Фармацевтические препараты и их применение для профилактики удара, диабета и/или застойной сердечной недостаточности

Предложено применение антагониста рецептора ангиотензина (II) (АТП) типа 1 или его фармацевтически приемлемой соли, в частности кандесартана, кандесартана цилексетила, лозартана, валсартана, ирбесартана, тасосартана, телмисартана и эпросартана, для производства лекарственного средства для профилактики удара, или для производства лекарственного средства для профилактики диабета, или для производства лекарственного средства для профилактики застойной сердечной недостаточности (CHF) у пациента, подверженного высокому риску сердечно-сосудистого приступа ввиду предыдущей истории ишемической болезни сердца, удара или периферической артериальной болезни. Показано явное уменьшение числа пациентов, у которых развился удар, диабет или CHF, при этом в начале исследования пациенты имели нормальное или пониженное кровяное давление и не имели признаков CHF. 3 н. и 6 з.п. ф-лы.

 

Область изобретения

Данное изобретение относится к применению ингибитора системы ренин-ангиотензин (RAS) или его фармацевтически приемлемого производного в производстве лекарственного средства для профилактики удара, диабета и/или застойной сердечной недостаточности (CHF). Данное изобретение также относится к способу профилактики и/или лечения удара, диабета и/или CHF, содержащему введение терапевтически эффективного количества ингибитора RAS или его фармацевтически приемлемого производного пациенту, нуждающемуся в такой профилактике и/или лечении.

Предпосылки к созданию изобретения

Соединения, которые влияют на RAS, хорошо известны и используются для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в частности артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. Преимущественно, повлиять на RAS можно путем ингибирования ферментов, синтезирующих ангиотензины, или путем блокирования соответствующих рецепторов на эффекторных участках. В настоящее время доступны ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) и антагонисты рецептора типа 1 ангиотензина II (ATII).

Ингибиторами АСЕ являются соединения, которые ингибируют превращение ангиотензина I в активный ангиотензин II, а также разрушение активного сосудорасширяющего брадикинина. Оба эти механизма ведут к расширению кровеносных сосудов (вазодилатации). Такие соединения описаны, например, в ЕР 158927, ЕР 317878, US 4743450 и US 4857520.

Рамиприл (описанный в ЕР-А-079022) является ингибитором АСЕ длительного действия. Его активным метаболитом является рамиприлат свободной дикислоты, который образуется in vivo при введении рамиприла. Известно, что у пациентов-гипертоников введение рамиприла вызывает уменьшение периферического артериального сопротивления и, следовательно, снижение кровяного давления без компенсирующего повышения частоты сердечных сокращений. Это используется в настоящее время при лечении гипертензии и CHF. Более того, было показано, что рамиприл снижает смертность пациентов с клиническими признаками застойной сердечной недостаточности после перенесенного острого инфаркта миокарда. Предполагается, что рамиприл имеет дополнительное преимущество в сравнении со многими другими ингибиторами АСЕ, благодаря явному ингибированию им АСЕ в тканях, результатом чего является защитное действие на органы, например на сердце, почки и кровеносные сосуды.

Соединения, которые влияют на RAS, включая ингибиторы АСЕ и антагонисты ATII, в настоящее время используются для лечения различных сердечно-сосудистых заболеваний, особенно у пациентов с высоким кровяным давлением. Применение указанных соединений для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний значительно менее распространено, и применение указанных соединений для профилактики удара, диабета и/или CHF до сих пор неизвестно.

Краткое описание изобретения

Данное изобретение относится к применению ингибитора RAS или его фармацевтически приемлемого производного в производстве лекарственного средства для профилактики удара, особенно у пациентов с нормальным или пониженным кровяным давлением.

Данное изобретение также относится к применению ингибитора RAS или его фармацевтически приемлемого производного в производстве лекарственного средства для профилактики диабета.

