Пирролотриазиновые производные анилина, полезные в качестве ингибиторов киназы

Описываются новые ингибиторы р38 киназы - соединения общей формулы (I)

(значения радикалов приведены в формуле изобретения), их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, фармацевтическая композиция, их содержащая, и способ лечения воспалительных заболеваний. 6 н. и 18 з.п. ф-лы.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Пирролотриазиновые производные анилина общей формулы (I)

его энантиомеры, диастереомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где Х выбран из -С(O)-, -CO₂-, -C(=O)NR₈-;
Z представляет собой -C(=O)-CONH-B^b, -(CH₂)-С(=O)NH-B^c, -NHC(=O)-B^a,
-(CH₂)-NHC(=O)-B^c', -NHSO₂-B; -C(=O)-B^a; -C(=O)NH-NH-B^d;
В представляет собой фторфенил;
B^a представляет собой С_1-4алкил, возможно замещенный С_1-4алкокси или С_1-4алкилом; С_3-5циклоалкил; фенил, возможно замещенный от одного до двух С_1-4алкилом, который, в свою очередь, может быть замещен 1-3 галогенами; галогеном, С_1-4алкокси, N(С_1-4алкил)₂, циано, SO₂CH₃, 6-членным гетероциклом, содержащим N и О или 2 N в качестве гетероатомов, в последнем случае гетероциклил может быть замещен С_1-4алкилом, 5-членным гетероциклом, содержащим один атом N и возможно замещенным кето(=O)группой; или фенил может быть приконденсирован к 5-членному гетероциклу, содержащему 1-2 атома О, или к 5-членному гетероарилу, содержащему 2 атома N; или означает 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома N в качестве гетероатома и возможно замещенный 6-членным гетероциклилом, содержащим N и О, или 5-членный гетероарил, содержащий два атома N или О и N в качестве гетероатомов и дважды замещенные C_1-4алкилом;
B^b представляет собой
(a) С_1-4алкил, С_3-7циклоалкил, возможно замещенный галогеном, C_1-4алкокси, гидрокси или фенилом, или 5-членный гетероарил, содержащий 1 атом N и 1 атом О или S в качестве гетероатомов, причем гетероарил, содержащий 1N и 1S может быть замещен С_1-4алкилом, 5-членный гетероарил, содержащий 1 атом N, возможно дважды замещенный С_1-4алкилом, 5-членный гетероарил, содержащий 2 атома N, возможно дважды замещенный С_1-4алкилом или фенилом, 6-членный гетероарил, содержащий один атом N;
(b) фенил, возможно замещенный одним 5-6-членным гетероциклом, содержащим от одного до двух гетероатомов, выбранных из N и О; одним или двумя С_1-4алкилом или галогеном,
(c) -C(=O)R₁₃, -C(=O)NHR₁₃,
где R₁₃ представляет собой С_1-4алкил или циклопропил; -C(O)₂R_13', где R_13' представляет собой С_1-4алкил или фенил;
B^c представляет собой С_1-4алкил;
B^c' представляет собой С_1-4алкокси, фенил, возможно замещенный циано, С_1-4алкил, возможно замещенный С_1-4алкокси;
B^d представляет собой -C(=O)R₁₃ или -CO₂R₁₃,
где R₁₃ представляет собой H, С_1-4алкокси, С_1-4алкил, фенил или пиразолин, замещенный двумя C_1-4алкилами;
R₁ и R₂ представляют собой водород;
R₃ представляет собой метил;
R₄ представляет собой Н, C_1-6алкил, возможно замещенный от одного до двух С_1-4алкилом, гидрокси, С_1-4алкокси, циано, N(С_1-4алкил)₂, циклопропилом, фенилом, 5-6-членным гетероциклом, содержащим от одного до двух гетероатомов, выбранных из N, О, причем гетероцикл с одним или двумя атомами N может быть дополнительно замещен С_1-4алкилом, 5-6-членным гетероарилом, содержащим 1-2 атома N, причем 6-членный гетероарил, содержащий 1 атом N может быть дополнительно замещен С_1-4алкилом, галогеном, трифторметилом; С_3-7циклоалкил, С_2-8алкинил, фенил, возможно замещенный С_1-4алкокси; или гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в цикле, где гетероатомы представляют собой от одного до двух О и N, возможно выбранное из морфолинила, пиперидинила, пирролидинила, пиримидинила, пиридинила, пиразинила, причем N-содержащие указанные радикалы могут быть дополнительно замещены C_1-4алкилом, или бензоконденсированный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 атома N;
R₅ представляет собой водород или С_1-4алкил, возможно замещенный NR_aR_b, где R_a и R_b независимо выбраны из водорода, С_1-4алкила или фенила, или R_a и R_b вместе с атомом азота образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, возможно замещенное гидрокси, или образованное 6-членное кольцо содержит дополнительный атом О или N, причем в последнем случае гетероциклическое кольцо может быть замещено
С_1-4алкилом;
R₆ является присоединенным к любому доступному атому углерода фенильного кольца А и является С_1-4алкилом и m означает 1;
R₈ представляет собой водород или С_1-4алкил.

