Производные тетрагидрокарбазолов, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтически приемлемым сложным эфирам, обладающим активностью в отношении рецепторов LXRα и/или LXRβ. Соединения могут найти применение для лечения и профилактики заболеваний, опосредованных рецепторами LXRα и/или LXRβ, а именно: повышенный уровень липидов и холестерина, атеросклеротические заболевания, диабет, метаболический синдром, дислипидемия, сепсис, воспалительные заболевания, панкреатит, холестаз/фиброз печени, и заболеваний, при которых имеется воспалительный компонент, таких как болезнь Альцгеймера и сниженная/поддающаяся улучшению когнитивная функция. В общей формуле (I)

n означает целое число от 0 до 3; R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -NO₂, -SO₂Me, низшего алкила, -OR¹¹, пиперидинила и -N(R¹¹)(R¹¹), где R¹¹ независимо выбирают из низшего алкила и Н, X¹, X², X³ и X⁴ независимо выбирают из азота и углерода, при условии, что не более чем два из X¹, X², X³ и X⁴ могут одновременно означать азот, и в том случае, когда два из X¹, X², X³ и X⁴ означают азот, n означает 0, 1 или 2; k означает целое число 0 или 1; R² представляет собой Н; R³ представляет собой Н, низший алкил или галоген; R⁴ представляет собой арил, гетероарил, низший алкиларил или низший алкилгетероарил, каждый из которых необязательно замещен заместителями в количестве от одного до пяти, которые независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, -OR⁴¹, низшего алкинила и NR⁴²R⁴³, где R⁴¹ представляет собой низший алкил, R⁴² и R⁴³ независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, или NR⁴²R⁴³ представляет собой пирролидинил, или R⁴ представляет собой низший алкил; R⁵ выбирают из группы,

состоящей из

и

,

причем указанный арил и гетероарил являются необязательно замещенными в одном или более положениях одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Н, галогена, низшего алкила и (CH₂)_vR⁵³, где R⁵¹ выбирают из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего алкенила и низшего алкиларила, указанный низший алкиларил является необязательно замещенным в одном или более положениях одним или более низшим алкилом, -CN, галогеном, группой -COOR⁵⁴ и группой -CH₂OR⁵⁴, где R⁵⁴ представляет собой низший алкил или Н; R⁵² представляет собой низший алкил или -Н; R⁵³ представляет собой Н, низший алкил, С₃-С₆-циклоалкил, -COOR⁵⁵, -N(R⁵⁵)(R⁵⁶), -CH₂OH, -CN, CF₃, -CONH₂ или -CH₂OR⁵⁵, где R⁵⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, -Н, -С(O)арила или -С(O)-низшего алкила, и R⁵⁶ выбирают из группы, состоящей из Н, низшего алкила, -С(O)CF₃, -С(O)арила, -С(O)-низшего алкила и низшего алкиларила, и где указанный арил и низший алкиларил являются необязательно замещенными в одном или более положениях одним или более низшим алкилом, галогеном, группой -COOR⁵⁷ и группой -CH₂OR⁵⁷, где R⁵⁷ представляет собой низший алкил или -Н, или R⁵⁵ и R⁵⁶ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют кольцевую систему; или R⁵³ представляет собой арил, который может быть необязательно замещен бензилокси, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, гидрокси-(низшим алкилом), галогеном, карбамоилом, (низший алкил)карбамоилом, ди-(низший алкил)карбамоилом, m означает целое число от 0 до 2; v означает целое число от 0 до 4; где термин "низший алкил" по отдельности или в комбинации с другими группами относится к разветвленному или линейному моновалентному алкильному радикалу, содержащему от одного до шести атомов углерода, где термин "арил" по отдельности или в комбинации с другими группами относится к фенилу или нафтилу, и где термин "гетероарил" относится к ароматическому 5- или 6-членному кольцу, которое может включать 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и/или серы, и которое может быть сконденсировано с фенильной группой. 4 н. и 34 з.п. ф-лы.

 

Х-рецепторы печени (LXR - сокр. от англ. Liver-X-Receptor) являются членами суперсемейства находящихся в ядре клетки рецепторов гормонов. Х-рецепторы печени активируются эндогенными оксистеролами и регулируют транскрипцию генов, контролируя различные каскады метаболических реакций.

Описаны два подтипа рецепторов, LXRα и LXRβ (Willy et al., Genes Dev. 1995, 9:1033-45; Song et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994, 91:10809-13). LXRα экспрессируется повсеместно, в то время как LXRβ предпочтительно экспрессируется метаболизирующими холестерин тканями, например, такими как печень, жировая ткань, кишечник, а также макрофагами. Х-рецепторы печени модулируют ряд физиологических откликов, включая регуляцию абсорбции холестерина, выведение холестерина (синтез желчных кислот) и транспорт холестерина посредством липопротеинов плазмы из периферических тканей в печень. Х-рецепторы печени также принимают участие в метаболизме глюкозы, метаболизме холестерина в головном мозге, дифференцировке клеток и воспалении.

В настоящее время приблизительно у половины всех пациентов с болезнью коронарных артерий имеется низкая концентрация в плазме холестерина липопротеинов высокой плотности (холестерин ЛПВП). Первостепенное значение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в противодействии атеросклерозу впервые было продемонстрировано 25 лет тому назад, что стимулировало исследование генетических факторов и факторов окружающей среды, которые влияют на уровень холестерин ЛПВП (Miller N. Е., Lipids 1978,13:914-9). Защитная функция ЛПВП является следствием их роли в процессе, определяющем обратный транспорт холестерина. ЛПВП связаны с удалением холестерина из клеток периферических тканей, включая вспененные клетки - макрофаги в атеросклеротических поражениях стенок артерий. ЛПВП доставляют свой холестерин в печень и метаболизирующие стерол органы для превращения в желчные кислоты и удаления из организма с экскрементами. Исследования показали, что показатель холестерин ЛПВП позволяет предсказать риск заболевания коронарных артерий независимо от уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (холестерин ЛПНП) (Gordon et al., Am. J. Med. 1977, 62:707-14).

В настоящее время по оценкам сравнительных возрастных показателей у американцев в возрасте 20 лет и старше установлено, что среди людей, у которых холестерин ЛПВП составляет менее 35 мг/дл, 16% - мужчины и 5,7% - женщины. Значительное повышение холестерина ЛПВП в настоящее время достигается приемом ниацина в составе различных композиций. Однако значительные нежелательные побочные эффекты ограничивают терапевтические возможности этого метода.

Установлено, что у более 90% из 14 миллионов пациентов с диагнозом диабет 2 типа отмечается избыточный вес или ожирение и значительная часть пациентов с диабетом типа 2 характеризуется отличающимися от нормы концентрациями липопротеинов. Исследования показали, что превышение суммарного холестерина>240 мг/дл составляет 37% у мужчин-диабетиков и 44% у женщин-диабетиков. Показатели холестерина ЛПНП>160 мг/дл характерны для 31% и 44% соответственно, и показатели холестерина ЛПВП<35 мг/дл характерны для 28% и 11% мужчин-диабетиков и женщин-диабетиков соответственно. Диабет представляет собой заболевание, при котором снижается способность пациента контролировать содержание глюкозы в крови вследствие частичного нарушения реакции на воздействие инсулина. Диабет 2 типа (T2D) также называют инсулиннезависимым сахарным диабетом (NIDDM), причем показано, что и в развитых странах это заболевание беспокоит 80-90% от суммарного количества пациентов с диабетом. При диабете типа 2 панкреатические островки Лангерганса продолжают продуцировать инсулин. Однако органы-мишени для воздействия инсулина, главным образом мускулатура, печень и жировая ткань, обладают значительной невосприимчивостью к стимуляции инсулином. Организм продолжает компенсировать продуцирование нефизиологичного высокого количества инсулина, которое в конечном счете снижается на поздних стадиях заболевания, в результате повреждения и истощения продуцирующей инсулин поджелудочной железы. Таким образом, диабет 2 типа представляет собой кардиоваскулярно-метаболический синдром, связанный с множеством болезненных проявлений, включая резистентность к инсулину, дислипидемию, гипертензию, эндотелиальную дисфункцию и воспалительный атеросклероз.

Главные направления лечения дислипидемии и диабета в настоящее время в общем включают диету с низким содержанием жиров и с низким содержанием глюкозы, физические упражнения и снижение массы тела. Однако сопротивляемость заболеванию может быть ослаблена и вследствие этого при прогрессировании заболевания становится необходимым лечение различных дефицитов метаболизма с использованием агентов, модулирующих уровень липидов, например с использованием таких агентов, как статины и фибраты в случае дислипидемии и гипогликемические лекарственные средства, например сульфонилмочевины, метформин или сенсибилизаторы инсулина (агенты, повышающие чувствительность к инсулину) класса тиазолидиндиона (TZD) -агонисты PPARγ, в случае резистентности к инсулину. Последние исследования позволили установить, что модуляторы Х рецепторов печени могут представлять собой соединения, которые усиливают терапевтический потенциал, и как таковые модуляторы Х рецепторов печени способны улучшать профиль липидов и повышать содержание холестерина ЛПВП (Lund et al. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003, 23:1169-77). Также известно, что Х рецепторы печени контролируют отток холестерина из вспененных клеток макрофагов атеросклеротических повреждений, причем, как показано, агонисты Х рецепторов печени могут противодействовать развитию атеросклероза (Joseph, Tontonoz, Curr. Opin. Pharmacol. 2003, 3:192-7). Таким образом, модуляторы Х рецепторов печени могут быть эффективны при лечении атеросклеротических заболеваний, которые приводят к сердечно-сосудистым заболеваниям и смертельным приступам и заболеваниям сердца. Последние исследования также подтвердили, что также независимо проявляется воздействие Х-рецепторов печени на резистентность к инсулину, в дополнение к защите от атеросклероза (Cao et aL, J Biol Chem. 2003, 278:1131-6). Таким образом, модуляторы Х-рецепторов печени также обладают значительным терапевтическим воздействием на повышение содержания ЛПВП, а также терапевтическим эффектом в отношении атеросклероза, в сочетании с дополнительным эффектом в отношении диабета, по сравнению с известными в настоящее время терапевтическими средствами.

Настоящее изобретение относится к новым модуляторам Х-рецепторов печени, к получению этих соединений и их применению в качестве лекарственных средств. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

где

n означает целое число от 0 до 3;

R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -NO₂, -SO₂Me, низшего алкила, трифторметокси, -OR¹¹, пиперидинила, пирролидинила и -N(R¹¹)(R¹¹), где R¹¹ независимо выбирают из низшего алкила и Н,

X¹, X², X³ и Х⁴ независимо выбирают из азота и углерода, при условии, что не более чем два из Х¹, Х², Х³ и Х⁴ могут одновременно означать азот, и в том случае, когда два из Х¹, Х², Х³ и Х⁴ означают азот, n означает 0, 1 или 2;

k означает целое число 0 или 1;

R² представляет собой Н;

R³ представляет собой Н, алкил или галоген;

R⁴ представляет собой арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, каждый из которых необязательно замещен от одного до пяти заместителями, которые независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила, -OR⁴¹, низшего алкинила и NR⁴²R⁴³, где R⁴¹ представляет собой низший алкил или -Н,

R⁴² и R⁴³ независимо друг от друга представляют собой водород или алкил, или NR R представляет собой пиперидинил или пирролидинил, или R⁴ представляет собой алкил;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из:

причем указанный арил и гетероарил могут быть необязательно замещены в одном или более положениях одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Н, галогена, низшего алкила и группы (CH₂)_vR⁵³, где

R⁵¹ выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, низшего алкенила и алкиларила, причем указанный алкиларил необязательно замещен в одном или более положениях одним или более низшим алкилом, -CN, галогеном, -COOR⁵⁴ и -CH₂OR⁵⁴, где R⁵⁴ представляет собой алкил или -Н;

R⁵² представляет собой низший алкил или -Н;

R⁵³ представляет собой Н, алкил, циклоалкил, -COOR⁵⁵, -N(R⁵⁵)(R⁵⁶), -CH₂OH, -CN, CF₃, -CONH₂, -CH₂OR⁵⁵ или -CONR⁵⁵R⁵⁶, где R⁵⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, -Н, -С(O)арила, -С(O)алкила или -С(O)гетероарила, и R⁵⁶ выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, С(O)CF₃, -С(O)арила, -С(O)алкила, -С(O)гетероарила, алкиларила и алкилгетероарила, и где указанный арил, гетероарил, алкиларил и алкилгетероарил являются необязательно замещенными в одном или более положениях одним или более алкилом, -CN, галогеном, -COOR⁵⁷ и группой -CH₂OR⁵⁷, где R⁵⁷ представляет собой низший алкил или -Н, или R⁵⁵ и R⁵⁶ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют кольцевую систему;

или R⁵³ представляет собой арил, который может быть необязательно замещен следующим радикалом: бензилокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, гидрокси-(низший алкил), галоген, карбамоил, низший алкилкарбамоил, ди-(низший алкил)-карбамоил,

m означает целое число от 0 до 2;

v означает целое число от 0 до 4;

и к их фармацевтически приемлемым солям и/или фармацевтически приемлемым сложным эфирам.