Данное изобретение относится также к применению ингибитора RAS или его фармацевтически приемлемого производного в производстве лекарственного средства для профилактики развития CHF у пациентов, ранее не имевших CHF, т.е. никаких признаков или симптомов CHF.

Другим аспектом изобретения является способ профилактики удара, диабета и/или CHF, включающий введение терапевтически эффективного количества ингибитора RAS или его фармацевтически приемлемого производного пациенту, нуждающемуся в такой профилактике.

Еще одним аспектом изобретения является фармацевтический препарат для применения для профилактики удара, диабета и/или CHF, включающий терапевтически эффективное количество ингибитора RAS или его фармацевтически приемлемого производного.

Дополнительным аспектом изобретения является применение ингибитора RAS или его фармацевтически приемлемого производного для профилактики удара, диабета и/или CHF путем введения ингибитора RAS или его фармацевтически приемлемого производного пациенту, нуждающемуся в такой профилактике.

Подробное описание изобретения

Неожиданно было обнаружено, что сердечно-сосудистые и метаболические расстройства, такие как удар, диабет и CHF, могут быть предотвращены применением ингибитора RAS, в частности ингибитора АСЕ, который влияет на синтез ангиотензина II. Данное изобретение, главным образом, удивительно тем, что особенно пациенты с сохраненной функцией сердца и/или обнаруживающие нормальное или пониженное кровяное давление извлекают заметную пользу из профилактического действия ингибиторов RAS. Изобретение относится к новому способу профилактики расстройств, таких как удар, диабет и/или CHF, путем введения ингибитора RAS.

Пациенты с нормальным или пониженным кровяным давлением известны как нормотензивные пациенты. Примеры методических рекомендаций по определению величин кровяного давления для различных групп пациентов, включая разные возрастные группы, включают руководства, выданные WHO и JNC (США). Что касается данного изобретения, подходящее определение нормального или пониженного кровяного давления может быть найдено в JNC VI, включенном в описание в качестве ссылки.

В контексте данного изобретения "удар" включает удар со смертельным исходом - фатальный и не фатальный.

В контексте данного изобретения "диабет" включает и диабет типа I, известный также как инсулинзависимый сахарный диабет (DMM), и диабет типа II, известный также как инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDMM).

В контексте данного изобретения "ингибитор системы ренин-ангиотензин (RAS) или его фармацевтически приемлемое производное" включает любое соединение, которое по своей природе или при введении блокирует негативные воздействия ангиотензина II на сосудистую сеть путем уменьшения синтеза ангиотензина II или блокирования его действия на рецептор.

В контексте данного изобретения "ингибитор ангиотензинпревращающего фермента или его фармацевтически приемлемое производное" включает любое соединение, которое по своей природе или при введении влияет на синтез ангиотензина II.

Когда ингибитор RAS, используемый в данном изобретении, имеет несколько асимметричных атомов углерода, они, следовательно, могут существовать в нескольких стереохимических формах. Данное изобретение охватывает смесь изомеров, а также отдельные стереоизомеры. Данное изобретение охватывает также геометрические изомеры, вращающие изомеры, энантиомеры, рацематы и диастереомеры.

Ингибиторы RAS могут быть использованы в нейтральной форме, например, как карбоновая кислота, или в форме соли, предпочтительно фармацевтически приемлемой соли, такой как соль натрия, калия, аммония, кальция или магния указанного соединения. Указанные выше соединения могут быть использованы в гидролизуемой сложноэфирной форме.

В контексте данного изобретения ингибиторы RAS включают все их пролекарственные формы, будь то активные или неактивные in vitro. Так, хотя такие защищенные производные не могут не обладать фармакологической активностью как таковые, они могут быть введены, например, парентерально или перорально и после этого метаболизированы in vivo до образования фармакологически активных ингибиторов RAS. Предпочтительными примерами являются рамиприл, который метаболизируется в рамиприлат, и кандесартан цилексетил, который метаболизируется в кандесартан.

