Способ получения хинопимаровой кислоты

Авторы патента:

Сахаутдинов Ильшат Маратович (RU)

Фазлыев Рушан Рифович (RU)

Галин Фанур Зуфарович (RU)

Вафина Гузэль Фагимовна (RU)

C07C66 - Хинонкарбоновые кислоты (циклические ангидриды C07D)

C07C51/373 - введением функциональных групп, содержащих только кислород с двойной связью

Владельцы патента RU 2371431:

Институт органической химии Уфимского научного центра РАН (RU)

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения хинопимаровой кислоты, использующейся в химии или медицине, путем взаимодействия сосновой живицы с 1,4-бензохиноном в смеси растворителей при комнатной температуре в отсутствие света с последующим удалением растворителя и кристаллизацией продукта, в котором используют сосновую живицу с содержанием левопимаровой кислоты приблизительно 30%, в качестве растворителя используют смесь бензол:гексан (10:1, об./об.), добавляют катализатор 1-бутил-3-метилимидазолий гексафторфосфат, процесс проводят в течение 1 ч, а продукт выделяют кристаллизацией из петролейного эфира. Хинопимаровую кислоту получают с количественным выходом (в расчете на 1,4-бензохинон) с чистотой 95%. Способ позволяет исключить трудоемкие методы очистки левопимаровой кислоты, поднять выход хинопимаровой кислоты и существенно сократить время реакции.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения хинопимаровой кислоты (ХПК) (7-карбокси-7,10а-диметил-13-изопропил-4,

4а,5,6,6а,7,8,9,10,10а,10б,11,12,12а-тетрадекагидро-1H-4б,

12-этенохризен-1,4-диона формулы (I)).

Хинопимаровая кислота обладает противовоспалительной активностью, сравнимой с таким применяемым в медицине препаратом, как ортофен, что позволяет применять ее в медицине [О.Б.Флехтер, Е.В.Третьякова, Ф.З.Галин, Л.Т.Карачурина, Л.В.Спирихин, Ф.С.Зарудий, Г.А.Толстиков. Противовоспалительная активность хинопимаровых кислот и синтез амидов этих кислот. // Хим.-фарм. Ж. 2002. Т.36 №8 С.30-31]. ХПК является синтетическим предшественником большого количества дитерпеноидов, среди которых в последнее время идет интенсивный поиск веществ, обладающих ценными фармакологическими свойствами [Ф.З.Галин, О.Б.Флехтер, Е.В.Третьякова. Синтез и превращение диеновых аддуктов смоляных кислот. // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2004. Т.5 №2 С.1-21].

Результаты изобретения могут быть использованы в химии, медицине.

Известные способы получения ХПК делятся на две группы.

Первая - это взаимодействие чистой левопимаровой кислоты с 1,4-бензохиноном в среде бензола при комнатной температуре в течение 12 ч. По окончании реакции растворитель удаляли на роторном испарителе, сырой продукт кристаллизовали из смеси метанол или ацетон : петролейный эфир, с выходом ХПК 73% [W.Herz, R.C.Blackstone, M.G.Nair. Resin Acids. XI. Configuration and Transformations of the Levopimaric Acid-p-Benzoquinone Adduct. // J. Org. Chem. 1967 V.32 P.2992-2998.]. При этом чистую левопимаровую кислоту получали выделением из сосновой живицы дробной кристаллизацией аминных солей смоляных кислот в два этапа. На первом этапе сумму смоляных кислот отделяли от нейтральной части сосновой живицы, на втором этапе из суммы смоляных кислот выделяли левопимаровую кислоту [G.C.Harris, T.F.Sanderson. Resin Asids. I. An Improved Method of Isolation of Resin Asids; The Isolation of a New Abietic-Type Asid, Neoabietic Acid. // J. Am. Chem. Soc. 1948. V.70 P.334-339.].