Как обнаружено, новые соединения согласно настоящему изобретению связываются и селективно активируют рецепторы печени LXRα или LXRβ или совместно активируют LXRα и LXRβ. Таким образом, абсорбция холестерина снижается, содержание холестерина ЛПВП повышается и проявления воспалительного атеросклероза уменьшаются. Поскольку модуляторы Х-рецепторов печени оказывают разнообразное воздействие на комбинированную дислипидемию и гомеостаз холестерина, новые соединения согласно настоящему изобретению обладают усиленным терапевтическим потенциалом по сравнению с соединениями, известными из предшествующего уровня техники. Эти соединения могут быть использованы для лечения и профилактики заболеваний, которые опосредованы агонистами рецепторов LXRα и/или LXRβ. Такие заболевания включают повышенный уровень липидов и холестерина, в частности низкий уровень холестерина ЛПВП, высокий уровень холестерина ЛПНП, атеросклеротические заболевания, диабет, в частности инсулиннезависимый сахарный диабет, метаболический синдром, дислипидемию, болезнь Альцгеймера, сепсис (общая гнойная инфекция) и воспалительные заболевания, например, такие как колит, панкреатит, холестаз (застой желчи)/фиброз печени, и заболевания, при которых имеется воспалительный компонент, например, такие как болезнь Альцгеймера или сниженная/поддающаяся улучшению когнитивная функция. Новые соединения согласно настоящему изобретению, кроме того, могут быть использованы для лечения и профилактики возрастной дегенерации желтого пятна сетчатки.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению такого соединения в качестве терапевтически активного соединения, а также к применению таких соединений для получения лекарственных средств для лечения или профилактики заболеваний, которые опосредованы агонистами рецепторов LXRα и/или LXRβ. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы I. В дополнение, настоящее изобретение относится к способу профилактики или терапевтического лечения заболеваний, опосредованных агонистами рецепторов LXRα и/или LXRβ, например, таких как повышенный уровень липидов и холестерина, в частности низкий уровень холестерина ЛПВП, высокий уровень холестерина ЛПНП, атеросклеротические заболевания, диабет, в частности инсулиннезависимый сахарный диабет, метаболический синдром, дислипидемия, болезнь Альцгеймера, сепсис (общая гнойная инфекция), и воспалительные заболевания, например, такие как колит, панкреатит, холестаз (застой желчи)/фиброз печени, и заболевания, при которых имеется воспалительный компонент, например, такие как болезнь Альцгеймера или сниженная/поддающаяся улучшению когнитивная функция, указанный способ включает введение соединения формулы I человеку или животному.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

где

n означает целое число от 0 до 3;

R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -NO₂, -SO₂Me, низшего алкила, трифторметокси, -OR¹¹, пиперидинила, пирролидинила и -N(R¹¹)(R¹¹), где R¹¹ независимо выбирают из низшего алкила и Н,

X¹, X², X³ и X⁴ независимо выбирают из азота и углерода, при условии, что не более, чем два из X¹, X², X³ и X⁴ могут одновременно означать азот, и в том случае, когда два из X¹, X², X³ и X⁴ означают азот, n означает 0, 1 или 2;

k означает целое число 0 или 1;

R² представляет собой Н;

R³ представляет собой Н, алкил или галоген;

R⁴ представляет собой арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, каждый из которых необязательно замещен от одного до пяти заместителями, которые независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила, -OR⁴¹, низшего алкинила и NR⁴²R⁴³, где R⁴¹ представляет собой низший алкил или -Н,

R⁴² и R⁴³ независимо друг от друга представляют собой водород или алкил, или

NR⁴²R⁴³ представляет собой пиперидинил или пирролидинил, или R⁴ представляет собой алкил;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из:

причем указанный арил и гетероарил необязательно замещены в одном или более положениях одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Н, галогена, низшего алкила и (CH₂)_vR⁵³, где

R⁵¹ выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, низшего алкенила и алкиларила, причем указанный алкиларил необязательно замещен в одном или более положениях одним или более низшим алкилом, -CN, галогеном, -COOR⁵⁴ и -CH₂OR⁵⁴, где R представляет собой алкил или -Н;

R⁵² представляет собой низший алкил или -Н;

R⁵³ представляет собой Н, алкил, циклоалкил, -COOR, -N(R⁵⁵)(R⁵⁶), -СН₂ОН, -CN, CF₃, -CONH₂, -CH₂OR⁵⁵ или -CONR⁵⁵R⁵⁶, где R⁵⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, -Н, -С(O)арил, -С(O)алкил или -С(O)гетероарил, и R⁵⁶ выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, С(O)CF₃, -С(O)арила, -С(O)алкила, -С(O)гетероарила, алкиларила и алкилгетероарила, и где указанный арил, гетероарил, алкиларил и алкилгетероарил являются необязательно замещенными в одном или более положениях одним или более алкилом, группой -CN, галогеном, группой

-COOR⁵⁷ и -CH₂OR⁵⁷, где R⁵⁷ представляет собой низший алкил или -Н, или R⁵⁵ и R⁵⁶ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют кольцевую систему;

или R⁵³ представляет собой арил, который может быть необязательно замещен радикалом бензилокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, гидрокси-(низший алкил), галоген, карбамоил, низший алкилкарбамоил, ди-(низший алкил)карбамоил,

m означает целое число от 0 до 2;

v означает целое число от 0 до 4;

и к их фармацевтически приемлемым солям и/или фармацевтически приемлемым сложным эфирам.

Предпочтительными соединениями формулы (I), как определено выше, являются такие соединения, где

n означает целое число от 0 до 3;

R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -NO₂, -SO₂Me, низший алкил, трифторметокси, -OR¹¹ и -N(R¹¹)(R¹¹), где R¹¹ независимо выбирают из низшего алкила и Н;

X¹, X², X³ и X⁴ независимо выбирают из азота и углерода, при условии, что не более чем два из X¹, X², X³ и X⁴ могут одновременно означать азот, и в том случае, когда два из X¹, X², X³ и X⁴ означают азот, n означает 0, 1 или 2;

k означает целое число 0 или 1;

R² представляет собой Н;

R³ представляет собой Н, алкил или галоген;

R⁴ представляет собой арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, каждый из которых необязательно замещен от одного до пяти заместителями, которые независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила и -OR⁴¹, где R⁴¹ представляет собой низший алкил или -Н, или R⁴ представляет собой алкил;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из:

причем указанный арил и гетероарил необязательно замещены в одном или более положениях одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Н, галогена, низшего алкила и (CH₂)_vR⁵³, где

R⁵¹ выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, аллила и алкиларила, указанный алкиларил необязательно замещен в одном или более положениях одним или более низшим алкилом, группой -CN, галогеном, группой -COOR⁵⁴ и группой -CH₂OR⁵⁴, где R⁵⁴ представляет собой алкил или -Н;

R⁵² представляет собой низший алкил или -Н;

R⁵³ представляет собой Н, алкил, циклоалкил, -COOR⁵⁵, -N(R⁵⁵)(R⁵⁶), -CH₂OH, -CN, -CONH₂, -CH₂OR⁵⁵ или -CONR⁵⁵R⁵⁶, где R⁵⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, -Н, -С(O)арил, -С(O)алкил или -С(O)гетероарила, и R⁵⁶ выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, -С(O)арила, -С(O)алкила, -С(O)гетероарила, алкиларила и алкилгетероарила, и где указанный арил, гетероарил, алкиларил и алкилгетероарил являются необязательно замещенными в одном или более положениях одним или более алкилом, группой -CN, галогеном, группой -COOR⁵⁷ и группой -CH₂OR⁵⁷, где R⁵⁷ представляет собой низший алкил или -Н, или R⁵⁵ и R⁵⁶ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют кольцевую систему;

m означает целое число от 0 до 2;

v означает целое число от 0 до 4;

и их фармацевтически приемлемые соли и/или фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

Если не указано иное, то для установления значения и объема различных терминов, используемых в тексте настоящей заявки, и для иллюстрации возможных случаев использования таких терминов следует использовать приведенные ниже определения.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и иоду, причем фтор, хлор и бром являются предпочтительными.

Термин "алкил", по отдельности или в комбинации с другими группами, относится к линейному или разветвленному, моновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, содержащему от одного до двадцати атомов углерода, предпочтительно от одного до шестнадцати атомов углерода, более предпочтительно от одного до десяти атомов углерода. Группы низший алкил, такие как описано ниже, также являются предпочтительными алкильными группами.

Термин "низший алкил", по отдельности или в комбинации с другими группами, относится к линейному или разветвленному, моновалентному алкильному радикалу, содержащему от одного до шести атомов углерода, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода. Значение этого термина дополнительно может быть проиллюстрировано такими радикалами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и т.п.

Термин "низший алкенил", по отдельности или в комбинации, означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, включающий олефиновую связь и от 2 до 8, предпочтительно от 2 до 6, особенно предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Примерами алкенильных групп являются этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-бут-2-енил и изобутенил.

Термин "низший алкинил", по отдельности или в комбинации с другими группами, означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, включающий тройную связь и до 7, предпочтительно до 4, атомов углерода, например 2-пропинил или этинил.

Термин "циклоалкил" относится к моновалентному карбоциклическому радикалу, содержащему от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода, например к таким радикалам, как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин "арил" относится или к ароматической моноциклической системе, содержащей шесть атомов углерода, или к ароматической бициклической системе, содержащей 10 атомов углерода. Например, термин арил включает фенильную или нафтильную кольцевую систему, предпочтительно фенильную группу. Термин "алкиларил" относится к арильной группе, которая присоединяется через алкильную группу, например, такую как бензил.

Термин "гетероарил" относится к ароматической 5- или 6-членной кольцевой системе, которая может включать 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и/или серы, например, к такой как фурил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиенил, изооксазолил, оксазолил, имидазолил или пирролил. Термин "гетероарил" также включает гетероарил, как определено выше, конденсированный (сопряженный) с одним или более другим циклом, представляющим собой гетероциклил, арил, или гетероарил, например бензотиазолил. Термин "алкилгетероарил" относится к гетероарильной группе, которая присоединяется через алкильную группу.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" включают соли соединений формулы (I) с неорганическими или органическими кислотами, например, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота (бутандикислота), винная кислота, метансульфоновая кислота, н-толуолсульфоновая кислота и т.п., которые нетоксичны по отношению к живым организмам. Предпочтительными солями являются фосфаты, цитраты, фумараты, формиаты, гидрохлориды, гидробромиды и соли метансульфоновой кислоты.

Термин "фармацевтически приемлемые сложные эфиры" включает сложные эфиры соединений формулы (I), в которых гидроксигруппы превращены в соответствующие сложноэфирные группы с использованием неорганических или органических кислот, например, таких как азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота (бутандикислота), винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п., которые нетоксичны по отношению к живым организмам.

Предпочтительными являются соединения формулы (I), где каждый из X¹, X², X³ и X⁴ представляет собой углерод. Также предпочтительны соединения формулы (I), где Х¹ означает азот, и каждый из Х², Х³ и Х⁴ представляет собой углерод.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предпочтительны такие соединения формулы (I), где n означает 1, X² представляет собой углерод и группа R¹ непосредственно присоединена к Х² - углероду. Соединения, где R выбирают из группы, состоящей из галогена, предпочтительно Cl, циано, нитро, SO₂Me, низшего алкила и N(Me)₂, являются более предпочтительными. Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям, где R¹ выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, SO₂Me, низшего алкила, N(Me)₂, NHMe и пиперидинила.

Также предпочтительны такие соединения формулы (I), где R¹ представляет собой галоген. Особенно предпочтительны такие соединения формулы (I), где R¹ представляет собой Cl.

Кроме того, предпочтительны соединения формулы (I), где n означает 2. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предпочтительны соединения формулы (I), где n означает 2 и каждый R¹ представляет собой галоген. Более предпочтительно Х² представляет собой углерод, и одна из двух групп R¹ непосредственно присоединена к Х²-углероду.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения предпочтительны соединения формулы (I), где k означает 0 или 1, более предпочтительно, где k означает 0. Соединения, где k означает 0 и где k означает 1, по отдельности образуют предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения R³ в формуле (I) представляет собой Н, галоген или метил. Предпочтительно R³ представляет собой F или метил. Заместители F и метил по отдельности образуют предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения.

Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям, как определено выше, где R⁴ представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен от одного до пяти заместителями, которые независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила, -OR⁴¹, низшего алкинила и NR⁴²R⁴³, где R⁴¹ представляет собой низший алкил или -Н, R⁴² и R⁴³ независимо друг от друга представляют собой водород или алкил, или NR⁴²R⁴³ представляет собой пиперидинил или пирролидинил, или R⁴ представляет собой низший алкил

Соединения, как определено выше, где R⁴ выбирают из группы, состоящей из нафтила, пиридинила, метила, фенила или моно- или дизамещенного фенила, где заместитель у фенила представляет собой галоген, N(низший алкил)₂ или OR⁴¹, и где R⁴¹ является таким, как определено выше, также предпочтительны.

Также являются предпочтительными такие соединения формулы (I), где R⁴ представляет собой арил, гетероарил или низший алкил.

Кроме того, предпочтительны такие соединения формулы (I), где R⁴ выбирают из группы, состоящей из нафтила, пиридинила, метила, фенила или моно- или дизамещенного фенила, где заместитель у фенила представляет собой галогено или OR⁴¹, и где R⁴¹ представляет собой низший алкил или водород.

Также предпочтительны такие соединения согласно настоящему изобретению, где

R⁴ представляет собой арил или гетероарил, который необязательно замещен в одном или более положениях низшим алкилом. В частности, предпочтительны такие соединения, где R⁴ выбирают из группы, состоящей из фенила; моно- или дизамещенного фенила, где один или более заместителей представляют собой галогено или OR⁴¹; нафтил; пиридинил или метил. Особенно предпочтительны соединения формулы (I), где R⁴ представляет собой фенил или моно- или дизамещенный фенил, где указанный один или более заместителей представляют собой галоген, более предпочтительно R⁴ представляет собой фенил, 4-хлорфенил, 3-фторфенил или 3,4-дифторфенил. Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям, как описано выше, где R⁴ представляет собой фенил, 3-бромофенил или 3-диметиламинофенил.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению R⁵ выбирают из группы, состоящей из

указанный гетероарил необязательно замещен в одном или более положениях одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Н, галогена, низшего алкила и (СН₂)_vR⁵³, где R⁵¹ выбирают из группы, состоящей из Н, алкила и алкиларила, указанный алкиларил необязательно замещен в одном или более положениях одним или более низшим алкилом, -CN, галогеном, -COOR⁵⁴ и -CH₂OR⁵⁴, где R⁵⁴ представляет собой алкил или -Н; R⁵² представляет собой низший алкил или -Н;

R⁵³ представляет собой Н, алкил, циклоалкил, -COOR⁵⁵, -N(R⁵⁵)(R⁵⁶), -CH₂OH, -CN, -CONH₂, -CH₂OR⁵⁵ или -CONR⁵⁵R⁵⁶, где R⁵⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из алкила,-Н, -С(O)арила, -С(O)алкила или -С(O)гетероарила, и R⁵⁶ выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, -С(O)арила, -С(O)алкила, -С(O)гетероарила, алкиларила и алкилгетероарила, и где указанный арил, гетероарил, алкиларил и алкилгетероарил являются необязательно замещенными в одном или более положениях одним или более алкилом, группой -CN, галогеном, группой -COOR и группой -CH₂OR⁵⁷, где R⁵⁷ представляет собой низший алкил или -Н, или R⁵⁵ и R⁵⁶ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют кольцевую систему;

m означает целое число от 0 до 2; и

v означает целое число от 0 до 4. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения m означает 0.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом соединения R выбирают из группы, состоящей из:

где R⁵¹ выбирают из группы, состоящей из Н; алкила; алкиларила, необязательно моно- или дизамещенного одним или более низшим алкилом, группой -CN, галогеном или группой -COOR⁵⁴, где R⁵⁴ представляет собой алкил или -Н; и R⁵² представляет собой низший алкил или Н, и где m имеет значения, указанные выше.

В качестве альтернативы предпочтительны соединения формулы (I), где R⁵ выбирают из группы, состоящей из:

указанный гетероарил необязательно замещен в одном или более положениях одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Н, галогена, низшего алкила и (СН₂)_vR⁵³, где m, v и R⁵³ являются такими, как указано выше. Более предпочтительно гетероарил выбирают из группы, состоящей из:

где v и R⁵³ являются такими, как указано выше, R⁵⁸ независимо выбирают из Н, галогена и низшего алкила, D представляет собой О или S, и D представляет собой О, S или NR⁵⁸, и где в том случае, когда указанное соединение содержит две группы (CH₂)_vR⁵³, указанные группы могут быть необязательно соединены с другими атомами, к которым они присоединены с образованием кольцевой системы.

Согласно альтернативному предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предпочтительными являются такие соединения формулы (I), где R⁵ выбирают из группы, состоящей из следующего:

где арил выбирают из группы, состоящей из:

и где R⁵³ является таким, как указано выше,

X⁵, X⁶, X⁷ и X⁸ выбирают из углерода и азота при условии, что не более чем два из X⁵, X⁶, X⁷ и X⁸, могут одновременно означать N, и где m и v являются такими, как указано выше. Предпочтительно m означает 0. Предпочтительно арил представляет собой фенил, замещенный группой -(CH₂)_vR⁵³, где R⁵³ и v являются такими, как описано выше.