Ингибиторы RAS включают ингибиторы АСЕ, антагонисты ATII, также известные как блокаторы рецептора ангиотензина (ARB), антагонисты ренина и ингибиторы вазопептидазы (VPI).

Выражение "ингибиторы вазопептидазы" охватывает так называемые ингибиторы NEP/ACE (упоминаемые также как ингибиторы нейтральной эндопептидазы селективного или двойного действия), которые обладают активностью ингибирования нейтральной эндопептидазы (NEP) и активностью ингибирования ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ).

Выражение "антагонисты ренина" охватывает ингибиторы ренина.

В данном изобретении ингибиторы RAS могут проявлять долгосрочное действие, среднюю продолжительность действия или краткосрочное действие.

Ингибиторы АСЕ или их фармацевтически приемлемые производные, включая активные метаболиты, которые могут быть использованы для профилактики апоплексического удара, диабета и/или CHF, включают, но не ограничиваясь перечисленными, следующие соединения: алацеприл, алатриоприл, алтиоприл кальций, анковенин, беназеприл, гидрохлорид беназеприла, беназеприлат, бензоилкаптоприл, каптоприл, каптоприл-цистеин, каптоприл-глутатион, церанаприл, цераноприл, церонаприл, цилазаприл, цилазаприлат, делаприл, делаприлдикислота, эналаприл, эналаприлат, энаприл, эпикаптоприл, фороксимитин, фосфеноприл, фосеноприл, фосеноприл натрий, фосиноприл, фосиноприл натрий, фосиноприлат, фосиноприловая кислота, гликоприл, геморфин-4, идраприл, имидаприл, индолаприл, индолаприлат, либензаприл, лизиноприл, лициумин А, лициумин В, миксанприл, моэксиприл, моэксиприлат, мовелтиприл, мурацеин А, мурацеин В, мурацеин С, пентоприл, периндоприл, периндоприлат, пивалоприл, пивоприл, хинаприл, гидрохлорид хинаприла, хинаприлат, рамиприл, рамиприлат, спираприл, гидрохлорид спираприла, спираприлат, спироприл, гидрохлорид спироприла, темокаприл, гидрохлорид темокаприла, тепротид, трандолаприл, трандолаприлат, утибаприл, забициприл, забициприлат, зофеноприл и зофеноприлат.

Предпочтительными ингибиторами АСЕ для применения в данном изобретении являются рамиприл, рамиприлат, лизиноприл, эналаприл и эналаприлат. Более предпочтительными ингибиторами АСЕ для применений в данном изобретении являются рамиприл и рамиприлат. Информацию о рамиприле и рамиприлате можно найти, например, в Merck Index, 12-е изд., 1996, с.1394-1395.

Антагонисты ATII или их фармацевтически приемлемые производные, включая активные метаболиты, которые могут быть использованы для профилактики удара, диабета и/или CHF, включают, но без ограничения перечисленными, те, которые описаны в европейских патентных заявках, номера публикаций:

253310, 323841, 324377, 399731, 400974, 401030, 403158, 403159, 407102, 407342, 409332, 411507, 411766, 412594, 412848, 415886, 419048, 420237, 424317, 425211, 425921, 426021, 427463, 429257, 430300, 430709, 432737, 434038, 434249, 435827, 437103, 438869, 442473, 443568, 443983, 445811, 446062, 449699, 450566, 453210, 454511, 454831, 456442, 456442, 456510, 459136, 461039, 461040, 465323, 465368, 467207, 467715, 468372, 468470, 470543, 475206, 475898, 479479, 480204, 480659, 481448, 481614, 483683, 485929, 487252, 487745, 488532, 490587, 490820, 492105, 497121, 497150, 497516, 498721, 498722, 498723, 499414, 499415, 499416, 500297, 500409, 501269, 501892, 502314, 502575, 502725,503162, 503785, 503838, 504888, 505098, 505111, 505893, 505954, 507594, 508393,508445, 508723, 510812, 510813, 511767, 511791, 512675, 512676, 512870, 513533, 513979, 514192, 514193, 514197, 514198, 514216, 514217, 515265, 515357, 515535, 515546, 515548, 516392, 517357, 517812, 518033, 518931, 520423, 520723, 520724, 521768, 522038, 523141, 526001, 527534 и 528762.

