Способ получения промежуточных соединений

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы VII

и промежуточных соединений для его получения. Значения Y, R1, R2, R3, R4, R5, X, n приведены в пункте 1 формулы. 3 н. и 21 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Настоящее изобретение относится к способу получения промежуточных соединений, которые полезны для получения определенных антибактериальных N-формилгидроксиламиносоединений.

Пептиддеформилаза - это металлопептидаза, обнаруженная в прокариотических организмах, таких как бактерии. Синтез белка в прокариотических организмах начинается с N-формилметионина (fMet). После инициирования синтеза белка формильная группа удаляется ферментом пептиддеформилазой (ПДФ); эта активность необходима для созревания белков. Было показано, что ПДФ требуется для роста бактерий (см. Chang и др., J. Bacteriol., Vol.171, pp.4071-4072 (1989); Meinnel и др., J. Bacteriol, Vol.176, No.23, pp.7387-7390 (1994); Mazel и др., ЕМВО J., Vol.13, No.4, pp.914-923 (1994)). Поскольку синтез белка в эукариотических организмах не зависит от fMet для инициирования, агенты, которые будут ингибировать ПДФ, являются привлекательными кандидатами для разработки новых антимикробных и антибактериальных лекарственных средств.

Совместно поданная заявка №10/171,706 от 14.06.2002 (целиком включенная здесь в качестве ссылки) и WO 02/102790, описывают новые N-формил гидроксиламиносоединения, которые ингибируют ПДФ и поэтому являются полезными в качестве антибактериальных агентов. Соединения, описываемые там, являются определенными N-[1-оксо-2-алкил-3-(N-гидроксиформамидо)-пропил]-(карбониламино-арил или -гетероарил)-азацикло4-7алканами или тиазацикло4-7алканами, которые более детально описываются далее в данном изобретении. Был открыт улучшенный способ получения промежуточных соединений, полезных для получения этих N-[1-оксо-2-алкил-3-(N-гидроксиформамидо)-пропил]-(карбониламино-арил или -гетероарил)-азацикло4-7алканов или тиазацикло4-7алканов, который использует определенные β-лактамные промежуточные соединения.

Настоящее изобретение относится к новому способу получения определенных промежуточных соединений, полезных для получения определенных N-формилгидроксиламиносоединений, полезных для ингибирования бактерий.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (VIII)

включающий стадию А:

контактирование соединения формулы (I)

с соединением формулы (II)

в присутствии агента, активирующего карбоксильную группу, в подходящем растворителе

в условиях, подходящих для образования соединения формулы (III)

следующую стадию Б:

контактирование соединения (III) с соединением формулы (XIII)

в присутствии основания в подходящем растворителе, в условиях, подходящих для образования соединения формулы (IV)

следующую стадию В:

контактирование соединения (IV) с основанием в подходящем растворителе в условиях, подходящих для образования соединения формулы (V)

следующую стадию Г:

контактирование соединения (V) с соединением формулы (VI)

в подходящем растворителе, необязательно в присутствии активатора в условиях, подходящих для образования соединения формулы (VII)

следующую стадию Д:

контактирование соединения (VII) с формилирующим агентом в подходящем растворителе в условиях, подходящих для образования соединения (VIII);

где

Y представляет собой защитную группу для гидроксигруппы;

каждый из R2, R3, R4 и R5 независимо представляет собой водород или алифатическую группу, или (R2 и R3) и/или (R4 и R5) вместе образуют C4-7 циклоалкил;

Х представляет собой -СН2-, -S-, -СН(ОН)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF2-, -C=N(OR)- или -CH(F);

где

R представляет собой алкил;

G представляет собой -ОН или -OM, где М представляет собой металл или остаток аммония;

R1 представляет собой арил или гетероарил;

X' представляет собой галоген;

R' представляет собой алкил или арил; и

n - имеет значение от 0 до 3, при условии, что когда n=0, Х представляет собой -СН2-.

Когда желаемый продукт является N-оксидом ароматического остатка, имеющего азот в качестве гетероатома, например, когда R1 представляет собой соединение формулы (X), (ХIа) или (Хb), обычно производное пиридина, необходимо осуществлять дополнительную стадию после стадии Д, то есть окислять N в ароматическом кольце (стадия Е). Поэтому настоящее изобретение включает стадию Е, которая заключается в контактировании соединения формулы (VIII), где R1 представляет собой гетероарил, имеющий гетероатом N, с окисляющим агентом для образования соответствующего N-оксидного производного.

Кроме описанного выше способа, включающего стадии от А до Д или Е, настоящее изобретение относится к каждой из стадий в отдельности и на любые две или несколько последовательных стадий.

Раскрытие изобретения

В особенности, настоящее изобретение обеспечивает способ получения промежуточных соединений, полезных для получения N-[1-оксо-2-алкил-3-(N-гидроксиформамидо)-пропил]-(карбониламино-арил или -гетероарил)-азацикло4-7алкана или тиазацикло4-7алкана, например, соединения формулы (IX)

где R1, R2, R3, R4, R5, Х и n определены выше.

Для превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (IX) защитную группу с гидроксигруппы удаляют традиционной процедурой гидролиза, известной из уровня техники, например контактированием соединения формулы (VIII) с палладиевым катализатором, таким как Pd/BaSO4.

Остаток R1 может быть гетероарилом, например азацикло4-7алканом, тиазацикло4-7алканом или имидазацикло4-7алканом. Характерными примерами остатков R1 в описываемых здесь соединениях являются гетероарилы формулы (X)

или или

где каждый из R6, R7, R8 и R9 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, гидрокси, алкокси, ацил, ацилокси, SCN, галоген, циано, нитро, тиоалкокси, фенил, гетероалкиларил, алкилсульфонил или формил.

Более специфичным остатком R1 является гетероарил формулы (ХIа)

где R6, R7, R8 и R9 имеют те же значения, что определены выше для формулы (X), например,

где

а) R6 представляет собой нитро, алкил, замещенный алкил, фенил, гидрокси, формил, гетероалкиларил, алкокси, ацил или ацилокси; предпочтительно алкил, особенно С1-7алкил; гидроксил; или алкокси, особенно С1-7алкокси; и

R7, R8 и R9 представляют собой водород; или

б) R6, R8 и R9 представляют собой водород; и

R7 представляет собой алкил, замещенный алкил, фенил, галоген, алкокси или циано, предпочтительно алкил, особенно С1-7алкил; замещенный алкил, особенно замещенный С1-7алкил, такой как -СF3; или алкокси, особенно C1-7алкокси; или

в) R6, R7 и R9 представляют собой водород; и

R8 представляет собой алкил, замещенный алкил, галоген, нитро, циано, тиоалкокси, ацилокси, фенил, алкилсульфонил или карбоксиалкил, предпочтительно алкил, особенно С1-7алкил; замещенный алкил, особенно -СF3; галоген, такой как хлор, бром или фтор; или карбоксиалкил; или

г) R6, R7 и R8 представляют собой водород; и

R9 представляет собой алкил, галоген или гидрокси; или

д) R7 и R9 представляют собой водород; и

каждый из R6 и R8 независимо представляет собой галоген, алкил, замещенный алкил, фенил или циано; или

е) каждый из R7 и R9 представляет собой алкил или замещенный алкил; и

R6 и R8 представляют собой водород; или

ж) R6 и R9 представляют собой водород;

R7 представляет собой алкил или замещенный алкил; и

R8 представляет собой нитро; или

з) R8 и R9 представляют собой водород;

R6 представляет собой циано; и

R7 представляет собой алкокси; или

и) R7 и R8 представляют собой водород; и

R6 представляет собой алкил, замещенный алкил, алкокси или SCN; и

R9 представляет собой алкил или замещенный алкил; или

к) R6 и R7 представляют собой водород;

R8 представляет собой нитро или галоген; и

R9 представляет собой алкил или замещенный алкил; или

л) R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород; или

м) R6 и R7 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильную группу, предпочтительно замещенную гидроксигруппой; и

R8 и R9 представляют собой водород; или

н) R6 и R7 представляют собой водород; и

R8 и R9 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильную группу; или

о) n=0; или

п) n=0;

каждый из R6, R7, R8 и R9 независимо представляет собой водород, алкил или галоген; и

в особенности R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород; или

p) n=0;

R6, R8 и R9 представляют собой водород; и

R7 представляет собой алкил; или

с) n=0;

R6, R7 и R9 представляют собой водород; и

R8 представляет собой алкил или галоген.