Предпочтительными соединениями, как определено выше, являются такие соединения, где R⁵ представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из оксадиазолила, оксазолила и бензотиазолила, указанный гетероарил необязательно замещен низшим алкилом, низшим алкоксикарбонилом или фенилом, указанный фенил необязательно замещен группой карбокси, низшим алкилкарбонилом, карбамоилом или группой ди(низший алкил)карбамоил. Более предпочтительными являются такие соединения, в которых R⁵ представляет собой 5-метил-(1,3,4)оксадиазол-2-ил, 5-(метиловый эфир 4-бензойной кислоты)-(1,3,4)оксадиазол-2-ил, 5-(4-бензойная кислота)-(1,3,4)оксадиазол-2-ил, 5-(4-бензамид)-(1,3,4)оксадиазол-2-ил, 5-(4-диметилбензамид)-(1,3,4)оксадиазол-2-ил, 4-(метиловый эфир карбоновой кислоты)оксазо-2-ил или бензотиазол-2-ил.

Предпочтительными соединениями формулы (I) также являются соединения формулы (Ia):

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n, k, X¹, X², X³ и X⁴ являются такими, как указано выше. Предпочтительно R³ представляет собой галоген или алкил.

Кроме того, предпочтительными соединениями формулы (I) также являются соединения формулы (Ib):

в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n, k, X¹, X², X³ и X⁴ являются такими, как указано выше. Предпочтительно R представляет собой галоген или алкил.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которой m принимает значение ноль.

Предпочтительные соединения общей формулы (I) представляют собой соединения, которые выбирают из следующей группы соединений:

метиловый эфир бензолсульфонил-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)уксусной кислоты;

метиловый эфир бензолсульфонил-(6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)уксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-нитро-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-циано-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(2-хлор-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[3,2-b]индол-7-ил)пропионовой кислоты;

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты метиловый эфир;

метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-метансульфонил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(8-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро- 1Н-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонилфтор-(6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)уксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(6-циано-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(6-бромо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(2-хлор-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,2-b]индол-7-ил)фторуксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(6-бромо-7-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(6-бромо-5-фтор-2,3,4,9-тетрагидро- 1H-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-бромо-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-циано-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-метил-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(7-бромо-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(5-хлор-1,2,3,8-тетрагидро-4,8-диазациклопента[а]инден-2-ил)фторуксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(7-бромо-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(7-бромо-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-(нафталин-1 -сульфонил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-(нафталин-2-сульфонил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-(3,4-дихлорбензолсульфонил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-(толуол-3-сульфонил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-(3-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро- 1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-(2-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-(4-фторбензолсульфонил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-(3-хлорбензолсульфонил)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фтор-(4-фторбензолсульфонил)уксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-(3-хлорбензолсульфонил)-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро- 1H-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фтор-(3-фторбензолсульфонил)уксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-(3,4-дифторбензолсульфонил)фторуксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фтор-(пиридин-3-сульфонил)уксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фтор-(3-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-(3-хлорбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты;

(RS,SR)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фтор-(пиридин-2-сульфонил)уксусной кислоты метиловый эфир;

метиловый эфир (RS,SR)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фтор-(3-фторбензолсульфонил)уксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)-(3,4-дифторбензолсульфонил)фторуксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фтор-(пиридин-3-сульфонил)уксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)-2-(пиридин-2-сульфонил)пропионовой кислоты;

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовая кислота;

(RS,SR)бензолсульфонил-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)фторуксусная кислота;

(RS,SR)-2-(1-бензолсульфонил-2-метокси-1-метилэтил)-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол;

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионитрил;

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионитрил;

(RS,SR)бензолсульфонил-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторацетонитрил;

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-N-метилацетамид;

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)-2-фтор-N-метилацетамид;

(RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-2-(3-фторбензолсульфонил)-N-метилацетамид;

(RS,SR)-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)-2-фтор-2-(3-фторбензолсульфонил)-N-метилацетамид;

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)-2-фтор-N,N-диметилацетамид;

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)-2-фтор-М,Н-диметилацетамид;

(RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-2-(3-фторбензолсульфонил)-N,N-диметилацетамид;

(RS,SR)-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)-2-фтор-2-(3-фторбензолсульфонил)-N,N-диметилацетамид;

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-N-бензил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-N-метилацетамид;

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-N-(4-циано-бензил)-2-фтор-N-метилацетамид;

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-N-(4-бромбензил)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-N-метилацетамид;

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-N-(3,5-дифторбензил)-2-фтор-N-метилацетамид;

метиловый эфир (RS,SR)-4-({[2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фторацетил]-метиламино}метил)бензойной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-3-({[2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фторацетил]метиламино}метил)бензойной кислоты;

(RS,SR-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-Н-(2-циано-бензил)-2-фтор-N-метилацетамид;

(RS,SR)-N-аллил-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9 -тетрагидро-1 Н-карбазол-2-ил)-2-фтор-N-метилацетамид;

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-N-(3-циано-бензил)-2-фтор-Н-метилацетамид;

(RS,SR)-3-({[2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фторацетил]метиламино}метил)бензойная кислота;

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-N-(3-гидроксиметилбензил)-1H-метилацетамид;

(RS,SR)-2-[бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

(S)-2-[(R)бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

(R)-2-[(S)бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

(RS,SR)-2-[1-бензолсульфонил-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)этил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

(RS,SR)-2-(бензолсульфонилфтор-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

(RS,SR)-2-[бензолсульфонил-(5-циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фторметил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

(RS,SR)-2-[бензолсульфонил-(5-циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фторметил]-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол;

(RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}диметиламин;

(RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента-[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}диметиламин;

(RS,SR)-2-[бензолсульфонилфтор-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

метиловый эфир (RS,SR)-5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента-[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты;

(RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента-[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}метанол;

(RS,SR)-5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновая кислота;

амид(RS,SR)-5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты;

(RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}диметиламин;

(RS,SR)-7-хлор-2-[(3-хлорбензолсульфонил)фтор-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

(RS,SR)-7-хлор-2-[(3-хлорбензолсульфонил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

(RS,SR)-2-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}изоиндол-1,3-дион;

(RS,SR)-С-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}метиламин;

(RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента-[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}диметиламин;

(RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента-[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}диэтиламин;

(RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента-[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}диэтиламин;

(RS,SR)-2-(бензолсульфонилбензооксазол-2-илфторметил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

(RS,SR)-N-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента-[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}ацетамид;

(RS,SR)-N-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}бензамид;

метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-бромо-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-диметиламино-2,3,4,9-тетрагидро- 1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (6-бромо-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)метансульфонилуксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-бромо-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-метансульфонилпропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-диметиламино-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-метансульфонилпропионовой кислоты,

и их фармацевтически приемлемые соли и/или фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

Другие предпочтительные соединения общей формулы (I) представляют собой соединения, которые выбирают из следующей группы соединений:

метиловый эфир (3-бромобензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)уксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-(3-бромбензолсульфонил)-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)-2-(3 -пирролидин-1 -илбензолсульфонил)пропионовой кислоты;

(RS,SR) 2-[1 -(3-бромбензолсульфонил)-1 -(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)этил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

(RS,SR)-2-[(3-бромбензолсульфонил)фтор-(5-метил-[l,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

(RS,SR) 2-[(5-бензил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-(3-бромбензолсульфонил)-фторметил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

(RS,SR) {3-[(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метансульфонил]фенил}диметиламин;

(RS,SR)-7-хлор-2-[(3-этинил-бензолсульфонил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

(RS,SR)-2-[5-(4-бензилоксибензил)-[l,3,4]оксадиазол-2-ил-(3-бромбензолсульфонил)фторметил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол;

(RS,SR)-7-xлop-2-[(3-этилбензолсульфонил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

метиловый эфир (RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойной кислоты;

(RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойная кислота;

(RS,SR) (4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-фенил)метанол;

(RS,SR) 2-{бензолсульфонилфтор-[5-(4-иодо-бензил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-метил}-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

(RS,SR) 4-{5-[(бензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойная кислота;

(RS,SR) 4-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил}бензойная кислота;

(RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b] индол-2-ил)фторметил]- [1,3,4] оксадиазол-2-ил}бензамид;

(RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-N-метилбензамид;

(RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-N,N-диметилбензамид;

(RS,SR)-2-[-бензолсульфонилфтор-(5-метил-[l,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-бромо-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

(RS,SR)-2-[-бензолсульфонилфтор-(5-метил-[l,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-пиперидин-1 -ил-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

(RS,SR)-N-{2-[-бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-7-ил}-N-метиламин;

2-[бензолсульфонилфтор-(5-трифторметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

(RS,SR)-2-(1-бензолсульфонил-2-метокси-1-метилэтил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)-2-фтор-N-метил-N-(3-метил-бут-2-енил)ацетамид;

(RS,SR)-5-[-бензолсульфонил-(-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбонитрил;

(RS,SR)-{5-[-бензолсульфонил-(-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}диметиламин;

метиловый эфир (RS,SR)-4-[({5-[-бензолсульфонил-(-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}-амино)метил]бензойной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-3-[({5-[-бензолсульфонил-(-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}-амино)метил]бензойной кислоты;

(RS,SR)-{4-[({5-[-бензолсульфонил-(-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}-амино)метил]фенил}метанол;

(RS,SR)-2-(бензолсульфонилпиридин-2-илметил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

(RS,SR)-N-{5-[(S)бензолсульфонил-((R)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}-2,2,2-трифторацетамид;

2-[бензолсульфонилфтор-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

метиловый эфир (RS,SR)-2-[-бензолсульфонил-(-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]оксазол-4-карбоновой кислоты;

2-(бензолсульфонилбензотиазол-2-илфторметил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

(RS,SR)-2-[-бензолсульфонил-(4,5-диметилоксазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

и их фармацевтически приемлемые соли и/или фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

Особенно предпочтительные соединения общей формулы (I) представляют собой соединения, которые выбирают из следующей группы соединений:

метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(7-бромо-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-(3-хлорбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фтор-(3-фторбензолсульфонил)уксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидропиклопента[b]индол-2-ил)-(3,4-дифторбензолсульфонил)фторуксусной кислоты;

(RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-2-(3-фторбензолсульфонил)-N,N-диметилацетамид;

(RS,SR)-2-[бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

(S)-2-[(R)бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

(R)-2-[(S)бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

(RS,SR)-2-[бензолсульфонил-(5-циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фторметил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

(RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4] оксадиазол-2-ил}диметиламин;

(RS,SR)-2- [бензолсульфонилфтор-(3-метил- [1,2,4] оксадиазол-5 -ил)метил] -7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

(RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}диметиламин;

и их фармацевтически приемлемые соли и/или фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

Другие особенно предпочтительные соединения общей формулы (I) представляют собой соединения, которые выбирают из следующей группы соединений:

(RS,SR)-2-[(3-бромбензолсульфонил)фтор-(5-метил-[1,3,4] оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;

(RS,SR){3-[(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метансульфонил]фенил}диметиламин;

метиловый эфир (RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил] -[1,3,4] оксадиазол-2-ил}бензойной кислоты;

(RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойная кислота;

(RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензамид;

(RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-N,N-диметилбензамид;

метиловый эфир (RS,SR)-2-[-бензолсульфонил-(-7-хлор-l,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]оксазол-4-карбоновой кислоты;

2-(бензолсульфонилбензотиазол-2-илфторметил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b] индол;

и их фармацевтически приемлемые соли и/или фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

Соединения формулы (I) могут содержать несколько асимметрических центров и могут находиться в виде оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, например, таких как рацематы, в виде оптически чистых диастереомеров, смесей диастереоизомеров, диастереомерных рацематов или смесей диастереомерных рацематов. Оптически активные формы могут быть получены, например, посредством разделения рацематов, посредством асимметрического синтеза или асимметрической хроматографией (хроматография с хиральными адсорбентами или элюентами).

Соединения формулы (I), фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединений формулы (I) по отдельности представляют предпочтительные варианты выполнения настоящего изобретения. Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I).

Необходимо отметить, что соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению могут быть модифицированы с получением при этом производных по функциональным группам, которые способны к обратному превращению in vivo в материнское соединение.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), как описано выше, указанный способ включает взаимодействие соединения формулы (II):

в которой R², R³, R⁴, R⁵ и k имеют значения, приведенные выше, с соединением формулы III:

в которой R¹, n, Х¹, Х², Х³ и Х⁴ имеют значения, приведенные выше, и необязательно превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль и/или в фармацевтически приемлемый сложный эфир.

Взаимодействие соединения формулы (II) с гидразином формулы (III) можно проводить с использованием методик, известных из предшествующего уровня техники, и таким образом, как показано ниже на схеме 1. Например, в том случае, когда замещенный арилгидразин взаимодействует с соединением формулы (II), при проведении модифицированного синтеза индолов по Фишеру может быть использована чистая уксусная кислота при температуре от комнатной до 40°С, если k означает 1, и от комнатной температуры до 75°С, если k означает 0. В качестве альтернативы при взаимодействии гетероарилгидразина реакцию можно проводить при 120°С в закрытой пробирке.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, в том случае, когда соединения формулы (I) содержат группу R, которая представляет собой третичную амидную группу, соединения формулы I можно получать с использованием методик, известных из предшествующего уровня техники, и таким образом, как показано на схеме 5 и схеме 6, приведенных ниже.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), как определено выше, которые получают способом, указанным выше.

Как описано выше, соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, которые опосредованы агонистами рецепторов LXRα и/или LXRβ. Примерами таких заболеваний являются повышенный уровень липидов и холестерина, в частности низкий уровень холестерина ЛПВП, высокий уровень холестерина ЛПНП, атеросклеротические заболевания, диабет, в частности инсулиннезависимый сахарный диабет, метаболический синдром, дислипидемия, болезнь Альцгеймера, сепсис (общая гнойная инфекция), воспалительные заболевания, такие как колит, панкреатит, холестаз (застой желчи)/фиброз печени, и заболевания, при которых имеется воспалительный компонент, например болезнь Альцгеймера или сниженная/поддающаяся улучшению когнитивная функция. Применение соединений формулы (I) для лечения атеросклероза, низкого уровня холестерина ЛПВП, инсулиннезависимого сахарного диабета и метаболического синдрома является предпочтительным. Соединения формулы (I) могут, кроме того, применяться для лечения и профилактики возрастной дегенерации желтого пятна сетчатки.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы (I), как определено выше, и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям, как определено выше, предназначенным для применения в качестве терапевтически активных соединений, в частности в качестве терапевтически активных соединений для лечения и/или профилактики заболеваний, которые опосредованы агонистами рецепторов LXRα и/или LXRβ. Предпочтительными примерами таких заболеваний являются атеросклероз, повышенный уровень липидов и холестерина, в частности низкий уровень холестерина ЛПВП, высокий уровень холестерина ЛПНП, инсулиннезависимый сахарный диабет, метаболический синдром, дислипидемия, болезнь Альцгеймера, сепсис (общая гнойная инфекция) и воспалительные заболевания.

В соответствии с другим вариантом настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний, которые опосредованы агонистами рецепторов LXRα и/или LXRβ, например, таких как атеросклероз, повышенный уровень липидов и холестерина, в частности низкий уровень холестерина ЛПВП, высокий уровень холестерина ЛПНП, инсулиннезависимый сахарный диабет, метаболический синдром, дислипидемия, болезнь Альцгеймера, сепсис (общая гнойная инфекция) и/или воспалительные заболевания, указанный способ включает введение соединения формулы (I) человеку или животному.