Другие антагонисты ATII включают те, которые описаны в международных патентных заявках, номера публикаций:

WO91/00277, WO91/00281, WO91/11909, WO91/11999, WO91/12001, WO91/12002, WO91/13063, 91/15209, WO91/15479, WO91/16313, WO91/17148, WO91/18888, WO91/19697, WO91/19715, WO92/00067, WO92/00068, WO92/00977, WO92/02510, WO92/04335, WO92/04343, WO92/05161, WO92/06081, WO92/07834, WO92/07852, WO92/09278, WO92/09600, WO92/10189, WO92/11255, WO92/14714, WO92/16523, WO92/16552, WO92/17469, WO92/18092, WO92/19211, WO92/20651, WO92/20660, WO92/20687, WO92/21666, WO92/22533, WO93/00341, WO93/01177, WO93/03018, WO93/03033 и WO93/03040.

Содержание указанных европейских и международных патентных заявок включены в описание в качестве ссылок.

Предпочтительные антагонисты ATII или их фармацевтически приемлемые производные для применения в данном изобретении включают, но без ограничения перечисленными, соединения со следующими родовыми названиями: кандесартан, кандесартан цилексетил, лозартан, валсартан, ирбесартан, тасосартан, телмисартан и эпросартан.

Особенно предпочтительными антагонистами ATII или их фармацевтически приемлемыми производными для применения в данном изобретении являются кандесартан и кандесартан цилексетил. Кандесартан и кандесартан цилексетил описаны в европейском патенте №459136 В1, патенте США 5196444 и патенте США 5703110, Takeda Chemical Industries. Кандесартан цилексетил в настоящее время производится и продается на мировом рынке AstraZeneca и Takeda, например, под товарными знаками Atacand®, Amias® и Blopress®.

NEP/ACE-ингибиторы или их фармацевтически приемлемые производные, включая активные метаболиты, которые могут быть использованы для профилактики удара, диабета и/или CHF, включают, но без ограничения перечисленными, те соединения, которые раскрыты в патентах США №5508272, 5362727, 5366973, 5225401, 4722810, 5223516, 5552397, 4749688, 5504080, 5612359, 5525723, 5430145 и 5679671 и в европейских патентных заявках 0481522, 0534263, 0534396, 0534492 и 0671172.

Предпочтительными NEP/ACE-ингибиторами для применения в данном изобретении являются те, которые указаны как предпочтительные в указанных патентах США и европейских патентных заявках и включены в качестве ссылок. Особенно предпочтительным является NEP/ACE-ингибитор омапатрилат (раскрытый в патенте США №5508272) или MDL100240 (раскрытый в патенте США № 5430145).

Ингибиторы ренина или их фармацевтически приемлемые производные, включая активные метаболиты, которые могут быть использованы для профилактики удара, диабета и/или CHF, включают, но без ограничения перечисленными, следующие соединения: эналкреин, RO 42-5892, А 65317, СР 80794, ES 1005, ES 8891, SQ 34017, CGP 29287, CGP 38560, SR 43845, U-71038, A 2198 и А 64662.

Фармацевтические препараты

В одном аспекте данное изобретение относится к фармацевтическим препаратам, содержащим в качестве активного ингредиента ингибитор RAS или его фармацевтически приемлемое производное или его пролекарство, включая метаболиты, для применения для профилактики удара, диабета и/или застойной сердечной недостаточности (CHF).

Для клинического применения ингибитор RAS вводят в состав фармацевтического препарата для перорального, внутривенного, подкожного, трахеального, бронхиального, интраназального, легочного, чрескожного, защечного, ректального, парентерального или какого-либо другого способа введения. Фармацевтический препарат может содержать ингибитор в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем и/или носителем.