В другом варианте осуществления R1 соответствует формуле (Хb)

где

R6, R7, R8 и R9 имеют те же значения, что определены выше для формулы (X); в особенности R7 и R8 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильную группу; и

R6 и R9 представляют собой водород.

В еще одном варианте осуществления R1 соответствует формуле (XI)

или или

где каждый из R6, R7, R8 и R9 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, фенил, галоген, гидрокси или алкокси, например,

где

а) R6 и R8 представляют собой водород;

R9 представляет собой водород или алкил; и

R7 представляет собой алкил, замещенный алкил или фенил; или

б) R6, R7 и R9 представляют собой водород; и

R8 представляет собой галоген, алкил или замещенный алкил; или

в) R7, R8 и R9 представляют собой водород; и

R6 представляет собой гидрокси.

В особенно полезном варианте осуществления гетероарил соответствует формуле (ХIа)

где R6, R7, R8 и R9 имеют те же значения, что определены выше для формулы (XI), в особенности, где R6, R7, и R9 представляют собой водород и R8 представляет собой фтор.

В другом варианте осуществления R1 является незамещенным фенилом или фенилом, замещенным алкоксигруппой, например, метокси; или арилалкоксигруппой, например фенокси.

В другом варианте осуществления R1 соответствует формуле (XII)

где каждый из R10 и R11 независимо представляет собой водород или галоген. В особенности R10 и R11 одновременно являются либо водородом, либо галогеном.

В соединении формулы (I) M представляет собой металл, обычно моно- или бивалентный металл или остаток аммония. Типичные металлы включают Mg, Ca, Na, К, Li и другие подобные. Остаток аммония соответствует формуле

где R'' представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил.

Остаток аммония может быть рацемическим или хиральным. Примером остатка аммония является R-α-метилбензиламмоний. Примеры групп R” включают водород, метил, этил, пропил, бутил, фенил, бензил, метилбензил и подобные.

Если не указано обратное, следующие термины, используемые в описании, имеют следующие значения.

"Циклоалкан" или "циклоалкил" содержит от 3 до 7 атомов углерода в кольце и представляет собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

"Азацикло4-7алкан" содержит в кольце 1 гетероатом, представляющий собой азот. Он содержит от 4 до 7, и особенно 4 или 5 атомов в кольце, включая гетероатом.

"Тиазацикло4-7алкан" содержит в кольце 2 гетероатома, азот и серу. Он содержит от 4 до 7 и особенно 5 атомов в кольце, включая гетероатомы.

"Имидазацикло4-7алкан" содержит в кольце 2 гетероатома, оба из которых являются азотами. Он содержит от 4 до 7 и особенно 5 атомов в кольце, включая гетероатомы.

Термин "алифатическая группа" относится к насыщенным или ненасыщенным алифатическим группам, таким как алкил, алкенил или алкинил, циклоалкил или замещенный алкил, включая неразветвленные, разветвленные и циклические группы, имеющие от 1 до 10 атомов углерода. Предпочтительно "алкил" или "алк", где бы он ни встретился, представляет собой насыщенную алифатическую группу или циклоалкил, более предпочтительно С1-7алкил, особенно С1-4алкил. Примеры "алкил" или "алк" включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, н-гексил или н-гептил, циклопропил и особенно н-бутил.

Термин "замещенный алкил" относится к алкильной группе, замещенной одним или несколькими заместителями, предпочтительно 1-3 заместителями, включая, но, не ограничиваясь ими, такие заместители, как галоген, низший алкокси, гидрокси, меркапто, карбокси, циклоалкил, арил, гетероарил и другие подобные. Примеры замещенных алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, -СF3, -СF2-СF3, гидроксиметил, 1- или 2-гидроксиэтил, метоксиметил, 1- или 2-этоксиэтил, карбоксиметил, 1- или 2-карбоксиэтил и другие подобные.

Термин "арил" или "Аr" относится к ароматической карбоциклической группе из 6-14 атомов углерода, имеющей одно кольцо, включая, но не ограничиваясь, такие группы, как фенил; или несколько конденсированных колец, включая, но не ограничиваясь ими, такие группы, как нафтил или антрил; и в особенности представляет собой фенил.

Термин "гетероарил" или "HetAr" относится к 4-7-членному моноциклическому ароматическому гетероциклу или бициклу, который состоит из 4-7-членного моноциклического ароматического гетероцикла и конденсированного бензольного кольца. Гетероарил имеет, по меньшей мере, один гетероатом, предпочтительно один или два гетероатома, включая, но не ограничиваясь ими, такие гетероатомы, как N, О и S, в кольце. Предпочтительными гетероарильными группами являются пиридинил, пиримидинил или бенздиоксоланил.

Арил или гетероарил могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, включая, но не ограничиваясь, С1-7алкил, особенно С1-4алкил, такой как метил, гидрокси, алкокси, ацил, ацилокси, SCN, галоген, циано, нитро, тиоалкокси, фенил, гетероалкиларил, алкилсульфонил и формил.

Термин "карбониламин" в том значении, в котором он используется здесь, относится к -NHC(O)-группе, в которой аминогруппа соединена с арилом/гетероарилом, а карбонильная часть группы соединена с азацикло4-7алканом, тиазацикло4-7алканом или имидазацикло4-7алканом.

Термин "гетероалкил" относится к насыщенному или ненасыщенному C1-10алкилу, определение которому было дано выше, и в особенности C1-4гетероалкилу, которые содержат один или несколько гетероатомов, являющихся частью главной, боковой или циклической цепей в группе. Гетероатомы могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из -NR-, где R представляет собой водород или алкил, -S-, -О- и -Р-; предпочтительно -NR-, где R представляет собой водород или алкил; и/или -О-. Гетероалкильные группы могут быть присоединены к остатку молекулы либо по гетероатому (если есть доступная валентность), либо по атому углерода. Примеры гетероалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, такие группы как -O-СН3, -СН2-O-СН3, -СН2-СН2-О-СН3, -S-СН2-СН2-СН3, -СН2-СН(СН3)-S-СН3 и -CH2-CH2-NH-СН2-СН2-.

Гетероалкильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, предпочтительно 1-3 заместителями, включая, но не ограничиваясь, алкил, галоген, алкокси, гидроксил, меркапто, карбокси и особенно фенил. Могут быть замещены как гетероатом (гетероатомы), так и атомы углерода. Гетероатом (гетероатомы) также могут быть в окисленной форме.

Термин "алкокси" в том значении, в котором он используется здесь, относится к C1-10алкилу, присоединенному к атому кислорода, или предпочтительно С1-7алкокси, более предпочтительно С1-4алкокси. Примеры алкокси групп включают, но не ограничиваются ими, такие группы как метокси, этокси, н-бутокси, трет-бутокси и аллилокси.

Термин "ацил" в том значении, в котором он используется здесь, относится к группе -(O)CR, где R представляет собой алкил, особенно С1-7алкил, например метил. Примеры ацильных групп включают, но не ограничиваются, ацетил, пропаноил и бутаноил.

Термин "ацилокси" в том значении, в котором он используется здесь, относится к группе -OC(O)R, где R представляет собой водород, алкил, особенно С1-7алкил, например метил, или этил, или фенил, или замещенный алкил, определение которому было дано выше.

Термин "алкоксикарбонил" в том значении, в котором он используется здесь, относится к группе -COOR, где R представляет собой алкил, особенно C1-7алкил, например метил или этил.

Термин "галоген" или "гало" в том значении, в котором он используется здесь, относится к хлору, брому, фтору, йоду, особенно к фтору.

Термин "тиоалкокси" в том значении, в котором он используется здесь, обозначает группу -SR, где R представляет собой алкил, определение которому было дано выше, например метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и другие подобные.

Термин "гетероалкиларил" в том значении, в котором он используется здесь, обозначает гетероалкильную группу, например -O-CH2-, замещенную арильной группой, в особенности фенилом. Сама фенильная группа может также быть замещена одним или несколькими заместителями, такими как галоген, в особенности фтор и хлор; и алкокси, например метокси.

