1-дибутоксифосфорил-2-(бета-аминоэтил)аминоэтан, обладающий фунгицидной активностью и антибактериальными свойствами

Настоящее изобретение относится к соединению формулы:

(BuO)2P(O)CH2CH2NHCH2CH2NH2,

обладающему фунгицидным действием в сочетании с антибактериальными свойствами в отношении кишечной палочки, золотистого стафилококка, протея, синегнойной палочки, и может быть использовано в медицине. Технический результат - получение нового биологически активного соединения. 1 табл.

 

Изобретение относится к области β-аминоалкилфосфонатов, обладающих биологической активностью и способных найти применение в медицинской практике.

Известно, что многие функционализированные β-аминоорганильными группировками фосфонаты обладают выраженной биологической активностью [1-4]. Так, продукты присоединения β-ароксиэтил аминов и N-арилпиперазинов к винилфосфонатам проявляют α-адренолитическую активность и некоторые другие биологические свойства [3]. Фосфорилированные производные аминокислот проявляют кардиоваскулярную активность, некоторые из них являются ингибиторами репродукции респираторных вирусов [4]. Но ни в одном случае противогрибковая активность соединений этой химической группы в литературе не описана.

Вместе с тем, широко используемый в настоящее время противогрибковый препарат канестен (клотримазол, производное имидазола), оказывая антимикотическое действие в концентрации 10-20 мг/л, проявляет также и антибактериальные свойства в отношении грамположительных кокков, однако не действуют на грамотрицательные микроорганизмы (кишечная палочка, протей) [5]. Нитрофунгин - противогрибковый препарат - не обладает противомикробным действием в отношении таких микроорганизмов, как стафилококки, кишечная палочка [5].

Задачей изобретения является синтез нового соединения, обладающего наряду с низкой токсичностью высокой фунгицидной активностью в сочетании с широким спектром антибактериального действия не только на грамположительные, но и на грамотрицательные микроорганизмы, т.е. активностью в отношении таких видов патогенной микрофлоры, как кишечная палочка, золотистый стафилококк, протей, синегнойная палочка. Решение этой задачи позволит значительно увеличить возможность воздействия на смешанную бактериальную флору и расширить ассортимент веществ с противогрибковой активностью.

Задача решается на основе синтеза 1-дибутоксифосфорил-2-(β-аминоэтил)аминоэтана (I) - не описанного ранее в литературе нового соединения общей формулы C12H29N2O3P, проявляющего эффективную фунгицидную активность и одновременно антибактериальные свойства в отношении кишечной палочки, золотистого стафилококка, протея, синегнойной палочки.

Соединение (I) получают взаимодействием дибутилового эфира винилфосфоновой кислоты с 1,2-диаминоэтаном

Выделение соединения (I) осуществляют с использованием известного приема - перегонки в вакууме.

Пример 1. К 4.4 г дибутилового эфира винилфосфоновой кислоты прибавляли 1.2 г 1,2-диаминоэтана. Реакционную смесь выдерживали в течение 2 часов при температуре 80-90°С и затем перегоняли в вакууме. Получено 1.76 г (выход 63%) соединения (I). ТКИП 132-135°С (0.05 мм рт.ст.), nD20 1.4612.

Состав соединения (I) подтвержден элементным анализом. Найдено, %: С 51.48; Н 10.59; Р 10.32. С12Н29N2О3Р. Вычислено, %: С 51.04; Н 10.35; Р 10.71. Анализ ИК, ЯМР 1Н и 31Р спектральных данных подтверждает для соединения (I) структуру 1-дибутоксифосфорил-2-(β-аминоэтил)-аминоэтана.

В ИК спектре соединения (I) исчезает полоса поглощения двойной связи 1640 см-1 и появляются полосы валентных колебаний NH и NH2 групп наряду с присутствием интенсивной полосы 1240 см-1 (Р=O). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 0.88 (т, 6Н, 3JНН 7.4 Гц, СН3СН2СН2СН2ОР); 1.33 (м, 7Н, СН3СН2СН2СН2ОР); 1.59 (м, 4Н, 3JНН 6.7 Гц, СН3СН2СН2СН2ОР); 1.92 (д.т., 2Н, 2J 18.0 Гц, 3JНН 7.3 Гц, P(O)CH2CH2NH); 2.61(т, 2Н, 3JНН 5.6 Гц, -NHCH2CH2NH2); 2.74 (т, 2Н, 3JНН 5.5 Гц, -NНСН2СH22); 2.85 (д.т., 2Н, 2JPH 14.5 Гц, 3JНН 7.3 Гц, P(O)CH2CH2NH); 3.97 (м, 4Н, СН3СН2СН2СН2ОР). Спектр ЯМР 31Р: 31 м.д. Присутствие в спектре ЯМР 1Н соединения (I) дублета триплетов δ 1.92 м.д. (2JPH 18.0 Гц, 3JНН 7.3 Гц), соответствующего сигналу протонов метиленовой группы, связанной с атомом фосфора, свидетельствует об ориентации аминоорганильной группы к β-углеродному атому кратной связи.

