Новые соединения - стимуляторы секреции гормона роста
Описываются новые соединения общей формулы (1)
где Ха представляет собой от 2 до 4 конденсированных циклоалкильных, арильных, гетероциклических колец, содержащих от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и О, и гетероарильных колец, содержащих от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O или S, где указанные кольца могут быть дополнительно замещены. (Значения радикалов R1-R4, R1′, Y и п указаны в формуле изобретения), конкретные представители указанных соединений и фармацевтическая композиция, их содержащая.
Новые соединения являются полезными при стимулировании эндогенной выработки или высвобождении гормона роста и могут быть использованы при лечении ожирения, остеопорозов и для увеличения мышечной массы и мышечной силы. 6 н.и 11 з.п. ф-лы, 10 табл.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединение формулы I
где Ха представляет собой от 2 до 4 конденсированных С5-8циклоалкильных, С6-10арильных, 5-7-членных гетероциклических колец, содержащих от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и О, и 5-7-членных гетероарильных колец, содержащих от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S, где одно или более из указанных колец могут необязательно быть замещены от одного до пяти заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ra и Rb;
R1 представляет собой функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, возможно замещенного С6-10арилС1-6алкилтио группой, С6-10арила, С2-6алкенила, возможно замещенного фенилом, С6-10арилС1-6алкила, возможно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из С1-6алкила, С1-6алкокси, фенила, трифторметила; С3-10циклоалкила, С1-6алкоксиС1-6алкила, С6-10арилС1-6алкилоксиС1-6алкила, возможно замещенного фенилом, одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, С1-6алкила, циано, С1-6алкокси, фенила, пиридинила; С6-10арилоксиС1-6алкила, 5-7-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О, N или S, или гетероарилС1-6алкокси, или гетероарилС1-6алкила, возможно сконденсированного с бензольным кольцом, С3-10циклоалкилС1-6алкоксиС1-6алкила, 4-7-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О, N или Б, или гетероциклоС1-6алкила;
R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой Н, С1-4алкил;
R4 представляет собой функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, или R3 и R4, взятые вместе, или вместе с Y могут образовывать 4-7-членное гетероциклическое кольцо;
R1′ представляет собой водород, С1-4алкил;
Y представляет собой С1-4алкилен, возможно замещенный от 1 до 2 С1-4алкилами, пиридинил;
Ra и Rb каждый независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-8алкинила, галогена, циано, карбонила, С6-10арила, С6-10арилС1-6алкила, С6-10арилС2-6алкенила, С6-10арилС2-8алкинила, С3-10циклоалкила, С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6алкила, С6-10арилокси, С6-10арилоксиС1-6алкила, 4-7-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, 5-7-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О, N или S; гетероарилС1-6алкила, -OR2, -NR5R5′, -CF3, -SO2R6, -SO2NR6R6′, -(CH2)mR8 и R9;
R5 и R5′ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-10циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О, N или S; и С6-10арила, где R5 и R5′ при каждом появлении необязательно могут быть замещены с помощью одной или более Rb;
R6 и R6′ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-8алкинила, С1-6алкилтиоС1-6алкила, С1-6алкоксиС1-6алкила, С6-10арила, С6-10арилС1-6алкила, 4-7-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О, N или S; гетероциклоС1-6алкила, 5-7-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О, N или S; гетероарилС1-6алкила и С3-10циклоалкила, где R6 и R6′ при каждом появлении необязательно могут быть замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -OR2, С1-6алкокси, гетероциклоС1-6алкила, содержащего в кольце от 5 до 7 атомов, в том числе от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О, N или S; -NR5C(O)NR5R5′, -C(O)NR5R5′, -NR5C(O)R5′, -CN, -NR5SO2R5′, -OC(O)R5, -SO2NR5R5′, -SOR7, -COOH и -C(O)OR7, или R6 и R6′, взятые вместе, могут быть циклизованы, чтобы образовать -(CH2)qX(CH2)s-;
R7 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из от С1-6алкила,
