Фармацевтические композиции, содержащие соль миртазапина

Настоящее изобретение относится к способу предотвращения сублимации миртазапина из фармацевтической препаративной формы, включающей энантиомерно чистую форму миртазапина в твердом виде, посредством получения препаративной формы добавлением по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества к твердой форме энантиомера миртазапина, причем энантиомерно чистой формой является фармацевтически приемлемая, несублимирующая и твердая соль S- или R-миртазапина. Описаны также несублимирующие соли S-миртазапина и фармацевтическая препаративная форма последнего. 3 н.п. ф-лы, 1 ил. 4 табл.

 

Изобретение относится к фармацевтическим препаративным формам, содержащим чистый энантиомер миртазапина.

Миртазапин является широко используемым лекарственным средствам с несколькими терапевтическими применениями. Форма лекарственного средства, которая доступна в фармацевтических композициях для назначения пациентам, является основанием соединения в виде рацемической смеси. С точки зрения новых применений лекарственного средства и различных фармакологических свойств энантиомеров необходимо сделать отдельные S- и R- энантиомеры доступными для фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции энатиомеров для орального применения доступны в соответствии с публикациями Fink и Irwin (Psychopharmacology, Vol 78, pp. 44-48, 1982), которые описали введение S-энантиомера и R-энантиомера миртазапина людям-волонтерам в исследовательских целях. Соединения давались в форме свободного основания S- или R-энантиомера миртазапина.

Было обнаружено, что такие препаративные формы имеют недостатки вследствие сублимации миртазапина. Было обнаружено, что чистые основания S- и R-миртазапина являются медленно сублимирующими соединениями при температуре окружающей среды и что некоторые, но не все, соли S- и R-миртазапина не обладают этим недостатком. Таким образом, полезность таких фармацевтических композиций, содержащих энантиомер миртазапина в твердой форме, может быть улучшена в соответствии с этим изобретением путем выбора фармацевтически пригодной несублимирующей и твердой соли энантиомера миртазапина для применения в качестве формы миртазапина в фармацевтической композиции. Изобретение также обеспечивает способ изготовления фармацевтической препаративной формы, содержащей чистый энантиомер миртазапина в твердой форме, в соответствии с чем твердой формой является фармацевтически пригодная несублимирующая соль S- и R-миртазапина.

Другие желаемые свойства для фармацевтических ингредиентов, такие как легкость получения и очистки или химическая или физическая стабильность в капсулах и/или таблетках, могут также быть получены при использовании соли в соответствии с этим изобретением. Улучшенная физическая стабильность может являться результатом уменьшенной миграции соединения из препаративной формы, и улучшенная химическая стабильность может быть обусловлена уменьшенной деградацией миртазапина. Несублимирующие и твердые соли S-миртазапина, а также R-миртазапина, как было обнаружено, образуются за счет солей малеиновой кислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, фумаровой кислоты и метансульфоновой кислоты миртазапина. Соль малеиновой кислоты особенно полезна, поскольку она имеет высокую температуру плавления, легко образует кристаллы, для которой не образуется других полиморфов и которая не является гигроскопичной. Также соль метансульфоновой кислоты очень полезна для энантиомера миртазапина вследствие отсутствия сублимации и гигроскопичности. Соль трифторуксусной кислоты S- или R-миртазапина является примером соли, которая демонстрирует сублимацию. Более того, последняя соль не является фармацевтически пригодной солью.

Свойство сублимации может наблюдаться и быть измеренным количественно с использованием известных методов для измерения сублимации. Например, сублимация может быть измерена в аппарате с камерой, в которую помещают исследуемое вещество в твердом состоянии и поддерживают его в этом состоянии путем контролируемой температуры. Газовая фаза в камере, необязательно при пониженном давлении, может анализироваться на содержание исследуемого вещества. Также возможно высвобождать исследуемое вещество из газовой фазы камеры либо постоянным обновлением потока газа, или создавая поглотитель для исследуемого вещества из газовой фазы, например холодной поверхностью. Количество материала, собранного при сублимации или улетучившегося из образца при сублимации, может быть проанализировано. Степень сублимации выражают как долю (как процентное содержание) от первоначального размера образца.

Термин «несублимирующая соль» определяет как соль S- или R-миртазапина, из образца которой сублимируется менее 1% миртазапина, рассчитанного на основе количества основания, когда примерно 10 мг образца (например, в количестве от 8 до 12 мг) помещают на период 72 часа в стандартные условия с давлением 150 мбар и температурой 60°С.