Термин "алкилсульфонил" в том значении, в котором он используется здесь, обозначает группу -SO2R, где R представляет собой алкил, особенно C1-7алкил, например метилсульфонил.

"Защитная группа" относится к химической группе, которая проявляет следующие характеристики: 1) селективно реагирует с желаемой функциональной группой с хорошим выходом, давая защищенный субстрат, стабильный в условиях предполагаемых реакций, для которых желаема защита; 2) селективно удаляется с защищенного субстрата, давая желаемую функциональную группу; и 3) с хорошим выходом удаляется реагентами, совместимыми с другой функциональной группой (группами), присутствующей в молекуле или создаваемой в ходе таких предполагаемых реакций. Примеры подходящих функциональных групп могут быть найдены в Greene и др., "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley & Sons, Inc., NY (1999). Предпочтительные защитные группы для защиты гидроксильной группы включают бензил, Fmoc, TBDMS, фотолабильные защитные группы, такие как Nvom, Mom и Mem. Другие предпочтительные защитные группы включают NPEOC и NPEOM.

Соединения, описываемые здесь, могут существовать в форме оптических изомеров, рацематов или диастереомеров. В особенности, в соединениях, описываемых здесь, в которых радикалы R4 и R5 различны, атом углерода, к которому присоединены группы R4 и R5, является хиральным центром, и такие соединения могут существовать в форме R, S изомеров или рацемической форме. Является предпочтительным то, что способ, описываемый в изобретении, приводит к получению оптически чистого R изомера. Под "оптически чистым" подразумевается то, что энантиомерная чистота составляет более 50%, предпочтительно более 80%, более предпочтительно более 90%, и наиболее предпочтительно более 95%. Может быть использован оптически чистый R изомер соединения (I), в этом случае все последующие соединения в синтезе будут оставаться в виде оптически чистой R формы по отношению к тому же самому хиральному атому углерода. Если в качестве исходного материала используется оптически чистый изомер, можно избежать очистки от нежелательного диастереомера на последующих стадиях. Такая R форма соединения (I) представлена ниже

где R2, R3, R4 и R5 определены выше. Оптически чистая форма соединения (I) является новой при условии, что когда либо R4, либо или R5 представляет собой водород, другой заместитель, то есть R4 или R5, не является водородом или метилом. В предпочтительном варианте осуществления нового соединения формулы (I) R5 представляет собой водород, a R4 представляет С2-10алкил, в более предпочтительном варианте осуществления С2-7алкил, и в еще более предпочтительном - С4алкил.

В дальнейшем варианте осуществления оптически чистого соединения формулы (I)

R2, R3 и R5 представляют собой водород, а R4 представляет собой алкил; такое соединение имеет структуру (Iа)

В другом варианте осуществления соединения (I) R4 представляет собой н-бутил, такое соединение имеет структуру (Ib)

В другом варианте осуществления R2, R3 и R5 представляют собой водород, а R4 представляет собой н-бутил; такое соединение имеет структуру (Iс)

Более конкретными примерами оптически чистого соединения формулы (I) являются следующие соединения:

Альтернативным путем является использование рацемической формы соединения (I), расщепление на оптические изомеры R формы на последующих стадиях и затем использование R формы на последующих стадиях. Например, соединение, образующееся после раскрытия β-лактамного кольца, то есть соединение (VII), продукт стадии Г, может быть расщеплено на его RS и SS диастереомеры и только RS диастереомер использован на последующих стадиях. RS диастереомер соединения (VII) изображен ниже

где R2, R3, R4, R5, Y, X, R1 и n определены выше, при условии, что R4 и R5 являются различными заместителями.

Диастереомеры расщепляют с использованием стандартных приемов, известных из уровня техники, например, методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве растворителя системы этилацетат/гексан (см., например, методы, описанные в Главе 4 "Advanced Organic Chemistry", 5th edition, J.March, John Wiley и Sons, NY (2001)).

В соединениях, описываемых здесь, следующие обозначения являются конкретными вариантами осуществления, индивидуально или в любой субкомбинации:

1. R1 представляет собой гетероарил формулы (IIа), где R6, R7 и R9 представляют собой водород и R8 представляет собой метил или трифторметил; или R6, R7 и R8 представляют собой водород и R9 представляет собой фтор; или R6, R8 и R9 представляют собой водород и R7 представляет собой этил или метокси; или R7, R8 и R9 представляют собой водород и R6 представляет собой гидрокси; или R7 и R8 представляют собой водород, R6 представляет собой метокси и R9 представляет собой метил; или R1 представляет собой гетероарил формулы (IIIa), где R6, R7 и R9 представляют собой водород и R8 представляет собой фтор или трифторметил; или R6, R8 и R9 представляют собой водород и R7 представляет собой этил; предпочтительно R1 представляет собой гетероарил формулы (IIа), где R6, R8 и R9 представляют собой водород и R7 представляет собой этил или гетероарил формулы (IIIa), где R6, R7 и R9 представляют собой водород и R8 представляет собой фтор.

2. Х представляет собой -СН2-, -СН(ОН)-, -CH(OR)-, -CF2- или -CH(F)-, предпочтительно Х представляет собой -СН2-;

3. R4 представляет собой алкил, предпочтительно С1-7алкил, такой как н-бутил;

4. n=1.

Нет данных о том, что температура и давление являются критичными для осуществления любой из стадий изобретения, то есть стадий от А до Д. В общем, для любой из стадий обычно используется температура приблизительно от -10°С приблизительно до 150°С, предпочтительно приблизительно от 0°С приблизительно до 80°С. Обычно для удобства используется давление, близкое к атмосферному; однако нет данных о том, что отклонения от атмосферного давления являются неприемлемыми. Нет данных о том, что кислород является неприемлемым для способа, поэтому для удобства различные стадии могут быть осуществлены в атмосфере окружающего воздуха, хотя при желании может быть использована инертная атмосфера, такая как азот или аргон. Для удобства обычно используют эквимолярные количества реагентов, однако мольные отношения могут варьироваться приблизительно от 1 до 2 эквивалентов по отношению к другому реагенту. Значение рН для различных стадий обычно находится в диапазоне приблизительно от 2 приблизительно до 12. Растворители, используемые для различных стадий, обычно являются органическими растворителями, хотя в некоторых случаях могут быть использованы водно-органические растворители. Примеры таких подходящих растворителей включают диоксан; метиленхлорид; дихлорметан; толуол, ацетон; метилэтилкетон; ТГФ; изопропилацетат; ДМФА; спирты, особенно высшие разветвленные спирты, такие как трет-бутанол и подобные.

Для стадии А типичной является температура приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С, предпочтительно приблизительно от 5°С приблизительно до 35°С; и типичным является время реакции приблизительно от 1 часа приблизительно до 10 часов, предпочтительно приблизительно от 2 часов приблизительно до 5 часов. Типично используется значение рН приблизительно от 2 приблизительно до 7, преимущественно приблизительно от 3 приблизительно до 5, более предпочтительно приблизительно 4. Агент, активирующий карбоксильную группу, может быть, например, таким как ДЦК, CDMT, EDCl и подобные. Обычно используется приблизительно от 0,5 приблизительно до 2 мольных эквивалентов агента, активирующего карбоксильную группу, по отношению к соединению (I). Растворителем является вода или смесь воды и одного или нескольких органических растворителей, таких как ТГФ, диоксан, спирты, такие как метанол, этанол и подобные. Конкретные примеры растворителей включают ТГФ/воду и воду. В случае использования в способе аммонийной соли соединения (I) соль растворяется в воде, содержащей, по крайней мере, мольный эквивалент основания, такого как гидроксид щелочного металла, такой как NaOH и КОН; основание используется для получения свободного амина, который экстрагируют в органическую фазу, водная фаза используется для реакции конденсации.

