Новые производные 2-(1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-ил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она/5,6-дигидро-фуро[2,3-c]пиррол-4-она в качестве лигандов к альфа 7 никотиновому ацетилхолиновому рецептору
Изобретение относится к новым соединениям формулы I:
,
где D представляет собой O; E представляет собой CH2 или O; n равно 1 или 2, и R1 выбран из водорода, галогена или замещенного или незамещенного 5- или 6-членного ароматического или гетероароматического кольца с 0, 1 или 2 атомами азота, 0 или 1 атомом кислорода, или выбран из замещенной или незамещенной 8-, 9- или 10-членной конденсированной гетероароматической кольцевой системы с 0 или 1 атомом азота, 0 или 1 атомом кислорода, причем указанные ароматические или гетероароматические кольца или кольцевые системы, когда они замещены, имеют заместители, выбранные из групп -C1-6алкил, -C3-C6циклоалкил, -С1-С6алкокси, галогена, -CF3, -S(O)mR2, где m равно 0, 1 или 2, -NR2R3, -NR2C(O)R3 или -C(O)NR2R3; R2 и R3 независимо выбраны в каждом случае из водорода, групп -C1-C4алкил, -C3-C6циклоалкил, арил; или к его стереоизомерам, энантиомерам или к фармацевтически приемлемым солям; при условии, что данное соединение не представляет собой 2-(1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-ил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он. Изобретение также относится к соединениям формулы II или III, к фармацевтической композиции, а также к применению соединений по п.1. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью в отношении никотиновых ацетилхолиновых рецепторов альфа 7 (α7 nAChRs). 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединение формулы I:
,
где D представляет собой O;
E представляет собой CH2 или O;
n равно 1 или 2, и
R1 выбран из водорода, галогена или замещенного или незамещенного 5- или 6-членного ароматического или гетероароматического кольца с 0, 1 или 2 атомами азота, 0 или 1 атомом кислорода, или выбран из замещенной или незамещенной 8-, 9- или 10-членной конденсированной гетероароматической кольцевой системы с 0 или 1 атомом азота, 0 или 1 атомом кислорода, причем указанные ароматические или гетероароматические кольца или кольцевые системы, когда они замещены, имеют заместители, выбранные из групп -C1-C6алкил, -C3-C6циклоалкил, -С1-С6алкокси, галогена, -CF3, -S(O)mR2, где m равно 0, 1 или 2, -NR2R3, -NR2C(O)R3 или -C(O)NR2R3;
R2 и R3 независимо выбраны в каждом случае из водорода, групп -C1-C4алкил,
-C3-C6циклоалкил, арил;
или его стереоизомер, энантиомер или фармацевтически приемлемая соль; при условии, что данное соединение не представляет собой 2-(1-аза-бицикло[2.2.2.]окт-3-ил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он.
2. Соединение формулы II или III:
,
где Е представляет собой О;
G представляет собой СН;
R1 выбран из водорода, галогена или замещенного или незамещенного 5- или 6-членного ароматического или гетероароматического кольца с 0, 1 или 2 атомами азота, 0 или 1 атомом кислорода, или выбран из замещенной или незамещенной 8-, 9- или 10-членной конденсированной гетероароматической кольцевой системы с 0 или 1 атомом азота, 0 или 1 атомом кислорода, причем указанные ароматические или гетероароматические кольца или кольцевые системы, когда они замещены, имеют заместители, выбранные из групп -С1-С6алкил, -С3-С6циклоалкил, -С1-С6алкокси, галогена, -CF3, -S(O)mR2, где m равно 0, 1 или 2, -NR2R3, -NR2(CO)R3 или -C(O)NR2R3;
R2 и R3 независимо выбраны в каждом случае из водорода, групп -C1-С4алкил,
-C3-C6циклоалкил, арил;
или его стереоизомер, энантиомер или фармацевтически приемлемая соль; при условии, что данное соединение не представляет собой 2-(1-аза-бицикло[2.2.2.]окт-3-ил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он.
3. Соединение по п.1 формулы II:
,
где Е представляет собой CH2 или O;
R1 выбран из водорода, галогена или замещенного или незамещенного 5- или 6-членного ароматического или гетероароматического кольца с 0, 1 или 2 атомами азота, 0 или 1 атомом кислорода, или выбран из замещенной или незамещенной 8-, 9- или 10-членной конденсированной гетероароматической кольцевой системы с 0 или 1 атомом азота, 0 или 1 атомом кислорода, причем указанные ароматические или гетероароматические кольца или кольцевые системы, когда они замещены, имеют заместители, выбранные из групп -C1-C6алкил, -C3-C6циклоалкил, -C1-C6алкокси, галогена, -CF3, -S(O)mR2, где m равно 0, 1 или 2, -NR2R3, -NR2C(O)R3 или -C(O)NR2R3;
R2 и R3 независимо выбраны в каждом случае из водорода, групп -C1-С4алкил,
-С3-С6циклоалкил, арил;
его стереоизомер, энантиомер или фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.2 формулы III:
где G представляет собой CH;
R1 выбран из водорода, галогена или замещенного или незамещенного 5- или 6-членного ароматического или гетероароматического кольца с 0, 1 или 2 атомами азота, 0 или 1 атомом кислорода, или выбран из замещенной или незамещенной 8-, 9- или 10-членной конденсированной гетероароматической кольцевой системы с 0 или 1 атомом азота, 0 или 1 атомом кислорода, причем указанные ароматические или гетероароматические кольца или кольцевые системы, когда они замещены, имеют заместители, выбранные из групп -C1-C6алкил, -C3-C6циклоалкил, -С1-С6алкокси, галогена, -CF3, -S(O)mR2, где m равно 0, 1 или 2, -NR2R3, -NR2(CO)R3 или -C(O)NR2R3;
R2 и R3 независимо выбраны в каждом случае из водорода, групп -С1-С4алкил,
-С3-С6циклоалкил, арил;
или его стереоизомер, энантиомер или фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.3 или 4,
где R1 выбран из водорода, галогена и замещенного или незамещенного фенила, пиридила, хинолинила, пиперазинила или морфолинила, причем указанные фенил, пиридил, хинолинил, пиперазинил или морфолинил, когда они замещены, имеют заместители, выбранные из групп -C1-С6алкил, -С3-С6циклоалкил, -С1-С6алкокси, галогена, -CF3, -S(O)mR2, где m равно 0, 1 или 2, или -NR2R3.
6. Соединение по п.2, где указанное соединение представляет собой R-стереоизомер формулы IV или V
.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении никотиновых ацетилхолиновых рецепторов альфа 7 (α7 nAChRs), содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый разбавитель, смазывающее вещество или носитель.
8. Применение соединения по п.1, его энантиомера или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарства для лечения или профилактики неврологических расстройств, психотических расстройств или расстройств с ухудшением умственных способностей, выбранных из болезни Альцгеймера, недостаточности способности к обучению, недостаточности когнитивной способности, дефицита внимания, потери памяти, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, тревоги, шизофрении или мании, маниакальной депрессии, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, синдрома Туретта, нейродегенеративных расстройств, при которых имеет место потеря холинергических синапсов, нарушения суточного ритма организма, боли или язвенного колита.