вместе с удобрениями на основе мочевины, предпочтительно в количестве от примерно 0,001 до 10 мас.% по отношению к массе удобрения на основе мочевины, или добавляют к кормовой мочевине, или к экскрементам животных в местах их содержания. В рамках мероприятий по удобрению здесь неважно, например, наносят ли их сначала на поверхность удобрения, вводят ли внутрь его или наносят вместе с содержащим мочевину удобрением или отдельно от него в пределах разумного промежутка времени.
Поэтому предмет изобретения включает также композиции, которые включают триамиды N-фенилфосфорной кислоты, используемые согласно изобретению, и минеральное и/или органическое удобрение на основе мочевины.
Соединения, предложенные изобретением описанным выше способом, могут быть объединены для того, чтобы одновременно предотвратить и ограничить, соответственно, катализируемый уреазой гидролиз мочевины и нитрификацию, например, в количестве от 0,01 до 10 мас.% по отношению к массе удобрения на основе мочевины, с одним или несколькими из следующих соединений, которые являются ингибиторами нитрификации:
а) производные пиразола общей формулы (IV) или их соли или комплексные соединения:
в которой:
R7, R8, R9 представляют независимо один от другого водород, галоген, С1-С8-алкил или С3-С8-циклоалкил,
и
A представляет группу Н
или группу
c Y=H, Na, K, NH4,
или группу
-CH2-B c B=(ди)алкиламино
или группу
c R10, R11=H или Cl, и
c Z=C1-C8-алкокси, С1-С8-алкиламино, С1-С10-ариламино,
или группу
с R13, R14 - Н, С1-С8-алкил, С7-С18-алкиларил, С6-С10-арил,
или группы
с R15 - С1-С20-алкил, С1-С8-циклоалкил, С6-С10-арил или алкиларил из С1-С4-алкильной и С6-С10-арильной групп; с Х - кислород или сера, и R16 - С1-С4-алкил, С3-С8-циклоалкил, С6-С10-арил или Н;
где алкильные и арильные группы, перечисленые выше, могут быть замещены ими самими или С1-С4-алкилсульфонилом, С1-С4-алкокси, С1-С4-ацилом, галогеном, гидроксилом, триметилсилилом, амино, нитро, циано, карбонилом, карбоксилом или С1-С5-карбоксиалкилом;
b) 1H-1,2,4-триазолы или их соли или комплексные соединения;
с) дициандиамид.
Для использования в качестве ингибиторов уреазы, например, для того, чтобы снизить потери азота при удобрении удобрительной мочевиной или удобрением на основе мочевины, или для того, чтобы уменьшить присутствие аммиака из-за удобрения или экскрементов в месте содержания животных, или для того, чтобы избежать токсических эффектов при использовании кормовой мочевины, подходящие соединения согласно изобретению могут быть получены и применены различными путями.
Соединения согласно изобретению могут быть введены в мочевину или в содержащее мочевину удобрение до гранулирования из расплавленной фазы или во время него. Далее, они могут быть нанесены на поверхность гранул мочевины или удобрения или добавлены к жидким удобрениям, содержащим мочевину. Наконец, возможно добавление ингибиторов уреазы к органическим удобрениям, содержащим мочевину, таким как навоз или жидкий навоз. Более того, в дополнение к нанесению на содержащие мочевину удобрения соединения согласно изобретению могут быть также в предшествующей или последующей стадии нанесены на поле отдельно. Соединения согласно изобретению могут быть использованы здесь в чистом виде, в виде материала порошкового типа, в виде гранул или ожиженного материала, водного раствора или в виде специальной композиции с добавлением обычных наполнителей, носителей и разбавителей, известных специалистам, или комбинации этих способов. Здесь не важно, введено ли содержание активного вещества в жидкую форму, как, например, раствор, эмульсия или суспензия, или в твердую форму, такую, как распыляемый или рассыпаемый порошок. Смачиваемые порошки, эмульгируемые концентраты и суспензионные концентраты обычно, но не обязательно, содержат поверхностно-активные средства, например, смачивающие, диспергирующие, эмульгирующие или суспендирующие средства. Соответствующие методы приготовления композиций соответствуют предшествующей практике и известны специалистам.