Фармацевтически приемлемыми кислотами, одобренными к использованию, чтобы обеспечивать анион в соли медицински активного соединения, являются соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота и другие кислоты, упомянутые в статье Phillip L. Gould (International Journal of Pharmaceutics, Vol. 33, (1986), pp.201-207). Эта публикация предусмотрена для ограничения и определения перечня кислот, которые могут быть тестированы в соответствии с предписанными в этом описании процедурами для получения соли в соответствии с изобретением.

Термин «твердый» в этом описании означает, что аморфное или кристаллическое соединение остается в твердом состоянии при комнатной температуре.

Термин миртазапин относится к соединению 1,2,3,4,10,14b-гексагидро-2-метил-пиразино[2,1-а]пиридо[2,3-с][2]бензазепину в качестве активного ингредиента фармацевтической препаративной формы. Термин используется, чтобы упоминать свободное основание как отдельное соединение или как компонент основания в соли миртазапина.

Ссылки на препаративные формы, содержащие энантиомер миртазапина, относятся к препаративным формам, в которых при получении использовалась энантиомерно очищенная форма миртазапина, в противоположность препаративным формам, в которых использовалась рацемическая форма. Очистка включает в себя одну или несколько стадий в способе получения миртазапина, которые нацелены на получение некоторой степени разделения двух энантиомеров. Предпочтительно используется чистый энантиомер 90% чистоты, или более предпочтительно 95%, 98%, 99%, 99,5% или 99,8% чистоты по отношению к другому энантиомеру.

Миртазапин, 1,2,3,4,10,14b-гексагидро-2-метил-пиразино[2,1-а]пиридо[2,3-с][2]бензазепин может быть получен известными способами. Синтез рацемического миртазапина описан, например, в US4062848, где раскрыта четырехстадийная схема синтеза, начиная с замещенного во втором положении никотинитрила. Последующие модификации различных стадий этого пути были в последствии описаны в WO 00/62782, WO 01/23345 и US 6376668.

О получении энантиомерно чистого миртазапина говорится в US 4062848, WO 00/62782 и Selditz et al., 1998 (J. Chromatography, 1998, vol 803, pp 169-177). По методу, раскрытому в US 4062848, энантиомерно чистый миртазапин получают фракционной кристаллизацией диастереомерных солей, образованных по реакции рацемического миртазапина с энантиомерно чистой дибензоилвинной кислотой в этаноле, за которой следует регенерация свободного основания путем обработки водным аммонием. Другие методы образования чистого миртазапина путем перекристаллизации неочищенного миртазапина раскрыты в WO 00/62782. Selditz et al. описывает хроматографический метод разделения энантиомеров.

Фармацевтические композиции создают с активным ингредиентом, который является солью S- и R-миртазапина в данном контексте, к которому добавляют носители и другие эксципиенты. Характеристики солей в соответствии с изобретением делают их более пригодными для производства и применения в различных фармацевтических препаративных формах для дозированного введения субъекту. Такие формы адаптируют для использования для специфических путей введения, таких как оральный, ректальный или через кожу.

Для создания лекарственных форм, таких как пилюли, таблетки, суппозитории, (микро)капсулы, порошки, эмульсии, кремы, мази, имплантаты, пластыри, гели или любые другие препараты для немедленного высвобождения, спреи, инъекционные препараты в форме суспензии, могут быть использованы подходящие вспомогательные вещества, такие как наполнители, связующие, лубриканты, диспергирующие агенты, эмульгаторы, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, агенты, усиливающие проникающую способность, антиоксиданты, красители, консерванты и тому подобное, как описано в стандартной ссылке в Gennaro et al., Remington; The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., Publisher: Lippincott Williams & Wilkins; Baltimore; USA in Part 5) и в Handbook of Pharmaceutical Excipients (3nd edition edited by Arthur H. Kibbe; Published by the American Pharmaceutical Association, Washington D.C. and The Pharmaceutical Press, London in 2000). Вообще любое фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, которое не влияет на функцию активного соединения, пригодно и может быть использовано. Количество соли S- или R-миртазапина в лекарственной форме может быть адаптировано к специфическим условиям. Вообще единица дозы будет содержать от 0,05 до 90 мг соли S- или R-миртазапина, выраженного на основе количества основания.