Для стадии Б типичной является температура приблизительно от -20°С приблизительно до 25°С, более типичной приблизительно от -5°С приблизительно до 5°С; и типичным является время реакции приблизительно от 1 часа приблизительно до 2 часов, более типичным приблизительно от 2 часов приблизительно до 5 часов. Для стадии Б не должен использоваться спиртовой растворитель. Для реагента (XIII), X' предпочтительно является хлором и R' предпочтительно является низшим алкилом или фенилом, наиболее типичными являются СН32Сl и тозилхлорид. Значение рН для стадии Б является щелочным и типично находится в диапазоне приблизительно от 9 приблизительно до 10. Основанием, используемым для стадии Б, может быть любое подходящее основание, известное из уровня техники, которое будет активировать гидроксигруппу соединения (III), и такое основание будет использоваться в гидроксил-активирующем количестве, которое составляет, по крайней мере, 1 мольный эквивалент по отношению к соединению (III). Основание также может действовать как растворитель, в этом случае оно будет присутствовать в сольватирующем количестве, что превышает указанное выше количество. Примеры оснований, которые могут быть использованы, включают пиридин; DMAP; триалкиламин, например триметиламин; основания, связанные со смолой; основания Hunig; и подобные. Предпочтительными растворителями являются пиридин, ТГФ или EtOAc.

Для циклизации стадии В типичной является температура приблизительно от 20°С приблизительно до 150°С, более типичной приблизительно от 40°С приблизительно до 80°С; и типичным является время реакции приблизительно от 1 часа приблизительно до 20 часов, более типичным приблизительно от 2 часов приблизительно до 4 часов. Значение рН для стадии В является щелочным и типично находится в диапазоне приблизительно от 8 приблизительно до 12. Основанием, используемым на стадии В, может быть любое основание, известное из уровня техники, способное депротонировать амидную группу соединения (IV). Примеры таких подходящих оснований включают неорганические или органические основания, такие как карбонат калия, карбонат лития, карбонат натрия, бикарбонат лития, бикарбонат натрия, алкиллитий, например бутиллитий и подобные. Количеством используемого основания является депротонирующее количество, которое обычно представляет мольный избыток по отношению к количеству соединения (IV), например, приблизительно 1-5 эквивалентов по отношению к соединению (IV). Для определенных растворителей, таких как ТГФ, диоксан, диметоксиэтан и подобные, может быть необходимым использование каталитических количеств межфазного катализатора, такого как триалкилариламмониевой соли или тетраалкиламмониевой слои, например тетрабутиламмоний хлорида или тетрабутиламмоний бромида. Примерами растворителей являются кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон.

Для стадии Г типичной является температура приблизительно от 30°С приблизительно до 150°С, более типичной приблизительно от 60°С приблизительно до 80°С; и типичным является время реакции приблизительно от 3 часов приблизительно до 20 часов, более типичным приблизительно от 5 приблизительно до 10 часов. Значение рН для стадии Г типично в диапазоне приблизительно от 5 приблизительно до 11. Активатором для стадии Г является соединение, которое протонирует атом кислорода кетогруппы β-лактама; такие активаторы включают, например, мягкие (слабые) органические кислоты, такие как разветвленные или неразветвленные карбоновые кислоты, например 2-этилгексановую кислоту, уксусную кислоту, изобутановую кислоту и подобные. Если используется водно-спиртовой растворитель, активатор не нужен, примеры водно-спиртовых растворителей включают МеОН·Н2O, EtOH·Н2О и подобные. В случае использования активатора типичным растворителем является ТГФ, диоксан или диметоксиэтан. В случае использования активатора он используется в протонирующем количестве, которое обычно составляет приблизительно от 0,1 мольного эквивалента приблизительно до 2 мольных эквивалентов по отношению к соединению (V).

Для стадии Д типичной является температура приблизительно от -30°С приблизительно до 50°С, более типичной приблизительно от 0°С приблизительно до 25°С; и типичным является время реакции приблизительно от 10 минут приблизительно до 5 часов, более типичным приблизительно от 20 минут приблизительно до 1 часа. Значение рН для стадии Д не является критичным и может варьироваться в широком диапазоне. Для стадии растворитель не должен быть спиртовым. Формилирующий агент, которым может быть, например, НСО2Н/Ас2О, трифторэтилформиат и подобные, и присутствует в формилирующем количестве, которое составляет обычно приблизительно от 1 мольного эквивалента приблизительно до 2 мольных эквивалентов по отношению к соединению (VII). Типичным растворителем является EtOAc, изопропилацетат, трет-бутилацетат или ТГФ.

Для стадии Е типичной является температура приблизительно от 10°С приблизительно до 35°С, более типичной приблизительно от 20°С приблизительно до 22°С; и типичным является время реакции приблизительно от 60 минут приблизительно до 18 часов, более типичным приблизительно от 4 часов приблизительно до 8 часов. Значение рН для стадии типично приблизительно от 4 приблизительно до 8. Растворителем для стадии Е обычно является органический растворитель, то есть этилацетат, изопропилацетат, метиленхлорид и подобные. Окисляющим агентом может быть подходящий агент, известный из уровня техники, например, как описано в March, "Advanced Organic Chemistry", Chapter 19, 5th edition, Wiley Interscience, NY, включенном сюда в качестве ссылки. Типичные окисляющие агенты включают мочевину/пероксид водорода с фталевым ангидридом; монопероксифталат магния (ММРР); МСРВА, Охоnе (коммерческий продукт Aldrich), и подобные.

Если получение исходных соединений не описано отдельно, эти соединения являются известными из уровня техники, или могут быть получены аналогично методам, известным из уровня техники, или как это изложено в примерах, приведенных ниже.

Используются следующие сокращения (аббревиатуры):

Ас = ацетил

CDMT = хлородиметокситриазин

DIEA = диизопропилэтиламин

ДЦК = дициклогексилкарбодиимид

DMAP = диметиламинопиридин

ДМФА = диметилформамид

EDC1 = гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида

2-ЕНА = 2-этилгексановая кислота

EtOAc = этилацетат

EtOH = этанол

Fmoc = 9-флуоренилметил-оксикарбонил

ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография

МеОН = метанол

Моm = метоксиметиловый эфир

Mem = метоксиэтоксиметиловый эфир

NPEOC = 4-нитрофенэтилоксикарбонил

NPEOM = 4-нитрофенэтилоксиметилоксикарбонил

Nvom = нитровератрилоксиметиловый эфир

TBDMS = трет-бутилдиметилсилил,

TMSC1 = триметилсилил хлорид

комнатной температуре = комнатная температура

ТГФ = тетрагидрофуран

Следующие примеры иллюстрируют способ изобретения, но не должны рассматриваться как его ограничение.

Реакционная схема I

Номера продуктов в следующих примерах относятся к реакционной схеме I, представленной выше.

Продукт A3

В колбу помещали 2,80 г (19,2 ммоль) А1, 80 мл ТГФ, 20 мл воды и 4,73 г (38,4 ммоль) А2. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре и значение рН раствора доводили до 4,2-4,5 добавлением 2 н. раствора НСl.

В течение 15 минут тремя порциями (2,12 г, 2,26 г, 1,14 г) добавляли 5,52 г (28,8 ммоль) EDCl. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в ходе реакции значение рН раствора поддерживали в районе 4,2-4,5. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ВЭЖХ. После завершения реакции ТГФ упаривали при пониженном давлении, остаток экстрагировали этилацетатом 3×70 мл, объединенные органические фракции последовательно промывали 10% раствором лимонной кислоты 2×50 мл, 50 мл воды, 5% раствором бикарбоната натрия 2×50 мл и 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, затем высушивали над MgSO4. Упаривание органического растворителя привело к получению 2,4 г A3 (выход 94%).

Продукт А4

В колбу помещали 7,53 г (30 ммоль) A3 и 30 мл пиридина. Полученный раствор охлаждали до 0±2°С на соляно-ледяной бане. Затем медленно добавляли 2,78 мл (36 ммоль) метансульфонилхлорида, температуру поддерживали в районе 0±2°С в течение 1,5 часов. После завершения реакции по данным ВЭЖХ смесь выливали в 120 мл холодного 1 н. раствора НСl и экстрагировали этилацетатом 2×100 мл. Органическую фракцию последовательно промывали 1 н. раствором НСl 2×70 мл до кислого значения рН водной фракции, 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия и высушивали над MgSO4. Упаривание органического растворителя привело к получению 9,87 г А4 (выход ~100%).

