Производные пирроло[3,2-c]пиридина и способ их получения

Настоящее изобретение относится к новым производным пирроло[3,2-с]пиридина формулы (I) или их фармацевтически приемлемьм солям

в которой R₁ представляет водород; линейную или разветвленную C₁-С₆алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С₁-С₅алкокси, гидрокси, С₃-С₇циклоалкила, C₁-С₃алкилтиазолила и 1,3-диоксоланила; линейную или разветвленную С₂-С₆алкенильную группу; линейную или разветвленную С₂-С₆алкинильную группу; С₃-С₇циклоалкильную группу; или бензильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-С₃алкила и C₁-С₃алкокси, R₂ представляет линейную или разветвленную C₁-С₆алкильную группу, R₃ представляет водород; линейную или разветвленную C₁-С₆алкильную группу; линейную или разветвленную С₂-С₆алкенильную группу; или бензильную группу, необязательно замещенную одним или более галогенами, и R₄ представляет 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинильную группу; бензилоксигруппу, необязательно замещенную одним или более галогенами; или аминогруппу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного С₁-С₅алкилкарбонила, феноксикарбонила, бензила, необязательно замещенного одним или более галогенами, и бензоила, необязательно замещенного одним или более галогенами, а также к способу их получения и фармацевтической композиции, обладающей ингибирующим действием в отношении протонного насоса, включающей эти соединения. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые оказывают превосходное ингибирующее действие на протонный насос и обладают способностью обеспечивать обратимый ингибиторный эффект протонного насоса. 3 н. и 4 з.п., ф-лы, 2 табл.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым производным пирроло[3,2-c]пиридина или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают превосходным ингибирующим действием в отношении секреции желудочной кислоты, к способам их получения и фармацевтическим композициям, включающим их.

Уровень техники

Заболевание пептическая язва желудка возникает, когда усиливаются агрессивные факторы, способствующие секреции желудочной кислоты, или когда ослабевают защитные факторы слизистой желудка. Для лечения пептической язвенной болезни использовались разнообразные лекарственные средства, такие как антациды, антихолинергические агенты, антагонисты Н₂-рецептора и ингибиторы протонного насоса. Появление омепразола как ингибитора протонного насоса вновь возбудило исследовательскую деятельность в данной области.

Однако отмечено, что ингибирование протонного насоса с помощью омепразола является необратимым, что влечет за собой длительное ингибирование секреции желудочной кислоты, что может вызывать побочные эффекты. Соответственно, делаются различные попытки разработать обратимый ингибитор протонного насоса. Например, в WO 98/37080 (AstraZeneca AB), WO 00/17200 (Byk Gulden Lomberg Chem.) и патенте США № 4450164 (Schering Corporation) раскрываются производные имидазопиридина в качестве обратимых ингибиторов протонного насоса. Далее, в европейском патенте № 775120 (Yuhan Corp.) раскрываются производные пиримидина.

Раскрытие изобретения

Техническая задача

Настоящее изобретение предоставляет новые производные пирроло[3,2-c]пиридина или их фармацевтически приемлемые соли, которые оказывают превосходное ингибирующее действие на протонный насос и обладают способностью обеспечивать обратимый ингибиторный эффект протонного насоса.

Техническое решение

Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предоставляются производные пирроло[3,2-c]пиридина или их фармацевтически приемлемые соли.

Далее, согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предоставляется способ получения производных пирроло[3,2-c]пиридина или их фармацевтически приемлемых солей.

Далее, согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предоставляется фармацевтическая композиция, включающая производное пирроло[3,2-c]пиридина или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.

Наилучший способ осуществления изобретения

В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предоставляется соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

в которой

R₁ представляет водород; линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С₁-С₅алкокси, гидрокси, С₃-С₇циклоалкила, С₁-С₃алкилтиазолила и 1,3-диоксоланила; линейную или разветвленную С₂-С₆алкенильную группу; линейную или разветвленную С₂-С₆алкинильную группу; С₃-С₇циклоалкильную группу; или бензильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С₁-С₃алкила и С₁-С₃алкокси,

R₂ представляет водород или линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную группу,

R₃ представляет водород; линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную группу; линейную или разветвленную С₂-С₆алкенильную группу; или бензильную группу, необязательно замещенную одним или более галогенами, и

R₄ представляет 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинильную группу; бензилоксигруппу, необязательно замещенную одним или более галогенами; или аминогруппу замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного С₁-С₅алкилкарбонила, феноксикарбонила, бензила, необязательно замещенного одним или более галогенами, и бензоила, необязательно замещенного одним или более галогенами.

Среди соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей настоящего изобретения предпочтительными являются соединения, в которых

R₁ представляет водород; линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную группу; С₁-С₃алкильную группу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из метокси, этокси, гидрокси, циклопропила, циклобутила, циклогексила, метилтиазолила и 1,3-диоксоланила; линейную или разветвленную С₂-С₆алкенильную группу; линейную или разветвленную С₂-С₆алкинильную группу; циклопропильную; циклопентильную; или бензильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, метила и метокси,

R₂ представляет линейную или разветвленную С₁-С₃алкильную группу,

R₃ представляет водород; линейную или разветвленную С₁-С₃алкильную группу; линейную или разветвленную С₂-С₅алкенильную группу; или бензильную группу, необязательно замещенную одним или более галогенами, и

R₄ представляет 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинильную группу; бензилоксигруппу, необязательно замещенную одним или более галогенами; или аминогруппу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного С₁-С₅алкилкарбонила, феноксикарбонила, бензила, необязательно замещенного одним или более галогенами, и бензоила, необязательно замещенного одним или более галогенами.

Более предпочтительными соединениями формулы (I) или их фармацевтически приемлемыми солями настоящего изобретения являются

2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин;

гидрохлорид 2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-метоксиэтил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-аллил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-бензил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1,2,3-триметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-этил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-пропил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-бутил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-изопропил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-изобутил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(3-метилбутил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-циклопропил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-циклопентил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-циклопропилметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-циклобутилметил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-циклогексилметил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(пент-4-инил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(3-метилбут-2-енил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-гидроксиэтил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-метоксиметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-этоксиэтил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-метоксиэтоксиметил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-([1,3]диоксолан-2-илметил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-фторбензил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(3-фторбензил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(4-фторбензил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(4-хлорбензил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(4-метилбензил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(4-метоксибензил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-метилтиазол-4-илметил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

2,3-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин;

гидрохлорид 2,3-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1,2,3-триметил-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-этил-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-пропил-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-аллил-2,3-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-изопропил-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-изобутил-2,3-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-циклопропилметил-2,3-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-метоксиэтил)-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-([1,3]диоксолан-2-илметил)-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-бензил-2,3-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-фторбензил)-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(3-фторбензил)-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(4-фторбензил)-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-[N-бензил-N-(4-фторбензил)]амино-1,2,3-триметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-[N,N-ди-(4-фторбензил)]амино-1,2,3-триметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-[N-ацетил-N-(4-фторбензил)]амино-1,2,3-триметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-[N-изобутирил-N-(4-фторбензил)]амино-1,2,3-триметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-[N-бензоил-N-(4-фторбензил)]амино-1,2,3-триметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-[N-(2-хлорбензоил)-N-(4-фторбензил)]амино-1,2,3-триметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-[N-(4-фторбензил)-N-феноксикарбонил]амино-1,2,3-триметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

3-бензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин;

гидрохлорид 3-бензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1,2-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-этил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-пропил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-аллил-3-бензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-изобутил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-циклопропил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-циклопропилметил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-([1,3]диоксолан-2-илметил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1,3-дибензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-(2-фторбензил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-(3-фторбензил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-(4-фторбензил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

натриевая соль 3-бензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-2-метил-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1,2-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-2-метил-4-(4-хлорбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1,2-диметил-4-(4-хлорбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-2-метил-4-(4-фторбензилокси)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1,2-диметил-4-(4-фторбензилокси)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-2-метил-4-(4-хлорбензилокси)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1,2-диметил-4-(4-хлорбензилокси)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-(3-фторбензил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-(3-фторбензил)-1,2-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-аллил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-аллил-1,2-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина.

Среди них особенно предпочтительными соединениями формулы (I) или их фармацевтически приемлемыми солями являются

2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин;

гидрохлорид 2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-метоксиэтил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1,2,3-триметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-этил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-гидроксиэтил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1,2-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-этил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-циклопропил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-([1,3]диоксолан-2-илметил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1,3-дибензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

натриевая соль 3-бензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-2-метил-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина.

Соединения настоящего изобретения могут быть в форме фармацевтически приемлемых нетоксичных солей. Нетоксичные соли могут включать в себя общепринятые кислотно-аддитивные соли, используемые в области противоязвенных агентов, например соли, получаемые из неорганической кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота или азотная кислота, и органической кислоты, такой как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, лимонная, малеиновая, малоновая, метансульфоновая, винная, яблочная, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая п-толуолсульфоновая, щавелевая или трифторуксусная кислота. Далее, нетоксичные соли включают общепринятые формы солей с металлами, например соли, получаемые из металла, такого как литий, натрий, калий, магний или кальций. Такие кислотно-аддитивные соли или соли металлов могут быть получены в соответствии с любым из общепринятых способов.

Настоящее изобретение охватывает способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии со следующей схемой 1:

Схема 1

в которой R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют значения, определенные выше, и Х представляет галоген.

В частности, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может быть получена с использованием способа, который включает в себя (а) добавление раствора нитрита натрия к соединению формулы (II), с последующим взаимодействием получающегося продукта с хлоридом олова с получением соединения формулы (III); (b) взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (IV), с получением соединения формулы (V); (c) проведение реакции циклизации соединения формулы (V), с получением соединения формулы (VI); (d) галогенирование соединения формулы (VI), с получением соединения формулы (VII); (e) взаимодействие соединения формулы (VII) с R₄-Н, с получением соединения формулы (Ia); и (f) взаимодействие соединения формулы (Ia) с R₁-X, с получением соединения формулы (I).

В процессах схемы 1 соединения формулы (II) и (IV) являются коммерчески доступными. Стадия (а) может проводиться с помощью добавления раствора нитрита натрия при температуре ~20°С~5°С к раствору соединения формулы (II) в неорганической кислоте с последующим восстановлением получающегося продукта с хлоридом олова.

Соединение формулы (V) может быть получено взаимодействием соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) при нагревании, в органическом растворителе, например этаноле.