2. Соединение по п.1 формулы (I*)

его энантиомеры, диастереомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты,
где Х выбран из -С(=O)-, -CO₂-, -C(=O)NR₈-;
Y представляет собой -C(=O)NH-;
B^b представляет собой С_3-7циклоалкил, возможно замещенный галогеном, С_1-4алкокси, гидрокси или фенилом, или 5-членный гетероарил, содержащий 1 атом N и 1 атом О или S в качестве гетероатомов, причем гетероарил, содержащий 1N и 1S может быть замещен С_1-4алкилом, 5-членный гетероарил, содержащий 1 атом N, возможно дважды замещенный С_1-4алкилом, 5-членный гетероарил, содержащий 2 атома N, возможно дважды замещенный С_1-4алкилом или фенилом, 6-членный гетероарил, содержащий один атом N; фенил, возможно замещенный одним 5-6-членным гетероциклом, содержащим от одного до двух гетероатомов, выбранных из N и О; одним или двумя С_1-4алкилом или галогеном, -C(=O)R₁₃, -C(=O)NHR₁₃,
где R₁₃ представляет собой С_1-4алкил или циклопропил; -C(O)₂R_13',
где R_13' представляет собой С_1-4алкил или фенил;
R₁ и R₂ представляют собой водород;
R₃ представляет собой метил;
R₄ представляет собой Н, С_1-6алкил, возможно замещенный от одного до двух гидрокси, С_1-4алкокси, циано, N(С_1-4алкил)₂, циклопропилом, фенилом, 5-6-членным гетероциклом, содержащим от одного до двух гетероатомов, выбранных из N, О, причем гетероцикл с одним или двумя атомами N может быть дополнительно замещен С_1-4алкилом, 5-6-членным гетероарилом, содержащим 1-2 атома N, причем 6-членный гетероарил, содержащий 1 атом N может быть дополнительно замещен С_1-4алкилом, галогеном, трифторметилом; С_3-7циклоалкил, С_2-8алкинил, фенил, возможно замещенный С_1-4алкокси; или гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в цикле, где гетероатомы представляют собой от одного до двух О и N, возможно выбранное из морфолинила, пиперидинила, пирролидинила, пиримидинила, пиразинила, причем N-содержащие указанные радикалы могут быть дополнительно замещены С_1-4алкилом;
R₅ представляет собой водород или С_1-4алкил, возможно замещенный NR_aR_b,
где R_a и R_b независимо выбраны из водорода, С_1-4алкила или фенила, или R_a и R_b вместе с атомом азота образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, возможно замещенное гидрокси, или образованное 6-членное кольцо содержит дополнительный атом О или N, причем в последнем случае гетероциклическое кольцо может быть замещено
С_1-4алкилом;
R₆ является присоединенным к любому доступному атому углерода фенильного кольца А и является С_1-4алкилом и m означает 1;
R₈ представляет собой водород или С_1-4алкил.