Также предпочтительным является способ лечения и/или профилактики заболеваний, которые опосредованы агонистами рецепторов LXRα и/или LXRβ, указанный способ включает введение соединения, как определено выше, человеку или животному, в частности, в том случае, когда указанное заболевание выбирают из группы, состоящей из следующего: повышенный уровень липидов и холестерина, в частности низкий уровень холестерина ЛПВП и/или высокий уровень холестерина ЛПНП, атеросклеротические заболевания, диабет, в частности инсулиннезависимый сахарный диабет, метаболический синдром, дислипидемия, сепсис (общая гнойная инфекция), воспалительные заболевания, включая колит, панкреатит, холестаз (застой желчи)/фиброз печени, и заболевания, при которых имеется воспалительный компонент, например болезнь Альцгеймера или сниженная/поддающаяся улучшению когнитивная функция.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения, которое определено выше, для лечения и/или профилактики заболеваний, которые опосредованы агонистами рецепторов LXRα и/или LXRβ, например, таких как атеросклероз, повышенный уровень липидов и холестерина, в частности низкий уровень холестерина ЛПВП, высокий уровень холестерина ЛПНП, инсулиннезависимый сахарный диабет, метаболический синдром, дислипидемия, болезнь Альцгеймера, сепсис (общая гнойная инфекция) и/или воспалительные заболевания.

В дополнение, настоящее изобретение относится к применению соединений, которые определены выше, для получения лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, которые опосредованы агонистами рецепторов LXRα и/или LXRβ, например, таких как атеросклероз, повышенный уровень липидов и холестерина, в частности низкий уровень холестерина ЛПВП, высокий уровень холестерина ЛПНП, инсулиннезависимый сахарный диабет, метаболический синдром, дислипидемия, болезнь Альцгеймера, сепсис (общая гнойная инфекция) и/или воспалительные заболевания.

Соединения формулы (I) могут быть получены способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие условия для проведения отдельных стадий реакции известны специалисту в данной области. Исходные вещества являются либо коммерчески доступными или могут быть получены с использованием методов, аналогичных приведенным ниже или в примерах, или с использованием методов, известных из предшествующего уровня техники. В случае, если не указано иное, все заместители, упомянутые на схемах 1, 2а, 2б, 3, 4, 5, и 6, являются такими, как указано выше. Заместитель R² означает водород и поэтому не всегда указывается.

Соединения формулы I могут быть получены в соответствии со следующей схемой реакций 1:

Схема 1

в которой R¹, R², R³, R⁴, X, k и n имеют значения, указанные выше. R означает водород и поэтому не указывается в формуле (I).

Присоединение по Михаэлю производного сульфонила 2 к циклическому 2-енону 1, при комнатной температуре в МеОН, содержащем 10-20% NaOMe, или в ТГФ, или в ацетонитриле в присутствии оснований, например, таких как К₂СО₃ или Cs₂CO₃, приводит к получению соответствующего 3-замещенного циклического кетона 3 (стадия а). Алкилирование соединения 3 можно проводить с использованием NaH в ДМФ при 0°С, с последующим добавлением электрофила R³-X (например, такого как Ме1, N-фторбензолсульфонимид), получая при этом соединения 4 в виде рацемической смеси диастереомеров (стадия б). Два диастереомера (RS,SR) и (RR,SS) могут быть разделены на этой стадии колоночной хроматографией на силикагеле. Модифицированный синтез производных индола по Фишеру используют для получения соединения формулы (I). Взаимодействие кетона 3 или 4 с арилгидразином (замещенным арилгидразином) в чистой уксусной кислоте при температуре от комнатной до 40°С для k=1, и при температуре от комнатной до 75°С для k=0, и при приблизительно 120°С в закрытой пробирке для гетероарилгидразинов приводит к получению соединения формулы (I) (стадия в).

Функциональные группы, имеющиеся в радикалах R¹ и R⁴, могут быть на этой стадии синтеза превращены в другие функциональные группы с использованием общепринятых методик, обычно известных из предшествующего уровня техники. Типичными примерами являются замещение заместителя иодо- или бромо- аминогруппой с условиях конденсации Бухвальда (Buchwald) или замещение заместителя иодо- или бромо- группой 1 -алкинил в условиях конденсации Соногашира (Sonogashira). Такие алкинильные фрагменты могут быть затем модифицированы в алкильные фрагменты посредством гидрирования. Функциональные группы, имеющиеся у радикала R⁵, могут быть превращены в другие группы с получением при этом групп, перечисленных для

R¹ и R⁴, или превращением алкоксикарбонильной группы в карбоксильную группу посредством гидролиза в присутствии LiOH или NaOH, карбоксильной группы в аминокарбонильную группу с использованием первичного или вторичного амина и агента конденсации пептидов, например, такого как EDCI, превращением алкоксикарбонильной группы в гидроксиалкильный остаток посредством восстановления с использованием LiAlH₄ или превращением гидроксиалкильного остатка во фрагмент простого эфира посредством алкилирования. Если необходимо, азот тетрагидрокарбазолов, 1,2,3,3а,4,8b-тетрагидроциклопента[b]индолов и родственных гетероциклов может быть ВОС-или Z-защищен перед началом проведения этих превращений.

Для получения сульфонилпроизводных 2, необходимых для проведения присоединения по Михаэлю, указанному на схеме 1, могут быть использованы следующие 2 различных метода синтеза. На схеме 2а показан синтез сульфонилпроизводных, который начинают с алкилирования тиолов 1 с использованием электрофила формулы 2 в присутствии основания, получая при этом сульфиды 3. Предпочтительным основанием является либо К₂СО₃ с использованием ацетона в качестве растворителя или NaH в ДМФ (стадия а). Сульфиды 3 далее окисляют до соответствующих сульфонильных производных 4 с использованием либо оксона (пероксимоносульфат калия) в МеОН при комнатной температуре в течение ночи, либо с использованием мХПБК в CHCl₃ или CH₂Cl₂ при комнатной температуре (стадия б).

Схема 2а

Схема 2б

Альтернативный способ получения производных сульфонов показан на схеме 2б. Натриевую соль сульфиновой кислоты 5, которая либо коммерчески доступна, либо может быть получена из соответствующей сульфиновой кислоты и основания, может быть обработана электрофилом 6 с получением при этом сульфоновых производных 4 (см. Y.Nagao, S.Yamada, E. Fujita, Tet. Lett. 1983, 2291-2294).

В том случае, когда необходимо получить соединения формулы I, в которой сульфонильные производные имеют R замещенный [1,3,4]оксадиазольный фрагмент, может быть использован способ, показанный на схеме 3. Добавление гидразингидрата к сложному эфиру 1 (получен таким образом, как показано на схеме 2а, для R⁵=Х-СН₂-(СН₂)_mCO₂Me) в МеОН при комнатной температуре приводит к получению гидразида 2 (стадия а). Гидразид 2 ацилируют уксусным ангидридом в уксусной кислоте с получением при этом промежуточного соединения формулы 3 (стадия б), которое подвергают циклизации с использованием POCl₃ в ацетонитриле, получая при этом соединение 4 (стадия в). В качестве альтернативы, оксадиазол 4 может быть получен обработкой гидразида 2 в POCl₂ в присутствии карбоновой кислоты R⁵³-(CH₂)_v-СООН при кипячении с обратным холодильником (метод г). Дополнительный метод получения производных 4 заключается в обработке гидразида 2 триметилортоформиатом с использованием POCl₃.

Схема 3

Получение сульфонильных производных с замещенным [1,2,4]оксадиазольным фрагментом показано на схеме 4 ниже (соединения 5). Обработка нитрильных производных 1 гидроксиламингидрохлоридом и NaOMe в МеОН при комнатной температуре приводит к получению амино-гидроксиимино производных 2 (стадия а), которые превращают в оксадиазолы 4 посредством взаимодействия с соединением 3 с использованием одного из следующих способов (стадия б).

Способ А. После обработки соединения 2 с использованием NaH в ТГФ при комнатной температуре добавляют сложный эфир 3 и затем реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 2 часов.

Способ Б. В качестве альтернативы 2 обрабатывают при комнатной температуре в ТГФ с использованием 3 (для Х=Cl) в течение 2 часов. После упаривания растворителя полученную смесь кипятят с обратным холодильником в диоксане в течение ночи в присутствии молекулярных сит.

Полученные сульфиды 4 окисляют до сульфонильных производных формулы 5, используя мХПБК при комнатной температуре в CHCl₃ (стадия в).

Схема 4

Получение соединения общей формулы (I), в которой R представляет собой третичную амидную группу, показано на схеме 5. Сложные эфиры типа 1 (полученные с использованием методики, описанной выше) превращают во вторичные амиды 2 посредством взаимодействия с первичным амином и KCN в закрытой пробирке (стадия а). Вос-защита с использованием (Вос)₂О, ДМАП, Et₃N, CH₂Cl₂ при комнатной температуре приводит к получению соединений 3 (стадия б), которые алкилируют через депротонирование с использованием NaH в ТГФ и посредством последующей обработки рядом электрофилов. Удаление защитной группы с использованием ТФУ CH₂Cl₂ приводит к получению целевых соединений 4 (стадия в).

Схема 5

Указанные ниже тесты используют для установления активности соединений формулы (I) и их солей.

Функциональные группы, имеющиеся у R⁴ или R⁵³, могут быть, если это целесообразно или необходимо, превращены в другие функциональные группы на подходящей стадии синтеза по обычным методикам, известным из предшествующего уровня техники. Типичными примерами являются превращение алкоксикарбонильной группы в карбоксильную группу посредством гидролиза в присутствии LiOH, превращение карбоксильной группы в аминокарбонильную группу с использованием первичного или вторичного амина и агента конденсации пептидов, например, такого как EDCI, замещение заместителя иодо- или бромо- аминогруппой в условиях конденсации Бухвальда (Buchwald) или замещение заместителя иодо- или бромо-1-алкинильной группой в условиях конденсации Соногашира (Sonogashira). Если необходимо, азот тетрагидрокарбазолов, 1,2,3,3а,4,8b-тетрагидроцикло-пента[b]индолов и родственных им гетероциклов может быть ВОС- или Z-защищенным перед проведением превращения.

Общая информация

Основная информация об используемых методиках анализа содержится в статье: Nichols J. S. et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain". Anal Biochem. 1998,257: 112-119.

Конструируют экспрессирующие векторы млекопитающих для экспрессии полноразмерных рецепторов человека LXRα и LXRβ. Конструируют бактериальные экспрессирующие векторы для продуцирования глутатион-s-трансферазы (GST, сокр. от англ. glutathione-s-transferase), слитой с доменами связывания лигандов (LBD сокр. от англ. ligand binding domain) рецепторов LXRα человека (аминокислоты от 164 до 447) и LXRβ человека (аминокислоты от 155 до 460). Для этого части последовательностей, кодирующих домены LBD, амплифицируют из полноразмерных клонов посредством полимеразной цепной реакции (ПЦР) и затем субклонируют в плазмидных векторах. Структуру конечных клонов подтверждают секвенированием (определением последовательности) ДНК (Willy et а1., Genes Dev. 1995, 9:1033-45; Song et а1., Proc Nail Acad Sci USA, 1994, 91:10809-13).

Индукцию, экспрессию и очистку слитых белков GST-LBD осуществляют с использованием клеток штамма Е. coli BL21 (pLysS) по общепринятым методикам (см.: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, edited by Ausubel et al).

Исследование связывания с использованием радиоактивных лигандов

Связывание с рецепторами LXRα и LXRβ исследуют в буфере, состоящем из 50 мМ HEPES, рН 7,4, 10 мМ NaCl, 5 мМ MgCl₂. При каждой из реакций, проводимых в лунке 96-луночного планшета, 500 нг GST-LXRα-LBD или 700 нг GST-LXRβ-LBD слитого белка связывают с 80 мкг или 40 мкг SPA-шариков («Pharmacia Amersham») соответственно при конечном объеме, составляющем 50 мкл, при встряхивании. Полученную суспензию инкубируют в течение 1 часа при комнатной температуре и центрифугируют в течение 2 минут при 1300 х g. Супернатант, содержащий несвязанный белок, удаляют и полученный полусухой осадок, оставшийся в пробирке после центрифугирования, содержащий шарики, на поверхности которых располагаются рецепторы, ресуспендируют в 50 мкл буфера. Добавляют радиоактивный лиганд (например, (N-(2,2,2-трифторэтил)-N-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)-фенил]бензолсульфонамид, 100000 распадов в минуту)) и реакционную смесь инкубируют при комнатной температуре в течение 1 часа в присутствии тестируемого соединения, после чего проводят измерение сцинтилляции. Все исследования связывания проводят в 96-луночных планшетах и количество связанного лиганда измеряют с использованием сцинтилляционного счетчика «Packard TopCount», система OptiPlates («Packard»). Кривые зависимости доза-отклик строят для интервала концентраций от 10^-10 М до 10^-4 М.

Клетки почек детенышей хомяков (ВНК-21 АТСС CCL10) выращивают в среде DMEM (модифицированная Дульбекко среда Игла), содержащей 10% FBS при 37°С в атмосфере 95% О₂: 5% CO₂. Клетки высевают в 6-луночные планшеты при плотности, составляющей 10 клеток/лунка, и затем периодически трансфектируют либо с полноразмерным LXRα, либо с полноразмерными LXRβ-экспрессирующими плазмидами плюс плазмид-репортер, экспрессирующий люциферазу, с контролем LXR-реагирующих элементов. Трансфекцию завершают с реагентом « Fugene 6» (фирма «Roche Molecular Biochemicals») в соответствии с предлагаемой фирмой методикой. Через 6 часов после трансфекции клетки собирают посредством обработки трипсином и высевают в 96-луночные планшеты с плотностью 10 клеток/лунка. Через 24 часа, необходимых для прикрепления клеток, среду удаляют и заменяют на 100 мкл среды, не содержащей фенолового красного, но содержащей тестируемые соединения или контрольные лиганды (конечная концентрация ДМСО: 0,1%). После инкубирования клеток вместе с соединениями в течение 24 часов 50 мкл супернатанта удаляют и добавляют 50 мкл люциферазного реагента «Luciferase Constant-Light» (фирма «Roche Molecular Biochemicals») для того, чтобы лизировать клетки и инициировать люциферазную реакцию. Величину люминесценции как характеристику люциферазной активности определяют с использованием счетчика «Packard TopCount». Активацию транскрипции в присутствии тестируемого соединения выражают через кратность изменения люминесценции по сравнению с клетками, которые инкубировали без добавления соединения. Значения ЕС₅₀ вычисляют с использованием программы XLfit («ID Business Solutions Ltd.», Великобритания).

Соединения согласно формуле (I), проявляют активность по данным по меньшей мере одного из описанных выше исследований (ЕС₅₀ или IC₅₀) в концентрации от 0,1 нМ до 100 мкМ, предпочтительно от 0,1 нМ до 1 мкМ (мкМ означает микромолярный).