Продукт А5

В колбу помещали 16,07 г (116 ммоль) карбоната калия (порошок), 631 мл ацетона. Суспензию нагревали до кипения. Затем медленно (в течение 30 минут) добавляли раствор 12,49 г (38 ммоль) А4 в 91 мл ацетона. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. После завершения реакции по данным ВЭЖХ суспензию отфильтровывали через целит, промывали 200 мл этилацетата. Органический раствор концентрировали, разбавляли 400 мл этилацетата, промывали 100 мл 1 н. раствора НСl, 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивали над MgSO4. Концентрирование органического растворителя при пониженном давлении привело к 7,96 г А5 (жидкость, выход 90%).

Когда А5 является рацематом, реакция с хиральным А6 приводит к получению двух диастереомеров А7 и А7'. Они могут быть разделены на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента системы ЕtOАс-гексан (1:1). А7 был второй фракцией с колонки, что было определено сравнением с идентичным образцом, полученным другим подходом.

Существует несколько методов раскрытия β-лактамного кольца в А5. Результаты раскрытия лактамного кольца представлены в таблице.

Продукт А7 и А7'

В колбу помещали 1,165 г (5 ммоль) А5, 10 мл ТГФ, 1,24 г (6 ммоль) А6 и 0,2 мл (1,25 ммоль) 2-этилгексановой кислоты. Полученный раствор кипятили (70°С) с обратным холодильником в течение 7 часов, контроль за ходом реакции осуществляли методом ВЭЖХ. ТГФ упаривали, остаток растворяли в 100 мл этилацетата. Органическую фракцию последовательно промывали 25 мл воды, 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 25 мл насыщенного раствора хлорида натрия и высушивали над MgSO4. Концентрирование органического растворителя привело к получению масла, которое затем очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая 0,95 г А7 и 0,85 г А7' (общий выход 84%).

Продукт А8

В маленькую колбу помещали 0,35 г (3,43 ммоль) уксусного ангидрида и охлаждали до температуры ниже 10°С. Затем медленно (в течение 25 минут) добавляли 0,50 г (10,8 ммоль) муравьиной кислоты (96%). После добавления раствор нагревали до комнатной температуре и перемешивали при этой температуре в течение 30 минут.

В колбу помещали 0,62 г (1,40 ммоль) А7 и 5 мл этилацетата. Раствор охлаждали до (-3)-0°С на соляно-ледяной бане. Затем медленно (в течение 30 минут) добавляли раствор, полученный по описанной выше процедуре. После добавления реакция была завершена (данные ВЭЖХ). Раствор разбавляли 100 мл этилацетата и промывали последовательно 25 мл воды, насыщенным раствором бикарбоната натрия 2×25 мл, 25 мл насыщенного раствора хлорида натрия и высушивали над MgSO4. Органический растворитель упаривали, получая 0,61 г А8.

Лактамное кольцо также может быть раскрыто основанием, таким как гидроксид лития. Как описано ниже, продукт раскрытия кольца высокой степени чистоты был получен с выходом 91,5% после обработки.

В колбу помещали 1,165 г (5 ммоль) А5, 15 мл ТГФ, 5 мл метанола. Полученный раствор охлаждали до 0°С. Затем добавляли раствор 0,25 г моногидрата гидроксида лития в 5 мл воды. Раствор перемешивали, позволяли ему нагреться до 22°С в течение 18 часов. После завершения реакции по данным ВЭЖХ значение рН смеси доводили до 2 добавлением 2 н. раствора НСl. Удаляли органические растворители, остаток экстрагировали этилацетатом 2×50 мл, промывали насыщенным раствором хлорида натрия 2×30 мл, высушивали над MgSO4. Упаривание органического растворителя дало 1,15 г целевого продукта высокой степени чистоты с выходом 91,5%.

Реакционная Схема II

Номера продуктов в следующих примерах относятся к реакционной схеме II, представленной выше.

Соединение С3

Из (2R)-2-(гидроксиметил)гексановой кислоты:

В 5-литровую 4-горлую круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, цифровым термометром и устройствами для ввода и вывода азота, помещали 102,39 г (2R)-2-(гидроксиметил)гексановой кислоты, 123,0 г гидрохлорида O-бензилгидроксиламина и 2,25 л воды. Значение рН доводили до 4-5 добавлением одного эквивалента NaOH. Реакционную смесь перемешивали при 18°С±3°С (внешняя температура 15-18°С) в течение 30 минут, получая мутный раствор. В течение 60 минут 6 порциями добавляли 161,3 г гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (EDCI), поддерживая температуру внутри колбы 18°С±3°С (внешняя температура 10°С±3°С). Воронку однократно промывали 50 мл воды. Густую суспензию перемешивали при 20°С±3°С в течение 2 часов. Отфильтровывали осадок через фильтровальную полипропиленовую ткань, а затем через воронку Бюхнера, затем колбу и осадок однократно промывали 0,5 л воды. Осадок высушивали на воздухе при 20°С±3°С (вакуум помещения) в течение 2 часов, затем высушивали мокрый осадок (вес ~265 г) при 65°С±3°С (15 мбар) в течение 24 часов, получая 162 г (2R)-(гидроксиметил)-N-(фенилметокси)гексанамид (С3) в виде белого порошка с выходом 95%. Т.пл. 100-102°С; [α]D25=+0,556 (с, 1,0, МеОН).

Из натриевой соли:

В 5-литровую 4-горлую круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, цифровым термометром и устройствами для ввода и вывода азота, помещали 117,8 г натриевой соли (2R)-(гидроксиметил)гексановой кислоты, 123,0 г гидрохлорида О-бензилгидроксиламина и 2,25 л воды.

Реакционную смесь перемешивали при 18°С±3°С (внешняя температура 15-18°С) в течение 30 минут, получая мутный раствор. В течение 60 минут 6 порциями добавляли 161,3 г 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-ЕDСI, поддерживая температуру внутри колбы 18°С±3°С (внешняя температура 10°С±3°С). Воронку однократно промывали 50 мл воды. Густую суспензию перемешивали при 20°С±3°С в течение 2 часов. Отфильтровывали осадок через фильтровальную полипропиленовую ткань и через воронку Бюхнера, затем колбу и осадок однократно промывали 0,5 л воды. Осадок высушивали на воздухе при 20°С±3°С (вакуум помещения) в течение 2 часов, затем высушивали мокрый осадок (вес ~265 г) при 65°С±3°С (15 мбар) в течение 24 часов, получая 162 г (2R)-2-(гидроксиметил)-N-(фенилметокси)гексанамид (С3) в виде белого порошка с выходом 95%. Т.пл. 100-102°С; [α]D25=+0,556 (с, 1,0, МеОН).

Из R-α-метилбензиламмониевой соли:

В 12-литровую 4-горлую круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, цифровым термометром и устройствами для ввода и вывода азота, помещали 300 г R-α-метилбензиламмониевой соли (2R)-2-(гидроксиметил)гексановой кислоты, 1,12 л воды и 2,2 л трет-бутил-метилового эфира. Охлаждали суспензию до температуры внутри колбы 18-22°С в течение 20 минут и добавляли водный раствор 94,24 г NaOH (50 вес.%). Раствор перемешивали в течение 30 минут, разделяли слои. Водную фракцию промывали 2,2 л трет-бутил-метилового эфира. Разделяли слои, оставляя водную фракцию, содержащую натриевую соль (2R)-2-(гидроксиметил)гексановой кислоты, далее осуществляли синтез, как это описано в Примере 1, получая соединение 3 с выходом 91%. Т.пл. 100-102°С; [α]D25=+0,556 (с, 1,0, МеОН).

Альтернативно, аналогично тому, как это описано в Примере 2, на этой стадии также были использованы калиевая, литиевая или кальциевая соли (2R)-2-(гидроксиметил)гексановой кислоты.

В дополнении, любые другие аммониевые соли (2R)-2-(гидроксиметил)гексановой кислоты могут быть использованы после удаления амино компонента, как это описано в Примере 3.