В ходе скринингового исследования чувствительности некоторых групп микроорганизмов к соединению (I) установлена его высокая эффективность в качестве фунгицидного средства, в частности по отношению к дрожжевым грибам Candida albicans. Результаты испытания также свидетельствуют о его активности и по отношению к патогенной микрофлоре: кишечной палочке, протею, синегнойной палочке, золотистому стафилококку (см. таблицу). Для оценки чувствительности микроорганизмов к веществу (I) использовались следующие контрольные штаммы:

Escherichia coli №: 25922;

Proteus vulgaris 0X19;

Pseudomonas aeruginosa №27853;

Candida albicans;

Staphylococcus aureus №: 25923.

Для испытания чувствительности микроорганизмов использовали промышленные сухие среды Мюллера-Хинтона (производства Himedia) и среду Сабуро (Санкт-Петербург) для Candida albicans.

Пример 2. После автоклавирования (1 атм, 120°С) указанные среды разливали по чашкам Петри толщиной 4 мм, затем подсушивали 15 минут при температуре 37-40°С в термостате. На готовые чашки Петри засевали штрихом бактериологической петлей суточные культуры микроорганизмов. Затем на секторы с определенными микроорганизмами наносили по 0.2 мл вещества (I) с концентрацией 0.1%, 0.01%, 0.001%, 0.0001%. После этого опытные чашки Петри инкубировали в термостате при температуре 37°С в течение 18-24 часов. Вещество (I) водонерастворимое, поэтому для получения растворов определенной концентрации использовали диметилсульфоксид.

Параллельно с опытными чашками Петри использовали контрольные чашки Петри:

1. Чашки с испытуемыми микроорганизмами для выявления их ростовых свойств.

2. Чашки с нанесенными растворами испытуемого вещества (I) и с растворителем для учета их стерильности.

Результаты исследования чувствительности определенных групп микроорганизмов к соединению
конц. в-ва
вид м/о
1% 0,1% 0,01% 0,001% 0,0001%
Escherichia Coli ++++ ++++ ++++ ++ -
Proteus ++++ ++++ ++++ ++++ +++
Pseudomonas Aeruginosa ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
Candida ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
Staphylococcus Aureus ++++ ++++ ++ - -
Знак ++++ в таблице означает 100% - гибель микроорганизмов при указанной концентрации вещества (I), т.е. полная чувствительность микроорганизмов к веществу.
Знак +++ означает, что в зоне нанесения раствора вещества (I) наблюдался рост отдельных колоний микроорганизмов (умеренная чувствительность, ~80%).
Знак ++ означает ≥50% подавление роста микроорганизмов при указанной концентрации соединения (I) (умеренная устойчивость).
Знак - означает незначительное подавление роста микроорганизмов (устойчивость к веществу).

Соединения, аналогичные данному по структуре составу и биологической активности, ранее в литературе не описаны.

Острую токсичность соединения (I) определяли на мышах при внутрибрюшинном введении с вычислением ЛД50 при десятидневном наблюдении [6]: ЛД50 составляет 254 мг/кг.

Таким образом, впервые синтезирован

1- дибутоксифосфорил-2-(β-аминоэтил)аминоэтан (I), обладающий фунгицидной активностью. Его одновременное, наряду с фунгицидным, антибактериальное действие в отношении таких видов патогенной микрофлоры, как кишечная палочка, золотистый стафилококк, протей, синегнойная палочка, является оригинальным сочетанием биологических свойств вещества и позволяет расширить ассортимент используемых в медицинской практике противогрибковых препаратов на качественно новом уровне.

Литература

1. Aminophosphonic and Aminophosphinic Acids: Chemistry and Biological Activity. Eds. V.P.Kukhar, H.R.Hadson. N.-Y.: J.Wiley and Sons Inc., 2000, 634p.

2. Губницкая E.C., Пересыпкина Л.П., Самарай Л.И. β-Аминофосфонаты и β-аминофосфинаты, синтез и свойства // Усп. химии. - 1990. - Т.59, вып.8. - С.1386-1404.

3. Резник B.C., Акамсин В.Д., Галяметдинова Н.В., Фаттахов С.Г., Иванов Б.Е. Двухфрагментные α-адренолитики. Присоединение β-ароксиэтиламинов и N-арилпиперазинов к диалкилвинилфосфонатам // Изв. АН. Сер. хим. - 1999. - Т.175, №5. - С.987-990.

4. Рахимов А.И. Применение радикального присоединения диалкилфосфитов в органическом синтезе // ЖОХ. - 2008. - Т.78, вып.1. - С.40-49.

5. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России. - М.: АстраФармСервис, 1995 г. - 1170 с.

6. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Медицина, 1963. - 116 с.