Например, указанные ниже соединения характеризуются следующими значениями IC₅₀ по данным исследования связывания:

Соединение	Связывание	Связывание
Метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты	LXR-альфа IC50 [мкмоль/л] 1,600	LXR-бета IC50 [мкмоль/л] 0,270
Метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты	0,090	0,050
(RS,SR) {3-[(7-Хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метансульфонил]фенил}диметиламин	0,043	0,006

Соединения формулы I, и/или фармацевтически приемлемые соли, и/или фармацевтически приемлемые сложные эфиры могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например в виде фармацевтических препаратов для энтерального, парентерального или местного введения. Они также могут быть введены, например, перорально, например в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, ректально, например в виде суппозиториев, парентерально, например в виде растворов для инъекций или растворов для вливания, или местно, например в виде мазей, кремов или масел. Пероральное введение является предпочтительным.

Получение фармацевтических препаратов может быть осуществлено с использованием способов, которые известны специалистам в данной области, посредством введения соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически значимыми соединениями, в лекарственную форму, предназначенную для введения, вместе с подходящими, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими веществами-носителями и, если необходимо, с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами.

Подходящие вещества-носители представляют собой не только неорганические вещества, но также и органические вещества. Так, например, в качестве веществ-носителей для таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул могут быть использованы лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли. Подходящие вещества-носители для мягких желатиновых капсул представляют собой, например, растительные масла, воски, жиры и полутвердые и жидкие полиолы (однако в зависимости от природы активного ингредиента в случае мягких желатиновых капсул носитель может и не потребоваться). Подходящие вещества-носители для получения растворов и сиропов представляют собой, например, воду, полиолы, сахарозу, инвертный сахар и т.п. Подходящие носители для приготовления растворов для инъекций представляют собой, например, воду, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Подходящие носители для суппозиториев представляют собой, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры и полутвердые или жидкие полиолы. Подходящие носители для местных препаратов представляют собой глицериды, полусинтетические и синтетические глицериды, гидрированные масла, жидкие воски, жидкие парафины, жидкие жирные спирты, стеролы, полиэтиленгликоли и производные целлюлозы.

В качестве фармацевтических вспомогательных веществ следует рассматривать обычные стабилизаторы, консерванты, смачивающие и эмульгирующие агенты, агенты, улучшающие консистенцию, агенты, улучшающие вкус и запах, соли для регулирования осмотического давления, буферные вещества, солюбилизаторы, подкрашивающие вещества и антиоксиданты.

Дозировка соединений формулы I может варьироваться в широких пределах в зависимости от заболевания, которое подлежит контролю, возраста и конкретного состояния пациента и способа введения и, безусловно, должна соответствовать индивидуальным потребностям в каждом отдельном случае. Для взрослых пациентов дневная дозировка составляет приблизительно от 1 до 1000 мг, в частности следует рассматривать дозировки приблизительно от 1 до 100 мг. В зависимости от степени выраженности симптомов заболевания и конкретного фармакокинетического профиля соединения соединение можно вводить в виде дозированных единиц один или несколько раз в день, например в виде от 1 до 3 единичных дозированных форм.

Удобно для использования, если фармацевтические препараты содержат приблизительно 1-500 мг, предпочтительно 1-100 мг, соединения формулы I.

Приведенные ниже примеры служат для более подробной иллюстрации настоящего изобретения. Однако эти примеры не следует каким-либо образом рассматривать как ограничение объема настоящего изобретения, который определяется формулой настоящего изобретения.

Примеры

Сокращения и обозначения:

ВОС=трет-бутилоксикарбонил, CH₂Cl₂=дихлорметан, CCl₄=тетрахлорметан, мХПБК=м-хлорпербензойная кислота, CuI=иодид меди, ДМАП=4-диметиламинопиридин, ДМФ=диметилформамид, EDCI=1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид, EtOAc=этилацетат, EtOH=этанол, Et₂O=диэтиловый простой эфир, Et₃N=триэтиламин, экв.=эквивалент, основание Хенига=iPr₂NEt=N-этилдиизопропиламин, LiAlH₄=алюмогидрид лития, МеОН=метанол, NaH=гидрид натрия, NaOtBu=трет-бутилат натрия, N-БС=N-бромсукцинимид, КТ=комнатная температура, ТГФ=тетрагидрофуран, NaHCO₃=бикарбонат натрия, NH₄Cl=хлорид аммония, ТФУ=трифторуксусная кислота, NaOH=гидроксид натрия.

Общие замечания

Все реакции проводят в атмосфере аргона.

Пример 1

Метиловый эфир бензолсульфонил-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)уксусной кислоты

1.1 К перемешиваемому раствору 9 г (0,042 моль) метилфенилсульфонил-ацетата в 90 мл МеОН при 0°С, 1,56 мл (0,008 моль, 0,2 экв.) добавляют раствор метоксида натрия (5,4 М в МеОН). Через 15 минут добавляют 4,04 г (0,02 моль) 2-циклогексен-1-она. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 4 часов, разбавляют насыщенным водным раствором NH₄Cl и экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гептан/EtOAc в соотношении 1:1 получают 11,50 г (выход 88%) метилового эфира бензолсульфонил-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, светло-желтое маслянистое вещество, масс-спектр: 311 (МН⁺).

1.2 К 5 г (0,016 моль) метилового эфира бензолсульфонил-(3-оксоцикло-гексил)уксусной кислоты в ледяной уксусной кислоте (30 мл) добавляют 3,17 г (0,018 моль, 1,1 экв.) 4-хлорфенилгидразингидрохлорида и затем реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 2 часов. Добавляют водный раствор NaHCO₃ до достижения рН 7 и затем полученную смесь экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле с последующим растиранием с Et₂O получают 4,3 г (выход 64%) метилового эфира бензолсульфонил-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)уксусной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, светло-коричневое кристаллическое вещество, масс-спектр: 418 (МН⁺).

Пример 2

Метиловый эфир бензолсульфонил-(6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)уксусной кислоты

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 1.2, из метилового эфира бензолсульфонил-(3-оксоциклогексил)-уксусной кислоты и (4-фторфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир бензолсульфонил-(6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)уксусной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, светло-желтое твердое вещество, масс-спектр: 402 (МН⁺).

Пример 3

Метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты

3.1

К перемешиваемому раствору 2 г метилового эфира (6,44 ммоль) бензолсульфонил-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты в 40 мл ДМФ при 0°С добавляют 283 мг (7,09 ммоль, 1,1 экв.) NaH (60%). Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение одного часа и затем добавляют 1,37 г (9,66 ммоль, 1,5 экв.) метилиодида. Через 2 часа при комнатной температуре реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. Два полученных диастереомера разделяют колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гептан/EtOAc в соотношении 2:1, получая при этом 0,79 г (выход 38%) метилового эфира (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 325 (МН⁺) и 0,71 г (выход 34%) метилового эфира (RR,SS)-2-бензолсульфонил-2-(3-оксоциклогексил)-пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 325 (МН⁺).

3.2

К 0,14 г (0,43 ммоль) метилового эфира (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты в ледяной уксусной кислоте (3 мл) добавляют 88 мг (0,47 ммоль, 1,1 экв.) (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида, после чего реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение ночи. Добавляют водный раствор NaHCO₃ до достижения рН 7 и затем полученную смесь экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гептан/EtOAc в соотношении 2:1 с последующим растиранием с Et₂O получают 187 мг (выход 65%) метилового эфира (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 432 (МН⁺).

Энантиомеры разделяют препаративной хиральной ЖХВР. Колонка: хиралпак АД (chiralpak AD), растворитель: 20%изопропанол/гептан

Пример 4

Метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 3.2, из метилового эфира (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты и (4-фторфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 416 (МН⁺).

Пример 5

Метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-метил-2,3,4,9-тетрагидро- 1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 3.2, из метилового эфира (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты и (4-метилфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 412 (МН⁺).

Пример 6

Метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-нитро-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 3.2, из метилового эфира (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты и (4-нитро-фенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-нитро-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 460 (MNH₄ ⁺).

Пример 7

Метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-циано-2,3,4,9-тетрагидро- 1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 3.2, из метилового эфира (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты и (4-цианофенил)гидразин гидрохлорид получают метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-циано-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 423 (МН⁺).

Пример 8

Метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(2-хлор-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,2-b]индол-7-ил)пропионовой кислоты

8.1

К 0,5 г (3,9 ммоль) 6-хлорпиридин-3-иламина в 6 мл 12 М НС1 при -20°С добавляют раствор 0,36 г (5,2 ммоль, 1,3 экв.) нитрита натрия, растворенного в 2 мл Н₂О. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут и затем добавляют 4,4 г (19,5 ммоль, 5 экв.) дигидрата хлорида олова, растворенного в 2 мл 12 М HCl. Реакционной смеси дают нагреться до 4°С в течение 4 минут и затем белый осадок отделяют фильтрацией, промывают, используя Et₂O, с получением при этом 0,35 г (выход 62%) (6-хлорпиридин-3-ил)гидразингидрохлорида в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 144 (МН⁺).

8.2

В закрытой пробирке 50 мг (0,15 ммоль) метилового эфира (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты в 4 мл ледяной уксусной кислоты обрабатывают, используя 27 мг (0,18 ммоль, 1,2 экв.) (6-хлорпиридин-3-ил)гидразингидрохлорида, затем перемешивают при 115°С в течение 3 часов. Добавляют водный раствор NaHCO₃ до достижения рН 7, после чего полученную смесь экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гептан/EtOAc в соотношении 1:1 с последующим растиранием с Et₂O получают 52 мг (выход 76%) метилового эфира (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(2-хлор-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,2-b]индол-7-ил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 433 (МН⁺).

Пример 9

Метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 3.2, из метилового эфира (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты и фенилгидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR-2-бензолсульфонил-2-(2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 398 (МН⁺).

Пример 10

Метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(б-метансульфонил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 3.2, из метилового эфира (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты и (4-метансульфонилфенил)гидразин-гидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-метансульфонил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 476 (МН⁺).

Пример 11

Метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(8-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 3.2, из метилового эфира (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты и (2-фторфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(8-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 416 (МН⁺).

Пример 12

Метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты

12.1

К перемешиваемому раствору 10 г (0,032 моль) метилового эфира бензолсульфонил-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты в 110 мл ДМФ при 0°С добавляют 1,42 г (0,035 моль, 1,1 экв.) NaH (60%). Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение одного часа и затем добавляют 15,71 г (0,048 моль, 1,5 экв.) N-фторбензолсульфонимида. Через 2 часа при комнатной температуре реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. Два полученных диастереомера разделяют колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гептан/EtOAc в соотношении 2:1, получая при этом 3,06 г (выход 27%) метилового эфира (RS,SR)бензолсульфонилфтор-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 329 (МН⁺) и 3,2 г (выход 28%) метилового эфира (RR,SS)- бензолсульфонилфтор-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 329 (МН⁺).

12.2

К 1,70 г (5,2 ммоль) метилового эфира (RS,SR)бензолсульфонилфтор-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты в ледяной уксусной кислоте (20 мл), 1,05 г (5,72 ммоль, 1,1 экв.) добавляют (4-хлорфенил)гидразингидрохлорид и затем реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение ночи. Добавляют водный раствор NaHCO₃ до достижения рН 7, после чего полученную смесь экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гептан/EtOAc в соотношении 2:1 с последующим растиранием с Et₃O получают 1,56 г (выход 70%) метилового эфира (RS,SR)бензолсульфонил-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 436 (МН⁺).

Энантиомеры разделяют препаративной хиральной ЖХВР. Колонка: хиралпак АД (chiralpak AD), растворитель: 20%изопропанол/гептан

Пример 13

Метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонилфтор-(6-метил-2,3,4,9-тетрагидро- 1H-карбазол-2-ил)уксусной кислоты

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 12.2, из метилового эфира (RS,SR)бензолсульфонилфтор-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты и (4-метилфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонилфтор-(6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)уксусной кислоты в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 416 (МН⁺).

Пример 14

Метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(6-циано-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 12.2, из метилового эфира (RS,SR)бензолсульфонилфтор-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты и (4-цианофенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(6-циано-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 427 (МН⁺).

Пример 15

Метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(6-бромо-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 12.2, из метилового эфира (RS,SR)бензолсульфонилфтор-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты и (4-бромофенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(6-бромо-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 480; 482 (МН⁺).

Пример 16

Метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(2-хлор-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,2-b]индол-7-ил)фторуксусной кислоты

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 8.2, из метилового эфира (RS,SR)бензолсульфонилфтор-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты и (6-хлорпиридин-3-ил)гидразин-гидрохлорида (пример 8.1) получают метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(2-хлор-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,2-b]индол-7-ил)фторуксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 437 (МН⁺).

Примеры 17-18

Метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(6-бромо-7-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты и

метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(6-бромо-5-фтор-2,3,4,9-тетрагидро- 1H-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 12.2, из метилового эфира (RS,SR)бензолсульфонилфтор-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты и (4-бромо-3-фторфенил)гидразин-гидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(6-бромо-7-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 515; 517 (MNH₄ ⁺); (пример 17) и метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(6-бромо-5-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 515;

517 (MNH₄ ⁺); (пример 18). Указанные два региоизомера получают в соотношении, составляющем 1:1, и разделяют колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь гептан/EtOAc в соотношении 2:1.

Пример 19

Метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b] индол-2-ил)пропионовой кислоты

19.1

К перемешиваемому раствору 1,26 г (5,9 ммоль) метилфенил-сульфонилацетата в 20 мл МеОН при 0°С, 0,22 мл (1,17 ммоль, 0,2 экв.) добавляют раствор метоксида натрия (5,4 М в МеОН). Через 15 минут добавляют 0,53 г (6,5 ммоль, 1,1 экв.) циклопент-2-енона. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 4 часов, разбавляют насыщенным водным раствором NH₄Cl и затем экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают.После колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гептан/EtOAc в соотношении 1:1 получают 1,34 г (выход 77%) метилового эфира бензолсульфонил-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, бесцветное маслянистое вещество, масс-спектр: 297 (МН⁺).

19.2

К перемешиваемому раствору 2,4 г (8,1 ммоль) метилового эфира бензолсульфонил-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты в 15 мл ДМФ при 0°С добавляют 389 мг (8,9 ммоль, 1,1 экв.) NaH (60%). Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение одного часа и затем добавляют 1,72 г (12,1 ммоль, 1,5 экв.) метилиодида. Через 2 часа при комнатной температуре реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. Два полученных диастереомера разделяют колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гептан/EtOAc (в соотношении 2:1 до 2:1), получают 0,78 г (выход 31%) метилового эфира (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(3-оксоциклопентил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 311 (МН⁺) и 0,53 г (выход 21%) метилового эфира (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(3-оксоциклопентил)-пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 311 (МН⁺).

19.3

К 100 мг (0,32 ммоль) метилового эфира (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(3-оксоциклопентил)пропионовой кислоты в ледяной уксусной кислоте (3 мл), 63 мг (0,35 ммоль, 1,1 экв.) добавляют (4-хлорфенил)гидразингидрохлорид и затем реакционную смесь нагревают при 70°С в течение приблизительно 5 часов. До тех пор, пока реакция не завершится, ход реакции контролируют по данным ЖХВР и ТСХ. Добавляют водный раствор NaHCO₃ до достижения рН 7 и затем полученную смесь экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гептан/EtOAc в соотношении 1:1 с последующим растиранием с Et₂O получают 45 мг (выход 34%) метилового эфира (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 418 (МН⁺).