Другая группа методов заключается во взаимодействии сосновой живицы и 1,4-бензохинона в различных системах растворителей в течение 7 дней. Использовались системы растворителей - хлороформ : ацетонитрил (1:10, v/v) [Г.А.Толстиков, Э.Э.Шульц, Т.Ш.Мухаметзянова, И.П.Байкова, Л.В.Спирихин. Ретродиеновое расщепление диеновых аддуктов левопимаровой кислоты как путь синтеза производных нафто- и антрахинонов терпеноидного типа. // Ж. орган, химии. 1993. Т.29 №4 С.698-716], хлороформ:ацетонитрил (25:5÷10, v/v) [О.Б.Флехтер, Е.В.Третьякова, Ф.З.Галин, Л.Т.Карачурина, Л.В.Спирихин, Ф.С.Зарудий, Г.А.Толстиков. Противовоспалительная активность хинопимаровых кислот и синтез амидов этих кислот. // Хим.-фарм. Ж. 2002. Т.36 №8 С.30-31]. Во всех случаях выход не превышал 90%.

Основными недостатками рассмотренных способов являются - длительность реакции (12-168 ч), в случае использования чистой левопимаровой кислоты - многостадийность и дороговизна ее получения, во всех приведенных способах выход ХПК не превышает 90%.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ получения хинопимаровой кислоты путем взаимодействия 1,4-бензохинона с сосновой живицей (содержание левопимаровой кислоты (ЛПК) приблизительно 20%) в среде хлороформ:ацетонитрил (25:5, v/v) при комнатной температуре в отсутствие света в течение 168 ч. По окончании реакции растворитель удаляли на роторном испарителе, сырой продукт кристаллизовали из смеси метанол:петролейный эфир, с выходом ХПК 90%, дополнительную очистку проводили повторной кристаллизацией [Третьякова Е.В. Синтез азотсодержащих производных хинопимаровых кислот. - Дисс.… канд. хим. наук. - Уфа, 2003 г.].

Задача, на решение которой направлено заявленное техническое решение, заключается в повышении выхода реакции и существенном сокращении времени реакции.

В заявленном способе получения ХПК из 1,4-безохинона и сосновой живицы (с содержанием ЛПК приблизительно 30%) в качестве растворителя используется смесь бензол: гексан (10:1, v/v) и добавляется катализатор 1-бутил-3-метилимидазолий гексафторфосфат (BMIM-PF₆), а последующая перекристаллизация сырого продукта реакции проводится из петролейного эфира (ПЭ). Результатом изобретения является получение ХПК за 1 ч с количественным выходом и с чистотой 95%.

Сущность изобретения состоит в следующем. Сосновую живицу (с содержанием ЛПК приблизительно 30%), 1,4-бензохинон и каталитическое количество BMIM-PF₆ перемешивают в смеси бензолгексан (10:1, v/v) 1 ч при комнатной температуре в отсутствии света, затем из реакционной массы на роторном испарителе отгоняют смесь растворителей. Сырой продукт кристаллизуют растиранием с ПЭ, выход ХПК количественный с чистотой 95%.

Таким образом, предлагаемый способ получения ХПК из сосновой живицы (с содержанием ЛПК приблизительно 30%) и 1,4-бензохинона с использованием катализатора BMIM-PF₆ позволяет получать ХПК с чистотой 95% за короткое время и с высоким выходом.

Сущность изобретения подтверждается следующим примером.

