Производные 4-фенилпиперидина в качестве ингибиторов ренина

Изобретение относится к новым соединениям формулы

где R₁ представляет собой -O-Х, где Х представляет собой -(CH₂)_m-(CR₉R₁₀)_p-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_q-W, где m, n и q независимо обозначают ноль или имеют значение от 1 до 5; р обозначает ноль или 1; R₉ и R₁₀ независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или циклоалкил; или R₉ и R₁₀ вместе представляют собой алкилен, который вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образует арил; Z представляет собой связь или О; W представляет собой арил; R₂ представляет собой водород; L представляет собой связь; R₃ представляет собой водород; R₄ представляет собой водород; R₅ и R₆ независимо представляют собой водород; R₇ представляет собой водород, галоген, гидрокси, трифторметил, низший алкил, низший алкокси, алканоил, алкилоксиалкокси, алканоилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, карбамоил, карбокси, алкоксикарбонил; или R₇ и R₆ вместе представляют собой -(CH₂)_1-2-, Y представляет собой -(СН₂)_r-, -O-(СН₂)_r-, -(СН₂)_r-O-, где r обозначает ноль или имеет значение от 1 до 3; Q вместе с атомами, к которым он присоединен, образует арил, пиридильное, пиримидинильное, тиенильное, фурильное, пирролильное или индолильное кольцо; или к его фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к способу ингибирования активности ренина у млекопитающих, к фармацевтической композиции, а также к применению. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении ренина. 6 н. и 17 з.п. ф-лы.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы

где R₁ представляет собой -O-Х, где
Х представляет собой -(CH₂)_m-(CR₉R₁₀)_p-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_q-W, где
m, n и q независимо обозначают ноль или имеют значение от 1 до 5;
р обозначает ноль или 1;
R₉ и R₁₀ независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или циклоалкил; или
R₉ и R₁₀ вместе представляют собой алкилен, который вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образует арил;
Z представляет собой связь или О;
W представляет собой арил;
R₂ представляет собой водород;
L представляет собой связь;
R₃ представляет собой водород;
R₄ представляет собой водород;
R₅ и R₆ независимо представляют собой водород;
R₇ представляет собой водород, галоген, гидрокси, трифторметил, низший алкил, низший алкокси, алканоил, алкилоксиалкокси, алканоилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, карбамоил, карбокси, алкоксикарбонил; или
R₇ и R₆ вместе представляют собой -(СН₂)_1-2-;
Y представляет собой -(CH₂)_r-, -O-(СН₂)_r-, -(СН₂)_r-O-, где
r обозначает ноль или имеет значение от 1 до 3;
Q вместе с атомами, к которым он присоединен, образует арил, пиридильное, пиримидинильное, тиенильное, фурильное, пирролильное или индолильное кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1,
где R₁ представляет собой -O-Х;
Х представляет собой -(CH₂)_m-(CR₉R₁₀)_p-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_q-W, где
m и n независимо обозначают ноль или имеют значение от 1 до 5;
р обозначает ноль или 1;
q обозначает ноль;
R₉ и R₁₀ независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или циклоалкил; или
R₉ и R₁₀ вместе представляют собой алкилен, который вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, образует арил;
Z представляет собой связь или О;
W представляет собой арил;
R₂ представляет собой водород;
L представляет собой связь;
R₃ представляет собой водород;
R₄ представляет собой водород;
R₅ и R₆ независимо представляют собой водород;
R₇ представляет собой водород, галоген, гидрокси, трифторметил, низший алкил, низший алкокси; или
R₇ и R₆ вместе представляют собой -(CH₂)_1-2-;
Y представляет собой -(СН₂)_r-, где
r обозначает ноль;
Q вместе с атомами углерода, к которым он присоединен, образует арил, пиридильное, пиримидинильное, тиенильное, фурильное, пирролильное или индолильное кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.2 формулы

где R₁, R₂, L, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и Q имеют значения, определенные в п.2;
или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.2 формулы

где R₁, R₂, L, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и Q имеют значения, определенные в п.2;
или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.4, где
R₁ представляет собой -O-Х, где
Х представляет собой -(CH₂)_m-(CR₉R₁₀)_p-(CH₂)_n-Z-W, где
m и n независимо обозначают ноль или имеют значение 1 или 2;
р обозначает ноль или 1;
R₉ и R₁₀ независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или циклоалкил; или
R₉ и R₁₀ вместе представляют собой алкилен, который вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, образует арил;
Z представляет собой связь или О;
W представляет собой арил;
R₂ представляет собой водород;
L представляет собой связь;
R₃ представляет собой водород;
R₄ представляет собой водород;
R₅ и R₆ независимо представляют собой водород; или
R₇ и R₆ вместе представляют собой -(СН₂)_1-2-;
Q вместе с атомами, к которым он присоединен, образует арил, пиридильное, пиримидинильное, тиенильное, фурильное, пирролильное или индолильное кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.5, где
R₁ представляет собой -O-Х, где
Х представляет собой -(CH₂)_m-(CR₉R₁₀)_p-(CH₂)_n-Z-W, где
m и n независимо обозначают ноль или имеют значение 1 или 2;
р обозначает ноль или 1;
R₉ и R₁₀ независимо представляют собой водород или низший алкил; или
Z представляет собой связь или О;
W представляет собой арил;
R₂ представляет собой водород;
L представляет собой связь;
R₃ представляет собой водород;
R₄ представляет собой водород;
R₅ и R₆, независимо представляют собой водород;
R₇ представляет собой водород, галоген, гидрокси, трифторметил, низший алкил, низший алкокси; или
R₇ и R₆, вместе представляют собой -(СН₂)_1-2-;
Q вместе с атомами, к которым он присоединен, образует арил, пиридильное, пиримидинильное, тиенильное, фурильное, пирролильное или индолильное кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.6, где
Q вместе с атомами углерода, к которым он присоединен, образует пиридильное или пиримидинильное кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.6, где
Q вместе с атомами углерода, к которым он присоединен, образует тиенильное, фурильное, пирролильное или индолильное кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.5 формулы