Реакция циклизации соединения формулы (V) может проводиться в органическом растворителе, например дифениловом эфире, имеющем высокую температуру кипения. Далее реакция может осуществляться при температуре 100°С~300°С.

Соединение формулы (VI) галогенируется в соединение формулы (VII) с использованием разнообразных галогенирующих агентов, например оксихлорида фосфора. Далее реакция галогенирования может проводиться при комнатной температуре или при температуре 40°С~100°С.

Соединение формулы (VII) подвергается взаимодействию с R₄-Н, с получением соединения формулы (Ia). Взаимодействие соединения формулы (VII) и R₄-Н может проводиться в присутствии основания, такого как гидрид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат натрия или гидроксид калия. Далее, реакция может осуществляться в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и толуол, и при комнатной температуре или при температуре 40°С~100°С.

Соединение формулы (Ia) подвергается взаимодействию с R₁-X, с получением соединения формулы (I). Реакция соединения формулы (Ia) и R₁-Х может проводиться в присутствии основания, такого как гидрид натрия или трет-бутоксид калия. Далее, реакция может осуществляться в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, и при комнатной температуре или при температуре 40°С~100°С. Для того чтобы увеличить скорость реакции и/или реакционный выход, можно использовать каталитическое количество 18-краун-6.

Настоящее изобретение далее включает фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество любого из соединений формулы (I), определенной выше, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут использоваться для предотвращения и лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и связанных с желудочной кислотой заболеваний млекопитающих, включая людей, таких как гастрит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, рефлюкс-эзофагит и синдром Золлингера-Эллисона. Кроме того, соединения настоящего изобретения или их соли могут использоваться для лечения других желудочно-кишечных расстройств, при которых желателен желудочный антисекреторный эффект, например, у пациентов с гастриномами и у пациентов с острым верхним желудочно-кишечным кровотечением. Соединения настоящего изобретения или их соли могут также использоваться для пациентов в ситуациях интенсивного ухода за ними, и до- и послеоперативно для предотвращения кислотной аспирации и стрессового изъязвления.

Композиция настоящего изобретения может включать в свой состав добавки, такие как лактоза или кукурузный крахмал, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, эмульгаторы, суспендирующие агенты, стабилизаторы и изотонические агенты. Если необходимо, могут добавляться подслащивающие агенты и/или вкусовые или ароматизирующие агенты.

Композиция настоящего изобретения может вводиться перорально или парентерально, включая внутривенный, интраперитональный, подкожный, ректальный и местный способы введения. Поэтому композиция настоящего изобретения может формулироваться в разнообразных формах, таких как таблетки, капсулы, водные растворы или суспензии. В случае таблеток для перорального использования обычно добавляются носители, такие как лактоза, кукурузный крахмал и смазочные агенты, например стеарат магния. В случае капсул для перорального введения в качестве разбавителя может использоваться лактоза и/или высушенный кукурузный крахмал. Когда для перорального использования требуется водная суспензия, активный ингредиент может комбинироваться с эмульгирующим и/или суспендирующим агентами. При желании могут добавляться некоторые подслащивающие и/или вкусовые или ароматизирующие агенты. Для внутримышечного, интраперитонеального, подкожного и внутривенного использования обычно приготавливаются стерильные растворы активного ингредиента, и следует подходящим образом устанавливать и буферировать рН растворов. Для внутривенного использования следует регулировать общую концентрацию растворенных веществ, чтобы сделать препарат изотоническим. Композиция настоящего изобретения может быть в форме водного раствора, содержащего фармацевтически приемлемые носители, например солевой раствор, при уровне рН 7,4. Растворы могут вводиться во внутримышечный ток крови пациента с помощью локальной инъекции болюсов.

Соединения настоящего изобретения могут вводиться пациенту в эффективном количестве в интервале примерно от 0,1 мг/кг до примерно 500 мг/кг в день. Конечно, дозировка может меняться в зависимости от возраста пациента, веса, восприимчивости или симптомов.

Следующие примеры предоставляются лишь для целей иллюстрации, и не предназначаются для ограничения объема изобретения.

Получение 1. 4-Хлор-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин

Стадия 1: 4-Гидразино-1Н-пиридин-2-он

2,4-дигидроксипиридин (20,3 г, 183,0 ммоль) добавляли к смеси 2-метоксиэтанола (400 мл) и 55% раствора гидразингидрата (80 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся остаток перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход: 88,3%).

ТСХ; метиленхлорид/метанол = 10/1 (об./об.); Rf=0,1

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 10,30 (уш.с, 1H), 7,67 (c, 1H), 7,10 (д, 1H), 5,79 (д, 1H), 5,54 (c, 1H), 3,91 (уш.с, 2H).

Стадия 2: 4-(N'-втор-Бутилиденгидразино)-1Н-пиридин-2-он

4-Гидразино-1Н-пиридин-2-он (20,1 г, 161,0 ммоль), полученный на стадии 1, и 2-бутанон (21,6 мл, 241,0 ммоль) добавляли к этанолу (400 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 часов и охлаждали до 0°С. Получающийся осадок отфильтровывали, а затем промывали холодным этанолом, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход: 75,0%).

ТСХ; метиленхлорид/метанол = 10/1 (об./об.); Rf=0,3

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 10,48 (уш.с, 1H), 9,05 (c, 1H), 7,03 (д, 1H), 6,00 (д, 1H), 5,65 (c, 1H), 2,18 (кв, 2H), 1,97 (c, 3H), 0,99 (т, 3H).

Стадия 3: 2,3-Диметил-1,5-дигидропирроло[3,2-c]пиридин-4-он

4-(N'-втор-Бутилиденгидразино)-1Н-пиридин-2-он (16,6 г, 92,6 ммоль), полученный на стадии 2, добавляли к дифениловому эфиру (200 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 часов и охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси при перемешивании добавляли н-гексан (200 мл), и смесь затем фильтровали. Получающееся твердое вещество перекристаллизовывали из метанола (20 мл), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (выход: 73,2%).

ТСХ; этилацетат (100%); Rf=0,2

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 10,99 (уш.с, 1H), 10,55 (уш.с, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,24 (д, 1H), 2,24 (c, 3H), 2,17 (c, 3H).

Стадия 4: 4-Хлор-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин

2,3-Диметил-1,5-дигидропирроло[3,2-c]пиридин-4-он (6,0 г, 37,0 ммоль), полученный на стадии 3, добавляли к оксихлориду фосфора (230 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 часов, охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся остаток растворяли в метаноле (200 мл). Полученный раствор подщелачивали насыщенным раствором аммиака в метаноле и концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) и перекристаллизовывали из эфира, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (выход: 43,0%).

ТСХ; этилацетат/н-гексан=1/1 (об./об.); Rf=0,4

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 11,55 (уш.с, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 2,36 (c, 3H), 2,33 (c, 3H).

Получение 2. 3-Бензил-4-хлор-2-метил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин

Стадия 1: 4-[N'-(1-Метил-3-фенилпропилиден)гидразино]-1Н-пиридин-2-он

В соответствии с теми же процедурами, что на стадии 2 получения 1, за исключением использования 4-гидразино-1Н-пиридин-2-она (5,39 г, 43,1 ммоль), полученного на стадии 1 получения 1, и бензилацетона (9,70 мл, 64,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход: 66,5%). Продукт использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: 3-Бензил-2-метил-1,5-дигидропирроло[3,2-c]пиридин-4-он

В соответствии с теми же процедурами, что на стадии 3 получения 1, за исключением использования 4-[N'-(1-метил-3-фенилпропилиден)гидразино]-1Н-пиридин-2-она (7,30 г, 28,6 ммоль), полученного на стадии 1, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход: 94%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 10,99 (уш.с, 1H), 10,55 (уш.с, 1H), 7,33 (м, 5H), 6,86 (д, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,10 (c, 2H), 2,25 (c, 3H).

Стадия 3: 3-Бензил-4-хлор-2-метил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин

В соответствии с теми же процедурами, что на стадии 4 получения 1, за исключением использования 3-бензил-2-метил-1,5-дигидропирроло[3,2-c]пиридин-4-она (4,82 г, 20,2 ммоль), полученного на стадии 2, получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (выход: 33%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 10,54 (уш.с, 1H), 7,32 (м, 5H), 7,12 (д, 1H), 6,28 (д, 1H), 5,11 (c, 2H), 2,28 (c, 3H).

Получение 3. 4-Хлор-3-(3-фторбензил)-2-метил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин

Стадия 1: 4-[N'-(1-Метил-3-(3-фторфенил)пропилиден)гидразино]-1Н-пиридин-2-он

В соответствии с теми же процедурами, что на стадии 2 получения 1, за исключением использования 4-гидразино-1Н-пиридин-2-она (5,39 г, 43,1 ммоль), полученного на стадии 1 получения 1, и 3-фторбензилацетона (9,82 мл, 65,1 ммоль), получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход: 63,4%). Продукт использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: 3-(3-Фторбензил)-2-метил-1,5-дигидропирроло[3,2-c]пиридин-4-он

В соответствии с теми же процедурами, что на стадии 3 получения 1, за исключением использования 4-[N'-(1-метил-3-(3-фторфенил)пропилиден)гидразино]-1Н-пиридин-2-она (7,23 г, 27,7 ммоль), полученного на стадии 1, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход: 88%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 10,87 (уш.с, 1H), 10,43 (уш.с, 1H), 7,33 (м, 3H) 7,22 (c, 1H), 6,86 (д, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,10 (c, 2H), 2,25 (c, 3H).

Стадия 3: 4-Хлор-3-(3-фторбензил)-2-метил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин

В соответствии с теми же процедурами, что на стадии 4 получения 1, за исключением использования 3-(3-фторбензил)-2-метил-1,5-дигидропирроло[3,2-c]пиридин-4-она (4,92 г, 20,9 ммоль), полученного на стадии 2, получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (выход: 32%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 10,43 (уш.с, 1H), 7,32 (м, 3H), 7,23 (c, 1H), 7,12 (д, 1H), 6,28 (д, 1H), 5,11 (c, 2H), 2,28 (c, 3H).