Пример. К смеси 10.0 г сосновой живицы (с содержанием ЛПК приблизительно 30%) и 1.1 г 1,4-бензохинона в смеси 50 мл бензола и 5 мл гексана добавляют 0.5 г BMIM-PF₆ и перемешивают на магнитной мешалке при температуре 20-22°С и отсутствии света 1 ч. По окончании реакции отгоняют смесь растворителей, подсушивают маслообразную реакционную массу на воздухе в течение 5-6 ч. Затем к реакционной массе добавляют 100-150 мл петролейного эфира и растирают маслообразный продукт до выделения светлого осадка. Выпавший осадок отделяют фильтрованием, промывают свежей порцией петролейного эфира. После сушки получают 4.2 г (99.9%) хинопимаровой кислоты чистотой 95%. Чистоту хинопимаровой кислоты определяли по спектру ЯМР ¹Н. Конверсия 1,4-бензохинона - 100%. R_f 0.46. Т.пл. 157-160°С. (Литератур. [W.Herz, R.C.Blackstone, M.G.Nair. Resin Acids. XI. Configuration and Transformations of the Levopimaric Acid-p-Benzoquinone Adduct. // J. Org. Chem. 1967 V.32 P.2992-2998.]: Т.пл. 192°С). ИК спектр (ν, см^-1): 3169 (ОН), 1693 (COOH), 1674 (С=О), 1610 (-СН=СН-), 1512, 1462, 1377, 1313, 1274, 1255, 1170, 1151, 1105, 1028, 956, 844, 719. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 0.65 с (3Н, Me), 0.65-0.86 м (3Н, Н-10_a,e, Н-10,), 0.90 д и 0.95 д (6Н, J=6.9 Гц, 2Ме), 1.15 с (3Н, Me), 1.18-1.32 м (5Н, Н-6_а,е, Н-9_а,е, H-11_a), 1.35-1.65 М (6Н, Н-8_а,е, Н-5_а,е, Н-6а, Н-11_е), 2.08 септ (1Н, J=6.9 Гц, Н-15), 2.65 м (1Н, Н-12), 2.75 д (1Н, J=2.6 Гц, Н-4а), 2.93 дд (1Н, J=9.0 Гц, J=2.6 Гц, Н-1а), 5.65 уш.с (1Н, Н-14), 6.50 дд (2Н, J=6.8 Гц, Н-2, Н-3). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 15.8 (Me при С-7), 16.3 (Me при С-10а), 16.9 (С-9), 19.7 (Me при С-15), 20.6 (Me при С-15), 22.0 (С-6), 28.1 (С-11), 32.8 (С-15), 35.0 (С-5), 36.6 (С-8), 37.7 (С-10а), 37.9 (C-10), 41.0 (C-12), 42.3 (C-4б), 46.8 (С-7), 48.9 (C-6a), 50.9 (C-10б), 56.0 (С-4а), 58.1 (C-la), 125.1 (C-14), 141.6 (C-2), 143.8 (C-3), 147.6 (C-13), 185.1 (COOH), 198.5 (C-4), 199.8 (C-1). Найдено, %: С 76.25; Н 8.57. С₂₆Н₃₄O₄. Вычислено, %: С 76.07; Н 8.32.

Для реакций использована сосновая живица Pinus Silvestris с содержанием ЛПК приблизительно 30% (весна 2006 г., Нижний Новгород). Содержание ЛПК в сосновой живице определяли методом ГЖХ по соотношению метиловых эфиров суммы смоляных кислот, полученных метилированием сосновой живицы избытком диазометана [Э.Н.Шмидт, Н.К.Каштанова, Л.Н.Вольский, М.А.Чиркова, В.А.Пентегова. Дитерпеновые кислоты живиц некоторых видов хвойных. // Изв. СО АН СССР. Сер. хим. наук. 1970. Т.12 №5 С.118-121].

Способ получения хинопимаровой кислоты путем взаимодействия сосновой живицы с 1,4-бензохиноном в смеси растворителей при комнатной температуре в отсутствии света с последующим удалением растворителя и кристаллизацией продукта, отличающийся тем, что используют сосновую живицу с содержанием левопимаровой кислоты приблизительно 30%, в качестве растворителя используют смесь бензол : гексан (10:1, об./об.), добавляют катализатор 1-бутил-3-метилимидазолий гексафторфосфат, процесс проводят в течение 1 ч, а продукт выделяют кристаллизацией из петролейного эфира.

2,3-дикарбокси-6-бром-7-метоксиантрахинон // 2282617

Изобретение относится к новому химическому соединению, которое может быть использовано для синтеза металлокомплексов тетра-(6-бром-7-гидрокси)антрахинонопорфиразинов, являющихся красителями и катализаторами окислительно-восстановительных реакций, к 2,3-дикарбокси-6-бром-7-метоксиантрахинону формулы: 4 ил.