Соединения С3→С4

В колбу помещали 7,53 г (30 ммоль) С3 и 15 мл пиридина. Полученный раствор охлаждали до 0±4°С на соляно-ледяной бане. Затем медленно добавляли 2,78 мл (42 ммоль) метансульфонилхлорида, поддерживая температуру 0±4°С в течение 2 часов. После завершения реакции по данным ВЭЖХ смесь нейтрализовали медленным добавлением 95 мл 2 н. раствора НСl при -5±5°С, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. Осадок отфильтровывали, промывали водой (30 мл) и высушивали при 50°С в течение 14 часов, получая 9,86 г С4 (выход ~100%); [α]D25=+5,901 (с, 1,0, МеОН).

Соединение С5

В колбу помещали 3,86 г (27,8 ммоль) карбоната калия, 50 мл ТГФ и 0,3 г тетрабутиламмоний бромида. Суспензию нагревали до 40°С и перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. Затем одной порцией добавляли 3,0 г (9,1 ммоль) С4. Смесь нагревали до 60°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. После завершения реакции по данным ВЭЖХ осадок отфильтровывали и промывали 20 мл ТГФ. Органический раствор концентрировали до 8,58 мл/г (ТГФ/С5) и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Чистый С5: [α]D25=+24,63 (с, 1,0, МеОН).

Соединение С6

В колбу помещали 2,12 г (9,1 ммоль) С5, полученного в предыдущем эксперименте, в 20 мл ТГФ, 2,26 г (10,9 ммоль) Y5a и 0,8 мл 2-этил-гексановой кислоты. Полученный раствор кипятили (70°С) с обратным холодильником в течение 8 часов, контроль за ходом реакции осуществляли методом ВЭЖХ. Упаривали ТГФ, остаток растворяли в 50 мл этилацетата.

Органическую фракцию последовательно промывали 20 мл воды, 1 н. раствором НСl 2×20 мл, 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Концентрирование органического растворителя дало 3,78 г С6 (выход 94%) в 21 мл этилацетата, который использовали на следующей стадии. Чистый С6: [α]D25=-74,43 (с, 1,0, МеОН).

Стадия С6+С7→С8

В колбу помещали 22,6 г (0,22 моль) уксусного ангидрида, охлаждали до температуры ниже 10°С. Затем в колбу медленно (в течение 25 минут) добавляли 32,3 г (0,674 моль) муравьиной кислоты (96%), поддерживая температуру 5-10°С. После добавления раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 30 минут.

В колбу помещали 36 г (81,4 ммоль) С6 и 200 мл этилацетата. Раствор охлаждали до (-5)-(-10)°С на бане метанол со льдом. Затем медленно (в течение 30 минут) добавляли раствор, полученный по описанной выше процедуре. После добавления реакция была завершена (по данным ВЭЖХ). Раствор разбавляли 100 мл воды, нагревали до 10°С и перемешивали в течение 20 минут. Органическую фракцию последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия 3×100 мл, 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Добавляли 374 мл этилацетата и отгоняли этилацетат в вакууме до объема остатка приблизительно 274 мл. Раствор нагревали до температуры более >50°С, добавляли 822 мл гептана, поддерживая температуру ниже 50°С. Охлаждали раствор до 10°С, добавляли затравку A11. Поддерживали температуру суспензии 0-5°С в течение 4 часов, затем нагревали до комнатной температуры (24°С) в течение 14 часов, охлаждали до (-5)-(-10)°С в течение 3 часов. Осадок отфильтровывали, промывали 100 мл холодной смесью гептан/этилацетат (4/1 по объему) и высушивали, получая 24,0 г С8 с выходом 63%. Чистый С8: [α]D25=-97,02 (с, 1,0, МеОН).

1. Способ получения соединения формулы (VIII)

включающий стадию А:
контактирование соединения формулы (I)

с соединением формулы (II)

в воде или среде водно-органического растворителя и в присутствии агента, активирующего карбоксильную группу, с образованием соединения формулы (III)

следующую стадию Б:
контактирование соединения (III) с соединением формулы (XIII)

в присутствии основания и в среде органического растворителя, который не является спиртом, с образованием соединения формулы (IV)

следующую стадию В:
контактирование соединения (IV) с основанием в среде органического растворителя с образованием соединения формулы (V)

следующую стадию Г:
контактирование соединения (V) с соединением формулы (VI)

в среде органического растворителя и в присутствии активатора с образованием соединения формулы (VII)

следующую стадию Д:
контактирование соединения (VII) с формилирующим агентом в среде органического растворителя, который не является спиртом, с образованием соединения формулы (VIII);
где Y представляет собой защитную группу для гидроксигруппы;
каждый из R2, R3, R4 и R5, независимо представляет собой водород или С1-7 алифатическую группу, или (R2 и R3) и/или (R4 и R5) вместе образуют С4-7циклоалкил;
Х представляет собой -СН2-, -СН(ОН)-, -CH(OR)-; где
R представляет собой С1-7 алкил;
G представляет собой -ОН или -OM, где М представляет собой металл или остаток аммония;
R1 представляет собой фенил или 6-членный гетероарил с атомом азота в качестве гетероатома, необязательно замещенный галогеном;
X' представляет собой галоген;
R' представляет собой низший алкил, фенил или толил; и
n - имеет значение от 0 до 3, при условии, что когда n=0, X представляет собой -СН2-.

2. Способ по п.1, где каждый из R2, R3 и R5 представляет собой водород; R4 представляет собой бутил; Х представляет собой -CH2; n=1; Y представляет собой бензил или трет-бутилдиметилсилил; и R1 имеет формулу

где R6, и R9 представляют собой водород;
R7 представляет собой водород; и
R8 представляет собой водород или галоген.

3. Способ по п.1, где R7 представляет собой водород; a R8 представляет собой фтор.

4. Способ по п.1, где R8 представляет собой водород.

5. Способ по п.1, проводимый при температуре приблизительно от 0°С до приблизительно 80°С, при значении рН приблизительно от 2 до приблизительно 12, в одном или нескольких растворителях, выбираемых из группы, состоящей из диоксана, метиленхлорида, дихлорметана, толуола, ацетона, метилэтилкетона, ТГФ, изопропилацетата, ДМФА и спирта.

6. Способ по п.1, где каждый из R2, R3, R4 и R5 независимо представляет собой водород или С1-7алкил и Y представляет собой защитную группу для гидроксигруппы.

7. Способ по п.6, где R2, R3 и R5 представляют собой водород; R4 представляет собой н-бутил; и Y представляет собой бензил или трет-бутилдиметилсилил.

8. Способ по п.1, где стадию А проводят при температуре приблизительно от 5°С до приблизительно 35°С, в течение приблизительно от 2 ч до приблизительно 5 ч, при значении рН приблизительно от 3 до приблизительно 5, где агентом, активирующим карбоксильную группу, является EDCl, а растворителем является ТГФ/вода.

9. Способ по п.1, где каждый из R2, R3 и R5 представляет собой водород; R4 представляет собой С1-7алкил; X' представляет собой хлор; R' представляет собой метил, фенил или толил; и Y представляет собой бензил или трет-бутилдиметилсилил.

10. Способ по п.9, где R4 представляет собой н-бутил; а R' представляет собой метил.

11. Способ по п.1, где стадию Б проводят при температуре приблизительно от -5°С до приблизительно 5°С, в течение приблизительно от 2 ч до приблизительно 5 ч, при значении рН приблизительно от 9 до приблизительно 10, где основанием является пиридин, DMAP, а растворителем является пиридин, ТГФ или EtOAc.

12. Способ по п.1, где каждый из R2, R3 и R5 представляет собой водород; R4 представляет собой С1-7алкил; X' представляет собой хлор; R' представляет собой метил или фенил; и Y представляет собой бензил или трет-бутилдиметилсилил.

13. Способ по п.12, где R4 представляет собой н-бутил и R' представляет собой метил.

14. Способ по п.1, где стадию В проводят при температуре приблизительно от 40°С до приблизительно 80°С, в течение приблизительно от 2 ч до приблизительно 4 ч, при значении рН приблизительно от 8 до приблизительно 12, где основанием является карбонат калия, карбонат лития, карбонат натрия, а растворителем является ацетон или метилэтилкетон.