С6-10арила и 5-7-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О, N или S, и R7 может необязательно быть замещен -(CH2)wOH;
R8 выбран из группы, состоящей из С1-6алкокси, C1-6алкоксикарбонила, -С(О)NR6R6′, -NR5R5′, -C(O)R6, NR5C(О)NR5R5′ и 5-7-членного -N-гетероарила;
R9 выбран из группы, состоящей из гетероциклоС1-6алкила, содержащего в кольце от 5 до 7 атомов, в том числе от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О, N или S; 5-7-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О, N или S; -CN, (CH2)PN(R6)C(O)R6′, -(CH2)PCN, -(СН2)PN(R6)С(О)OR6′, -(CH2)PN(R6)C(O)NR6R6′, -(СН2)PN(R6)SO2R6, -(CH2)PC(O)NR6R6′, -(CH2)PC(O)OR6, -(CH2)POC(O)OR6, -(CH2)POC(O)R6, -(CH2)POC(O)NR6R6′, -(CH2)PN(R6)SO2NR6R6′, -(CH2)POR6, (CH2)POC(O)N(R6)(CH2)mOH, -(CH2)PSOR6 и -(CH2)POCH2C(O)N(R6)(CH2)mOH;
X выбран из группы, состоящей из -CR5R5′-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NC(О)OR7-, -NC(O)NR5- и -NR5-;
Z представляет собой азот;
m является целым числом, имеющим значение между 1 и 6;
n является целым числом, имеющим значение от 1 до 6;
p является целым числом, имеющим значение от 0 до 5;
w является целым числом, имеющим значение между 0 и 5; и
q и s каждый независимо является целым числом, имеющим значение между 1 и 3, при условии, что R5, R5′, R6 или R6′ не могут быть водородом, если они присоединены к карбонильной группе (например, -C(O)R6) или к сульфоновой группе.
2. Соединение по п.1, где Ха представляет собой
где Q1 и Q2 каждый независимо представляет собой С5-8циклоалкильное, С6-10арильное, 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и О, или 5-7-членное гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S, и Q1 может быть замещен от 1 до 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ra и Rb, и Q2 может быть замещен от 1 до 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ra, Rb и Q3;
Q3 представляет собой конденсированное С5-8циклоалкильное, С6-10арильное, 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и О, или 5-7-членное гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S, и Q3 может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ra, Rb и Q4; и
Q4 представляет собой конденсированное С5-8циклоалкильное, С6-10арильное, 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и О, или 5-7-членное гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S, и Q4 может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ra и Rb;
А представляет собой N или CR11;
В представляет собой N или CR11; и
R11 представляет собой Н или связь.
3. Соединение по п.1, где Ха имеет структуру
4. Соединение по п.1, где Ха имеет структуру
5. Соединение по п.2, в котором когда Ra или Rb представляют собой R9, R6 представляет собой 4-7-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О, N или S; или С1-6алкил, необязательно замещенный гидроксилом или галогеном.
6. Соединение по п.5, в котором R9 представляет собой (СН2)РС(О)OR6, (СН2)РОС(О)R6 или (CH2)POC(O)N(R6)(CH2)mOH.
7. Соединение по п.2, в котором когда Ra или Rb представляют собой R9, R6 и R6′ независимо представляют собой водород, С1-6алкил или С3-10циклоалкил, где алкил или циклоалкил являются необязательно замещенными C(O)OR7 или -C(O)NR5R5′, или R6 и R6′, взятые вместе, могут быть циклизованы, чтобы образовать
-(CH2)qX(CH2)s-.
8. Соединение по п.7, в котором R9 представляет собой
- (CH2)PN(R6)C(O)OR6′, -(CH2)PN(R6)C(O)NR6R6′ или (CH2)POC(O)NR6R6′, где R6 и R6′ независимо представляют собой водород или С1-6алкил, где алкил является необязательно замещенным -C(O)NR5R5′, где R5 и R5′ независимо представляют собой водород или С1-6алкил.
9. Соединение по п.1, имеющее структуру
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
.
10. Соединение по п.1, имеющее структуру
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
,
, 
, 
.
11. Соединение формулы
или его фармацевтически приемлемые соли.
12. Соединение формулы
или его фармацевтически приемлемые соли.
13. Соединение формулы
или его энантиомеры, фармацевтически приемлемые соли
14. Соединение формулы
или его фармацевтически приемлемые соли.
15. Соединение формулы
или его фармацевтически приемлемые соли.
16. Соединение формулы
или его фармацевтически приемлемые соли.
17. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью стимулятора секреции гормона роста и содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