Получение 4. 3-Аллил-4-хлор-2-метил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин

Стадия 1: 4-[N'-(1-Метил-пент-4-енилиден)гидразино]-1Н-пиридин-2-он

В соответствии с теми же процедурами, что на стадии 2 получения 1, за исключением использования 4-гидразино-1Н-пиридин-2-она (5,39 г, 43,1 ммоль), полученного на стадии 1 получения 1, и 5-гексен-2-она (7,41 мл, 64,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход: 71,3%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 10,33 (уш.с, 1H), 8,94 (уш.с, 1H), 6,92 (д, 1H), 5,88 (д, 1H), 5,71 (м, 1H), 5,53 (c, 1H), 4,91 (д, 1H), 4,90 (д, 1H), 2,16 (м, 2+2H), 1,69 (c, 3H).

Стадия 2: 3-Аллил-2-метил-1,5-дигидропирроло[3,2-c]пиридин-4-он

В соответствии с теми же процедурами, что на стадии 3 получения 1, за исключением использования 4-[N'-(1-метилпент-4-енилиден)гидразино]-1Н-пиридин-2-она (6,87 г, 30,7 ммоль), полученного на стадии 1, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход: 85%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 10,80 (уш.с, 1H), 10,22 (уш.с, 1H), 6,61 (д, 1H), 6,02 (д, 1H), 5,74 (м, 1H), 4,71 (д, 1H), 4,64 (д, 1H), 3,28 (д, 2H), 1,94 (c, 3H).

Стадия 3: 3-Аллил-4-хлор-2-метил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин

В соответствии с теми же процедурами, что на стадии 4 получения 1, за исключением использования 3-аллил-2-метил-1,5-дигидропирроло[3,2-c]пиридин-4-она (4,31 г, 18,4 ммоль), полученного на стадии 2, получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (выход: 36%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 10,33 (уш.с, 1H), 6,43 (д, 1H), 6,11 (д, 1H), 5,74 (м, 1H), 4,72 (д, 1H), 4,65 (д, 1H), 3,22 (д, 2H), 1,95 (c, 3H).

Пример 1. 2,3-Диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин

Смесь 4-хлор-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина (1,49 г, 8,25 ммоль), полученного в получении 1, и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (4 мл) перемешивали в течение 12 часов при 160°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход: 77,1%).

ТСХ; этилацетат (100%); Rf=0,5

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,65 (м, 1H), 7,37 (м, 1H), 7,17 (м, 4H), 4,69 (уш.с, 2H), 3,87 (уш.с, 2H), 3,22 (уш.с, 2H), 2,45 (c, 3H), 2,32 (c, 3H).

Пример 2. Гидрохлорид 2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

2,3-Диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин (1,83 г, 6,59 ммоль), полученный в примере 1, растворяли в этилацетате (10 мл). Реакционную смесь насыщали газообразным хлороводородом, а затем фильтровали, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход: 75,2%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,72 (м, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,19 (м, 4H), 4,77 (уш.с, 2H), 3,92 (уш.с, 2H), 3,19 (уш.с, 2H), 2,46 (c, 3H), 2,30 (c, 3H).

Пример 3. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-метоксиэтил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

Гидрид натрия (60%, 4,3 мг, 0,108 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору 2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина (15 мг, 0,054 ммоль), полученного в примере 1, в N,N-диметилформамиде (1 мл), и затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли 2-бромэтилметиловый эфир (0,056 мл, 0,06 ммоль), и смесь затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали три раза водой (10 мл). Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом магния и затем концентрировали. Получающийся в результате остаток растворяли в этилацетате (1 мл), насыщали газообразным хлороводородом, а затем фильтровали, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход: 58,4%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,10 (уш.с, 1H), 7,23 (м, 5H), 4,83 (уш.с, 2H), 4,31 (уш.с, 2H), 4,02 (уш.с, 2H), 3,57 (м, 2H), 3,25 (м, 5H), 2,40 (c, 3H), 2,34 (c, 3H).

Примеры с 4 по 31

Соединения, указанные в заголовках примеров 4-31, получали с помощью тех же процедур, что в примере 3, с использованием 2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина, полученного в примере 1; и аллилбромида, бензилбромида, йодметана, йодэтана, 1-йодпропана, 1-йодбутана, 2-бромпропана, 1-бром-2-метилпропана, 1-бром-3-метилбутана, бромциклопропана, бромциклопентана, (бромметил)циклопропана, (бромметил)циклобутана, (бромметил)циклогексана, 5-хлор-1-пентина, 4-бром-2-метил-2-бутена, 2-бромэтанола, бромметилметилового эфира, 2-бромэтилэтилового эфира, 2-метоксиэтоксиметилхлорида, 2-бромметил-1,3-диоксолана, 2-фторбензилхлорида, 3-фторбензилхлорида, 4-фторбензилхлорида, 4-хлорбензилхлорида, 4-метилбензилхлорида, 4-метоксибензилхлорида или 4-хлорметил-2-метилтиазола.

Пример 4. Гидрохлорид 1-аллил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,11 (уш.с, 1H), 7,22 (м, 4H), 7,05 (уш.с, 1H), 5,96 (уш.с, 1H), 5,26 (уш.с, 1H), 4,80 (м, 5H), 4,05 (уш.с, 2H), 3,24 (уш.с, 2H), 2,38 (c, 3H), 2,36 (c, 3H); (выход: 52,3%).

Пример 5. Гидрохлорид 1-бензил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,08 (м, 1H), 7,23 (м, 7H), 7,04 (м, 1H), 6,34 (м, 2H), 5,35 (c, 2H), 4,87 (c, 2H), 4,08 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 2,37 (c, 3H), 2,32 (c, 3H); (выход: 45,8%).

Пример 6. Гидрохлорид 1,2,3-триметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,10 (м, 1H), 7,20 (м, 4H), 7,07 (м, 1H), 4,80 (c, 2H), 3,97 (м, 2H), 3,74 (c, 3H), 3,22 (м, 2H), 2,39 (c, 3H), 2,35 (c, 3H); (выход: 69,7%).

Пример 7. Гидрохлорид 1-этил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,11 (м, 1H), 7,20 (м, 4H), 7,07 (м, 1H), 4,82 (c, 2H), 4,18 (кв, 2H), 4,02 (т, 2H), 3,23 (т, 2H), 2,39 (c, 3H), 2,34 (c, 3H), 1,39 (т, 3H); (выход: 87,5%).

Пример 8. Гидрохлорид 1-пропил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,10 (м, 1H), 7,21 (уш.с, 5H), 4,85 (уш.с, 2H), 4,09 (м, 4H), 3,24 (уш.с, 2H), 2,41 (c, 3H), 2,36 (c, 3H), 1,84 (уш.с, 2H), 1,03 (уш.с, 3H); (выход: 75,3%).

Пример 9. Гидрохлорид 1-бутил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,09 (м, 1H), 7,22 (уш.с, 5H), 4,88 (уш.с, 2H), 4,11 (м, 4H), 3,26 (уш.с, 2H), 2,39 (уш.с, 6H), 1,83 (уш.с, 2H), 1,50 (уш.с, 2H), 1,05 (уш.с, 3H); (выход: 83,0%).

Пример 10. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-изопропил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,05 (уш.с, 1H), 7,22 (уш.с, 5H), 4,79 (уш.с, 3H), 4,00 (уш.с, 2H), 3,22 (уш.с, 2H), 2,42 (c, 3H), 2,33 (c, 3H), 1,65 (уш.с, 6H); (выход: 59,6%).

Пример 11. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-изобутил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,08 (м, 1H), 7,22 (уш.с, 4H), 7,06 (уш.с, 1H), 4,83 (c, 2H), 4,03 (уш.c, 2H), 3,91 (уш.с, 2H), 3,23 (уш.с, 2H), 2,38 (c, 3H), 2,34 (c, 3H), 0,96 (уш.с, 6H); (выход: 67,6%).

Пример 12. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-(3-метилбутил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,09 (уш.с, 1H), 7,22 (уш.с, 4H), 7,04 (уш.с, 1H), 4,82 (c, 2H), 4,10 (м, 2H), 4,01 (уш.с, 2H), 3,23 (уш.с, 2H), 2,38 (c, 3H), 2,33 (c, 3H), 1,71 (м, 1H), 1,61 (м, 2H), 1,02 (д, 6H); (выход: 66,8%).

Пример 13. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-циклопропил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,33 (уш.с, 1H), 7,26 (уш.с, 5H), 4,74 (уш.с, 2H), 4,22 (уш.с, 1H), 3,29 (уш.с, 2H), 2,76 (уш.с, 2H), 2,31 (уш.с, 6H), 1,59 (уш.с, 4H); (выход: 85,3%).

Пример 14. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-циклопентил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,25 (м, 1H), 7,22 (м, 5H), 4,81 (уш.с, 2H), 4,64 (уш.с, 1H), 4,00 (уш.с, 2H), 3,47 (м, 2H), 2,51 (м, 4H), 2,31 (c, 3+3H), 1,79 (м, 4H); (выход: 77,5%).

Пример 15. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-циклопропилметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,10 (м, 1H), 7,22 (м, 4H), 7,08 (м, 1H), 4,83 (c, 2H), 4,03 (м, 4H), 3,23 (т, 2H), 2,41 (c, 3H), 2,35 (c, 3H), 1,15 (м, 1H), 0,64 (м, 2H), 0,38 (м, 2H); (выход: 79,6%).

Пример 16. Гидрохлорид 1-циклобутилметил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,08 (уш.с, 1H), 7,22 (м, 4H), 7,09 (уш.с, 1H), 4,82 (c, 2H), 4,12 (д, 2H), 4,02 (т, 2H), 3,22 (т, 2H), 2,72 (м, 1H), 2,38 (c, 3H), 2,33 (c, 3H), 2,05 (м, 2H), 1,89 (м, 2H), 1,78 (м, 2H); (выход: 66,8%).

Пример 17. Гидрохлорид 1-циклогексилметил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,07 (уш.с, 1H), 7,22 (уш.с, 5H), 4,84 (уш.с, 2H), 4,10 (м, 4H), 3,23 (уш.с, 2H), 2,39 (c, 3H), 2,35 (c, 3H), 1,72 (м, 5H), 1,11 (м, 6H); (выход: 69,3%).

Пример 18. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-(пент-4-инил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,09 (уш.с, 1H), 7,22 (уш.с, 5H), 4,86 (уш.с, 2H), 4,13 (м, 4H), 3,24 (уш.с, 2H), 2,45 (м, 2H), 2,31 (c, 3+3H), 1,88 (м, 1+2H); (выход: 68,9%).