Подходящими наполнителями или носителями, вместе с которыми композиции могут вводиться, являются агар, спирт, жиры, лактоза, крахмал, производные целлюлозы, полисахариды, поливинилпирролидон, кварц, стерильный солевой раствор и тому подобное или их смеси, используемые в подходящих количествах.

Связующие являются агентами, используемыми для того, чтобы придать фармацевтической композиции когезивные свойства, приводящие к минимальной потере фармацевтической композиции в процессе производства и упаковки. Связующие представляют собой, например, целлюлозу, крахмалы, поливинилпирролидон и тому подобное.

Подходящим лубрикантом, вместе с которыми может вводиться активный ингредиент изобретения, является, например, стеарат магния.

Поверхностно-активными являются агенты, усиливающие контакт и миграцию соединений в различных физических окружающих средах, таких как гидрофильное и гидрофобное окружение. Многие поверхностно-активные вещества известны в области создания фармацевтических композиций, как, например, описано в главе 21 в Gennaro et al., Remington; The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., Publisher: Lippincott Williams & Wilkins; Baltimore; USA). Поверхностно-активными веществами, которые могут быть использованы в способе изготовления фармацевтической препаративной формы, являются, например, полиэтиленгликоль (ПЭГ) и тому подобное.

Соли в соответствии с изобретением могут быть получены методами, хорошо известными в данной области. Основание растворяют в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или ацетон, и кислоту добавляют в чистом виде или растворенной, например, в этаноле, этилацетате или ацетоне. Соль может быть извлечена из растворителя преципитацией или кристаллизацией, которые, если необходимо, провоцируются охлаждением раствора или выпариванием растворителя.

Фиг.1: Схематическое представление оборудования для сублимационного теста. Образец помещают на дно сосуда, который закрывают сверху крышкой в форме сосуда, в котором циркулирует охлаждающая жидкость (CL), и сосуд имеет отвод, соединенный с вакуумным насосом (Vac). Сосуд помещают в закрытую камеру с постоянным температурным контролем (ТС). Сублимат (Sub) может аккумулироваться на поверхности крышки внутри сосуда.

Примеры

В примерах использовали S-миртазапин. С точки зрения симметрии это может быть непосредственно скопировано для применения также к R-миртазапину, за исключением примера 8, в случае которого (-)-О,О-дибензоил-L-винная кислота должна использоваться для R-миртазапина.

1. Кристаллизация соли хлористоводородной кислоты S-миртазапина

К раствору 3,01 г S-миртазапина в 5 мл метанола добавляли при комнатной температуре раствор 939 мкл хлористоводородной кислоты в 20 мл этилацетата. Часть растворителя выпаривали, и в растворе образовывалось масло. Затем раствор охлаждали до 0°С. Добавляли затравочный кристалл, после чего начиналась кристаллизация. Белые кристаллы отделяли фильтрованием и сушили под вакуумом при 40°С. Это давало 1,96 г белых кристаллов соли соляной кислоты S-миртазапина (57%). Эндотермический пик (ДСК): 275°С; дифракция рентгеновских лучей и ss-ЯМР: кристаллический материал одной полиморфной формы, отсутствие аморфного материала. Соединение начинает сублимировать при 170°С. Динамическая адсорбция паров показала, что соль очень гигроскопична.

2. Кристаллизация соли малеиновой кислоты S-миртазапина

К раствору 3,01 г S-миртазапина в 10 мл этанола добавляли при комнатной температуре раствор 1,32 г малеиновой кислоты в 10 мл этанола. После перемешивания в течение нескольких минут начиналась кристаллизация. После перемешивания в течение нескольких часов при комнатной температуре белые кристаллы отделяли фильтрованием и сушили под вакуумом при 40°С. Это давало 3,98 г белых кристаллов соли малеиновой кислоты S-миртазапина (92%). Эндотермический пик (ДСК): 206°С; дифракция рентгеновских лучей и ss-ЯМР: кристаллический материал; соотношение миртазапин/малеиновая кислота: 1:1; одна полиморфная форма, отсутствие аморфного материала. Динамическая адсорбция паров показала, что соль не является гигроскопичной.