Соединения, композиции и удобрения согласно изобретению могут, например, использоваться с фертигацией или для фертигации. Понимается, что "фертигация" (удобрительная ирригация) означает специфическую подачу питательных веществ с ирригационной водой, которая может подаваться капельным орошением, распылением или разбрызгиванием. Растения получают только количество воды, требуемое для оптимального роста, так что избыточная вода отсутствует. Благодаря отсутствию вертикального движения воды в почве ниже зоны проникновения корней потери питательного вещества вымыванием вряд ли существуют вообще. Капельное орошение, распыление или разбрызгивание с ингибитором уреазы может проводиться, например, после удобрения или одновременно с удобрением. Конечно, здесь нет ограничений на водные растворы или другие формы. Например, могут быть использованы распыляемые суспензии мелких частиц. В этом отношении сделаны ссылки, например, на ЕР 1 378 499 и WO 2004/013253.
Настоящее изобретение будет теперь описано посредством нижеследующих примеров без какого-либо ограничения и чисто как иллюстрация.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Триамид N-(2-нитрофенил)фосфорной кислоты
В 100 мл колбе с обратным конденсатором и осушительной трубкой суспендировали 4,14 г (0,03 моль) 2-нитроанилина и 6,25 г (0,03 моль) пентахлорида фосфора в 50 мл толуола и нагревали до температуры кипения при перемешивании в течение 4 часов. После охлаждения до 80°С медленно добавляли 1,38 г (0,03 моль) муравьиной кислоты. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, растворитель выводили под вакуумом и остаток промывали петролейным эфиром. Оставшееся масло отбирали без какой-либо дополнительной очистки в 50 мл хлорооформа и прикапывали к раствору приблизительно 30 мл жидкого аммиака в 50 мл хлороформа, исключая всю влажность, при температуре от -50 до -30°С при перемешивании. Затем смесь оставляли на ночь при комнатной температуре для испарения избыточного аммиака. Сырой продукт, содержащий хлорид аммония, выводили и настаивали с диэтиламином в хлороформе, или промывали небольшим количеством воды так, чтобы удалить хлорид аммония. Получали 3,6 г (55%) триамида N-(2-нитрофенил)фосфорной кислоты.
Температура плавления: приблизительно 200°С (разложение)
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ (ч/млн) = 4,54 (с, 4Н, NH2), 6,96 (т, 1Н, СН), 7,60 (т, 1Н, СН), 7,93 (д, 1Н, СН), 8,11 (д, 1Н, СН), 8,34 (д, 1Н NH)
13C-ЯМР (ДМСО-d6): δ (ч/млн) = 118,8, 119,9 (д), 125,6, 133,9 (д), 135,6, 140,7 (д)
31Р-ЯМР (ДМСО-d6): δ (ч/млн) = 8,8.
Пример 2
Триамид N-(3-метилфенил)фосфорной кислоты
В 100 мл колбе с обратным конденсатором и осушительной трубкой суспендировали 14,3 г (0,1 моль) о-толуидина гидрохлорида и 15,3 г (0,1 моль) фосфорилхлорида в 50 мл толуола и нагревали до температуры кипения при перемешивании в течение 4 часов. После охлаждения растворитель выводили из полученного раствора под вакуумом и остаток промывали петролейным эфиром. Оставшееся масло отбирали без какой-либо дополнительной очистки в 50 мл хлороформа и прикапывали к раствору приблизительно 70 мл жидкого аммиака в 100 мл хлороформа, исключая всю влажность, при температуре от -50 до -30°С при перемешивании. Затем смесь оставляли на ночь при комнатной температуре для испарения избыточного аммиака. Сырой продукт, содержащий хлорид аммония, выводили и настаивали с диэтиламином в хлороформе, или промывали небольшим количеством воды так, чтобы удалить хлорид аммония. Получали 9,1 г (49%) триамида N-(3-метилфенил)фосфорной кислоты.