Пример 19. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-(3-метилбут-2-енил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,07 (уш.с, 1H), 7,21 (м, 4H), 7,03 (уш.с, 1H), 5,06 (уш.с, 1H), 4,81 (c, 2H), 4,70 (уш.с, 2H), 4,00 (уш.с, 2H), 3,22 (уш.с, 2H), 2,36 (c, 3H), 2,33 (c, 3H), 1,86 (c, 3H), 1,75 (c, 3H); (выход: 53,6%).

Пример 20. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-гидроксиэтил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,78 (уш.с, 1H), 7,20 (уш.с, 5H), 4,74 (уш.с, 2H), 4,57 (уш.с, 2H), 3,92 (м, 4H), 3,19 (уш.с, 2H), 2,41 (c, 3H), 2,33 (c, 3H); (выход: 65,3%).

Пример 21. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-метоксиметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (уш.с, 1H), 7,22 (м, 5H), 7,08 (м, 1H), 5,45 (c, 2H), 4,84 (c, 2H), 4,03 (т, 2H), 3,31 (c, 3H), 3,23 (т, 2H), 2,44 (c, 3H), 2,35 (c, 3H); (выход: 77,5%).

Пример 22. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-этоксиэтил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,09 (уш.с, 1H), 7,22 (м, 5H), 4,82 (c, 2H), 4,31 (уш.с, 2H), 4,02 (уш.с, 2H), 3,70 (уш.с, 2H), 3,42 (уш.с, 2H), 3,23 (уш.с, 2H), 2,41 (c, 3H), 2,34 (c, 3H), 1,11 (c, 3H); (выход: 69,5%).

Пример 23. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-метоксиэтоксиметил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (уш.с, 1H), 7,22 (м, 5H), 5,59 (c, 2H), 4,83 (c, 2H), 4,03 (т, 2H), 3,54 (уш.с, 4H), 3,38 (c, 3H), 3,23 (т, 2H), 2,44 (c, 3H), 2,34 (c, 3H); (выход: 58,3%).

Пример 24. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-([1,3]диоксолан-2-илметил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,06 (уш.с, 1H), 7,22 (уш.с, 5H), 5,24 (уш.с, 1H), 4,87 (уш.с, 2H), 4,15 (уш.с, 2H), 4,06 (уш.с, 2H), 3,86 (уш.с, 2H), 3,72 (уш.с, 2H), 3,11 (уш.с, 2H), 2,44 (c, 3H), 2,36 (c, 3H); (выход: 68,3%).

Пример 25. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-фторбензил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,09 (м, 1H), 7,21 (м, 6H), 7,05 (м, 2H), 6,54 (м, 1H), 5,39 (c, 2H), 4,86 (c, 2H), 4,06 (т, 2H), 3,24 (т, 2H), 2,37 (c, 3H), 2,34 (c, 3H); (выход: 69,9%).

Пример 26. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-(3-фторбензил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,06 (м, 1H), 7,22 (м, 5H), 7,01 (м, 2H), 6,73 (д, 1H), 6,61 (д, 1H), 5,35 (c, 2H), 4,87 (c, 2H), 4,07 (т, 2H), 3,25 (т, 2H), 2,39 (c, 3H), 2,31 (c, 3H); (выход: 35,3%).

Пример 27. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-(4-фторбензил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,08 (м, 1H), 7,21 (м, 4H), 7,03 (м, 3H), 6,92 (м, 2H), 5,32 (c, 2H), 4,86 (c, 2H), 4,06 (т, 2H), 3,24 (т, 2H), 2,37 (c, 3H), 2,31 (c, 3H); (выход: 88,5%).

Пример 28. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-(4-хлорбензил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,07 (м, 1H), 7,24 (м, 6H), 7,03 (м, 1H), 6,87 (м, 2H), 5,33 (c, 2H), 4,86 (c, 2H), 4,06 (т, 2H), 3,24 (т, 2H), 2,37 (c, 3H), 2,30 (c, 3H); (выход: 45,6%).

Пример 29. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-(4-метилбензил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,08 (м, 1H), 7,23 (м, 4H), 7,12 (д, 2H), 7,03 (д, 1H), 6,82 (д, 2H), 5,30 (c, 2H), 4,85 (c, 2H), 4,05 (т, 2H), 3,24 (т, 2H), 2,36 (c, 3H), 2,32 (c, 3H), 2,31 (c, 3H); (выход: 86,5%).

Пример 30. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-(4-метоксибензил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,07 (м, 1H), 7,22 (м, 4H), 7,06 (д, 1H), 6,86 (м, 4H), 5,28 (c, 2H), 4,85 (c, 2H), 4,05 (т, 2H), 3,78 (c, 3H), 3,24 (т, 2H), 2,36 (c, 3H), 2,32 (c, 3H); (выход: 75,9%).

Пример 31. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-метилтиазол-4-илметил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,07 (м, 1H), 7,22 (м, 4H), 7,06 (д, 1H), 6,86 (м, 4H), 5,28 (c, 2H), 4,85 (c, 2H), 4,05 (т, 2H), 3,78 (c, 3H), 3,24 (т, 2H), 2,36 (c, 3H), 2,32 (c, 3H); (выход: 69,2%).

Пример 32. 2,3-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин

Смесь 4-хлор-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина (1,16 г, 6,43 ммоль), полученного в получении 1, и 4-фторбензиламина (3 мл, 26,2 ммоль) перемешивали в течение 12 часов при 160°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат: 100%), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход: 83,2%).

¹H-ЯМР (CDCl₃/CD₃OD) δ 7,33 (уш.с, 3H), 7,12 (уш.с, 2H), 6,95 (уш.с, 1H), 4,76 (уш.с, 2H), 2,31 (уш.с, 6H).

Пример 33. Гидрохлорид 2,3-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

2,3-Диметил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин (1,44 г, 5,34 ммоль), полученный в примере 32, растворяли в этилацетате (10 мл). Реакционную смесь насыщали газообразным хлороводородом, а затем фильтровали, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход: 82,5%).

¹H-ЯМР (CDCl₃/CD₃OD) δ 7,44 (уш.с, 3H), 7,06 (уш.с, 2H), 6,90 (уш.с, 1H), 4,87 (уш.с, 2H), 2,33 (уш.с, 6H).

Пример 34. Гидрохлорид 1,2,3-триметил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

Гидрид натрия (60%, 4,9 мг, 0,118 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору 2,3-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина (20 мг, 0,065 ммоль), полученного в примере 32, в N,N-диметилформамиде (1 мл), а затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли йодметан (7,3 мкл, 0,118 ммоль), и смесь затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали три раза водой (10 мл). Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом магния и затем концентрировали. Получающийся в результате остаток растворяли в этилацетате (1 мл), насыщали газообразным хлороводородом, а затем фильтровали, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход: 63,1%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,07-7,94 (м, 6H), 5,78 (уш.с, 1H), 5,15 (уш.с, 2H), 3,74 (уш.с, 3H), 2,37 (уш.с, 6H).

Примеры с 35 по 46

Соединения, указанные в заголовках примеров 35-46, получали с помощью тех же процедур, что в примере 34, с использованием 2,3-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина, полученного в примере 32; и йодэтана, 1-йодпропана, аллилбромида, 2-бромпропана, 1-бром-2-метилпропана, (бромметил)циклопропана, 2-бромэтилметилового эфира, 2-бромметил-1,3-диоксолана, бензилбромида, 2-фторбензилбромида, 3-фторбензилбромида или 4-фторбензилбромида.

Пример 35. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-этил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,80 (уш.с, 1H), 7,50 (уш.с, 2H), 7,07 (уш.с, 2H), 6,81 (уш.с, 1H), 5,84 (уш.с, 1H), 5,13 (уш.с, 2H), 4,11 (уш.с, 2H), 2,38 (уш.с, 3H), 2,34 (уш.с, 3H), 1,36 (уш.с, 3H); (выход: 65,3%).

Пример 36. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-пропил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,79 (уш.с, 1H), 7,50 (уш.с, 2H), 7,06 (уш.с, 2H), 6,80 (уш.с, 1H), 5,86 (уш.с, 1H), 5,12 (уш.с, 2H), 4,01 (уш.с, 2H), 2,38 (уш.с, 3H), 2,32 (уш.с, 3H), 1,76 (уш.с, 2H), 0,96 (уш.с, 3H); (выход: 74,5%).

Пример 37. Гидрохлорид 1-аллил-2,3-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,75 (уш.с, 1H), 7,50 (уш.с, 2H), 7,06 (уш.с, 2H), 6,77 (уш.с, 1H), 5,97 (м, 2H), 5,23 (м, 3H), 4,79 (м, 3H), 2,41 (c, 3H), 2,29 (c, 3H); (выход: 55,8%).

Пример 38. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-изопропил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,73 (уш.с, 1H), 7,49 (уш.с, 2H), 7,06 (уш.с, 2H), 6,96 (уш.с, 1H), 5,86 (уш.с, 1H), 5,12 (уш.с, 2H), 4,67 (уш.с, 1H), 2,36 (уш.с, 6H), 1,61 (уш.с, 6H); (выход: 58,9%).

Пример 39. Гидрохлорид 1-изобутил-2,3-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,73 (уш.с, 1H), 7,49 (уш.с, 2H), 7,06 (уш.с, 2H), 6,96 (уш.с, 1H), 5,86 (уш.с, 1H), 5,12 (уш.с, 2H), 4,67 (уш.с, 1H), 2,36 (уш.с, 6H), 1,61 (уш.с, 6H); (выход:75,3%).

Пример 40. Гидрохлорид 1-циклопропилметил-2,3-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,79 (уш.с, 1H), 7,50 (уш.с, 2H), 7,07 (уш.с, 2H), 6,81 (уш.с, 1H), 5,87 (уш.с, 1H), 5,12 (уш.с, 2H), 3,97 (уш.с, 2H), 2,39 (уш.с, 3H), 2,35 (уш.с, 3H), 1,12 (уш.с, 1H), 0,62 (м, 2H), 0,34 (м, 2H); (выход: 65,5%).

Пример 41. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-метоксиэтил)-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,72 (уш.с, 1H), 7,50 (уш.с, 2H), 7,03 (уш.с, 2H), 6,85 (уш.с, 1H), 6,07 (уш.с, 1H), 5,10 (уш.с, 2H), 4,23 (уш.с, 2H), 3,63 (уш.с, 2H), 3,27 (уш.с, 3H), 2,41 (уш.с, 3H), 2,33 (уш.с, 3H); (выход: 67,5%).