Способ получения 2,3,6(2,3,7)-трикарбоксиантрахинона // 2247708

Изобретение относится к химической промышленности, а именно к новому способу получения 2,3,6-трикарбоксиантрахинона и 2,3,7-трикарбоксиантрахинона, которые могут быть использованы для синтеза металлокомплексов тетра-6(7)-трикарбоксиантрахинона, которые могут найти применение в качестве катализаторов, красителей.

Способ получения хиноновых производных // 1807985

Способ получения антрахинондикарбоновой-2,6 кислоты // 718442

Способ получения ангидрида антрахинон-2,3,7- трикарбоновой кислоты1изобретение относится к способу получения ангидрида антрахинон-2,3,7-трикарбоновой кислоты, который может найти применение в полимерной промышленности.известен способ получения ангидрида 3,4,4'- бензофенотрикарбоновой кислоты окислением 3,4,4'-триметилбензофенона с последующей ангидридизацией полученной кислоты.согласно изобретению получают новый ангидрид антрахинон-2,3,7-трикарбоновой кислоты, обладающий кратно улучшенной термо- стой'костью.10предлагаемый способ заключается в том, что псевдокумол подвергают взаимодействию с хлорангидридом /г- толуиловой кислоты в присутствии катализатора фриделя—крафтса с последующим последовательным окислением полученного продукта азотной кислотой при температуре 160—200°с и давлении, циклизацией с образованием анитрахиноновой системы в присутствии олеума при температуре 100—130°с, ангидридизацией и выделением целевого продукта известными методами.процесс протекает согласно схеме // 423791

Способ получения 1-амино-4-бромаптрахипои- -2-карбоновой кислоты // 392064

Способ получения 1-хлорантрахинон-2-карбоновой кислоты или 1-нитроантрахинон-2-карбоповойкислоты // 300458

Способ получения антрахинон-орто-дикарбоновыхкислот // 259911

Способ получения 2-хлорантрахинон-з-карбоновой кислоты и ее галоидза.1у1ещенных // 181057

Усовершенствованный способ разделения // 2207332

Изобретение относится к усовершенствованному способу отделения одного или большего количества продуктов от жидкого продукта реакции, содержащего катализатор в виде комплексного соединения металла с фосфорорганическим лигандом, необязательно свободный фосфорорганический лиганд, неполярный растворитель, полярный растворитель, выбранный из группы, включающей нитрилы, лактоны, пирролидоны, формамиды и сульфоксиды, и названные один или большее количество продуктов, причем способ предусматривает (1) смешивание названного жидкого продукта реакции для получения фазового разделения на неполярную фазу, содержащую названный катализатор, необязательно свободный фосфорорганический лиганд и названный неполярный растворитель, и на полярную фазу, содержащую названный один или большее количество продуктов и полярный растворитель, и (2) отделение названной полярной фазы от названной неполярной фазы, причем названный фосфорорганический лиганд имеет коэффициент распределения между неполярным растворителем и полярным растворителем больше, чем около 5, и названный один или большее количество продуктов имеет коэффициент распределения между полярным растворителем и неполярным растворителем больше, чем около 0,5, а также относится к способу отделения одного или большего количества продуктов от жидкого продукта реакции, содержащего катализатор в виде комплексного соединения металла с фосфорорганическим металлом, необязательно свободный фосфорорганический лиганд, неполярный растворитель и один или большее количество продуктов, причем способ предусматривает (1) смешивание названного жидкого продукта реакции с полярным растворителем, выбранным из группы, включающей нитрилы, лактоны, пирролидоны, формамиды и сульфоксиды, для получения фазового разделения на неполярную фазу, содержащую вышеупомянутый катализатор, необязательно свободный фосфорорганический лиганд и названный неполярный растворитель, и на полярную фазу, содержащую названные один или большее количество продуктов и полярный растворитель, и (2) отделение названной полярной фазы от названной неполярной фазы, причем названный фосфорорганический лиганд и названный один или большее количество продуктов имеют коэффициент распределения между неполярным растворителем и полярным растворителем больше, чем около 5, и названный один или большее количество продуктов имеет коэффициент распределения между полярным растворителем и неполярным растворителем больше, чем около 0,5.