Температура плавления: 159-162°С
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ (ч/млн) = 2,18 (с, 3Н, CH3), 3,9 (д, 4Н, NН2), 6,52 (д, 1Н, NН), 6,81 (д, 1Н, СН), 6,87-6,99 (м, 3Н, СН)
13C-ЯМР (ДМСО-d6): δ (ч/млн) = 21,3 (CH3), 114,3 (д), 117,5 (д), 119,4, 128,2 (д), 137,3, 143,4
31Р-ЯМР (ДМСО-d6): δ (ч/млн) = 11,6 (м)
Пример 3
Триамид N-(4-метил-2-нитрофенил)фосфорной кислоты
В 200 мл колбе с обратным конденсатором и осушительной трубкой суспендировали 11,3 г (0,06 моль) 4-метил-2-нитроанилина гидрохлорида в 100 мл фосфорилхлорида и нагревали до температуры кипения при перемешивании в течение 4 часов. Затем действовали таким же образом, как в примере 2. Получали 4,9 г (35%) триамида N-(4-метил-2-нитрофенил)фосфорной кислоты.
Температура плавления >180°С (разложение)
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ (ч/млн) = 2,28 (с, 3Н, СH3), 4,50 (д, 4Н, NН2), 7,43 (д, 1Н, СН), 7,84 (д, 1Н, СН), 7,91 (с, 1Н, СН), 8,25 (д, 1Н, NH)
13C-ЯМР (ДМСО-d6): δ (ч/млн) = 19,2 (СН3), 119,5, 124,3, 127,8, 133,2 (д), 136,5, 138,2 (д)
31Р-ЯМР (ДМСО-d6): δ (ч/млн) = 8,9
Пример 4
Испытание эффекта ингибирования уреазы
К 30 г образцу почвы, имеющей до 40% от максимальной влагоемкости, добавляли 1 мл раствора мочевины, соответствующий 50 мг мочевины. Одновременно вносили активное вещество, предпочтительно растворенное в растворе мочевины. Подробные сведения о концентрациях для индивидуальных испытуемых активных веществ, приведенные в нижеследующей таблице, относятся к количеству карбамида азота, использованного в опыте. Почву, на поверхность которой наносили раствор мочевины (с активным веществом и без него), помещали в герметичный запаянный контейнер, в который одновременно вставляли приемник для сбора аммиака, выделяющегося из мочевины в виде аммония. Путем ежедневной промывки приемника и анализа количеств содержащегося NH4-N (аммонийного азота) определяли высвобождение NH4-N из мочевины.
Из суммирования количеств аммония в приемнике рассчитывали процент ингибирования гидролиза мочевины в зависимости от времени, и из этих величин математически определяли величины t50.
Величины t50 понимаются как время в сутках от начала опыта, к которому ингибирование гидролиза мочевины ещё составляет 50%.
Таблица 1 дает обзор данных по ингибированию для нескольких выбранных соединений согласно изобретению, определенных этим методом.
Таблица 1: Ингибирование уреазы (величины t50) по истечении суток триамидом N-фенилфосфорной кислоты общей формулы (I)
|
|||
| Соединение № | Концентрацияа)
% относительно HS-N |
Величина t50 (сутки) |
|
| 1 | R1=NO2; R2, R3, R4, R5=H | 0,05 | >25b) |
| 2 | R2=CH3; R1, R3, R4, R5=H | 0,5 | 11,2 |
|
a) Концентрация, % относительно HS-N: концентрация в % по отношению к количеству использованного мочевинного азота b) после 25 суток ингибирование еще 70% |
1. Триамиды N-(2-нитрофенил)фосфорной кислоты с общей формулой (I):
в которой:
Х представляет кислород или серу;
R1, R2, R3, R4 представляют независимо друг от друга следующее: водород, C1-C8 алкил, алкокси, фтор, хлор, бром, йод, трифторметил.