Пример 42. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-([1,3]диоксолан-2-илметил)-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,73 (уш.с, 1H), 7,56 (уш.с, 2H), 7,09 (уш.с, 2H), 6,97 (уш.с, 1H), 6,07 (уш.с, 1H), 5,07 (уш.с, 2H), 4,26 (уш.с, 2H), 3,71 (м, 4H), 2,38 (уш.с, 6H); (выход: 53,6%).

Пример 43. Гидрохлорид 1-бензил-2,3-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 6,78-7,73 (м, 11H), 6,07 (уш.с, 1H), 5,28 (уш.с, 2H), 5,12 (уш.с, 2H), 2,42 (уш.с, 3H), 2,25 (уш.с, 3H); (выход: 58,4%).

Пример 44. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-фторбензил)-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,78 (уш.с, 1H), 7,52 (уш.с, 2H), 7,31 (уш.с, 2H), 7,08 (м, 3H), 6,79 (уш.с, 1H), 6,53 (уш.с, 1H), 6,07 (уш.с, 1H), 5,32 (уш.с, 2H), 5,15 (уш.с, 2H), 2,43 (уш.с, 3H), 2,27 (уш.с, 3H); (выход: 35,4%).

Пример 45. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-(3-фторбензил)-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,78 (уш.с, 1H), 7,51 (уш.с, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,07 (м, 2H), 7,00 (м, 1H), 6,73 (м, 2H), 6,59 (м, 1H), 5,95 (уш.с, 1H), 5,28 (уш.с, 2H), 5,13 (уш.с, 2H), 2,41 (c, 3H), 2,25 (c, 3H); (выход: 87,5%).

Пример 46. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-(4-фторбензил)-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,79 (уш.с, 1H), 7,51 (уш.с, 2H), 7,08 (м, 4H), 6,91 (уш.с, 2H), 6,78 (уш.с, 1H), 5,93 (уш.с, 1H), 5,26 (уш.с, 2H), 5,14 (уш.с, 2H), 2,41 (уш.с, 3H), 2,25 (уш.с, 3H); (выход: 84,1%).

Пример 47. Гидрохлорид 7-[N-бензил-N-(4-фторбензил)]амино-1,2,3-триметил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

Соединение (30 мг, 0,069 ммоль), полученное в примере 34, обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия с получением 1,2,3-триметил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина (25 мг, 0,068 ммоль). К раствору 1,2,3-триметил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина (25 мг, 0,068 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 4,2 мг, 0,102 ммоль) и бензилбромид (0,063 мл, 0,086 ммоль), а затем реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при 60°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали три раза водой (10 мл). Органический слой отделяли, сушили безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток растворяли в этилацетате (1 мл), насыщали газообразным хлороводородом, а затем фильтровали, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход: 83,5%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,08 (уш.с, 1H), 7,30 (м, 3H), 7,21 (м, 4H), 7,10 (м, 1H), 6,99 (м, 2H), 4,70 (c, 4H), 3,76 (c, 3H), 2,47 (c, 3H), 2,41 (c, 3H).

Пример 48. Гидрохлорид 7-[N,N-ди-(4-фторбензил)]амино-1,2,3-триметил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

В соответствии с теми же процедурами, что в примере 47, за исключением использования 1,2,3-триметил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина, полученного обработкой соединения примера 34 насыщенным раствором бикарбоната натрия и 4-фторбензилбромидом, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход: 49,9%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,06 (уш.с, 1H), 7,19 (уш.с, 5H), 7,02 (уш.с, 4H), 4,69 (c, 4H), 3,77 (уш.с, 3H), 2,47 (c, 3H), 2,42 (c, 3H).

Пример 49. Гидрохлорид 7-[N-ацетил-N-(4-фторбензил)]амино-1,2,3-триметил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

Соединение (20 мг, 0,061 ммоль), полученное в примере 34, обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия с получением 1,2,3-триметил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина (17 мг, 0,060 ммоль). К раствору 1,2,3-триметил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина (17 мг, 0,060 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли триэтиламин (0,013 мл, 0,090 ммоль) и ацетилхлорид (0,006 мл, 0,090 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат), растворяли в этилацетате (1 мл), а затем насыщали газообразным хлороводородом. Получающийся осадок отфильтровывали, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход: 80,5%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,31 (уш.с, 1H), 7,51 (уш.с, 1H), 7,21 (м, 2H), 6,84 (т, 2H), 5,53 (д, 1H), 5,08 (д, 1H), 3,82 (c, 3H), 2,39 (c, 3H), 1,88 (c, 3H), 1,85 (c, 3H).

Примеры с 50 по 53

Соединения, указанные в заголовках примеров 50-53, получали с помощью тех же процедур, что в примере 49, с использованием изобутирилхлорида, бензоилхлорида, 2-хлорбензоилхлорида или феноксикарбонилхлорида вместо ацетилхлорида.

Пример 50. Гидрохлорид 7-[N-изобутирил-N-(4-фторбензил)]амино-1,2,3-триметил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,33 (уш.с, 1H), 7,58 (уш.с, 1H), 7,21 (уш.с, 2H), 6,84 (уш.с, 2H), 5,53 (д, 1H), 5,02 (д, 1H), 3,86 (уш.с, 3H), 2,39 (c, 3H), 2,17 (уш.с, 1H), 1,81 (c, 3H), 1,14 (c, 3H), 1,04 (c, 3H); (выход: 53,8%).

Пример 51. Гидрохлорид 7-[N-бензоил-N-(4-фторбензил)]амино-1,2,3-триметил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,28 (уш.с, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,30 (м, 3H), 7,17 (м, 1H), 7,01 (м, 2H), 6,85 (м, 2H), 5,77 (уш.с, 1H), 5,31 (д, 1H), 3,62 (уш.с, 3H), 2,19 (c, 3H), 1,79 (c, 3H); (выход: 45,6%).

Пример 52. Гидрохлорид 7-[N-(2-хлорбензоил)-N-(4-фторбензил)]амино-1,2,3-триметил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,21 (уш.с, 1H), 7,46 (м, 5H), 7,11 (м, 2H), 6,76 (м, 2H), 5,30 (уш.с, 1H), 4,92 (д, 1H), 3,76 (c, 3H), 2,38 (c, 3H), 2,05 (c, 3H); (выход: 52,3%).

Пример 53. Гидрохлорид 7-[N-(4-фторбензил)-N-феноксикарбонил]амино-1,2,3-триметил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,29 (уш.с, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,30 (м, 5H), 7,19 (м, 1H), 7,02 (м, 1H), 6,87 (м, 2H), 5,55 (д, 1H), 5,28 (д, 1H), 3,77 (c, 3H), 2,37 (c, 3H), 1,96 (c, 3H); (выход: 62,3%).

Пример 54. 3-Бензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин

В соответствии с теми же процедурами, что в примере 1, за исключением использования 3-бензил-4-хлор-2-метил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина, полученного в получении 2, и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (выход: 89,7%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,81 (уш.с, 1H), 7,67 (уш.с, 1H), 7,02-7,31 (м, 6H), 6,87 (уш.с, 2H), 6,47 (м, 1H), 4,52 (уш.с, 2H), 4,22 (уш.с, 2H), 3,87 (уш.с, 2H), 2,92 (уш.с, 2H), 2,39 (с, 3Н).

Пример 55. Гидрохлорид 3-бензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

В соответствии с теми же процедурами, что в примере 2, за исключением использования 3-бензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина, полученного в примере 54, получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (выход: 89,7%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,82 (уш.с, 1H), 7,55 (уш.с, 1H), 7,02-7,26 (м, 6H), 6,90 (уш.с, 2H), 6,44 (м, 1H), 4,55 (уш.с, 2H), 4,13 (уш.с, 2H), 3,84 (уш.с, 2H), 2,94 (уш.с, 2H), 2,42 (c, 3H).

Примеры с 56 по 69

Соединения, указанные в заголовках примеров 56-69, получали с помощью тех же процедур, что в примере 3, с использованием 3-бензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина, полученного в примере 54; и йодметана, йодэтана, 1-йодпропана, аллилбромида, 1-бром-2-метилпропана, бромциклопропана, (бромметил)циклопропана, 2-бромэтилметилового эфира, 2-бромэтанола, 2-бромметил-1,3-диоксолана, бензилбромида, 2-фторбензилбромида, 3-фторбензилбромида или 4-фторбензилбромида.

Пример 56. Гидрохлорид 3-бензил-1,2-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,15 (уш.с, 1H), 7,00-7,27 (м, 7H), 6,93 (уш.с, 2H), 6,40 (м, 1H), 4,58 (уш.с, 2H), 4,16 (уш.с, 2H), 3,83 (уш.с, 2H), 3,75 (c, 3H), 2,89 (уш.с, 2H), 2,32 (c, 3H); (выход: 58,9%).

Пример 57. Гидрохлорид 3-бензил-1-этил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,16 (уш.с, 1H), 7,00-7,27 (м, 7H), 6,92 (уш.с, 2H), 6,38 (м, 1H), 4,58 (уш.с, 2H), 4,26 (уш.с, 2H), 4,16 (уш.с, 2H), 3,94 (уш.с, 2H), 2,99 (уш.с, 2H), 2,32 (c, 3H), 1,53 (уш.с, 3H); (выход: 98,0%).

Пример 58. Гидрохлорид 3-бензил-1-пропил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (уш.с, 1H), 7,00-7,27 (м, 7H), 6,89 (уш.с, 2H), 6,38 (м, 1H), 4,58 (уш.с, 2H), 4,16 (уш.с, 4H), 3,94 (уш.с, 2H), 2,99 (уш.с, 2H), 2,31 (c, 3H), 1,86 (уш.с, 2H), 1,02 (уш.с, 3H); (выход: 75,6%).

Пример 59. Гидрохлорид 1-аллил-3-бензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,13 (уш.с, 1H), 6,89-7,26 (м, 9H), 6,38 (д, 1H), 5,94 (м, 1H), 5,28 (д, 1H), 4,83 (м, 3H), 4,59 (уш.с, 2H), 4,17 (уш.с, 2H), 3,95 (уш.с, 2H), 2,99 (уш.с, 2H), 2,28 (c, 3H); (выход: 79,1%).