3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где
B^b представляет собой С_3-7циклоалкил, возможно замещенный галогеном, С_1-4алкокси, гидрокси или фенилом, или 5-членный гетероарил, содержащий 1 атом N и 1 атом О или S в качестве гетероатомов, причем гетероарил, содержащий 1N и 1S может быть замещен С_1-4алкилом, 5-членный гетероарил, содержащий 1 атом N, возможно дважды замещенный С_1-4алкилом, 5-членный гетероарил, содержащий 2 атома N, возможно дважды замещенный С_1-4алкилом или фенилом, фенил, возможно замещенный одним 5-6-членным гетероциклом, содержащим от одного до двух гетероатомов, выбранных из N и О; одним или двумя С_1-4алкилом или галогеном, -C(=O)R₁₃, -C(=O)NHR₁₃, где R₁₃ представляет собой С_1-4алкил или циклопропил; -C(O)₂R_13', где R_13' представляет собой С_1-4алкил или фенил.

4. Соединение по п.2 формулы (Ia)

и его фармацевтически приемлемая соль или сольват,
где R₃ представляет собой метил;
Х представляет собой -С(=O)- или -C(=O)NR₈-,
где R₈ представляет собой водород или С_1-4алкил;
Y представляет собой -C(=O)NH-;
R₄ представляет собой представляет собой Н, С_2-6алкил, С_1-4алкил, возможно замещенный от одного до двух циано, N(С_1-4алкил)₂, фенилом, 5-6-членным гетероциклом, содержащим от одного до двух гетероатомов, выбранных из N, О, причем гетероцикл с одним или двумя атомами N может быть дополнительно замещен 5-6-членным гетероарилом, содержащим 1-2 атома N, причем 6-членный гетероарил, содержащий 1 атом N может быть дополнительно замещен галогеном, трифторметилом; С_3-7циклоалкил, C_2-8алкинил, фенил, или гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в цикле, где гетероатомы представляют собой от одного до двух О и N, возможно выбранное из морфолинила, пиперидинила, пирролидинила, пиримидинила, пиразинила,
R_6a представляет собой С_1-4алкил;
R_6b отсутствует.

5. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,
где кольцо B^b представляет собой фенил, замещенный одним 5-6-членным гетероциклом, содержащим от одного до двух гетероатомов, выбранных из N и О, и одним или двумя С_1-4алкилом или галогеном; или С_3-7циклоалкил, возможно замещенный галогеном, С_1-4алкокси, гидрокси или фенилом; или гетероарильное кольцо, представляющее собой
где G означает О или S, причем когда G означает S,
R₇ представляет собой С_1-6алкил и n имеет значение 1;
а когда G означает N, R₇ представляет собой C_1-6алкил или фенил и n имеет значение 2.

6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,
где Х представляет собой -С(=O)-, -С(=O)N(С_1-4алкил)-;
Y представляет собой -C(=O)NH-;
R₄ представляет собой водород, С_2-6алкил, С_1-4алкил, возможно замещенный от одного до двух циано, N(С_1-4алкил)₂, фенилом, 5-6-членным гетероциклом, содержащим от одного до двух гетероатомов, выбранных из N, О, причем гетероцикл с одним или двумя атомами N может быть дополнительно замещен 5-6-членным гетероарилом, содержащим 1-2 атома N, причем 6-членный гетероарил, содержащий 1 атом N может быть дополнительно замещен галогеном, трифторметилом; С_3-7циклоалкил, С_2-8алкинил, фенил, или гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в цикле, где гетероатомы представляют собой от одного до двух О и N, возможно выбранное из морфолинила, пиперидинила, пирролидинила.

7. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R₅ представляет собой водород или СН₃.

8. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где Х представляет собой -С(=O)- или -C(=O)NH-.

9. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где Х представляет собой -C(=O)NH-, и R₄ представляет собой С_2-6алкил, или гетероциклическое или гетероарильное кольцо, выбранное из морфолинила, пиперидинила, пирролидинила, причем N-содержащие указанные радикалы могут быть дополнительно замещены С_1-4алкилом.

10. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где Х представляет собой -С(=O)-, и R₄ представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил.

11. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где B^b представляет собой циклопропил или циклобутил, возможно замещенный галогеном, С_1-4алкокси, гидрокси или фенилом; фенил, замещенный пяти или шестичленным гетероциклом, содержащим от одного до двух гетероатомов, выбранных из N и О; или B^b выбран из:

где R₇ означает
С_1-4алкил, n=0, 1;
, , ,
где R₇ означает
С_1-4алкил, n=1 или 2;
,
где R₇ означает
С_1-4алкил, фенил, n=0 или 2.

12. Соединение по п.1, выбранное из
, , ,
, ,
, и
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

13. Соединение по п.1, выбранное из
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,

и его энантиомеры, диастериомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

14. Соединение по п.1, выбранное из

и его энантиомеры, диастериомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

15. Соединение по п.1 формулы

или его энантиомеры, фармацевтически приемлемые соли.

16. Соединение формулы,

его энантиомеры, диастереомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты,
где R₃ представляет собой метил;
Х представляет собой -С(=O)- или -C(=O)NH-;
R₄ представляет собой Н, C_1-6алкил, возможно замещенный от одного до двух С_1-4алкилом, гидрокси, С_1-4алкокси, циклопропилом, циано, N(C_1-4алкилом)₂, фенилом, 5-6-членным гетероциклом, содержащим от одного до двух атомов, выбранных из N, О, причем гетероциклы, содержащие 1-2 атома N, могут быть дополнительно замещены С_1-6алкилом или трифторметилом, циклоалкил, C_2-8алкинил, фенил, возможно замещенный С_1-4алкокси, или гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в цикле, где гетероатомы выбраны из от 1 до 2 О и N, возможно выбранное из морфолинила, пиперидинила и пирролидинила, пиридинила, пиримидинила, пиразидинила, причем N-содержащие указанные радикалы могут быть дополнительно замещены С_1-4алкилом;
R_6a представляет собой С_1-4алкил;
R_6b представляет собой водород;
В представляет собой С_1-4алкил, С_3-7циклоалкил, возможно замещенный галогеном, С_1-4алкокси, гидрокси или фенилом, или 5-членный гетероарил, содержащий 1 атом N и 1 атом О или S в качестве гетероатомов, причем гетероарил, содержащий 1N и 1S может быть замещен С_1-4алкилом, 5-членный гетероарил, содержащий 2 атом N, возможно дважды замещенный C_1-4алкилом или фенилом, который в свою очередь, может быть замещен C_1-4алкилом, 5-ти членный гетероарил, содержащий 1 атома N, возможно дважды замещенный С_1-4алкилом, 6-членный гетероарил, содержащий один атом N; фенил, возможно замещенный одним 5-6-членным гетероциклом, содержащим от одного до двух гетероатомов, выбранных из N и О; одним или двумя C_1-4алкилом, галогеном; или -C(=O)R₁₃, -C(=O)NHR₁₃,
где R₁₃ обозначает C_1-4алкил или циклопропил, -C(O)₂R_13a, где R_13a обозначает С_1-4алкил или фенил.

17. Соединение по п.16 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где В представляет собой фенил, замещенный одним 5-6-членным гетероциклом, содержащим от одного до двух гетероатомов, выбранных из N и О; возможно замещенные циклопропил или циклобутил; или В выбран из:

где R₇ означает
С_1-4алкил, n=0,1;
, , ,
где R₇ означает
С_1-4алкил, n=2;
,
где R₇ означает С_1-4алкил, фенил, возможно замещенный
C_1-4алкилом, n=0 или 2.