15. Способ по п.1, где каждый из R2, R3 и R5 представляет собой водород; R4 представляет собой С1-7алкил; Х представляет собой -СН2-; Y представляет собой бензил или трет-бутилдиметилсилил; и R1 представляет собой остаток формулы (ХIа)

где R6 и R9 представляют собой водород;
R7 представляет собой водород или С1-7алкил; и
R8 представляет собой водород, галоген или С1-7алкил.

16. Способ по п.15, где R4 представляет собой н-бутил и R1 представляет собой остаток формулы

где R7 представляет собой водород; и
R8 представляет собой фтор.

17. Способ по п.1, где стадию Г проводят при температуре приблизительно от 60°С до приблизительно 80°С, в течение приблизительно от 5 ч до приблизительно 10 ч, при значении рН приблизительно от 5 до приблизительно 11, где активатором является 2-этилгексановая кислота, уксусная кислота или изобутановая кислота, а растворителем является ТГФ, диоксан или диметоксиэтан.

18. Способ, заключающийся в контактировании соединения формулы (VII)

с формилирующим агентом, в среде органического растворителя с образованием соединения формулы (VIII)

где каждый из R2, R3, R4 и R5 независимо представляет собой водород или С1-7алкил;
Y представляет собой защитную группу для гидроксигруппы;
Х представляет собой -СН2-;
R1 представляет собой 6-ти членный гетероарил, содержащий азот в качестве гетероатома; n имеет значение 0.

19. Способ по п.1, где каждый из R2, R3 и R5 представляет собой водород; R4 представляет собой С1-7алкил; Х представляет собой -СН2-; Y представляет собой бензил или трет-бутилдиметилсилил; и R1 представляет собой остаток формулы (ХIа)

где R6 и R9 представляют собой водород;
R7 представляет собой водород или С1-7алкил; и
R8 представляет собой водород, галоген.

20. Способ по п.19, где R4 представляет собой н-бутил и R1 представляет собой остаток формулы

где R7 представляет собой водород; и
R8 представляет собой фтор.

21. Способ по п.1, где стадию Д проводят при температуре приблизительно от 0°С до приблизительно 25°С, в течение приблизительно от 20 мин до приблизительно 1 ч, где формилирующим агентом является НСО2Н/Ас2О или трифторэтилформиат, а растворителем является EtOAc, изопропилацетат, трет-бутилацетат или ТГФ.

22. Соединение, имеющее формулу (VII)

где каждый из R2, R3, R4 и R5 независимо представляет собой водород или С1-7 алкил;
Y представляет собой защитную группу для гидроксигруппы;
Х представляет собой -CH2-;
R1 представляет собой 6-ти членный гетероарил, содержащий азот в качестве гетероатома, необязательно замещенный галогеном; и n имеет значение от 0.

23. Соединение по п.22, где каждый из R2, R3 и R5 представляет собой водород; R4 представляет собой С1-7алкил; Х представляет собой -СН2-; Y представляет собой бензил или трет-бутилдиметилсилил; и R1 представляет собой остаток формулы (ХIа)

где R6 и R9 представляют собой водород;
R7 представляет собой водород; и
R8 представляет собой водород, галоген.

24. Соединение по п.23, где R4 представляет собой н-бутил; и R1 представляет собой остаток формулы

где R7 представляет собой водород; и
R8 представляет собой фтор.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения N-(N -замещенного глицил)-2-цианопирролидина формулы IA и IB: или где R представляет собой гидрокси, С1-7алкоксигруппу, С1-8алканоилоксигруппу или R R N-C(O)O-, где R и R независимо представляют собой С1-7алкил или фенил, который является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из С1-7алкила, С1-7алкоксигруппы, галогена и трифторметила, и где R дополнительно представляет собой водород; или R и R вместе представляют собой С3-6алкилен; и R представляет собой водород; или R и R независимо представляют собой C1-7алкил; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли, включающий(а) реакцию соединения формулы (V) где, независимо друг от друга, X1 и Х3 представляют собой галоген; Х2 представляет собой галоген, ОН, О-С(=О)-СН2Х3, -О-SО 2-(С1-8)алкил или -O-SO2-(арил), с L-пролинамидом в присутствии диметилформамида, последующую(б) реакцию полученного соединения без его выделения с галогенидом (галогеналкилен)диалкиламмония в качестве дегидратирующего агента, последующую (в) реакцию полученного соединения без его выделения с соответствующим амином формулы (VI) в присутствии основания где R представляет собой замещенный адамантил, определенный выше, и(г) выделение полученного соединения в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

Изобретение относится к соединениям формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям в качестве ингибиторов пост-пролиновых аминопептидаз, а также к фармацевтической композиции на их основе и применение для изготовления такой композиции, и способу ингибирования с их использованием.

Изобретение относится к новым пептидиларгиналям формулы (I) где Хаа означает остаток альфа-замещенной угольной кислоты формулы(II) где Q означает C1-3алкилоксикарбониламино группу, метиламино группу или гидроксильную группу, и R означает C7-9циклоалкилметильную группу или С 5-7циклоалкильную группу, Xbb представляет остаток L-пролина или L-азетидин-2-карбоновой кислоты и его аддитивные соли кислоты, образованные с органической или неорганической кислотой.

Изобретение относится к новым производным 2-циано-4-фторпирролидина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли: где А представляет собой группу общей формулы (II): где В представляет собой карбонил или сульфонил; R1 представляет собой C1-6алкил, который может необязательно замещен группой, выбранной из группы, включающей -ОН или фтор, хлор, бром или йод; фенил, необязательно замещенный CN; или морфолинил или когда В представляет собой карбонил, R 1 может быть водородом.

Изобретение относится к новым соединениям формулы: где R1 означает - С 1-С9алкил с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенный С3-С 8циклоалкилом, - С6циклоалкил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, фенил; Х означает кислород; Y означает кислород, NR2, где R 2 означает Н, C1-С 6алкил; Z означает Н;при условии, что когда Х является кислородом и Y является кислородом тогда R1 не является метилом, этилом, изопропилом, изобутилом или фенилом; и когда Х является кислородом, а Y представляет собой NR 2, где R2 является водородом, метилом, изопропилом или трет-бутилом, тогда R1 не является метилом.

Изобретение относится к соединениям формулы 1 или его фармацевтически приемлемым солям где А обозначает R1 означает Н, C1-С6 алкил (включая разветвленный алкил и циклоалкил), (CH2 )aNHW1, (CH2)bCOW 2, (CH2)cOW3, CH(Me)OW 4, (CH2)d-C6H 4-W5, (CH2)eSW6 , где а равно 2-5, b равно 1-4, с равно 1-2, d равно 1-2, е равно 1-3, W1 обозначает COW6, CO2 W6, SO2W6, W2 обозначает ОН, NH2, OW6, NHW6, W3 обозначает H, W6, W4 обозначает H, W6, W5 обозначает Н, ОН, ОМе и W6 обозначает C1-C6 алкил, бензил, необязательно замещенный фенил, где необязательные заместители (до двух групп) выбраны из С1-С3 алкила, C1-С 3 алкоксигруппы, F и/или Cl;R2 означает Н, (CH2)nNH-C5H3N-Y, где n равно 2-4 и Y означает Н, F, Cl, NO2 и CN, или R1 и R2 вместе представляют -(СН 2)р-, где р равно 3 или 4;Х выбран из:(i) одной L-альфа-аминоацильной группы, выбранной из Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Туг и Val, или двух таких групп, которые представляют Arg и Не,(ii) групп R3CO, где R3 обозначает Н, C1-С6 алкил (включая разветвленный алкил и циклоалкил) или фенил,(iii) групп R4COOC (R5)(R6)OCO, где R4 обозначает Н, C1-С6 алкил (включая разветвленный алкил и циклоалкил), бензил или необязательно замещенный фенил, в котором заместители (до двух групп) выбраны из С1-С3 алкила, C1-С3 алкокси, F и Cl, и R5 и R6, каждый, независимо обозначает Н или C1-C6 алкил или R 5 и R6 вместе обозначают -(СН2) m-, где m равно целому числу 4-6; и(iv) метоксикарбонильной, этоксикарбонильной и бензилоксикарбонильной групп;R 7 выбран из пиридила и необязательно замещенного фенила, где заместители (до двух групп) выбраны из C1-С 3 алкила, C1-С3 алкокси, F, Cl, NO 2, CN и CO2Н;R8 обозначает Н или C1-С3 алкил иR9 обозначает Н, C1-С6 алкил, фенил или C 1-С6 алкоксигруппу,при условии, что указанное соединение не представляет собой N(Z-Val)-2-цианопирролидин.