Пример 60. Гидрохлорид 3-бензил-1-изобутил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (уш.с, 1H), 6,90-7,26 (м, 9H), 6,41 (м, 1H), 4,63 (уш.с, 2H), 4,17 (уш.с, 2H), 4,00 (уш.с, 4H), 3,01 (уш.с, 2H), 2,32 (уш.с, 3+1H), 1,03 (уш.с, 6H); (выход: 80,1%).

Пример 61. Гидрохлорид 3-бензил-1-циклопропил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,82 (уш.с, 1H), 6,91-7,20 (м, 9H), 6,43 (м, 1H), 4,55 (уш.с, 2H), 4,12 (уш.с, 3H), 3,83 (уш.с, 2H), 2,94 (уш.с, 2H), 2,41 (c, 3H), 1,70 (уш.с, 4H); (выход: 82,5%).

Пример 62. Гидрохлорид 3-бензил-1-циклопропилметил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,16 (уш.с, 1H), 6,92-7,24 (м, 9H), 6,39 (м, 1H), 4,59 (уш.с, 2H), 4,17 (м, 4H), 3,95 (уш.с, 2H), 2,99 (уш.с, 2H), 2,33 (c, 3H), 1,24 (м, 1H), 0,69 (уш.с, 2H), 0,42 (уш.с, 2H); (выход: 83,5%).

Пример 63. Гидрохлорид 3-бензил-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,13 (уш.с, 1H), 6,90-7,25 (м, 9H), 6,39 (м, 1H), 4,57 (уш.с, 2H), 4,36 (уш.с, 2H), 4,16 (уш.с, 2H), 3,93 (уш.с, 2H), 3,71 (уш.с, 2H), 3,31 (c, 3H), 2,98 (уш.с, 2H), 2,32 (c, 3H); (выход: 87,0%).

Пример 64. Гидрохлорид 3-бензил-1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,16 (уш.с, 1H), 6,92-7,33 (м, 9H), 6,37 (м, 1H), 4,58 (уш.с, 2H), 4,42 (уш.с, 4H), 4,16 (уш.с, 2H), 3,51 (уш.с, 2H), 2,99 (уш.с, 2H), 2,33 (c, 3H); (выход: 86,3%).

Пример 65. Гидрохлорид 3-бензил-1-([1,3]диоксолан-2-илметил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (уш.с, 1H), 6,88-7,22 (м, 9H), 6,43 (м, 1H), 5,26 (уш.с, 1H), 4,58 (уш.с, 2H), 4,39 (уш.с, 2H), 4,16 (уш.с, 2H), 3,93 (уш.с, 2H), 3,85 (уш.с, 2H), 3,68 (уш.с, 2H), 2,98 (уш.с, 2H), 2,45 (c, 3H); (выход: 74,9%).

Пример 66. Гидрохлорид 1,3-дибензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,13 (уш.с, 1H), 6,92-7,36 (м, 14H), 6,40 (м, 1H), 5,42 (уш.с, 2H), 4,62 (уш.с, 2H), 4,19 (уш.с, 2H), 3,97 (уш.с, 2H), 3,00 (уш.с, 2H), 2,34 (c, 3H); (выход: 85,3%).

Пример 67. Гидрохлорид 3-бензил-1-(2-фторбензил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (уш.с, 1H), 6,92-7,35 (м, 12H), 6,61 (уш.с, 1H), 6,40 (м, 1H), 5,46 (уш.с, 2H), 4,62 (уш.с, 2H), 4,19 (уш.с, 2H), 3,98 (уш.с, 2H), 3,01 (уш.с, 2H), 2,27 (c, 3H); (выход: 78,6%).

Пример 68. Гидрохлорид 3-бензил-1-(3-фторбензил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,13 (уш.с, H), 7,34 (уш.с, 2H), 7,15 (м, 4H), 7,03 (уш.с, 3H), 6,85 (уш.с, 2H), 6,76 (уш.с, 1H), 6,66 (уш.с, 1H), 6,42 (уш.с, 1H), 5,42 (уш.с, 2H), 4,64 (уш.с, 2H), 4,20 (уш.с, 2H), 4,00 (уш.с, 2H), 3,02 (уш.с, 2H), 2,25 (c, 3H); (выход: 81,1%).

Пример 69. Гидрохлорид 3-бензил-1-(4-фторбензил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,13 (уш.с, 1H), 6,91-7,24 (м, 13H), 6,39 (м, 1H), 5,40 (уш.с, 2H), 4,62 (уш.с, 2H), 4,19 (уш.с, 2H), 3,98 (уш.с, 2H), 3,01 (уш.с, 2H), 2,23 (c, 3H); (выход: 88,8%).

Пример 70. Натриевая соль 3-бензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

Гидрид натрия (4,56 мг, 0,19 ммоль) добавляли к раствору 3-бензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина (70 мг, 0,19 ммоль), полученного в примере 54, в безводном тетрагидрофуране (3 мл), и затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и перекристаллизовывали, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход: 75,2%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,82 (уш.с, 1H), 7,55 (уш.с, 1H), 7,02-7,26 (м, 6H), 6,90 (уш.с, 2H), 6,44 (м, 1H), 4,55 (уш.с, 2H), 4,13 (уш.с, 2H), 3,84 (уш.с, 2H), 2,94 (уш.с, 2H), 2,42 (c, 3H).

Пример 71. Гидрохлорид 3-бензил-2-метил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

Карбонат цезия (85 мг, 0,26 ммоль), (S)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (11 мг, 0,020 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (8 мг, 0,009 ммоль) и 4-фторбензиламин (0,035 мл, 0,26 ммоль) добавляли к раствору 3-бензил-4-хлор-2-метил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина (50 мг, 0,17 ммоль), полученного в получении 2, в толуоле (3 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в этиловом эфире (2 мл), а затем насыщали газообразным хлороводородом. Получающийся осадок отфильтровывали, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход: 35,2%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,62 (м, 2H), 7,44 (м, 3H), 7,25 (м, 6H), 4,92 (д, 2H), 4,54 (c, 2H), 2,57 (c, 3H).

Пример 72. Гидрохлорид 3-бензил-1,2-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

Соединение (25 мг, 0,066 ммоль), полученное в примере 71, обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия с получением 3-бензил-2-метил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина (22 мг, 0,065 ммоль). К раствору 3-бензил-2-метил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина (22 мг, 0,065 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (60%, 4,9 мг, 0,118 ммоль), и затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли йодметан (0,007 мл, 0,118 ммоль), и смесь затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали три раза водой (10 мл). Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом магния, а затем концентрировали. Получающийся в результате остаток растворяли в этилацетате (1 мл), насыщали газообразной соляной кислотой, а затем фильтровали, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход: 52,1%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,77 (м, 2H), 7,32 (м, 3H), 7,28 (м, 6H), 4,96 (д, 2H), 4,47 (c, 2H), 3,43 (уш.с, 3H), 2,57 (c, 3H).

Пример 73. Гидрохлорид 3-бензил-2-метил-4-(4-хлорбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

Карбонат цезия (85 мг, 0,26 ммоль), (S)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (11 мг, 0,020 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (8 мг, 0,009 ммоль) и 4-хлорбензиламин (0,032 мл, 0,26 ммоль) добавляли к раствору 3-бензил-4-хлор-2-метил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина (50 мг, 0,17 ммоль), полученного в получении 2, в толуоле (3 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в этиловом эфире (2 мл), а затем насыщали газообразным хлороводородом. Получающийся осадок отфильтровывали, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход: 42,2%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,64 (м, 2H), 7,36 (м, 3H), 7,22 (м, 6H), 4,95 (д, 2H), 4,49 (c, 2H), 2,52 (c, 3H).

Пример 74. Гидрохлорид 3-бензил-1,2-диметил-4-(4-хлорбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

Соединение (30 мг, 0,12 ммоль), полученное в примере 73, обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия с получением 3-бензил-2-метил-4-(4-хлорбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина (24 мг, 0,065 ммоль). К раствору 3-бензил-2-метил-4-(4-хлорбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина (24 мг, 0,065 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (60%, 4,9 мг, 0,118 ммоль), и затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли йодметан (0,007 мл, 0,118 ммоль), и смесь затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали три раза водой (10 мл). Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом магния, а затем концентрировали. Получающийся в результате остаток растворяли в этилацетате (1 мл), насыщали газообразным хлороводородом, а затем фильтровали, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход: 58,2%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,87 (м, 2H), 7,34 (м, 3H), 7,23 (м, 6H), 4,86 (д, 2H), 4,36 (c, 2H), 3,47 (уш.с, 3H), 2,54 (c, 3H).

Пример 75. Гидрохлорид 3-бензил-2-метил-4-(4-фторбензилокси)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

Карбонат цезия (93 мг, 0,28 ммоль), (S)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (12 мг, 0,021 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (9 мг, 0,010 ммоль) и 4-фторбензиловый спирт (0,031 мл, 0,28 ммоль) добавляли к раствору 3-бензил-4-хлор-2-метил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина (50 мг, 0,17 ммоль), полученного в получении 2, в толуоле (3 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, а затем перекристаллизовывали в н-гексане (5 мл). Получающееся твердое вещество растворяли в этиловом эфире (2 мл), насыщали газообразным хлороводородом, а затем отфильтровывали, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход: 42,3%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,65 (уш.с, 1H), 7,33 (м, 3H), 7,16 (м, 4H), 6,97 (м, 2H), 6,87 (м, 1H), 5,72 (c, 2H), 4,06 (c, 2H), 2,49 (c, 3H).

Пример 76. Гидрохлорид 3-бензил-1,2-диметил-4-(4-фторбензилокси)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

Соединение (27 мг, 0,066 ммоль), полученное в примере 75, обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия с получением 3-бензил-2-метил-4-(4-фторбензилокси)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина (23 мг, 0,065 ммоль). К раствору 3-бензил-2-метил-4-(4-фторбензилокси)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина (23 мг, 0,065 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (60%, 4,9 мг, 0,118 ммоль), и затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли йодметан (0,007 мл, 0,118 ммоль), и смесь затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали три раза водой (10 мл). Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом магния, а затем концентрировали. Получающийся в результате остаток растворяли в этилацетате (1 мл), насыщали газообразным хлороводородом, а затем фильтровали, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход: 59,3%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,62 (уш.с, 1H), 7,31 (м, 3H), 7,12 (м, 4H), 6,88 (м, 2H), 6,85 (м, 1H), 5,71 (c, 2H), 4,08 (c, 2H), 3,43 (уш.с, 3H), 2,45 (c, 3H).

