Пирролотриазиновые соединения как ингибиторы киназ

Описываются новые пирролотриазиновые производные общей формулы (I)

где R1 - пиперидинил или пиперазинил, возможно замещенные;

R2 означает фенил, возможно замещенный;

R3 - водород;

Х означает -NH-;

Y означает -СН2-;

их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры, а также фармацевтические композиции, их содержащие. Данные соединения являются ингибиторами киназ и могут найти применение в медицине, например, в качестве противораковых агентов. 8 н.и 1 з.п., 2 ил.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I
,
где R1 обозначает гетероциклил или замещенный гетероциклил, где
гетециклил выбран из пиперидинила или пиперазинила, и возможные замеситтели независимо выбраны из от одного до трех -NH2-, -ОН, -СОМН(С1-4алкила), -OCONH2, С1-4алкила, NHCONH2, и NHSO2(C1-4алкила);
R2 обозначает замещенный или незамещенный фенил, у которого 1 или 2 возможных заместителя выбраны из водорода, галогена,
С1-4алкила, C1-4алкинила, С1-4алкокси, OCF3, CF3, CONH2, NHCOCH3, морфолинила и -CN;
R3 обозначает водород;
Х обозначает -NH-;
Y обозначает -СН2-;
или его фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры.

2. Соединение формулы II

где X обозначает -NH;
Z обозначает -R6-CH- или -NR7-;
R2 обозначает замещенный или незамещенный фенил, у которого 1 или 2 возможных заместителя выбраны из водорода, галогена, С1-4алкила, С1-4алкинила, С1-4алкокси, OCF3, CF3, CONH2, NHCOCH3, морфолинила и -CN;
R3 обозначает водород;
R6, R6a и К6b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -NH2, -ОН, -CONH(С1-4алкила), -OCONH2, С1-4алкила, NHCONH2, и NHSO21-4алкила), при этом два из этих заместителей могут быть присоединены к одному и тому же атому углерода в кольце;
R7 обозначает водород, С1-4алкил или -NH2; и
n равен 1;
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.

3. Соединение формулы III

где Х обозначает NH;
R2 обозначает замещенный или незамещенный фенил, у которого 1 или 2 возможных заместителя выбраны из водорода, галогена, С1-4алкила, С1-4алкинила, С1-4алкокси, OCF3, CF3, CONH2, NHCOCH3, морфолинила и -CN;
R3 обозначает водород;
R6, R6a и R6b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -NH2, -ОН, -CONH(С1-4алкила), -OCONH2, С1-4алкила, NHCONH2, и NHSO2(C1-4алкила), где два из этих заместителей могут быть присоединены к одному и тому же атому углерода в кольце;
n равен 1;
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.

4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R6, R6a и R6b независимо выбраны из -NH2, -ОН, -CONH(С1-4алкила), NHSO21-4алкила), -OCONH2.

5. Соединение, выбранное из группы, включающей:
5-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-N-(3-хлор-4-фторфенил)пиррол[2,1-f]-[1,2,4]триазин-4-амин,
5-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-N-фенилпиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин,
5-[(4-амино-1-пиперидииил)метил]-N-(3-метоксифенил)пиррол[2,1-f]-[1,2,4]триазин-4-амин,
5-[(4-аминопиперидин-1-ил)метил]-N-(4-фтор-3-метоксифбнил)пиррол-[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин,
(3R,4R)-4-амино-1-[[4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил]метил]пиперидин-3-ол,
(3S,4S)-4-амино-1-[[4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил]метил]пиперидин-3-ол,
(3R,4R)-4-амино-1-[[4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил]метил]пиперидин-3-ол,
(3S,4S)-4-амино-1-[[4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил]метил]пиперидин-3-ол,
(3R,4R)-4-амино-1-[[4-[(3-мбтокси-4-фторфенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]триазин-5-ил]метил]пиперидин-3-ол,
(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-этилфенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,
(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-этоксифенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,
(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-мбтокси-4-метилфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)метил)пиперидин-3-ол,
(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-бромфенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,
(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-фтор-5-Мбтоксифенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,
(3S,4R)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]-триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,
(3R,4S)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]-триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,
(3S,4R)-4-амино-1-({4-[(3-хлорфенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,
(3S,4R)-4-амино-1-({4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]-триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,
(3S,4R)-4-амино-1-({4-[(3-этинилфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,
(3R,4S)-4-амино-1-({4-[(3-этилфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)метил)пиперидин-3-ол,
(3R,4S)-4-амино-1-({4-[(3-хлорфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,
(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f]][1,2,4]-триазин-5-ил)метил)пиперидин-3-ил-карбамат,
(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-этинилфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)метил)пиперидин-3-ил-карбамат,
(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]-триазин-5-ил)метил)пиперидин-3-ил-карбамат,
(3S,4R)-4-амино-1-({4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]-триазин-5-ил)метил)пиперидин-3-ил-карбамат,
(3S,4R)-4-амино-1-({4-[(3-этинилфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)метил)пиперидин-3-ил-карбамат,
(3S,4R)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил)метил)-3-метилпиперидин-3-ол,
(3R/S,5R/S)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил}метил)пиперидин-3,5-диол,
(3S,5S)-4-амино-1-({4-[(4-фтор-3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]триазин-5-ил)метил)пиперидин-3,5-диол,
(3R,5R)-4-амино-1-({4-[(3-этинилфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил}метил)пиперидин-3,5-диол,
5-{[(3R,4R)-4-амино-3-метоксипиперидин-1-ил]метил}-N-(3-метоксифенил)пиррол [2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин,
5-(((4aR,8aR)-rel-гексагидро-1Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-6(7Н)-ил)-метил)-N-(3-метоксифенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин,
(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил}метил)-N-(метилсульфонил)пиперидин-3-карбоксамид,
(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-этинилфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил}метил)-N-метилпиперидин-3-карбоксамид,
(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил}метил)-N-метилпиперидин-3-карбоксамид,
(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил)метил)пиперидин-3-карбоксамид,
[(3R,4R)-1-((4-(3-метоксифениламино)пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил}-метил)-4-((R)-1-амино)пиперидин-3-ил)метанол,
N-[(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ил]мочевина,
N-[(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ил]метансульфонамид и
N-[(3S,4R)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ил]метансульфонамид или их фармацевтически приемлемые соли.

6. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность тирозинкиназы рецепторов фактора роста, содержащая одно или несколько соединений по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

7. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность тирозинкиназы рецепторов фактора роста, содержащая одно или несколько соединений по п.2 и фармацевтически приемлемый носитель.

8. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность тирозинкиназы рецепторов фактора роста, содержащая одно или несколько соединений по п.3 и фармацевтически приемлемый носитель.

9. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность тирозинкиназы рецепторов фактора роста, содержащая одно или несколько соединений по п.5 и фармацевтически приемлемый носитель.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным имидазо[1,2-с]пиримидинилуксусной кислоты формулы (I) или к его солям: где R1 представляет собой , ,в которой n представляет собой целое число от 0 до 6; Y представляет собой арил, где указанный арил является необязательно замещенным в замещаемом положении одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена или C1-6алкила, необязательно, замещенного моно-, ди- или тригалогеном; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород или галоген; и R4 представляет собой водород.

Изобретение относится к соединениям формулы и другим, указанным в п.1 формулы изобретения, и фармацевтической композиции на их основе, а также к способу ингибирования активности рецептора mGluR5 c их использованием.

Изобретение относится к новым производным диаминопирролохиназолинов формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов протеинтирозинфосфатазы РТР1, которые могут быть использованы для лечения заболеваний, опосредованных действием последней, в частности для снижения глюкозы в крови.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I ,в которой R1 обозначает фенил; G обозначает С1-С7-алкилен; Q обозначает -NH-; и Х обозначает С1-С7-алкилен, или к его солям.

Изобретение относится к новым производным имидазо[1,2-с]пиримидинилуксусной кислоты формулы (I) или к его солям: где R1 представляет собой , ,в которой n представляет собой целое число от 0 до 6; Y представляет собой арил, где указанный арил является необязательно замещенным в замещаемом положении одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена или C1-6алкила, необязательно, замещенного моно-, ди- или тригалогеном; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород или галоген; и R4 представляет собой водород.
Изобретение относится к медицине, онкологии и может быть использовано для термохимиолучевого лечения рака пищевода. .

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается применения производных О- и S-гликозидов 5-гидрокси-1,4-нафтохинона (юглона) формулы 1, где R1 и R2 имеют указанные в описании значения, в качестве средства, стимулирующего апоптоз клеток лейкемии человека.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при химиотерапевтическом лечении местно-распространенного и генерализованного рака молочной железы.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для неоадъювантного лечения рака желудка. .
Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого. .

Изобретение относится к медицине и фармации, а именно к средству для ингибирования развития или прогрессирования рака печени у пациентов-людей с циррозом, положительных по вирусу гепатита С, где средство содержит три вида аминокислот - изолейцин, лейцин и валин, где массовое соотношение изолейцина, лейцина и валина составляет 1:1,5-2,5:0,8-1,7.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) и фармацевтически приемлемым солям указанного соединения, обладающим свойствами ингибитора c-met киназы, которые могут найти применение для лечения рака и связанных с раком заболеваний.
Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано для комплексного лечения местно-распространенных злокачественных опухолей бронхов и/или трахеи.

Изобретение относится к биологически активным соединениям и касается замещенных 2-[2-(3-оксоморфолин-4-ил)этилтио]бензимидазолов общей формулы где R1, R2, R 3, R4, R5 - одинаковые или различные: Н, низшие алкилы или алкоксигруппы.
Наверх