3. Кристаллизация соли фумаровой кислоты S-миртазапина

К раствору 3,01 г S-миртазапина в 5 мл метанола добавляли при комнатной температуре раствор 1,31 г фумаровой кислоты, что приводило к быстрой преципитации. Дополнительные 5 мл метанола и 20 мл этилацетата добавляли к суспензии для повторного растворения твердого вещества. Часть растворителя выпаривали, чтобы начать кристаллизацию из прозрачного раствора. После перемешивания в течение нескольких часов белые кристаллы отделяли фильтрованием и сушили под вакуумом при 40°С. Это давало 3,76 г белых кристаллов соли фумаровой кислоты S-миртазапина (87%). Эндотермический пик (ДСК): 178°С; дифракция рентгеновских лучей и ss-ЯМР: вероятно смесь из трех полиморфных форм и некоторого количества аморфного материала. Соль фумаровой кислоты притягивает воду из окружающего воздуха, для того чтобы образовывать гидрат, который может терять свое содержание воды при высушивании.

4. Кристаллизация соли бромистоводородной кислоты S-миртазапина

К раствору 3,01 г S-миртазапина в 5 мл метанола добавляли при комнатной температуре раствор 1290 мкл бромистоводородной кислоты в 20 мл этилацетата. Часть растворителя выпаривали, что приводило к образованию масла. Смесь охлаждали до 0°С пока не начиналась кристаллизация. Белые кристаллы отделяли фильтрованием и сушили под вакуумом при 40°С. Это давало 3,74 г белых кристаллов соли бромистоводородной кислоты S-миртазапина (95%). Эндотермический пик (ДСК): 253°С; дифракция рентгеновских лучей и ss-ЯМР: преимущественно одна полиморфная форма и некоторое количество аморфного материала. Соль HBr имеет очевидную аффинность к воде и образует моногидрат в условиях окружающей среды. Свободный от воды образец лекарственного вещества притягивает воду при контакте с окружающим воздухом, в то же время теряет воду при высушивании.

5. Кристаллизация соли метансульфоновой кислоты S-миртазапина

К раствору 3,01 г S-миртазапина в 5 мл метанола добавляли при комнатной температуре раствор 743 мкл метансульфоновой кислоты в 20 мл этилацетата. После частичного выпаривания растворителя начиналась кристаллизация. Белые кристаллы отделяли фильтрованием и сушили под вакуумом при 40°С. Это давало 2,09 г белых кристаллов соли метансульфоновой кислоты S-миртазапина (51%). Эндотермический пик (ДСК): 208°С; дифракция рентгеновских лучей и ss-ЯМР: кристаллический материал, преимущественно один полиморф.

6. Кристаллизация соли трифторуксусной кислоты S-миртазапина

К раствору 0,50 г S-миртазапина в этилацетате добавляли раствор 142 мкл трифторуксусной кислоты в этилацетате. Поскольку кристаллизация не начиналась спонтанно, растворитель медленно выпаривали. В ходе выпаривания растворителя соль начинала кристаллизоваться. Это давало 0,65 г соли трифторуксусной кислоты S-миртазапина. Эндотермический пик: 185°С. В экспериментах в соответствии с примером 10 было обнаружено, что эта соль не является несублимирующей солью в соответствии с определением несублимирующей соли этого описания.

7. Отвердевание соли муравьиной кислоты S-миртазапина, соли уксусной кислоты S-миртазапина, соли пропионовой кислоты S-миртазапина и соли фосфорной кислоты S-миртазапина не было успешным.

Пример 8

Это предназначено для того, чтобы продемонстрировать первую стадию в способе получения энантиомерно чистого миртазапина. Соль в этом примере не разрешена для фармацевтического применения.

Кристаллизация соли (+)-О,О-дибензоил-D-винной кислоты S-миртазапина

23,33 г миртазапина (Org 3770) растворяли в 94 мл этанола при температуре 52°С. Фильтрованный раствор 33,06 г гидрата (+)-О,О-дибензоил-D-винной кислоты в 132 мл этанола (100%) добавляли к теплому раствору. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Затравочный кристалл добавляли к реакционной смеси для инициирования кристаллизации. После перемешивания в течение 19 часов кристаллы отделяли фильтрованием. Выход кристаллов составил 25,7 г и энантиомерный избыток представлял собой 88,04%. Кристаллы суспендировали в 880 мл этанола и растворяли при температуре кипячения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали, и начиналась кристаллизация. После 16 часов кристаллы отделяли фильтрованием. Выход кристаллов составил 20,4 г и энантиомерный избыток представлял собой 98,9%. Оставшийся маточный раствор может быть использован для получения R-миртазапина при смешении с (-)-О,О-дибензоил-L-винной кислотой.