Пример 77. Гидрохлорид 3-бензил-2-метил-4-(4-хлорбензилокси)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

Карбонат цезия (93 мг, 0,28 ммоль), (S)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (12 мг, 0,021 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (9 мг, 0,010 ммоль) и 4-хлорбензиловый спирт (0,039 мл, 0,28 ммоль) добавляли к раствору 3-бензил-4-хлор-2-метил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина (50 мг, 0,17 ммоль), полученного в получении 2, в толуоле (3 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, а затем перекристаллизовывали в н-гексане (3 мл). Получающееся в результате твердое вещество растворяли в этиловом эфире (2 мл), насыщали газообразным хлороводородом, а затем отфильтровывали, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход: 41,2%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,68 (уш.с, 1H), 7,22 (м, 3H), 7,11 (м, 4H), 6,99 (м, 2H), 6,75 (м, 1H), 5,72 (c, 2H), 4,02 (c, 2H), 2,42 (c, 3H).

Пример 78. Гидрохлорид 3-бензил-1,2-диметил-4-(4-хлорбензилокси)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

Соединение (30 мг, 0,066 ммоль), полученное в примере 77, обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, с получением 3-бензил-2-метил-4-(4-хлорбензилокси)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина (24 мг, 0,065 ммоль). К раствору 3-бензил-2-метил-4-(4-хлорбензилокси)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина (24 мг, 0,065 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (60%, 4,9 мг, 0,118 ммоль), и затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли йодметан (0,007 мл, 0,118 ммоль), и смесь затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали три раза водой (10 мл). Органический слой отделяли, сушили безводным сульфатом магния, а затем концентрировали. Получающийся в результате остаток растворяли в этилацетате (1 мл), насыщали газообразным хлороводородом, а затем фильтровали, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход: 57,1%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,61 (уш.с, 1H), 7,33 (м, 3H), 7,19 (м, 4H), 6,82 (м, 2H), 6,77 (м, 1H), 5,65 (c, 2H), 4,01 (c, 2H), 3,41 (уш.с, 3H), 2,46 (c, 3H).

Пример 79. Гидрохлорид 3-(3-фторбензил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

В соответствии с теми же процедурами, что в примерах 1 и 2, за исключением использования 4-хлор-3-(фторбензил)-2-метил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина, полученного в получении 3, и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (выход: 88,5%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,81 (уш.с, 1H), 7,52 (уш.с, 1H), 7,26 (м, 3H), 7,10 (c, 1H), 6,90 (уш.с, 2H), 6,41 (м, 1H), 4,52 (уш.с, 2H), 4,22 (уш.с, 2H), 3,65 (уш.с, 2H), 2,89 (уш.с, 2H), 2,41 (c, 3H).

Пример 80. Гидрохлорид 3-(3-фторбензил)-1,2-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

Соединение (25 мг, 0,055 ммоль), полученное в примере 79, обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, с получением 3-(3-фторбензил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина (17 мг, 0,054 ммоль). К раствору 3-(3-фторбензил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина (17 мг, 0,054 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (60%, 4,3 мг, 0,108 ммоль), и затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли йодметан (0,004 мл, 0,06 ммоль), и смесь затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали три раза водой (10 мл). Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом магния, а затем концентрировали. Получающийся в результате остаток растворяли в этилацетате (1 мл), насыщали газообразным хлороводородом, а затем фильтровали, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход: 51,2%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,13 (м, 1H), 7,20 (м, 2H), 7,11 (м, 1H), 7,07 (м, 1H), 4,77 (c, 2H), 3,97 (м, 2H), 3,72 (c, 3H), 3,21 (м, 2H), 2,41 (c, 3H), 2,32 (c, 3H).

Пример 81. Гидрохлорид 3-аллил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

В соответствии с теми же процедурами, что в примерах 1 и 2, за исключением использования 3-аллил-4-хлор-2-метил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина, полученного в получении 4, и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (выход: 77,4%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 6,45 (д, 1H), 6,10 (д, 1H), 5,66 (м, 1H), 4,71 (д, 1H), 4,63 (д, 1H), 4,22 (уш.с, 2H), 3,65 (уш.с, 2H), 3,22 (д, 2H), 2,89 (уш.с, 2H), 1,95 (c, 3H).

Пример 82. Гидрохлорид 3-аллил-1,2-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

Соединение (20 мг, 0,056 ммоль), полученное в примере 81, обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, с получением 3-аллил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина (14 мг, 0,054 ммоль). К раствору 3-аллил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина (14 мг, 0,054 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (60%, 4,3 мг, 0,108 ммоль), и затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли йодметан (0,004 мл, 0,06 ммоль), и смесь затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали три раза водой (10 мл). Органический слой отделяли, сушили безводным сульфатом магния, а затем концентрировали. Получающийся в результате остаток растворяли в этилацетате (1 мл), насыщали газообразным хлороводородом, а затем фильтровали, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход: 42,3%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 6,45 (д, 1H), 6,10 (д, 1H), 5,66 (м, 1H), 4,71 (д, 1H), 4,63 (д, 1H), 4,22 (уш.с, 2H), 3,65 (уш.с, 2H), 3,22 (д, 2H), 2,89 (уш.с, 2H), 2,55 (c, 3H), 1,95 (c, 3H).

Пример испытания 1. Ингибирующее действие на активность протонного насоса (Н ⁺ /К ⁺ -АТФазы)

1-1. Приготовление везикул желудочного протонного насоса

Фундальные области свиньи, содержащие париетальные и пептические клетки, соскабливали с помощью стекла. Собранные клетки суспендировали в 10 мл 0,25М сахарозного буфера и гомогенизировали с использованием плотно устанавливающегося тефлонового стеклянного гомогенизатора. Гомогенат цетрифугировали в течение 35 минут при 8000 об/мин, и осадок отбрасывали. Супернатант дополнительно центрифугировали в течение 75 минут при 25000 об/мин. Получающийся в результате осадок повторно суспендировали в сахарозном буфере (10 мл), а затем суспензию помещали на прерывистый градиент плотности, состоящий из 0,25М сахарозного буфера и среды для выделения, содержащей 9% Ficoll (мас./мас.). После центрифугирования в течение 3 часов и 15 минут при 100000×g, материал на поверхности раздела сахарозного буфера и раствора Ficoll собирали и затем центрифугировали в течение 40 мин. при 100000×g. Получающиеся в результате осадочные гранулы повторно суспендировали в 1 мл 5 мМ Hepes/Трис буфера (рН 6,1). Материал лиофилизировали и хранили при -70°С и использовали в качестве ферментного источника в in vitro ферментном реакционном анализе протонного насоса.

1-2. Измерение ингибирующего действия на активность (Н+/К+-АТФазы) протонного насоса

Ингибирующее действие соединений настоящего изобретения на активность протонного насоса оценивали в 96-луночном планшете. В данном анализе К⁺ специфическая Н⁺/К⁺-АТФазная активность вычислялась на основе разницы между активностью Н⁺/К⁺-АТФазы с К⁺ и без К⁺ ионов. На 96-луночном планшете 1% диметилсульфоксид (ДМСО) в буфере добавляли к отрицательной и положительной контрольным группам, и разбавленные соединения настоящего изобретения в буфере добавляли к испытуемой группе. Все анализы проводились в 100 мкл реакционном объеме при комнатной температуре, а желудочные везикулы свиньи перед использованием хранились во льду. В начале реакции к отрицательной и положительной контрольным группам и к каждой концентрации соединений в испытуемой группе добавляли 10 мкл реакционного буфера, содержащего 1% ДМСО. Затем лиофилизованные везикулы в 5 мМ Pipes/Трис буфера (рН 6,1) предварительно инкубировали в присутствии различных концентраций испытуемых соединений. После 5-минутного инкубирования отрицательный и положительный буферы добавляли, соответственно, к предыдущей реакционной смеси. В качестве субстрата к реакционному буферу добавляли АТФ, и инкубировали в течение 30 минут при 37°С. Ферментативную активность останавливали добавлением колориметрического реагента (2Х малахитовый зеленый, 1Х молибдат аммония, 1Х поливиниловый спирт, 2Х Н₂О), и измеряли количество монофосфата (Рi) в реакционной смеси при 620 нм с использованием микропланшетного счетчика (Genios Pro, TECAN). Разница между получением Pi с K⁺ и без K⁺ принимали за стимулируемую K⁺ H⁺/K⁺-АТФазную активность. Величины IC₅₀ испытуемых соединений вычисляли исходя из каждой величины % ингибирования соединений с использованием метода Litchfield-Wicoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. (1949) 96, 99). Результаты показаны в таблице 1.

Таблица 1
Пример	IC50 (мкM)	Пример	IC50 (мкM)
1	0,47	56	0,23
2	0,47	61	0,28
3	2,05	63	<4,0
6	0,43	65	2,12
7	1,03	66	<4,0
20	<4,0	70	0,22
55	0,09	71	0,53

Как показано в таблице 1, соединения настоящего изобретения оказывают превосходное ингибирующее действие на H⁺/K⁺-АТФазу желудка.

Пример испытания 2. Ингибирующее действие на базальную секрецию желудочной кислоты на крысах с перевязанным пилорусом (привратником)

Испытание ингибирующего действия соединений настоящего изобретения на базальную секрецию желудочной кислоты проводили на модели крыс согласно методике Shay (Shay Н. et al., 1945, Gastroenterology, 5, 43-61). Самцы крыс Sprague Dawley (SD) (вес тела 200±10 г) подразделяли на 3 группы (n=5) и подвергали голоданию в течение 24 часов при свободном доступе к воде. Контрольной группе вводили перорально только 0,5% метилцеллюлозу, а другим группам вводили перорально испытуемые соединения, суспендированные в 0,5% растворе метилцеллюлозы в дозах 1, 3 и 10 мг/кг/5 мл за один час до перевязки пилоруса.

Под эфирной анестезией брюшные полости крыс разрезали с помощью ножа, и затем пилорусы перевязывали. Через 5 часов после перевязки животных умерщвляли и собирали содержимое желудка. Собранное содержимое центрифугировали при 1000×g в течение 10 минут для получения желудочного сока. Измеряли общий выход кислоты 0,01н. NaOH объемом (мкэкв./мл) для автоматического титрования желудочного сока до рН 7,0, и вычисляли показатели ED₅₀ испытуемых соединений с использованием метода Litchfield-Wilcoxon. % ингибирующей активности вычисляли с использованием следующего уравнения, и результаты приведены в таблице 2.