Пример 20

Метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-бромо-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 19.3, из метилового эфира (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(3-оксоциклопентил)пропионовой кислоты и (4-бромофенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-бромо-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 461; 463 (МН⁺).

Пример 21

Метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-циано-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 19.3, из метилового эфира (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(3-оксоциклопентил)пропионовой кислоты и (4-цианофенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-циано-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества, масс-спектр: 409 (МН⁺).

Пример 22

Метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-метил-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 19.3, из метилового эфира (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(3-оксоциклопентил)пропионовой кислоты и (4-метилфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-метил-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 398 (МН⁺).

Пример 23

Метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты

23.1

К перемешиваемому раствору 1,34 г (4,5 ммоль) метилового эфира бензолсульфонил-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты в 15 мл ДМФ при 0°С добавляют 199 мг (5,0 ммоль, 1,1 экв.) NaH (60%). Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение одного часа и затем добавляют 2,14 г (6,75 ммоль, 1,5 экв.) N-фторбензолсульфонимида. Через 2 часа при комнатной температуре реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. Два полученных диастереомера разделяют колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гептан/EtOAc (в соотношении от 2:1 до 2:1), получая при этом 0,40 г (выход 28%) метилового эфира (RS,SR)бензолсульфонилфтор-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 332 (MNH₄ ⁺) и 0,52 г (выход 37%) метилового эфира (RR,SS)- бензолсульфонилфтор-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 332 (MNH₄ ⁺).

23.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 19.3, из метилового эфира (RS,SR)бензолсульфонилфтор-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 439 (MNH₄ ⁺).

Пример 24

Метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(7-бромо-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b] индол-2-ил)фторуксусной кислоты

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 19.3, из метилового эфира (RS,SR)бензолсульфонилфтор-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты и (4-бромофенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(7-бромо-1,2,3,4-тетрагидроциклопента-[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 466; 468 (МН⁺).

Пример 25

Метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(5-хлор-1,2,3,8-тетрагидро-4,8-диазациклопента[а]инден-2-ил)фторуксусной кислоты

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 19.3, из метилового эфира (RS,SR)бензолсульфонилфтор-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты и (6-хлорпиридин-3-ил)гидразин-гидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(5-хлор-1,2,3,8-тетрагидро-4,8-диазациклопента[а]инден-2-ил)фторуксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 423 (МН⁺).

Примеры 26-27

Метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(7-бромо-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты и метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(7-бромо-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 19.3, из метилового эфира (RS,SR)бензолсульфонилфтор-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты и (4-бромо-3-фторфенил)гидразин-гидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(7-бромо-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества, масс-спектр: 484; 486 (МН⁺); (пример 26) и метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(7-бромо-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества, масс-спектр: 484; 486 (МН⁺); (пример 27). Указанные два региоизомера получают в соотношении, составляющем 1:1, и затем разделяют колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гептан/EtOAc в соотношении 2:1.

Пример 28

Метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-(нафталин-1-сульфонил)пропионовой кислоты

28.1

К перемешиваемой суспензии 3,1 г (0,019 моль) нафталин-1-тиола и 2,94 г (0,021 моль, 1,1 экв.) К₂СО₃ в 100 мл пропан-2-она, охлажденной при 0°С, добавляют в один прием 3,15 г (0,029 моль, 1,5 экв.) метилового эфира хлоруксусной кислоты. Ледяную баню убирают, реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтруют, растворитель упаривают и полученный остаток переносят в 100 мл МеОН. Добавляют 14,3 г (0,023 моль, 1,2 экв.) оксона (пероксимоносульфат калия), после чего реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Соли отфильтровывают, растворитель упаривают и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гептан/EtOAc (в соотношении от 4:1 до 1:2), получая при этом 2,78 г (выход 55%) метилового эфира (нафталин-1-сульфонил)уксусной кислоты в виде светло-желтого маслянистого вещества, масс-спектр: 265 (МН⁺).

28.2

К перемешиваемому раствору 2,75 г (0,010 моль) метилового эфира (нафталин-1-сульфонил)уксусной кислоты в 100 мл МеОН при комнатной температуре добавляют 0,19 мл (0,011 моль, 1,1 экв.) раствора метоксида натрия (5,4 М в МеОН). Через 15 минут добавляют 1,1 г (0,011 моль, 1,1 экв.) 2-циклогексен-1-она. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем дополнительно 4 часа при 60°С, разбавляют водным раствором NH₄Cl и экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гептан/EtOAc (в соотношении от 4:1 до 1:2) получают 1,78 г (выход 48%) метилового эфира (нафталин-1-сульфонил)-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, светло-оранжевое маслянистое вещество, масс-спектр: 361 (МН⁺).

28.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 3.1: 1,74 г (4,8 ммоль) метилового эфира (нафталин-1-сульфонил)-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты растворяют в 10 мл ДМФ при 0°С. Добавляют 232 мг (5,3 ммоль, 1,1 экв.) NaH (60%) и затем реакционную смесь перемешивают 30 минут перед добавлением 1,03 г (7,2 ммоль, 1,5 экв.) метилиодида. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, выливают в воду и экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. Два полученных диастереомера разделяют колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь AcOEt/гептан в соотношении 2:1, получают 0,30 г (выход 17%) метилового эфира (RS,SR)-2-(нафталин-1-сульфонил)-2-(3-оксоциклогексил)-пропионовой кислоты в виде белого вспененного вещества. Масс-спектр: 375 (МН⁺) и 0,42 г (выход 23%) метилового эфира (RS,SR)-2-(нафталин-1-сульфонил)-2-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 375 (МН⁺).

28.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 3.2, из метилового эфира (RS,SR)-2-(нафталин-1-сульфонил)-2-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-(нафталин-1-сульфонил)пропионовой кислоты в виде коричневого твердого вещества, масс-спектр: 483 (МН⁺).

Пример 29

Метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-(нафталин-2-сульфонил)пропионовой кислоты

29.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.1, из нафталин-2-тиола и метилового эфира хлоруксусной кислоты получают метиловый эфир (нафталин-2-сульфонил)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 265 (МН⁺).

29.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.2, из метилового эфира (нафталин-2-сульфонил)уксусной кислоты и циклогексен-1-она получают метиловый эфир (нафталин-2-сульфонил)-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, светло-оранжевое маслянистое вещество, масс-спектр: 361 (МН⁺).

29.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.3, из метилового эфира (нафталин-2-сульфонил)-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты и метилиодида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-(нафталин-2-сульфонил)-2-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 375 (МН⁺).

29.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 3.2, из метилового эфира (RS,SR)-2-(нафталин-2-сульфонил)-2-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-(нафталин-2-сульфонил)пропионовой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 483 (МН⁺).

Пример 30

Метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-(3,4-дихлорбензолсульфонил)пропионовой кислоты

30.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.1, из 3,4-дихлорбензолтиола и метилового эфира хлоруксусной кислоты получают метиловый эфир (3,4-дихлорбензолсульфонил)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 284 (МН⁺).

30.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.2, из метилового эфира (3,4-дихлорбензолсульфонил)уксусной кислоты и циклогексен-1-она получают метиловый эфир (3,4-дихлор-бензолсульфонил)-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, светло-желтое твердое вещество, масс-спектр: 380 (МН⁺).

30.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.3, из метилового эфира (3,4-дихлорбензолсульфонил)-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты и метилиодида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-(3,4-дихлорбензолсульфонил)-2-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 394 (МН⁺).

30.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 3.2, из метилового эфира (RS,SR)-2-(3,4-дихлорбензолсульфонил)-2-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-(3,4-дихлорбензолсульфонил)пропионовой кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества, масс-спектр: 501 (МН⁺).

Пример 31

Метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-(толуол-3-сульфонил)пропионовой кислоты

31.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.1, из метилового эфира 3-метилбензолтиола и хлоруксусной кислоты получают метиловый эфир (толуол-3-сульфонил)уксусной кислоты в виде бесцветного маслянистого вещества, масс-спектр: 229 (МН⁺).

31.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.2, из метилового эфира (толуол-3-сульфонил)уксусной кислоты и циклогексен-1-она получают метиловый эфир (3-оксоциклогексил)-(толуол-3-сульфонил)уксусной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, светло-желтое маслянистое вещество, масс-спектр: 325 (МН⁺).

31.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.3, из метилового эфира (3-оксоциклогексил)-(толуол-3-сульфонил)уксусной кислоты и метилиодида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-(3-оксоциклогексил)-(толуол-3-сульфонил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 339 (МН⁺).

31.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 3.2, из метилового эфира (RS,SR)-2-(3-оксоциклогексил)-(толуол-3-сульфонил)пропионовой кислоты и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-(толуол-3-сульфонил)пропионовой кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества, масс-спектр: 446 (МН⁺).

Пример 32

Метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-(3 -метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты

32.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.1, из 3-метоксибензолтиола и метилового эфира хлоруксусной кислоты получают метиловый эфир (3-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты в виде светло-коричневого маслянистого вещества, масс-спектр: 245 (МН⁺).

32.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.2, из метилового эфира (3-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты и циклогексен-1-она получают метиловый эфир (3-метоксибензол-сульфонил)-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, светло-оранжевое маслянистое вещество, масс-спектр: 341 (МН⁺).

32.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.3, из метилового эфира (3-метоксибензолсульфонил)-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты и метилиодида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-(3-метоксибензолсульфонил)-2-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты в виде бесцветного маслянистого вещества, масс-спектр; 355 (МН⁺)).

32.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 3.2, из метилового эфира (RS,SR)-2-(3-метоксибензолсульфонил)-2-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-(3-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества, масс-спектр: 462 (МН⁺).

Пример 33

Метиловый эфир (RS,SR)-2-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро- 177-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты

33.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.1, из 2-хлорбензолтиола и метилового эфира бромуксусной кислоты получают метиловый эфир (2-хлорбензолсульфонил)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 249 (МН⁺).

33.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.2, из метилового эфира (2-хлорбензолсульфонил)уксусной кислоты и циклогексен-1-она получают метиловый эфир (2-хлорбензолсульфонил)-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, бесцветное маслянистое вещество, масс-спектр: 345 (МН⁺).

33.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.3, из метилового эфира (2-хлорбензолсульфонил)-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты и метилиодида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты в виде белых кристаллов, масс-спектр: 359 (МН⁺).

33.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 3.2, из метилового эфира (RS,SR)-2-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества, масс-спектр: 467 (МН⁺).

Пример 34

Метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-(2-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты

34.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.1, из 2-метоксибензолтиола и метилового эфира хлоруксусной кислоты получают метиловый эфир (2-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты в виде белых кристаллов, масс-спектр: 245 (МН⁺).

34.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.2, из метилового эфира (2-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты и циклогексен-1-она получают метиловый эфир (2-метокси-бензолсульфонил)-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, светло-желтое маслянистое вещество, масс-спектр: 341 (МН⁺).

34.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.3, из метилового эфира (2-метоксибензолсульфонил)-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты и метилиодида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-(2-метоксибензолсульфонил)-2-(3-оксоцикло-гексил)пропионовой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 355 (МН⁺).

34.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 3.2, из метилового эфира (RS,SR)-2-(2-метоксибензолсульфонил)-2-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-(2-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества, масс-спектр: 462 (МН⁺).

Пример 35

Метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-(4-фторбензолсульфонил)пропионовой кислоты

35.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.1, из метилового эфира 4-фторбензолтиола и бромуксусной кислоты получают метиловый эфир (4-фторбензолсульфонил)уксусной кислоты в виде бесцветного маслянистого вещества, масс-спектр: 233 (МН⁺).

35.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.2, из метилового эфира (4-фторбензолсульфонил)уксусной кислоты и циклогексен-1-она получают метиловый эфир (4-фторбензолсульфонил)-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, белые кристаллы, масс-спектр: 329 (МН⁺).

35.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.3, из метилового эфира (4-фторбензолсульфонил)-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты и метилиодида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-(4-фторбензолсульфонил)-2-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 343 (МН⁺).

35.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 3.2, из метилового эфира (RS,SR)-2-(4-фторбензолсульфонил)-2-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-(4-фторбензолсульфонил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 450 (МН⁺).

Пример 36

Метиловый эфир (RS,SR)-2-(3-хлорбензолсульфонил)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты

36.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.1, из 3-хлорбензолтиола и метилового эфира бромуксусной кислоты получают метиловый эфир (3-хлорбензолсульфонил)уксусной кислоты в виде бесцветного маслянистого вещества, масс-спектр: 249 (МН⁺).

36.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.2, из метилового эфира (3-хлорбензолсульфонил)уксусной кислоты и циклогексен-1-она получают метиловый эфир (3-хлорбензолсульфонил)-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, светло-желтое маслянистое вещество, масс-спектр: 345 (МН⁺).

36.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.3, из метилового эфира (3-хлорбензолсульфонил)-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты и метилиодида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-(3-хлорбензолсульфонил)-2-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 359 (МН⁺).

36.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 3.2, из метилового эфира (RS,SR)-2-(3-хлорбензолсульфонил)-2-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-(3-хлорбензолсульфонил)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 467 (МН⁺).

Пример 37

Метиловый эфир (RS,SR)-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фтор-(4-фторбензолсульфонил)уксусной кислоты

37.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 12.1, из метилового эфира (4-фторбензолсульфонил)-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты и N-фторбензолсульфонимида получают метиловый эфир (RS,SR)фтор-(4-фторбензолсульфонил)-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты в виде бесцветного маслянистого вещества, масс-спектр: 347 (МН⁺).

37.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 12.2, из метилового эфира (RS,SR)фтор-(4-фторбензолсульфонил)-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фтор-(4-фторбензолсульфонил)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 454 (МН⁺).

Пример 38

Метиловый эфир (RS,SR)-(3-хлорбензолсульфонил)-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты

38.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 12.1, из метилового эфира (3-хлорбензолсульфонил)-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты и N-фторбензолсульфонимида получают метиловый эфир (RS,SR)-(3-хлорбензолсульфонил)- фтор-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 363 (МН⁺).

38.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 12.2, из метилового эфира (RS,SR)-(3-хлорбензолсульфонил)- фтор-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-(3-хлорбензолсульфонил)-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 471 (МН⁺).

Пример 39

Метиловый эфир (RS,SR)-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фтор-(3-фторбензолсульфонил)уксусной кислоты 39.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.1, из 3-фторбензолтиола и метилового эфира хлоруксусной кислоты получают метиловый эфир (3-фторбензолсульфонил)уксусной кислоты в виде бесцветного маслянистого вещества, масс-спектр: 233 (МН⁺).

39.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.2, из метилового эфира (3-фторбензолсульфонил)уксусной кислоты и циклогексен-1-она получают метиловый эфир (3-фторбензолсульфонил)-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, светло-желтое маслянистое вещество, масс-спектр: 329 (МН⁺).

39.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 12.1, из метилового эфира (3-фторбензолсульфонил)-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты и N-фторбензолсульфонимида получают метиловый эфир (RS,SR)фтор-(3-фторбензолсульфонил)- (3-оксоциклогексил)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 347 (МН⁺).

39.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 12.2, из метилового эфира (RS,SR)фтор-(3-фторбензолсульфонил)-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фтор-(3-фторбензолсульфонил)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 454 (МН⁺).