9. Анализ S-миртазапина и продуктов деградации методом ВЭЖХ

Колонка Hypersil ODS, 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм или эквивалентная колонка
Температура колонки 40°С
Раствор А Метанол+ацетонитрил+тетрагидрофуран, 36,2+42,5+21,3, объемная доля + объемная доля + объемная доля
Подвижная фаза Раствор А+0,1 М раствор пентагидрата гидроксида тетраметиламмония (pH 7,4), 35+65, объемная доля + объемная доля
Скорость потока 1,5 мл/мин
Детектирование S-миртазапин: УФ 290 нм
Продукт деградации А: УФ 240 нм
Продукт деградации B: УФ 240 нм
Продукт деградации C: УФ 240 нм
Продукт деградации D: УФ 240 нм
Инжектируемый объем 10 мкл
Время опыта 27 минут
Примерные времена удержания*
S-миртазапин 14,5≤tR≤17,5 минут
Продукт деградации А 23,1 минуты
Продукт деградации B 3,0 минуты
Продукт деградации C 5,6 минут
Продукт деградации D 3,7 минут
* Если время удержания пика S-миртазапина не согласуется с критерием пригодности системы к анализу, мобильная фаза должна быть скорректирована путем добавления некоторого количества раствора А или 0,1 М раствора пентагидрата гидроксида тетраметиламмония.

Уровень обнаружения S-миртазапина как свободного основания или как активный компонент в его соответствующей соли находится ниже 0,02 мг.

Названия:

Продукт деградации А: 2,3,4,4а-тетрагидро-3-метилпиразино[2,1-а]пиридо[2,3-с][2]бензазепин-9(1Н)-он

Продукт деградации B: 1,2,3,4,10,14b-гексагидро-2-метилпиразино[2,1-а]пиридо[2,3-с][2]бензазепин-2-оксид дигидрат

Продукт деградации C: 3,4,10,14b-тетрагидро-2-метилпиразино[2,1-а]пиридо[2,3-с][2]бензазепин-1(2Н)-он

Продукт деградации D: N-[2-(5,10-дигидро-10-оксо-11Н-пиридо[2,3-с][2]бензазепин-11-ил)этил]-N-метил-формамид

10. Сублимационные тесты

Образец (примерно 10 мг) помещали в камеру для образца в оборудование для сублимационного теста, как проиллюстрировано на Фиг.1. Температура в камере для образца контролировалась. Камера с образцом имела пониженное давление, которое по умолчанию было 150 мбар. Камера с образцом также содержит отсек с пониженной температурой («холодный палец»), где температура была примерно 5°С. Большинство материала, которое сублимирует из тестового образца при высокой температуре, будет оседать на холодном пальце. Количество материала на холодном пальце после периода тестирования в 72 часа определяли количественно, используя ВЭЖХ. Степень сублимации выражали как долю материала на холодном пальце (в процентах) по отношению к первоначальному размеру образца. Дополнительно исследовали сублимацию активного соединения из таблеток «лекарственного продукта».

Результаты

Таблица 1 иллюстрирует результаты по сублимации S-миртазапина, S-миртазапин·HBr, S-миртазапин·малеиновая кислота, S-миртазапин·фумаровая кислота и таблеток, содержащих некоторые из этих соединений в различных условиях тестирования

Таблица 1
Результаты испытаний по сублимации
Сублимат а
Температура: 40°С Лекарственное вещество
Давление: 150 мбар S-миртазапин Проба E 0,75%
Время испытания: 72 часа S-миртазапин Проба J 0,88%
Температура: 60°С Лекарственное вещество
Давление: 150 мбар S-миртазапин Проба E 5,32%, 2,22%
Время испытания: 72 часа S-миртазапин Проба J 4,29%
S-миртазапин·HBr <уровня обнаружения
S-миртазапин·малеиновая кислота <уровня обнаружения
S-миртазапин·фумаровая кислота <уровня обнаружения
S-миртазапин·HCl 0,2%
0,2%
S-миртазапин·метансульфоновая кислота 0,1%, 0,0%
Лекарственное вещество (таблетки) 1
Таблетки S-миртазапина2 7,21%
Таблетки S-миртазапин HBr <уровня обнаружения
Таблетки S-миртазапин малеиновая кислота1 <уровня обнаружения
<уровня обнаружения = ниже уровня обнаружения
а Если упомянуты два значения, то они представляют собой результаты повторных измерений
1 Состав таблеток, использованных для сублимационного теста, подробно описан в таблице 3.
2 Препаративная форма С, как в таблице 3.