Способ получения функционально замещенного метиленциклобутана // 2174505

Способ получения замещенного 4-гидроксибензальдегида // 2164911

Способ получения (е)-4-(4-ацилоксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты // 1333233

Изобретение относится к арилоилалкеновым кислотам, в частности к получению (Е)-4-(4-ацилоксифенил)-4- -оксо-2-бутеновой кислоты общей формулы Н-КС(0)0-СбН4-С(0)(0)ОН (БК), где R - метил, этил, снижающей кислотность желудка.

Патент 322985 // 322985

Способ получения производных бензоил-3-фен ил уксусной кислоты // 305645

Способ получения а-кетокислот // 176288

Способ получения альфа-фтор-альфа-хлор-бета оксипропионовой кислоты // 128460

Способ получения альфа-фтор-альфа, бета-дигалоидпропионовых кислот // 128459

Способ получения ацилированных производных 2-оксидифенил-3- карбоновой кислоты // 50846

Способ получения акриловой кислоты из этанола и формальдегида // 2606623

Изобретение относится к способу получения акриловой кислоты из этанола и формальдегида, который включает следующие операции: через первую реакционную зону А пропускают поток поступающей реакционной газовой смеси А, содержащей реагенты - этанол и молекулярный кислород, а также инертный разбавляющий газ, отличающийся от водяного пара, и при прохождении этой реакционной зоны А этанол в условиях гетерогенного катализа окисляют до уксусной кислоты и водяного пара, так что образуется газообразная смесь продуктов А, содержащая уксусную кислоту, водяной пар, молекулярный кислород, а также инертный разбавляющий газ, отличающийся от водяного пара, и поток газообразной смеси продуктов А покидает реакционную зону А, причем к реакционной газовой смеси А на ее пути через реакционную зону А на выбор может подаваться дополнительный молекулярный кислород и/или дополнительный инертный газ-разбавитель, из потока газообразной смеси продуктов А, покидающего реакционную зону А, и по меньшей мере одного другого потока веществ, который содержит по меньшей мере один источник формальдегида, получают поток поступающей реакционной газовой смеси В, содержащей уксусную кислоту, водяной пар, молекулярный кислород, инертный газ-разбавитель, отличающийся от водяного пара, и формальдегид, в котором содержащееся молярное количество уксусной кислоты nНАс больше, чем содержащееся в нем молярное количество формальдегида nFd, через вторую реакционную зону В, в которую загружен катализатор альдольной конденсации В, пропускают поток поступающей реакционной газовой смеси В, и при прохождении этой реакционной зоны В формальдегид, содержащийся в поступающей реакционной газовой смеси В, вместе с уксусной кислотой, содержащейся в поступающей реакционной газовой смеси В, в условиях гетерогенного катализа конденсируют до акриловой кислоты и воды, так что образуется газообразная смесь продуктов В, содержащая акриловую кислоту, уксусную кислоту, водяной пар, молекулярный кислород, инертный газ-разбавитель, отличающийся от водяного пара, и поток газообразной смеси продуктов В покидает реакционную зону В, причем к реакционной газовой смеси В на ее пути через эту реакционную зону В на выбор может подаваться дополнительный молекулярный кислород и/или дополнительный инертный газ-разбавитель, поток газообразной смеси продуктов В, покидающий реакционную зону В, подают в зону разделения Т, и в этой зоне разделения Т разделяют по меньшей мере на три потока веществ - X, Y и Z, причем поток акриловой кислоты, содержащийся в потоке вещества X, больше, чем поток акриловой кислоты, содержащийся в потоках веществ Y и Z, вместе взятых, поток уксусной кислоты, содержащийся в потоке вещества Y, больше, чем поток уксусной кислоты, содержащийся в потоках веществ X и Z, вместе взятых, поток инертного газа-разбавителя, отличающегося от водяного пара, содержащийся в потоке вещества Z, больше, чем поток инертного газа-разбавителя, отличающегося от водяного пара, содержащийся в потоках веществ X и Y, вместе взятых, и поток вещества Y подают обратно в реакционную зону В и используют дополнительно для получения поступающей реакционной газовой смеси В. Способ позволяет получать целевой продукт с высокой селективностью. 20 з.п. ф-лы.