% ингибирующей активности испытуемого соединения = (общий выход кислоты в контрольной группе - общий выход кислоты в группе, обработанной испытуемыми соединениями)/общий выход кислоты в контрольной группе × 100

Таблица 2
Пример	ED50 (мг/кг)
55	1,6
56	2,9

Как видно из таблицы 2, соединения настоящего изобретения проявляли сильную ингибирующую активность на базальную секрецию желудочной кислоты у крыс с перевязанным пилорусом.

Пример испытания 3. Обратимое ингибирование H ⁺ /K ⁺ -АТФазы желудка свиньи

3-1. Приготовление желудочных везикул

Желудочные везикулы приготавливали из фундальной слизистой свиньи с использованием метода Saccomani et al. (Saccomani G, Stewart HB, Shqw D, Lewin M Sachs G, Характеристика желудочных мукозных мембран. IX. Фракционирование и очистка К-АТФаза-содержащих везикул с помощью приема зонального центрифугирования и свободно-поточного электрофореза. Biochem. Biophy. Acta (BBA) - Biomembranes 465, 311-330, 1977). Данный материал лиофилизировали и хранили при -70°С. Содержание белка желудочных везикул определяли по методу Брэдфорда с использованием бычьего сывороточного альбумина в качестве стандарта (Bradford MM, Быстрый и чувствительный метод количественного определения микрограммовых количеств белка с использованием принципа связывания белок-краситель. Anal Biochem. 72, 248-254, 1976).

3-2. Определение обратимого ингибирования H ⁺ /K ⁺ -АТФазы желудка свиньи

Активность H⁺/K⁺-АТФазы в микросомах свиньи (лиофилизованные везикулы) измеряли с помощью неорганического фосфата, высвобождаемого из АТФ с использованием одностадийного метода колориметрической детекции при концентрации, при которой испытуемые соединения оказывали 50% ингибирование протонного насоса (Chan KM, Delfert D, and Junger KD, Прямой колориметричский анализ активности Са²⁺-стимулируемой АТФазы. Anal Biochem, 157, 375-380, 1986). Способ действия испытуемых соединений на H⁺/K⁺-АТФазу исследовали по методу Washout (Beil W, Staar U, and Sewing KF, Замещенные тиено[3,4-d]имидазолы, новая группа H⁺/K⁺-АТФазных ингибиторов. Дифференцирование их ингибирующих характеристик от характеристик омепразола. Eur. J. Pharmacol., 187, 455-67, 1990).

Лиофилизованные везикулы в растворе 5 мМ Pipes/Трис буфера предварительно инкубировали в присутствии испытуемого соединения (соединение примера 55) в концентрации, при которой оно оказывало 50% ингибирование протонного насоса. К предыдущему реакционному буферу добавляли 2 мМ MgCl₂, 50 мМ КСl, 5 мкМ валиномицина и 0,5 мМ АТФ, а затем инкубировали в течение 30 минут при 37°С. H⁺/K⁺-АТФазную активность измеряли с использованием метода колориметрической детекции, а затем опытный образец центрифугировали при 100000×g в течение 1 часа. Везикулы в опытном образце присутствовали в виде гранул. Супернатант их заменяли тем же буфером, не содержащим испытуемое соединение. Опытный образец предварительно инкубировали в течение 5 минут при комнатной температуре, а затем инкубировали дополнительно в течение 30 минут при 37°С. H⁺/K⁺-АТФазную активность измеряли также с использованием метода колориметрической детекции. Анализировали H⁺/K⁺-АТФазную активность в опытном образце до промывки и после промывки в сравнении с активностью в необработанной группе.

В результате, соединение примера 55 ингибировало H⁺/K⁺-АТФазную активность на 50% до промывки, и не ингибировало H⁺/K⁺-АТФазную активность после промывки; желудочная H⁺/K⁺-АТФазная активность под действием соединения примера 55 полностью регенерировалась до уровня необработанной группы после промывки. Данные результаты подтверждали, что соединения формулы (I) проявляли обратимое ингибирование желудочной H⁺/K⁺-АТФазы.

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

в которой R₁ представляет водород; линейную или разветвленную C₁-С₆алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С₁-С₅алкокси, гидрокси, С₃-С₇циклоалкила, С₁-С₃алкилтиазолила и 1,3-диоксоланила; линейную или разветвленную С₂-С₆алкенильную группу; линейную или разветвленную С₂-С₆алкинильную группу; С₃-С₇циклоалкильную группу; или бензильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С₁-С₃алкила и С₁-С₃алкокси,
R₂ представляет линейную или разветвленную C₁-С₆алкильную группу,
R₃ представляет водород; линейную или разветвленную C₁-С₆алкильную группу; линейную или разветвленную С₂-С₆алкенильную группу; или бензильную группу, необязательно замещенную одним или более галогенами, и
R₄ представляет 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинильную группу; бензилоксигруппу, необязательно замещенную одним или более галогенами; или аминогруппу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного С₁-С₅алкилкарбонила, феноксикарбонила, бензила, необязательно замещенного одним или более галогенами, и бензоила, необязательно замещенного одним или более галогенами.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, в котором R₁ представляет водород; линейную или разветвленную C₁-С₆алкильную группу; C₁-С₃алкильную группу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из метокси, этокси, гидрокси, циклопропила, циклобутила, циклогексила, метилтиазолила и 1,3-диоксоланила; линейную или разветвленную С₂-С₆алкенильную группу; линейную или разветвленную С₂-С₆алкинильную группу; циклопропильную; циклопентильную; или бензильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, метила и метокси,
R₂ представляет линейную или разветвленную С₁-С₃алкильную группу,
R₃ представляет водород; линейную или разветвленную C₁-С₃алкильную группу; линейную или разветвленную С₂-С₅алкенильную группу; или бензильную группу, необязательно замещенную одним или более галогенами, и
R₄ представляет 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинильную группу;
бензилоксигруппу, необязательно замещенную одним или более галогенами;
или аминогруппу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного С₁-С₅алкилкарбонила, феноксикарбонила, бензила, необязательно замещенного одним или более галогенами, и бензоила, необязательно замещенного одним или более галогенами.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из
2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-(2-метоксиэтил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-аллил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-бензил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1,2,3-триметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-этил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-пропил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-бутил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-изопропил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-изобутил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-(3-метилбутил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-циклопропил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-циклопентил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-циклопропилметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-циклобутилметил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-циклогексилметил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-(пент-4-инил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-(3-метилбут-2-енил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло [3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-(2-гидроксиэтил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-метоксиметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-(2-этоксиэтил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-(2-метоксиэтоксиметил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-([1,3]диоксолан-2-илметил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-(2-фторбензил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-(3-фторбензил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-(4-фторбензил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-(4-хлорбензил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-(4-метилбензил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-(4-метоксибензил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-(2-метилтиазол-4-илметил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
2,3-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1,2,3-триметил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-этил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-пропил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-аллил-2,3-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-изопропил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-изобутил-2,3-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-циклопропилметил-2,3-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-(2-метоксиэтил)-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-([1,3]диоксолан-2-илметил)-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-бензил-2,3-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-(2-фторбензил)-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-(3-фторбензил)-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-(4-фторбензил)-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-[N-бензил-N-(4-фторбензил)]амино-1,2,3-триметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-[N,N-ди-(4-фторбензил)]амино-1,2,3-триметил-1H-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-[N-ацетил-N-(4-фторбензил)]амино-1,2,3-триметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-[N-изобутирил-N-(4-фторбензил)]амино-1,2,3-триметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-[N-бензоил-N-(4-фторбензил)]амино-1,2,3-триметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-[N-(2-хлорбензоил)-N-(4-фторбензил)]амино-1,2,3-триметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-[N-(4-фторбензил)-N-феноксикарбонил]амино-1,2,3-триметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
3-бензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-бензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-бензил-1,2-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-бензил-1-этил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-бензил-1-пропил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-аллил-3-бензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-бензил-1-изобутил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-бензил-1-циклопропил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-бензил-1-циклопропилметил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-бензил-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-бензил-1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-бензил-1-([1,3]диоксолан-2-илметил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1,3-дибензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-бензил-1-(2-фторбензил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-бензил-1-(3-фторбензил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-бензил-1-(4-фторбензил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
натриевой соли 3-бензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-бензил-2-метил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-бензил-1,2-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-бензил-2-метил-4-(4-хлорбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-бензил-1,2-диметил-4-(4-хлорбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-бензил-2-метил-4-(4-фторбензилокси)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-бензил-1,2-диметил-4-(4-фторбензилокси)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-бензил-2-метил-4-(4-хлорбензилокси)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-бензил-1,2-диметил-4-(4-хлорбензилокси)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-(3-фторбензил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-(3-фторбензил)-1,2-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-аллил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина; и
гидрохлорида 3-аллил-1,2-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, которое выбрано из группы, состоящей из
2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло [3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-(2-метоксиэтил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1,2,3-триметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-этил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2,3-диметил-1-(2-гидроксиэтил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-бензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-бензил-1,2-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-бензил-1-этил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-бензил-1-циклопропил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-бензил-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 3-бензил-1-([1,3]диоксолан-2-илметил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1,3-дибензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
натриевой соли 3-бензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина; и
гидрохлорида 3-бензил-2-метил-4-(4-фторбензиламино)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.4, которое представляет собой гидрохлорид 3-бензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина или гидрохлорид 3-бензил-1,2-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина.

6. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, который включает в себя
(a) добавление раствора нитрита натрия к соединению формулы (II), с последующим восстановлением получающегося продукта хлоридом олова с получением соединения формулы (III);
(b) взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) с получением соединения формулы (V);
(c) проведение реакции циклизации соединения формулы (V) с получением соединения формулы (VI);
(d) галогенирование соединения формулы (VI) с получением соединения формулы (VII);
(e) взаимодействие соединения формулы (VII) с R₄-H с получением соединения формулы (Iа); и
(f) взаимодействие соединения формулы (Iа) с R₁-X с получением соединения формулы (I):

в которых R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют значения, определенные в п.1; и Х представляет галоген.

7. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении протонного насоса, включающая терапевтически эффективное количество любого из соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1, и фармацевтически приемлемый носитель.