2. Триамид N-(2-нитрофенил)фосфорной кислоты по п.1, где в формуле (I) Х - O и R1=R2=R3=R4 - H.
3. Способ получения триамидов N-(2-нитрофенил)фосфорной кислоты по п.1 или 2, отличающийся тем, что
а) 2-нитроанилины или их гидрохлориды превращают с фосфорилхлоридом (РОСl3) или тиофосфорилхлоридом (РSСl3), если необходимо, в присутствии органического растворителя и третичного основания при температурах от 0 до 150°С, если необходимо, в атмосфере инертного газа согласно уравнению (1) в дихлориды амидов N-(2-нитрофенил)фосфорной кислоты типа (А), посредством чего также альтернативно возможно получить соединения (А) с X - S путем сульфуризации соответствующих кислородных производных
и затем
b) соединения типа (А), образовавшиеся на стадии а), взаимодействуют с аммиаком, если необходимо, в инертном органическом растворителе при температурах от -80 до 30°С согласно уравнению (3) с образованием желаемого конечного продукта
4. Способ получения триамидов N-(2-нитрофенил)фосфорной кислоты по п.1 или 2, отличающийся тем, что
а) пентахлорид фосфора (РСl5) взаимодействует с 2-нитроанилином в приблизительно эквимольном соотношении, если необходимо, в инертном органическом растворителе и, если необходимо, в атмосфере инертного газа при температуре от 0 до 150°С согласно уравнению (2), образуя соединение типа (В), которое, если необходимо, без дополнительного выделения превращают с приблизительно эквимольным количеством муравьиной кислоты или воды в дихлориды амидов N-(2-нитрофенил)фосфорной кислоты типа (А), посредством чего также альтернативно возможно получить соединения (А) с X - S путем сульфуризации соответствующих кислородных производных,
и затем
b) соединения типа (А), образовавшиеся на стадии а), взаимодействуют с аммиаком, если необходимо, в инертном органическом растворителе при температурах от -80 до 30°С согласно уравнению (3) с образованием желаемого конечного продукта
5. Сельскохозяйственная композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении уреазы, отличающаяся тем, что содержит по меньшей мере один триамид N-(2-нитрофенил)фосфорной кислоты по п.1 или 2 в количестве, достаточном для ингибирования уреазы, и, если необходимо, сельскохозяйственно приемлемый совместимый или желаемый носитель, разбавитель, разжижающее средство или наполнители.
6. Композиция удобрения, отличающаяся тем, что содержит по меньшей мере одно минеральное и/или органическое удобрение на основе мочевины и по крайней мере один триамид N-(2-нитрофенил)фосфорной кислоты по п.1 или 2 и/или композицию по п.5 в количестве, достаточном для ингибирования уреазы.
7. Композиция удобрения по п.6, отличающаяся тем, что по меньшей мере один триамид N-(2-нитрофенил)фосфорной кислоты по п.1 или 2 содержится в количестве от 0,001 до 10% в расчете на массу удобрения на основе мочевины.
8. Применение триамидов N-(2-нитрофенил)фосфорной кислоты по п.1 или 2 или композиции по п.5 для экстракорпорального регулирования и ингибирования катализируемого уреазой гидролиза мочевины.
9. Применение триамидов N-(2-нитрофенил)фосфорной кислоты по п.1 или 2 или композиции по п.5 с целью уменьшения потери азота при удобрении удобрением мочевины или удобрением на основе мочевины.
10. Применение триамидов N-(2-нитрофенил)фосфорной кислоты по п.1 или 2 или композиции по п.5 для снижения присутствия аммиака, являющегося результатом удобрения или экскрементов животных в месте содержания животных.
11. Применение триамидов N-(2-нитрофенил)фосфорной кислоты по п.1 или 2, или водных растворов, или жидких смесей последних для стабилизации удобрения на основе мочевины, которое было уже внесено или еще должно быть внесено, посредством последующего или предшествующего внесения.
12. Применение композиции по п.5 для удобрения.