Пример 40

Метиловый эфир (RS,SR)-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-(3,4-дифторбензолсульфонил)фторуксусной кислоты

40.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.1, из 3,4-дифторбензолтиола и метилового эфира хлоруксусной кислоты получают метиловый эфир (3,4-дифторбензолсульфонил)уксусной кислоты в виде бесцветного маслянистого вещества, масс-спектр: 251 (МН⁺).

40.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.2, из метилового эфира (3,4-дифторбензолсульфонил)уксусной кислоты и циклогексен-1-она получают метиловый эфир (3,4-дифторбензол-сульфонил)-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, светло-желтое маслянистое вещество, масс-спектр: 347 (МН⁺)).

40.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 12.1, из метилового эфира (3,4-дифторбензолсульфонил)-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты и N-фторбензолсульфонимида получают метиловый эфир (RS,SR)-(3,4-дифторбензолсульфонил)фтор-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 365 (МН⁺).

40.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 12.2, из метилового эфира (RS,SR)-(3,4-дифторбензолсульфонил)фтор-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-(3,4-дифторбензолсульфонил)фторуксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 472 (МН⁺).

Пример 41

Метиловый эфир (RS,SR)-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фтор-(пиридин-3-сульфонил)уксусной кислоты

41.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.1, из пиридин-3-тиола и метилового эфира хлоруксусной кислоты получают метиловый эфир (пиридин-3-сульфонил)уксусной кислоты в виде желтого маслянистого вещества, масс-спектр: 216 (МН⁺).

41.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.2, из метилового эфира (пиридин-3-сульфонил)уксусной кислоты и циклогексен-1-она получают метиловый эфир (3-оксоциклогексил)-(пиридин-3-сульфонил)уксусной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, желтое маслянистое вещество, масс-спектр: 312 (МН⁺).

41.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 12.1, из метилового эфира (3-оксоциклогексил)-(пиридин-3-сульфонил)уксусной кислоты и N-фторбензолсульфонимида получают метиловый эфир (RS,SR)фтор-(3-оксоциклогексил)-(пиридин-3-сульфонил)уксусной кислоты в виде белых кристаллов, масс-спектр: 330 (МН⁺).

41.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 12.2, из метилового эфира (RS,SR)фтор-(3-оксоциклогексил)-(пиридин-3-сульфонил)уксусной кислоты и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фтор-(пиридин-3-сульфонил)уксусной кислоты в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 437 (МН⁺).

Пример 42

Метиловый эфир (RS,SR)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фтор-(3-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты

42.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 19.1, из метилового эфира (3-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты и циклопент-2-енона получают метиловый эфир (3-метоксибензол-сульфонил)-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, белое твердое вещество, масс-спектр: 327 (МН⁺).

42.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 23.1, из метилового эфира (3-метоксибензолсульфонил)-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты и N-фторбензол-сульфонимида получают метиловый эфир (RS,SR)фтор-(3-метокси-бензолсульфонил)-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 345 (МН⁺).

42.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 23.2, из метилового эфира (RS,SR)фтор-(3-метоксибензолсульфонил)-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фтор-(3-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 452 (МН⁺).

Пример 43

Метиловый эфир (RS,SR)-(3-хлорбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты

43.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 19.1, из метилового эфира (3-хлорбензолсульфонил)уксусной кислоты и циклопент-2-енона получают метиловый эфир (3-хлорбензолсульфонил)-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, бесцветное маслянистое вещество, масс-спектр: 348 (MNH₄ ⁺).

43.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 23.1, из метилового эфира (3-хлорбензолсульфонил)-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты и N-фторбензолсульфонимида получают метиловый эфир (RS,SR)-(3-хлорбензолсульфонил)фтор-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 366 (MNH₄ ⁺).

43.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 23.2, из метилового эфира (RS,SR)-(3-хлорбензолсульфонил)фтор-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-(3-хлорбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества, масс-спектр: 457 (МН⁺).

Пример 44

Метиловый эфир (RS,SR)-7(-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фтор-(пиридин-2-сульфонил)уксусной кислоты

44.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 28.1, из пиридин-2-тиола и метилового эфира хлоруксусной кислоты получают метиловый эфир (пиридин-2-сульфонил)уксусной кислоты в виде бесцветного маслянистого вещества, масс-спектр: 216 (МН⁺).

44.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 19.1, из метилового эфира (пиридин-2-сульфонил)уксусной кислоты и циклопент-2-енона получают метиловый эфир (3-оксоциклопентил)-(пиридин-2-сульфонил)уксусной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, бесцветное маслянистое вещество, масс-спектр: 298 (МН⁺).

44.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 23.1, из метилового эфира (3-оксоциклопентил)-(пиридин-2-сульфонил)уксусной кислоты и N-фторбензолсульфонимида получают метиловый эфир (RS,SR)фтор-(3-оксоциклопентил)-(пиридин-2-сульфонил)-уксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 316 (МН⁺).

44.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 23.2, из метилового эфира (RS,SR)фтор-(3-оксоциклопентил)-(пиридин-2-сульфонил)уксусной кислоты и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фтор-(пиридин-2-сульфонил)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 423 (МН⁺).

Пример 45

Метиловый эфир (RS,SR)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фтор-(3-фторбензолсульфонил)уксусной кислоты

45.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 19.1, из метилового эфира (3-фторбензолсульфонил)уксусной кислоты и циклопент-2-енон получают метиловый эфир (3-фторбензолсульфонил)-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, бесцветное маслянистое вещество, масс-спектр: 315 (МН⁺).

45.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 23.1, из метилового эфира (3-фторбензолсульфонил)-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты и N-фторбензолсульфонимида получают метиловый эфир (RS,SR)фтор-(3-фторбензолсульфонил)-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 333 (МН⁺).

45.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 23.2, из метилового эфира (RS,SR)фтор-(3-фторбензолсульфонил)-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-(7-хлор-l, 2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фтор-(3-фторбензолсульфонил)уксусной кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества, масс-спектр: 440 (МН⁺).

Пример 46

Метиловый эфир (RS,SR)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)-(3,4-дифторбензолсульфонил)фторуксусной кислоты

46.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 19.1, из метилового эфира (3,4-дифторбензолсульфонил)уксусной кислоты и циклопент-2-енона получают метиловый эфир (3,4-дифтор-ензолсульфонил)-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, бесцветное маслянистое вещество, масс-спектр: 333 (МН⁺).

46.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 23.1, из метилового эфира (3,4-дифторбензолсульфонил)-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты и N-фторбензолсульфонимида получают метиловый эфир (RS,SR)-(3,4-дифторбензолсульфонил)фтор-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 351 (МН⁺).

46.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 23.2, из метилового эфира (RS,SR)-(3,4-дифторбензолсульфонил)фтор-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-(7-xлop-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)-(3,4-дифторбензолсульфонил)фторуксусной кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества, масс-спектр: 458 (МН⁺).

Пример 47

Метиловый эфир (RS,SR)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фтор-(пиридин-3-сульфонил)уксусной кислоты

47.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 19.1, из метилового эфира (пиридин-3-сульфонил)уксусной кислоты и циклопент-2-енона получают метиловый эфир (пиридин-3-сульфонил)-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, желтое маслянистое вещество, масс-спектр: 298 (МН⁺).

47.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 23.1, из метилового эфира (пиридин-3-сульфонил)-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты и N-фторбензолсульфонимида получают метиловый эфир (RS,SR)фтор-(3-оксоциклопентил)-(пиридин-3-сульфонил)уксусной кислоты в виде белых кристаллов, масс-спектр: 333 (MNH₄ ⁺).

47.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 23.2, из метилового эфира (RS,SR)фтор-(3-оксоциклопентил)-(пиридин-3-сульфонил)уксусной кислоты и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фтор-(пиридин-3-сульфонил)уксусной кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества, масс-спектр: 423 (МН⁺).

Пример 48

Метиловый эфир (RS,SR)-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)-2-(пиридин-2-сульфонил)пропионовой кислоты

48.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 19.2, из метилового эфира (3-оксоциклопентил)-(пиридин-2-сульфонил)уксусной кислоты (пример 44.2) и метилиодида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-(3-оксоциклопентил)-2-(пиридин-2-сульфонил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 312 (МН⁺).

48.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 19.3, из метилового эфира (RS,SR)-2-(3-оксоциклопентил)-2-(пиридин-2-сульфонил)пропионовой кислоты и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-(7-хлор-l,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)-2-(пиридин-2-сульфонил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 419 (МН⁺).

Пример 49

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовая кислота

К 50 мг (0,115 ммоль) метилового эфира (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты (пример 3) в 4 мл смеси ТГФ/МеОН в соотношении 1:1 добавляют 0,29 мл 2 М раствора NaOH (0,58 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 часов, подкисляют до рН 6 водным раствором NH₄Cl и экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле, используя CH₂Cl₂/МеОН в соотношении 3:1, получают 40 мг (выход 82%) (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 435 (MNH₄ ⁺).

Пример 50

(RS,SR)бензолсульфонил-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторуксусная кислота

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 49, из метилового эфира (RS,SR)бензолсульфонил-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты получают (RS,SR)бензолсульфонил-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторуксусную кислоту в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 420 (М-Н)^-.

Пример 51

(RS,SR)-2-(1-бензолсульфонил-2-метокси-1-метилэтил)-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол

51.1

Обрабатывают 350 мг (0,81 ммоль) метилового эфира (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты (получен согласно примеру 3) в 10 мл ТГФ при 0°С, используя 39 мг (0,89 ммоль, 1,1 экв.) NaH (55% в минеральном масле) и добавляя порциями в течение 30 минут. Добавляют 0,10 мл (1,22 ммоль, 1,5 экв.) 1-хлор-2-метокси-этана и убирают баню со льдом. Через 2 часа реакцию останавливают добавлением к реакционной смеси насыщенного водного раствора NH₄Cl, затем экстрагируют, используя EtOAc, и органическую фазу высушивают над Na₂SO₄. После упаривания растворителя получают метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-9-метоксиметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты в виде желтого твердого вещества, масс-спектр: 493 (MNH₄ ⁺). Неочищенное вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

51.2

К 402 мг (0,84 ммоль) метилового эфира (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-9-метоксиметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты в 6 мл ТГФ добавляют 1,0 мл (1,0 ммоль, 1,2 экв.) LiAlH₄ в ТГФ при комнатной температуре. Через 30 минут реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют, используя EtOAc, высушивают над Na₂SO₄ и после упаривания растворителя получают (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-9-метоксиметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропан-1-ол в виде бесцветного маслянистого вещества, масс-спектр: 465 (MNH₄ ⁺). Неочищенное вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

51.3

Обрабатывают 130 мг (0,29 ммоль) (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-9-метоксиметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропан-1-ола в 5 мл ТГФ при 0°С, используя 14 мг (0,32 ммоль, 1,1 экв.) NaH (55% в минеральном масле)с добавлением порциями в течение 30 минут. Затем добавляют 30 мкл (0,43 ммоль, 1,5 экв.) Ме1, после чего реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 2 часов, разделяют между EtOAc и насыщенным водным раствором NH₄Cl. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, высушивают над Na₂SO₄ и упаривают. После колоночной хроматографии с использованием смеси гептан/EtOAc в соотношении 1:2 получают 96 мг (выход 72%) (RS,SR)-2-(1-бензолсульфонил-2-метокси-1-метилэтил)-6-хлор-9-метоксиметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазола в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 479 (MNH₄ ⁺).

51.4

95 мг (0,20 ммоль) (RS,SR)-2-(1-бензолсульфонил-2-метокси-1-метилэтил)-6-хлор-9-метоксиметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазола растворяют в 8 мл смеси МеОН/ТГФ в соотношении 1:1 и добавляют 5 капель HCl (12 М). Температуру повышают до 55°С и полученный раствор перемешивают в течение 6 часов. Посредством добавления 2 М раствора NaHCO₃ раствор нейтрализуют до рН 7 и затем полученную смесь экстрагируют, используя EtOAc. После колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гептан/EtOAc в соотношении 2:1 получают 11 мг (выход 13%) (RS,SR)-2-(1-бензолсульфонил-2-метокси-1-метилэтил)-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазола в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 418 (МН⁺).

Пример 52

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионитрил

52.1

К 9,4 г (0,052 моль) бензолсульфонилацетонитрила в 200 мл DME при -50°С добавляют 7,8 мл (0,052 моль, 1 экв.) TMEDA и 32,4 мл (0,052 мл, 1 экв.) nBuLi (1,6 М в гексане) и продолжают перемешивание в течение 45 минут. К полученной белой суспензии добавляют 4,98 г (0,052 моль, 1 экв.) циклогекс-2-енона и температуру повышают до -10°С в течение 4 часов. Реакционную смесь выливают в 180 мл 1 М раствора НС1, экстрагируют, используя EtOAc, и затем объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄. После упаривания растворителя и перекристаллизации из смеси AcOEt/Et₂O получают 8,25 г (выход 57%) бензолсульфонил-(3-оксоциклогексил)ацетонитрила в виде рацемической смеси диастереомеров, белые кристаллы, масс-спектр: 278 (МН⁺) (по аналогии с: E.Hatzigrigoriou, L.Wartski, Synth. Comm., 1983, 14 (4), 319-235).

52.2

Обрабатывают 4,0 г (0,014 моль) бензолсульфонил-(3-оксоциклогексил)-ацетонитрила в 40 мл ДМФ, используя 0,69 г (0,016 моль, 1,1 экв.) NaH (55% в минеральном масле) с добавлением порциями в течение 30 минут при 0°С. Затем добавляют 3,07 г (0,022 моль, 1,5 экв.) метилиодида, после чего баню со льдом убирают. Через 2 часа реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси AcOEt/гептан в соотношении 1; 1 получают 4 г (выход 98%) 2-бензолсульфонил-2-(3-оксоциклогексил)пропионитрила в виде рацемической смеси диастереомеров, белое твердое вещество, масс-спектр: 292 (МН⁺).

52.3

К 322 мг (1,10 ммоль) 2-бензолсульфонил-2-(3-оксоциклогексил)-пропионитрила в 10 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 193 мг (1,21 ммоль, 1,1 экв.) (4-метилфенил)гидразингидрохлорида и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют водный раствор NaHCO₃ до достижения рН 7, после чего полученный продукт экстрагируют, используя EtOAc. Органическую фазу высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. Два полученных диастереомера разделяют колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь AcOEt/гептан в соотношении 1:4, затем растирают с Et₂O. Получают 158 мг (выход 38%) (RR,SS)-2-бензол-сульфонил-2-(6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионитрила и 123 мг (выход 29%) (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионитрила в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 379 (МН⁺).

Пример 53

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-23,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионитрил

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 53.3, из 2-бензолсульфонил-2-(3-оксоциклогексил)пропионитрила и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионитрил и (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионитрил в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 397 (М-Н)⁺.