Таблица 2
Результаты по стабильности
Лекарственное вещество Препаративная форма1 Содержание (% от исходного содержания)
T=1 месяц
5°С/А 25°С/60%RH 30°С/60%RH 40°С/А 40°С/75%RH 60°С/А
S-миртазапин Препаративная форма А 100,7 94,1
S-миртазапин Препаративная форма B 100,5 94,8
S-миртазапин Препаративная форма C 100,2 96,4
S-миртазапин Препаративная форма D 95,8 91,0
S-миртазапин·
малеиновая кислота 2
Препаративная форма F 99,8 98,8 99,0 99,5 100,2 99,3
S-миртазапин·
малеиновая кислота 2
Препаративная форма G 98,9 99,3 99,1 99,9 99,9 100,0
T=3 месяца
5°С/А 25°С/60%RH 30°С/60%RH 40°С/А 40°С/75%RH 60°С/А
S-миртазапин Препаративная форма А 100,6 101,0 96,3 90,5 18,0
S-миртазапин Препаративная форма B 100,6 99,6 96,8 91,8 25,5
S-миртазапин Препаративная форма C 101,1 98,5 95,3 91,3 43,0
S-миртазапин Препаративная форма D 95,4 96,9 93,3 90,9 33,6
S-миртазапин·
малеиновая кислота 2
Препаративная форма F 103,3 102,4 102,9 103,2 104,8 103,4
S-миртазапин·
малеиновая кислота 2
Препаративная форма G 101,2 102,4 100,0 100,3 102,6 101,5
А = влажность в условиях окружающей среды
RH = относительная влажность
1 Все таблетки, за исключением некоторых из таблеток из соли малеиновой кислоты S-миртазапина, содержат примерно 1 мг S-миртазапина, рассчитанный на основе количества основания. Однако из-за потерь в процессе изготовления содержание может быть ниже. Рецептуры показаны в таблице 3.
2 Первая строка показывает результаты для таблеток 1 мг/65 мг (препаративная форма F; см. таблицу 3).
Вторая строка показывает результаты для таблеток 10 мг/160 мг (препаративная форма G; см. таблицу 3).

Таблица 3
Состав таблеток
Компонент Количество на таблетку [мг]
Препаративная форма А Пре
паративная форма B
Препаративная форма C Препаративная форма D
S-миртазапин 1 1,0 1,0 1,0 1,0
S-миртазапин·HBr 1
S-миртазапин·малеиновая кислота 1
Стеарат магния 0,325 0,325 0,325 0,325
Натриевая соль гликолята крахмала 1,95 1,95
Кукурузный крахмал 6,5
Картофельный крахмал 5,1
Фосфат дикальция 26,0
Гидроксипропилцеллюлоза 1,3
Аэросил 0,975
Повидон 15,4
Моногидрат лактозы до 65 до 65 43,5
Микрокристаллическая целлюлоза до 65
Общая масса таблетки 65 65 65 65

Таблица 3 (продолжение)
Компонент Количество на таблетку [мг]
Препаративная форма E Препаративная форма F Препаративная форма G
S-миртазапин 1
S-миртазапин·HBr 1 1,3052
S-миртазапин·малеиновая кислота 1 1,4372 14,373
Стеарат магния 0,325 0,325-0,49 1,2
Натриевая соль гликолята крахмала 1,95 1,95 4,8
Кукурузный крахмал
Картофельный крахмал
Фосфат дикальция
Гидроксипропилцеллюлоза
Аэросил
Повидон
Моногидрат лактозы до 65 до 65 до 160
Микрокристаллическая целлюлоза
Общая масса таблетки 65 65 160
1 Из-за потерь и других проблем в ходе процесса изготовления содержание может быть ниже или выше.
2 Соответствует 1 мг S-миртазапина как основания.
3 Соответствует 10 мг S-миртазапина как основания.

Результаты сублимационного теста показывают, что свободное основание S-миртазапина сублимирует в использованных условиях. Соль бромистоводородной кислоты S-миртазапина, соль малеиновой кислоты S-миртазапина и соль фумаровой кислоты S-миртазапина не сублимируют. Эта разница также видна в таблетках, содержащих S-миртазапин, S-миртазапин·HBr или S-миртазапин·малеиновую кислоту. Стабильность таблеток, содержащих S-миртазапин и S-миртазапин·малеиновую кислоту, была также измерена (таблицы 2 и 4). Ясно, что содержание S-миртазапина понижается в таблетках, содержащих свободное основание S-миртазапина. Понижение, вероятно, вызвано сублимацией. В таблетках, содержащих S-миртазапин·малеиновую кислоту, не наблюдалось уменьшение содержания.