18. Соединение формулы (2а) или (2b)

или их фармацевтически приемлемые соли и сольваты,
где R₃ представляет собой метил;
R_4a представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1 атом N в качестве гетероатома, возможно замещенный С_1-4алкилом, или 5-членный гетероарил, содержащий 1 атом О в качестве гетероатома;
R_4b представляет собой прямой или разветвленный С_2-6алкил или С_3-7циклоалкил,
R_6a представляет собой С_1-4алкил;
В представляет собой циклопропил или циклобутил, возможно замещенный от одного до двух R₇, где R₇ означает галоген, С_1-4алкокси, гидрокси или фенил; фенил, замещенный пяти или шестичленным гетероциклом, содержащим от одного до двух гетероатомов, выбранных из N и О; и от нуля до двух С_1-4алкилом или галогеном, или В выбран одним из:

где R₇ означает
С_1-4алкил, n=0,1;
, , ,
где R₇ означает
С_1-4алкил, n=1 или 2;
,
где R₇ означает
С_1-4алкил, фенил, возможно замещенный
C_1-4алкилом, n=0, 1 или 2.

19. Соединение по п.18 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где В представляет собой циклопропил, возможно замещенный от одного до двух R₇, или В выбран из:
или.

20. Способ лечения воспалительного заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п.1, где
Z представляет собой ,
R₁; R₂; R₅ представляют собой водород;
R₃ и R₆ представляют собой метил;
Х выбран из -С(=O)-, -CO₂-, -C(=O)NH-, R₄ означает C_1-6алкил,
возможно замещенный фенилом, С_1-4алкокси или пиридинилом, циклопропил или пиридинил, замещенный метилом, и m означает 1.

21. Способ по п.20, отличающийся тем, что воспалительное заболевание выбрано из псориаза, псориатического артрита, воспалительного заболевания кишечника, анкилозирующего спондилоартрита, остеоартрита, остеопороза, атеросклероза, травмы ишемии/реперфузии - острого коронарного синдрома и удара, COPD - хронического обструктивного заболевания легких, множественной миеломы, подагрического артрита, астмы, диабета.

22. Соединение формулы

его энантиомеры, диастереомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты,
где R₃ представляет собой метил;
Х представляет собой -С(=O)- или -C(=O)NH-;
R₄ представляет собой Н, C_1-6алкил, возможно замещенный от одного до двух С_1-4алкилом, гидрокси, С_1-4алкокси, циклопропилом, N(С_1-4алкил)₂, фенилом, 6-членным гетероциклом, содержащим один атом N или 1 атом N и 1 атом О, С_3-7циклоалкил, фенил, или гетероциклическое кольцо, содержащее 6 атомов в цикле, где гетероатомы выбраны из двух атомов N или одного атома N и 1 атома О, возможно выбранное из морфолинила и пиперазинила;
В представляет собой С_1-4алкил, С_3-7циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов, выбранных из N и/или О, возможно замещенный С_1-4алкилом или 6-членным гетероциклом, содержащим 2 атома N, который, в свою очередь, может быть замещен С_1-4алкилом, или 1 атом N и 1 атом О, возможно представляющий собой замещенный морфолином пиридинил, фенил, возможно замещенный от одного до двух С_1-4алкилом, который, в свою очередь, может быть замещен 1-3 галогенами, галогеном, C_1-4алкокси, циано, SO₂CH₃, 5-6-членным гетероциклом, содержащим от одного до двух атомов, выбранных из N и О, который, в свою очередь, может быть замещен кето(=O)группой, 5-членным гетероарилом, содержащим два атома N в качестве гетероатомов, или фенил может быть приконденсирован к 5-членному гетероциклу, содержащему от 1 до 2 атомов О, или к 5-членному гетероарилу, содержащему 2 атома N;
R_6a представляет собой С_1-4алкил;
R_6b представляет собой водород.

23. Соединение по п.22 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,
где В представляет фенил, замещенный от одного до двух С_1-4алкилом, который является, в свою очередь, необязательно замещенным 1-3 галогенами; С_1-4алкокси, циано, SO₂CH₃, 5-6-членным гетероциклом, содержащим от одного до двух атомов, выбранных из О, N, который, в свою очередь, может быть замещен кето(=O), 5-членным гетероарилом, содержащим два атома N в качестве гетероатомов; или В представляет собой:
или
где R₇ представляет собой
С_1-4алкил; и n имеет значение 1.

24. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении р38 киназы, и содержащая соединение по п.15 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.