При приготовлении фармацевтических препаратов данного изобретения активный ингредиент может быть смешан с твердыми порошкообразными ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, амилопектин, производные целлюлозы, желатин или другой подходящий ингредиент, а также с дезинтегрирующими агентами и смазывающими агентами, такими как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия и воски на основе полиэтиленгликоля. Смесь затем может быть переработана в гранулы или спрессована в таблетки.

Активный ингредиент может быть отдельно предварительно смешан с другими неактивными ингредиентами перед смешиванием для приготовления препарата.

Мягкие желатиновые капсулы могут быть получены с капсулами, содержащими смесь активного ингредиента по изобретению, растительное масло, жир или другой подходящий носитель для мягких желатиновых капсул. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активных ингредиентов. Твердые желатиновые капсулы могут также содержать активные ингредиенты в сочетании с твердыми порошкообразными ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин.

Стандартные дозы для ректального введения могут быть приготовлены (i) в форме суппозиториев, которые содержат активное вещество, смешанное с нейтральной жировой основой; (ii) в форме желатиновой ректальной капсулы, которая содержит активное вещество в смеси с растительным маслом, парафиновым маслом или другим подходящим носителем для желатиновых ректальных капсул; (iii) в форме готовой к применению микроклизмы или (iv) в форме сухого препарата для микроклизмы, который должен быть восстановлен в подходящем растворителе непосредственно перед введением.

Жидкие препараты могут быть приготовлены в форме сиропов или суспензий, например растворов или суспензий, содержащих активные ингредиенты и остальное, состоящее, например, из сахара или сахарных спиртов и смеси этанола, воды, глицерина, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. Если желательно, такие жидкие препараты могут содержать красители, корригенты, консерванты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу или другие загустители. Жидкие препараты могут быть также приготовлены в форме сухого порошка для восстановления подходящим растворителем перед применением.

Растворы для парентерального введения могут быть приготовлены как раствор препарата по изобретению в фармацевтически приемлемом растворителе. Эти растворы могут также содержать стабилизирующие ингредиенты, консерванты и/или буферные ингредиенты. Растворы для парентерального введения могут быть приготовлены так же, как сухой препарат для восстановления подходящим растворителем перед применением.

Общее количество активного ингредиента находится в пределах от около 0,1% (мас./мас.) до около 95% (мас./мас.) препарата, приемлемо от 0,5% до 50% (мас./мас.) и предпочтительно от 1% до 25% (мас./мас.).

Фармацевтические препараты могут содержать между около 0,1 мг и около 1000 мг активного ингредиента, предпочтительно между 1 мг и 100 мг активного ингредиента.

Доза активного ингредиента для введения будет зависеть от показания, возраста, массы и пола пациента и может быть определена лечащим врачом. Доза будет находиться в пределах от около 0,01 мг/кг до около 20 мг/кг, предпочтительно между 0,1 г/кг и 10 мг/кг.

Типичная суточная доза активных ингредиентов изменяется в широком диапазоне и будет зависеть от различных факторов, таких как показание, путь введения, возраст, масса и пол пациента, и может быть определена лечащим врачом. Как правило, дозы, и особенно дозы для перорального и парентерального введения, будут находиться в пределах от около 0,1 до около 100 мг активного ингредиента в сутки, предпочтительно между 1 и 50 мг активного ингредиента в сутки.

Следующий пример предназначен для пояснения, но никак не для ограничения объема изобретения.

Пример

Широкомасштабное клиническое испытание было спланировано для исследования эффекта ингибитора АСЕ рамиприла против плацебо в снижении сердечно-сосудистых случаев.

Исследование проводилось в 267 центрах в 19 странах в течение шестилетнего периода и охватило 9541 участника из тех, которые были подвержены высокому риску сердечно-сосудистых случаев ввиду истории предварительной ишемической болезни сердца, удара, периферической артериальной болезни, или из индивидуумов с диабетом.