Изобретение относится к новым N-(замещенный глицил)-2-цианпирролидинам формулы (I) где R означает адамантил, замещенный в положении 3 и/или положении 5 одним или двумя заместителями, выбранными из ряда, включающего C1-С10алкил, OR1 , где R1 означает Н, С1-С10алкил, С1-С8алканоил, -CO-NR4R 5, где R4 и R5 независимо друг от друга означают C1-С10алкил, фенил, который является незамещенным или замещен заместителем, выбранным из ряда, включающего C1-С10алкил, C1 -С10алкокси, и где один из радикалов R4 и R5 дополнительно обозначает Н, или где один из R4 и R5 дополнительно обозначает Н, а другой циклогексил; n=0; в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли.

Изобретение относится к новым производным азотсодержащих гетероциклических соединений формулы или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет Н, COCOR2, COOR3 или SO 2R3, R2 представляет С1-6 алкил, С1-6алкенил, С5-7циклоалкил, 2-тиенил, 3-тиенил, фенил или замещенный фенил, R3 представляет фенилалкил, представляет насыщенное пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо с одним атомом азота или бензоконденсированное насыщенное шестичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо; представляет оксазол, оксадиазол или тиазол, А связан с атомом углерода пятичленного гетероароматического кольца и представляет COO(CH2)mAr, , где R1 имеет значения, указанные выше или представляет CONR4(CH2)mAr или (CH2 )mO(CH2)nAr, причем R1 не может быть COCOR2 или SO2R3 , R4 представляет Н или С1-4алкил, Ar представляет 2-, 3- или 4-пиридил, m равно 1-4, n равно 0-4.

Изобретение относится к новому дифенилазетидинону формулы (I): а также к его фармацевтически приемлемым солям. .

Изобретение относится к соединению формулы (I), где кольцо А выбрано из фенила или тиенила; Х выбран из -CR 2R3-, -О- и -S(O) a-; где а равно 0-2; Y выбран из -CR4 R5-, -О- и -S(O)a -; где а равно 0-2; где присутствует по меньшей мере одна группа -CR2R3- или -CR 4R5-; R1 независимо выбран из галогено, C1-6алкила и С 1-6алкокси; b равно 0-3; R2 и R 3, R4 и R5 независимо выбраны из водорода, гидрокси, С1-6 алкила и C1-6алкокси; либо R 2 и R3, R4 и R5 вместе образуют оксогруппу; R 6 независимо выбран из галогено, С1-6 алкила и С1-6алкокси; с равно 0-5; R 7 независимо выбран из галогено, трифторметила, трифторметокси, метила, этила, метокси и этокси; d равно 0-4; R 9 представляет собой водород или С1-6 алкил; R10 представляет собой водород или С1-4алкил; R11 и R12 независимо выбраны из водорода, С 1-4алкила или карбоциклила; где R11 и R12 могут быть независимо возможно замещены по атому углерода одним или более чем одним заместителем, выбранным из R25; R13 представляет собой водород, С1-4алкил или карбоциклил; где R13 может быть возможно замещен по атому углерода одним или более чем одним заместителем, выбранным из R27; R14 представляет собой водород, гидрокси, амино, карбамоил, меркапто, сульфамоил, и т.д.; либо R14 представляет собой группу формулы (IA), где Z представляет собой -N(R35 )-; где R35 представляет собой водород или C1-4алкил; R15 представляет собой водород или С1-4алкил; R16 и R17 независимо выбраны из водорода, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С1-6алкила, С 1-6алкокси, N-(С1-6алкил)-амино, и т.д.; R18 выбран из гидрокси, амино, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С1-10 алкила, C1-10алкокси, N-(С 1-10алкил)амино, N,N-(С1-10алкил) 2амино, и т.д.; р равно 1-3; q равно 0-1; r равно 0-3; m равно 0-2; n равно 1-2; где значения R1 , R6, R7, R 16, R17, R13 , R9 могут быть одинаковыми или разными; R25, R27 и R 33 независимо выбраны из гидрокси, амино, карбамоила, меркапто, сульфамоила, C1-10алкила, C 1-10алкокси, C1-10алкоксикарбонила, N-(С1-10алкил)амино, и т.д.; где карбоциклил представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное моноциклическое углеродное кольцо, содержащее 3-6 атомов; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.

Изобретение относится к замещенным в циклах дифенилазетидинонам, их физиологически приемлемым солям, а также физиологически функциональным производным. .

Изобретение относится к катионозамещенным дифенилазетидинонам, их физиологически переносимым солям, а также физиологически функциональным производным. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где A1 означает Н, галоген, C1-C5алкил, группу формулы (а) A2 означает C 1-C5алкил, C1 -C5алкоксильную цепь, C 1-C5алкенил, гидроксиC 1-C5алкил, карбонилC 1-C5алкил;A 3 означает галоген или группу формулы (а);A 4 означает C1-C5 алкил, Н, галоген, COOR1, C 1-C5алкокси, группу формулы (a) и (b) R1 означает водород, C 1-C5 алкил,R 2 означает -CH2OH, -COOR 1;R3 означает -OH, -OC(O)-R 1;R4 означает -(CH 2)kR5(CH 2)l-;R5 обозначает простую связь (-), -СН=СН-, -OCH2 -, карбонильную группу или -СН(ОН)-, и R4 соединяется с тетрагидропирановым кольцом посредством углерод-углеродной связи;k и l равны 0, 1 или целому числу более 1; k+l=10 или меньшему числу; n=0 или 1; p, g, r=0; причем один из A 1, A2 и A4 в формуле I должен быть группой формулы (а), или их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к новым замещенным кислотными группами дифенилазетидинонам формулы (I): где один из R1 и R2 означает Н, а другой означает F, Cl, Br, I, -О- (C1-С6)-алкил, (С 0-С30)-алкилен-LAG, причем один или несколько атомов углерода алкиленового остатка могут быть заменены на -О-, -NH-, -(С=O)-, -N(C1-C6)-алкил-, и LAG означает -(СН2)1-10-SO3H, -(CH 2)0-10-СООН; один из R3 и R4 означает Н, а другой означает F, Cl, Br, I, (С0-С30)-алкилен-(LAG) n, причем один или несколько атомов углерода алкиленового остатка могут быть заменены на -О-, -NH-, -(С=O)-, -N(C1 -C6)-алкил-, и LAG означает -(СН2) 1-10-SO3Н, -(СН2)0-10-Р(O)(ОН) 2, -(СН2)0-10-O-Р(O)(ОН)2 , -(СН2)0-10-СООН и n равно 1, 2; один из R5 и R6 означает Н, а другой означает F, Cl, Br, I, а также их фармацевтически приемлемые соли; причем исключаются соединение 2-{[4-(4-{1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил} фенокси)-бутил]метиламино}этансульфокислота, а также такие соединения, в которых остатки R1-R4 означают -О-(СН2)1-10 -СООН, (C1-С6)-алкилен-COOH или -COOH.

Изобретение относится к реагентам, обладающим способностью удалять сероводород и меркаптаны из газов, нефти, нефтепродуктов, пластовых вод, буровых растворов, и может быть использовано на объектах нефтедобычи, нефтепереработки, нефтехимии для их обезвреживания за счет нейтрализации биогенных сернистых соединений.

Изобретение относится к производным азетидинонов формул или включая внутреннюю соль или их фармацевтически приемлемую соль, или гидролизующийся сложный эфир, или сольват, и способам их получения.

Изобретение относится к замещенным азетидинонам общей формулы I, приведенной в описании. .

Изобретение относится к новым эпоксиазетидинонам общей формулы I, где R1 представляет собой 3-о-хлорфенил-5-метилизоксазол-4-ил-карбониламино, R2 - алкиламиносульфонил, содержащий от 1 до 4 атомов С, R3 - бензилокси, R4 = R5 и представляет собой водород.
Наверх