1-Дибутоксифосфорил-2-(β-аминоэтил)аминоэтан - соединение общей формулы C12H29N2O3P:
(BuO)2P(O)CH2CH2NHCH2CH2NH2,
обладающее фунгицидным действием в сочетании с антибактериальными свойствами в отношении кишечной палочки, золотистого стафилококка, протея, синегнойной палочки.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к новому способу получения N,N-диалкил,N'-ацил-(ацилдиалкоксифосфорил)этанамидинов общей формулы где R1=С3-С4 - алкил или изоалкил;R2=СН3 , С6Н5; R3=С2-С 3 - алкил; R4=СН3, С6Н 5;которые являются новыми по структуре фосфорорганическими соединениями и могут служить для получения потенциально биологически активных соединений для нужд медицины и сельского хозяйства.

Изобретение относится к исследованию или анализу небиологических материалов химическими способами, конкретно к определению массовой доли основного вещества в стандартных образцах состава O-алкилметилфосфонатов (в частности, O-изопропилметилфосфоната, O-изобутилметилфосфоната, O-пинаколилметилфосфоната) путем титрования их водных растворов с использование автоматического потенциометрического титратора АТП-02 или его аналогов.

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений с Р-С-связью, а именно к новому полиэфирному соединению формулы (I), которое может быть использовано в качестве лиганда для избирательного связывания тория (IV) в ряду урана (VI) и лантана (III).

Изобретение относится к антипирену на основе смеси оксиэтилированных эфиров тетраметилфосфонилпентаэритрита и метилфосфоновой кислоты, который может быть использован в авиационной промышленности в качестве добавки в полимерсотопласты и композиционные материалы для снижения их горючести.

Изобретение относится к антипирену на основе оксиэтилированных эфиров диэтиленгликоля и метилфосфоновой кислоты, который может быть использован в качестве добавки в полимерсотопласты и композиционные материалы для снижения их горючести.

Изобретение относится к антипиренам на основе эфиров пентаэритрита и метилфосфоновой кислоты, в том числе оксипропилированных, которые могут быть использованы в качестве добавки в композиционные полимерные материалы для снижения их горючести.

Изобретение относится к химии элементоорганических соединений, а именно к новым С-фосфорилированным ацетамидинам промежуточным соединениям в синтезах широкого спектра веществ, обладающих биологической активностью для нужд медицины и сельского хозяйства, общей формулы где R1 выбран из групп i-C 3H7, i-C4H 9, C4H9; R 2 выбран из групп С(O)СН3, C(O)C 3H7, C(O)C6 H5, P(O)(OC4H 9-i)2; R3 представляет собой С1-С4-алкил; R4 выбран из группы С1 -С4-алкил или фенил при условии, что R 4 представляет собой фенил, если R2 представляет собой группу P(O)(OC4H 9-i)2.

Изобретение относится к способу получения С-фосфорилированных алкиламидинов, которые могут служить исходными соединениями в получении биологически активных соединений для нужд медицины и сельского хозяйства, формулы: где R1=C3 -C4-алкил или изоалкил; R 2=CH3, С6Н 5;R3=С2 -С4-алкил или изоалкил; R 4=H, СН3, С3 Н7, С6Н 5, СООС2Н5.
Изобретение относится к композициям для лечения поражений полости рта и верхних дыхательных путей, содержащим антоцианозиды, полученные из экстракта Vaccinium myrtillus, и/или процианидины, полученные из экстракта, выбранного из Vitis vinifera или Camellia sinensis, и флороглюцинолы, полученные из экстракта, выбранного из видов Hypericum, видов Mirtus или Humulus lupulus, и применении комбинации для получения лекарственных средств для лечения поражений полости рта и верхних дыхательных путей.

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию лекарственных средств на основе новых биологически активных веществ, в частности к серебряной соли N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида, проявляющей иммунотропную, противомикробную, противогрибковую (противомикотическую) активность, способу ее получения и лекарственному средству на ее основе.

Изобретение относится к применению мелоксикама или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики респираторных заболеваний у свиней.

Изобретение относится к новым ариламидиновым производным, представленным общей формулой: где R1 представляет собой амидиногруппу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, представляющими ацильную группу; алкилоксикарбонильную группу; аралкилоксикарбонильную группу; арилоксикарбонильную группу; циклоалкилоксикарбонильную группу; алкоксиалкильную группу; циклоалкилиденовую группу; гидроксильную группу, необязательно замещенную ацильной группой; алкокси, и аралкилоксигруппы, необязательно замещенные галогеном, алкильной группой, алкоксигруппой, алкоксиалкильной группой, аминогруппой; и R2 и R3 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода или атом галогена; или к его соли.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. .

Изобретение относится к лечебной косметологии, а именно для лечения онихомикоза. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и относится к созданию и производству противогрибковых лекарственных средств, предназначенных для лечения трихофитии, микроспории и эпидермофитии кожи, онихомикозов.
Наверх