где R₁ представляет собой -O-Х, где
Х представляет собой -(CH₂)_m-(CR₉R₁₀)_p-(CH₂)_n-Z-W, где
m, n и р независимо обозначают ноль или 1;
R₉ представляет собой водород;
R₁₀ представляет собой водород или низший алкил;
Z представляет собой связь или О;
W представляет собой арил;
R₂ представляет собой водород;
R₃ представляет собой водород;
R₅ и R₆ независимо представляют собой водород; или
R₇ и R₆ вместе представляют собой -(СН₂)_1-2-;
или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.9, где
R₁ представляет собой -O-Х; и
Х представляет собой -(CH₂)_m-(CR₉R₁₀)_p-(CH₂)_n-Z-W, где
m обозначает 1;
n и р обозначают ноль;
Z представляет собой связь;
W представляет собой арил;
R₃ представляет собой водород;
R₅ представляет собой водород;
R₆ представляет собой водород;
R₇ представляет собой водород;
или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.10, где
W представляет собой моноциклический арил;
или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.5, где
р обозначает 1;
R₉ и R₁₀ вместе представляют собой алкилен, который вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, образует арил;
или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.12 формулы

где R₁ представляет собой -O-Х, где
Х представляет собой -(CH₂)_m-CR₉R₁₀-(CH₂)_n-Z-W, где
m и n обозначает 1;
Z представляет собой связь; или Z представляет собой О;
W представляет собой арил;
R₂ представляет собой водород;
R₃ представляет собой водород;
R₅ и R₆ независимо представляют собой водород;
R₇ представляет собой водород, галоген, гидрокси, трифторметил, низший алкил, низший алкокси; или
R₇ и R₆ вместе представляют собой -(СН₂)_1-2-;
или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.13, где
R₁ представляет собой -O-Х; и
Х представляет собой -CH₂-CR₉R₁₀-CH₂-Z-W, где
Z представляет собой связь;
W представляет собой арил;
R₃ представляет собой водород;
R₅ представляет собой водород;
R₆ представляет собой водород;
R₇ представляет собой водород;
или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Способ ингибирования активности ренина у млекопитающих, который включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

16. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении ренина, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 в комбинации одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.

17. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении ренина, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 в комбинации с терапевтически эффективным количеством антидиабетического агента, гиполипидемического агента, агента против ожирения или антигипертензивного агента.

18. Фармацевтическая композиция по п.16 или 17, предназначенная для лечения гипертензии, атеросклероза, нестабильного коронарного синдрома, острой сердечной недостаточности, гипертрофии сердца, фиброза сердца, кардиомиопатии после инфаркта, нестабильного коронарного синдрома, диастолической дисфункции, хронического заболевания почек, гепатического фиброза, осложнений в результате диабета, таких как нефропатия, васкулопатия и невропатия, заболеваний коронарных сосудов, рестеноза вследствие ангиопластики, повышенного внутриглазного давления, глаукомы, анормального васкулярного роста, гиперальдостеронизма, когнитивного нарушения, болезни Альцгеймера, слабоумия, состояний беспокойства и когнитивных заболеваний.

19. Фармацевтическая композиция по п.16 или 17, предназначенная для применения в качестве лекарственного средства, которое проявляет ингибирующую активность в отношении ренина.

20. Применение фармацевтической композиции по п.16 или 17 для изготовления лекарственного средства для лечения состояний, связанных с активностью ренина.

21. Применение соединения по п.1 для изготовления фармацевтической композиции для лечения состояний, связанных с активностью ренина.

22. Применение по п.20 или 21, где состояние, связанное с активностью ренина, выбрано из гипертензии, атеросклероза, нестабильного коронарного синдрома, острой сердечной недостаточности, гипертрофии сердца, фиброза сердца, кардиомиопатии после инфаркта, нестабильного коронарного синдрома, диастолической дисфункции, хронического заболевания почек, гепатического фиброза, осложнений в результате диабета, таких как нефропатия, васкулопатия и невропатия, заболеваний коронарных сосудов, рестеноза вследствие ангиопластики, повышенного внутриглазного давления, глаукомы, анормального васкулярного роста, гиперальдостеронизма, когнитивного нарушения, болезни Альцгеймера, слабоумия, состояний беспокойства и когнитивных заболеваний.

23. Соединение по п.1, предназначенное для использования в качестве лекарственного средства, которое проявляет ингибирующую активность в отношении ренина.