Химическая стабильность лекарственных продуктов была дополнительно проанализирована путем определения продуктов химической деградации. Величины, анализируемые после хранения, показаны в таблице 4.

Таблица 4
Результаты тестирования стабильности и продукты деградации
Лекарственное вещество Препаративная форма 1 Содержание (% от исходного содержания)
T=3 месяца
5°С/А 25°С/ 60%RH 30°С/ 60%RH 40°С/А 40°С/ 75%RH 60°С/А
S-миртазапин Препаративная форма А 100,6 101,0 96,3 90,5 18,0
Продукты деградации
Продукт деградации А <0,1% <0,1% <0,1% <0,1% 0,53%
Продукт деградации B <0,1% <0,1% <0,1% 0,16% 3,70%
Продукт деградации C <0,1% <0,1% <0,1% 0,14% 1,06%
Продукт деградации D <0,1% 0,11% 0,14% 0,35% 5,57%
S-миртазапин·малеиновая кислота 2 Препаративная форма F 103,3 102,4 102,9 103,2 104,8 103,4
Продукты деградации n.d. n.d.
Продукт деградации А <0,1% <0,1% <0,1% <0,1%
Продукт деградации B <0,1% <0,1% <0,1% 0,18%
Продукт деградации C <0,1% <0,1% <0,1% <0,1%
Продукт деградации D <0,1% <0,1% <0,1% 0,11%
1 Все таблетки содержат примерно 1 мг активного объекта (S-миртазапина). Однако из-за потерь в ходе процесса изготовления содержание активного объекта может быть ниже. Рецептуры показаны в таблице 3.
n.d. = не определено
А = влажность в условиях окружающей среды.

Отметим, что в таблетках, содержащих S-миртазапин·малеиновую кислоту, не наблюдалось уменьшение содержания. Продукты деградации, обнаруженные в таблетках, содержащих S-миртазапин или S-миртазапин·малеиновую кислоту, даны в таблице 4. Рецептуры таблеток аналогичны (таблица 3). В таблетках, содержащих S-миртазапин·малеиновую кислоту, хранившихся 3 месяца при 40°С и относительной влажности 75%, концентрация продуктов деградации была ниже, чем в таблетках, содержащих свободное основание S-миртазапина, которые хранили в течение того же периода времени. Потери при 60°С и влажности окружающей среды были не выше для соли малеиновой кислоты, в то время как для рецептуры со свободным основанием количество продуктов деградации доходит примерно до 11%.

1. Способ предотвращения сублимации миртазапина из фармацевтической препаративной формы, включающей энантиомерно чистую форму миртазапина в твердом виде, посредством получения препаративной формы добавлением по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества к твердой форме энантиомера миртазапина, отличающийся тем, что энантиомерно чистая форма является фармацевтически приемлемой, несублимирующей и твердой солью S- или R-миртазапина.

2. S-миртазапина малеат, S-миртазапина метансульфонат, S-миртазапина фумарата гидрат или S-миртазапина бромида моногидрат.

3. Фармацевтическая препаративная форма митразапина, отличающаяся тем, что включает соль по п.2.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения энантиомера миртазапина, содержащего менее 10% другого энантиомера, который включает реакцию замыкания цикла соединения формулы (II), где X представляет собой уходящую группу, причем указанная стадия включает обработку кислотой, посредством чего миртазапин с энантиомерным избытком получают замыканием цикла R- или S-энантиомера соединения формулы (II) обработкой полифосфорной кислотой в отсутствие растворителя или комбинацией полифосфорной кислоты и N-метилпирролидинона или ДМФА.