Систолическое кровяное давление при включении пациентов в испытание было в среднем 138 мм Hg, и, следовательно, пациенты были нормотензивными в начале исследования. Через один месяц терапии либо рамиприлом, либо плацебо систолическое кровяное давление снизилось на 5,48 мм Hg и на 1,59 мм Hg, соответственно.

Главным моментом окончания исследования были инфаркт миокарда (MI), удар и от сердечно-сосудистых заболеваний (CV) смерть (смертность).

Исследование было прекращено преждевременно благодаря явному снижению общей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, сердечных приступов и ударов у пациентов, принимавших рамиприл. В дополнение к указанным преимуществам наблюдали также уменьшение снижения необходимости процедур реваскуляризации (таких как хирургическая операция коронарного шунтирования, ангиопластика с применением баллона и т.п.) и диабетических осложнений у каждого четвертого или пятого пациентов.

В группе рамиприла было явное 32%-ное уменьшение числа пациентов, у которых развился удар, и это удивительно, так как пациенты были нормотензивными, когда начинали исследование.

Число пациентов, у которых развилась CHF, было уменьшено на 21% в группе рамиприла, что является неожиданным, так как пациенты не имели признаков или симптомов CHF в начале исследования.

Также удивительным является заметное 36%-ное уменьшение числа пациентов в группе рамиприла, у которых развился диабет.

СОКРАЩЕНИЯ

АСЕ = ангиотензинпревращающий фермент

ATII = рецептор типа 1 ангиотензина II

CHF = застойная сердечная недостаточность

IDMM = инсулинзависимый сахарный диабет

JNC = Объединенный Национальный Комитет

MI = инфаркт миокарда

NIDDM = инсулиннезависимый сахарный диабет

WHO = Всемирная Организация Здравоохранения

1. Применение антагониста рецептора ангиотензина (II) (АТП) типа 1 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для предотвращения или снижения риска удара у пациента, который имеет, по существу, поддерживаемую функцию сердца, и пациент подвержен высокому риску сердечно-сосудистого приступа ввиду истории, предшествующей ишемической болезни, удара или периферической артериальной болезни.

2. Применение антагониста рецептора ангиотензина (II) (АТП) типа 1 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для предотвращения или снижения риска возникновения диабета у пациента, подверженного высокому риску сердечно-сосудистого приступа ввиду предыдущей истории ишемической болезни сердца, удара или периферической артериальной болезни.

3. Применение антагониста рецептора ангиотензина (II) (АТП) типа 1 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для предотвращения или снижения риска застойной сердечной недостаточности (CHF) у пациента, ранее не имевшего CHF и который имеет, по существу, поддерживаемую функцию сердца, где пациент подвержен высокому риску сердечно-сосудистого приступа вследствие истории предыдущей ишемической болезни сердца, удара или периферической артериальной болезни.

4. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что пациент имеет нормальное или пониженное кровяное давление.

5. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что пациент страдает диабетом.

6. Применение по любому из пп.1-3, где антагонист рецептора ангиотензина (II) (АТП) типа 1 или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из кандесартана, кандесартана цилексетила, лозартана, валсартана, ирбесартана, тасосартана, телмисартана и эпросартана.

7. Применение по п.4, где антагонист рецептора ангиотензина (II) (АТП) типа 1 или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из кандесартана, кандесартана цилексетила, лозартана, валсартана, ирбесартана, тасосартана, телмисартана и эпросартана.

8. Применение по п.5, где антагонист рецептора ангиотензина (II) (АТП) типа 1 или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из кандесартана, кандесартана цилексетила, лозартана, валсартана, ирбесартана, тасосартана, телмисартана и эпросартана.

9. Применение по любому из пп.1-3, 7, 8, где антагонист рецептора ангиотензина (II) (АТП) типа 1 выбран из группы, состоящей из кандесартана и кандесартана цилексетила.