Изобретение относится к имидазохинолинам, имеющим формулу (I) и (II), а также тетрагидроимидазохинолинам, имеющим формулу (III), в которых радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1): и к его фармацевтически приемлемым солям; где В, X, А или V отсутствуют, если Z1, Z 2, Z3 или Z4 соответственно представляют N и независимо Н, атом галогена, азидо, R2, CH2R 2, SR2, OR2 или NR1R2, когда Z1, Z2, Z 3 или Z4 представляют С; где в каждом NR1R2, R 1 и R2 вместе с N могут образовывать необязательно замещенное пиперидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое или морфолиновое кольцо; Z1 представляет собой N и Z2, Z и Z4 представляют С, или Z1 и Z 3 представляют N и Z2 и Z 4 представляют С; W вместе с N и Z образуют необязательно замещенное тиазольное, имидазольное или пиримидиновое кольцо, которое конденсировано с необязательно замещенным кольцом, выбранным из группы, состоящей из: или U представляет NR1R 2, NR1-(CR1 2)n-NR 3R4, где в NR3 R4, R3 и R 4 вместе с N могут образовывать необязательно замещенное пиперидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое или морфолиновое кольцо; R1 и R3 независимо представляют Н или С1-6алкил; каждый R 2 представляет Н или С1-10алкил, каждый необязательно замещенный атомом галогена, или С 3-6циклоалкил, арил, гетероарил или пиридиновое, пирролидиновое, пиперазиновое или морфолиновое кольцо, где каждое кольцо необязательно замещено; или R2 необязательно замещен пиперидином, пирролидином, пиридином, пиперазином, пиразином, морфолином или бензимидазолом; R4 представляет Н или С1-10алкил; каждый R 5 представляет заместитель в любом положении в кольце W; и является Н, OR2, амино, алкокси, амидо, атомом галогена или циано; или R5 представляет С1-6алкил, -CONHR1 -, каждый необязательно замещенный атомом галогена; или два смежных R5 связаны с образованием 5-6-членного кольца, необязательно замещенного гетероциклического кольца, выбранного из пиперидинового, пирролидинового, пиперазинового или морфолинового кольца; n равно 1-6; и каждая, необязательно замещенная, часть может быть замещена одним или несколькими галогенами, OR2, NR1R 2, карбаматом, С1-10алкилом, каждый, необязательно замещенный атомом галогена, С=O, циано, нитро, COR2, NR2COR 2, сульфониламидами; NR2SOOR 2; SR2, SOR2 , COOR2, CONR2 2, OCOR2, OCOOR2 или OCONR2 2.

Изобретение относится к новым соединениям, выбранным из группы, состоящей из 4-(2-циклопропил-этил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-(2-гидроксиметил-циклопропилметил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклопентилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-(2-циклопропил-этил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-этил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида и 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метокси-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы III: где, когда Х выбран из группы, включающей NH и S, R1, R2, R 3, R4, R5, R6, R7, R 8 и R9, каждый независимо, выбран из группы, включающей Н, ОН, OR', незамещенный или замещенный арил, где заместители независимо представляют собой Н, ОН, C 1-C12 алкокси; где, когда Х означает О, R1, R 2, R3, R4, R5, R6, R 7 и R8, каждый независимо, выбран из группы, включающей Н, ОН, OR', SH, SR', SOR', SO2R', OSO2R', NHR', N(R')2, CO 2R, OC(=O)R'; и R9 независимо выбран из группы, включающей Н, OR', незамещенный или замещенный аминогруппой или галогеном С2-С 12 алкенил, незамещенный С2-С 12 алкинил, незамещенный тиенил и галоген; где каждая из R' групп независимо выбрана из группы, включающей Н, замещенный или незамещенный C1-C18 алкил, замещенный или незамещенный арил; где заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, ОН, CN, C 1-C12 алкокси, фенил; и пунктирная линия представляет простую или двойную связь; или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.

Изобретение относится к способу лечения расстройств или состояний, опосредованных ферментом - катепсином S, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, способ включает введение данному субъекту терапевтически эффективного количества любого соединения или любой фармацевтической композиции, которые описаны выше.

Изобретение относится к способу синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений, в частности к получению пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2- ]пиридинов. .

Изобретение относится к новому 3,11b-цис-дигидротетрабеназину общей формулы (I) или к его антиподу . .
Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и касается средств для лечения депрессивных состояний. .
Изобретение относится к области медицины и фармации, в частности к лекарственным средствам, используемым для лечения эпилепсии и нейропатической боли. .
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургической офтальмологии и анестезиологии, и может быть использовано в качестве средства профилактики послеоперационной тошноты и рвоты, а также в период послеоперационной депрессии.

Изобретение относится к новым пирролопиримидиноновым производным формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора GSK-3, а также к промежуточным соединениям формулы (Ic).
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при определении факторов клинической эффективности лечения аутогемохимиотерапией больных раком культи шейки матки.
Наверх