Пример 54

(RS,SR)бензолсульфонил-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторацетонитрил

54.1

Обрабатывают 3,85 г (0,014 моль) бензолсульфонил-(3-оксоциклогексил)-ацетонитрила в 40 мл ДМФ, используя 0,68 г (0,016 моль, 1,1 экв.) NaH (55% в минеральном масле) при добавлении порциями в течение 30 минут при 0°С. Затем добавляют 4,81 г (0,015 моль, 1,1 экв.) N-фторбензолсульфонимида и убирают баню со льдом. Через 2 часа реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают, получая при этом 4 г неочищенного маслянистого вещества, состоящего из смеси рацемических диастереомеров бензолсульфонилфтор-(3-оксоциклогексил)ацетонитрила, которую используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

54.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 52.3, из бензолсульфонилфтор-(3-оксоциклогексил)ацетонитрила и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают (RR,SS)-бензолсульфонил-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторацетонитрил и (RS,SR)бензолсульфонил-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторацетонитрил в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 402 (М).

Пример 55

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-N-метилацетамид

К 400 мг (0,92 ммоль) метилового эфира (RS,SR)бензолсульфонил-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты (получен согласно примеру 12) в закрытой пробирке добавляют 20 мл метиламина (33% мас., раствор в EtOH) и 13 мг (0,27 ммоль, 0,3 экв.) цианида натрия. Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 2 часов и затем растворитель упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле, используя EtOAc, получают 340 мг (выход 86%) (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-N-метилацетамида в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 435 (МН⁺).

Пример 56

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроцикло-пента[b]индол-2-ил)-2-фтор-N-метилацетамид

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 55, из метилового эфира (RS,SR)бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты (получен согласно примеру 23) получают (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)-2-фтор-Н-метилацетамид в виде белого твердого вещества, масс-спектр 438 (MNH₄ ⁺).

Пример 57

(RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-2-(3-фторбензолсульфонил)-N-метилацетамид

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 55, из метилового эфира (RS,SR)-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фтор-(3-фторбензолсульфонил)уксусной кислоты (получен согласно примеру 39) получают (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-2-(3-фторбензолсульфонил)-N-метилацетамид в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 470 (MNH₄ ⁺).

Пример 58

(RS,SR)-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)-2-фтор-2-(3-фторбензолсульфонил)-N-метилацетамид

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 55, из метилового эфира (RS,SR)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фтор-(3-фторбензолсульфонил)уксусной кислоты (получен согласно примеру 45) получают (RS,SR')-2-(7-хлор-1, 2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)-2-фтор-2-(3-фторбензолсульфонил)-N-метилацетамид в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 439 (МН⁺).

Пример 59

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-N,N-диметилацетамид

59.1

К 950 мг (2,18 ммоль) (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-N-метилацетамида (получен согласно примеру 56) в 10 мл CH₂Cl₂ при комнатной температуре добавляют 0,60 мл (4,36 ммоль, 2 экв.) Et₃N, 27 мг (0,22 ммоль, 0,1 экв.) ДМАП и 571 мг (2,62 ммоль, 1,2 экв.) ди-трет-бутилового эфира карбоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем экстрагируют, используя 1 М раствор HCl. Органическую фазу высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии получают 682 мг (выход 59%) трет-бутилового эфира (RS,SR)-2-(бензолсульфонил-фторметилкарбамоилметил)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-карбазол-9-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 552 (MNH₄ ⁺).

59.2

Обрабатывают 680 мг (1,27 ммоль) трет-бутилового эфира (RS,SR)-2-(бензол-сульфонилфторметилкарбамоилметил)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-карбазол-9-карбоновой кислоты в 10 мл ДМФ, используя 83 мг (1,90 ммоль, 1,5 экв.) NaH (55% в минеральном масле) при добавлении порциями в течение 30 минут при 0°С. Затем добавляют 217 мг (1,52 ммоль, 1,2 экв.) метилиодида и реакционную смесь перемешивают дополнительно 30 минут, после чего выливают в воду и экстрагируют, используя EtOAc. Неочищенное вещество растворяют в 10 мл CH₂Cl₂ и затем добавляют 1 мл ТФУ при комнатной температуре. Добавляют водный раствор Na₂CO₃ до достижения рН 7, после чего органическую фазу высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гептан/EtOAc в соотношении 1:1 получают 420 мг (выход 65%) (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-N,N-диметилацетамида в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 449 (МН⁺).

Пример 60

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроцикло-пента[b]индол-2-ил)-2-фтор-N,N-диметилацетамид

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 59, из (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)-2-фтор-N-метилацетамида (получен согласно примеру

57) получают (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)-2-фтор-N,N-диметилацетамид в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 452 (MNH₄ ⁺).

Пример 61

(RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-2-(3-фторбензолсульфонил)-N,N-диметилацетамид

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 59, из (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-2-(3-фторбензолсульфонил)-N-метилацетамида (получен согласно примеру 58) получают (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-2-(3-фторбензолсульфонил)-N,N-диметилацетамид в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 467 (МН⁺).

Пример 62

(RS,SR)-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)-2-фтор-2-(3-фторбензолсульфонил)-N,N-диметилацетамид

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 59, из (RS,SR)-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)-2-фтор-(3-фторбензолсульфонил)-N-метилацетамида (получен согласно примеру

58) получают (RS,SR)-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)-2-фтор-2-(3-фторбензолсульфонил)-N,N-диметилацетамид в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 453 (МН⁺).

Пример 63

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-N-бензил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-N-метилацетамид

Обрабатывают 60 мг (0,112 ммоль) трет-бутилового эфира (RS,SR)-2-(бензолсульфонилфторметилкарбамоилметил)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-карбазол-9-карбоновой кислоты (получен согласно примеру 59.1) в 3 мл ТГФ, используя 7 мг (0,168 ммоль, 1,5 экв.) NaH (55% в минеральном масле) при 0°С в течение 40 минут. Добавляют 38 мг (0,224 ммоль, 2экв.) бромметилбензола и затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель упаривают, полученный остаток растворяют в 3 мл CH₂Cl₂, добавляют 1 мл ТФУ, после чего реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После упаривания растворителя и очистки полученного остатка препаративной ЖХВР (колонка С 18) получают 35 мг (выход 60%) (RS,SR)-2-бензолсульфонил-N-бензил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-N-метилацетамида в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 525 (МН⁺).

Пример 64

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-N-(4-циано-бензил)-2-фтор-N-метилацетамид

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 63, из трет-бутилового эфира (RS,SR)-2-(бензолсульфонил-фторметилкарбамоилметил)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-карбоновой кислоты и 4-бромометилбензонитрила получают (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-N-(4-цианобензил)-2-фтор-N-метилацетамид в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 551 (МН⁺).

Пример 65

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-N-(4-бромбензил)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-N-метилацетамид

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 63, из трет-бутилового эфира (RS,SR)-2-(бензолсульфонил-фторметилкарбамоилметил)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-карбазол-9-карбоновой кислоты и 1-бромо-4-бромометилбензола получают (RS,SR)-2-бензолсульфонил-N-(4-бромбензил)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-N-метилацетамид в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 603; 605 (МН⁺).

Пример 66

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-N-(3,5-дифторбензил)-2-фтор-N-метилацетамид

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 63, из трет-бутилового эфира (RS,SR)-2-(бензолсульфонил-фторметилкарбамоилметил)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-карбазол-9-карбоновой кислоты и 1-бромометил-3,5-дифторбензола получают (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-N-(3,5-дифторбензил)-2-фтор-N-метилацетамид в виде светло-коричневого твердого вещества, масс-спектр: 561 (М).

Пример 67

Метиловый эфир (RS,SR)-4-({[2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фторацетил]метиламино}метил)бензойной кислоты

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 63, из трет-бутилового эфира (RS,SR)-2-(бензолсульфонил-фторметилкарбамоилметил)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-карбоновой кислоты и метилового эфира 4-бромометилбензойной кислоты получают (RS,SR)-4-({[2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фторацетил]-метиламино}метил)бензойной кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества, масс-спектр: 583 (М).

Пример 68

Метиловый эфир (RS,SR)-3-({[2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фторацетил]-метиламино}метил)бензойной кислоты

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 63, из трет-бутилового эфира (RS,SR)-2-(бензолсульфонил-фторметилкарбамоилметил)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-карбазол-9-карбоновой кислоты и метилового эфира 3-бромометилбензойной кислоты получают метиловый эфир (RS,SR)-3-({[2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фторацетил]-метиламино}метил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 583 (М).

Пример 69

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-N-(2-цианобензил)-2-фтор-N-метилацетамид

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 63, из трет-бутилового эфира (RS,SR)-2-(бензолсульфонил-фторметилкарбамоилметил)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-карбоновой кислоты и 2-бромометилбензонитрила получают (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-N-(2-циано-бензил)-2-фтор-N-метилацетамид в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 550 (М).

Пример 70

(RS,SR)-N-аллил-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-N-метилацетамид

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 63, из трет-бутилового эфира (RS,SR)-2-(бензолсульфонил-фторметилкарбамоилметил)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-карбазол-9-карбоновой кислоты и 3-бромопропена получают (RS,SR)-N-аллил-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-N-метилацетамид в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 475 (МН⁺).

Пример 71

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(б-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-N-(3-циано-бензил)-2-фтор-N-метилацетамид

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 63, из трет-бутилового эфира (RS,SR)-2-(бензолсульфонил-фторметилкарбамоилметил)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-карбазол-9-карбоновой кислоты и 3-бромометилбензонитрила получают (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-N-(3-циано-бензил)-2-фтор-N-метилацетамид в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 550 (М).

Пример 72

(RS,SR)-3-({[2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фторацетил]-метиламино}метил)бензойная кислота

К 88 мг (0,151 ммоль) метилового эфира (RS,SR)-3{[2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фторацетил]-метиламино}бензойной кислоты (получен согласно примеру 69) в 5 мл смеси ТГФ/МеОН в соотношении 1:1 добавляют 1 мл 1 М раствора NaOH и затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют водный раствор NH₄Cl до достижения рН 7, полученный продукт экстрагируют, используя EtOAc, высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают растворитель. После перекристаллизации из Et₂O получают 66 мг (выход 77%) (RS,SR)-3-({[2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фторацетил]-метиламино}метил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 570 (МН⁺).

Пример 73

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-N-(3-гидроксиметилбензил)-N-метилацетамид

К 61 мг (0,107 ммоль) (RS,SR)-3-({[2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-lH-карбазол-2-ил)-2-фторацетил]-метиламино}метил)бензойной кислоты (получена согласно примеру 73) в 3 мл ТГФ при 0°С добавляют 160 мкл (0,107 ммоль, 1 экв.) ВН₃. Затем добавляют ТГФ (1М в ТГФ), после чего реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 1 часа, затем разделяют между EtOAc и водой. Органический слой высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле, используя EtOAc/гептан в соотношении 2:1, получают 50 мг (выход 84%) (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-N-(3-гидроксиметилбензил)-N-метилацетамида в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 555 (М).

Пример 74

(RS,SR)-2-[бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол

74.1

К перемешиваемому раствору 5,0 г (0,023 моль) метилового эфира бензолсульфонилуксусной кислоты в 10 мл МеОН при комнатной температуре добавляют 3,50 г (0,070 моль, 3 экв.) гидразингидрата. Через один час растворитель и избыток гидразина удаляют при пониженном давлении, получая при этом 4,90 г (количественный выход) гидразида бензолсульфонилуксусной кислоты в виде бесцветного маслянистого вещества, масс-спектр: 232 (MNH₄ ⁺).

74.2

К перемешиваемому раствору 1,50 г (7,0 ммоль) гидразида бензолсульфонилуксусной кислоты в 5 мл уксусной кислоты добавляют 1,44 г (14,0 ммоль, 2 экв.) ангидрида уксусной кислоты и затем полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют, используя EtOAc, органическую фазу высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают, получая при этом 1,40 г (выход 78%) N-(2-бензолсульфонилацетил)гидразида уксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 274 (MNH₄ ⁺).

74.3

К перемешиваемому раствору 1,40 г (5,5 ммоль) N'-(2-бензолсульфонилацетил)гидразида уксусной кислоты в 50 мл ацетонитрила добавляют 1,02 г (6,5 ммоль, 1,2 экв.) оксихлорида фосфора и затем полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют, используя EtOAc, органическую фазу высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле, используя EtOAc, получают 0,90 г (выход 70%) 2-бензолсульфонилметил-5-метил-[1,3,4]оксадиазола в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 239 (МН⁺).

74.4

К 650 мг (2,73 ммоль) 2-бензолсульфонилметил-5-метил-[1,3,4]оксадиазола в 35 мл МеОН при 0°С добавляют 50 мкл (0,27 ммоль, 0,1 экв.) раствора метоксида натрия (5,4 М в МеОН). Через 15 минут добавляют 246 мг (3,0 ммоль, 1,1 экв.) циклопент-2-енона. Реакционную смесь перемешивают при 0°С и дают нагреться до комнатной температуры в течение 4 часов, разбавляют насыщенным водным раствором NH₄Cl и экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле, используя EtOAc, получают 750 мг (выход 86%) 3-[бензолсульфонил-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-циклопентанона в виде рацемической смеси диастереомеров, белое твердое вещество, масс-спектр: 321 (МН⁺).

74.5

Обрабатывают 375 мг (1,17 ммоль) 3-[бензолсульфонил-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]циклопентанона в 10 мл ДМФ, используя 52 мг (1,29 ммоль, 1,1 экв.) NaH (55% в минеральном масле) в течение 30 минут. Добавляют 554 мг (1,75 ммоль, 1,5 экв.) N-фторбензолсульфонимида и через 2 часа реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором NH₄Cl, после чего экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. Два полученных диастереомера разделяют колоночной хроматографией на силикагеле, используя EtOAc/гептан в соотношении 2:1, получая при этом 80 мг (выход 20%) (RS,SR)-3-[бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]циклопентанона в виде бесцветного маслянистого вещества, масс-спектр: 339 (МН⁺) и 75 мг (выход 19%) (RS,SR)-3-[бензол-сульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]циклопентанона в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 339 (МН⁺).

74.6

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 23.2, из 80 мг (0,23 ммоль) (RS,SR)-3-[бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]циклопентанона и 49 мг (0,26 ммоль, 1,15 экв.) (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают 38 мг (выход 36%) (RS,SR)-2-[бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4] оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b] индола в виде светло-оранжевых кристаллов, масс-спектр: 446 (МН⁺).

Энантиомеры разделяют препаративной хиральной ЖХВР. Колонка:

хиралпак АД (chiralpak AD), растворитель: 20% изопропанол / гептан, получают (S)-2-[(R)бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол и (R)-2-[(S)бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол.

Пример 75

(RS,SR)-2-[1-бензолсульфонил-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)этил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол

75.1

Обрабатывают 375 мг (1,17 ммоль) 3-[бензолсульфонил-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]циклопентанона в 10 мл ДМФ, используя 52 мг (1,29 ммоль, 1,1 экв.) NaH (55% в минеральном масле) в течение 30 минут. Добавляют 300 мг (2,32 ммоль, 1,8 экв.) метилиодида и через 2 часа реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором NH₄Cl, после чего экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. Два полученных диастереомера разделяют колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь EtOAc/гептан в соотношении 1:2, получая при этом 95 мг (выход 24%) (RS,SR)-3-[1-бензолсульфонил-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)этил]циклопентанона в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 335 (МН⁺) и 90 мг (23%) (RR,SS)-3-[1-бензолсульфонил-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)этил]циклопентанона в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 335 (МН⁺).

75.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 19.3, из 90 мг (0,27 ммоль) (RS,SR)-3-[1-бензолсульфонил-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)этил]циклопентанона и 58 мг (0,33 ммоль, 1,2 экв.) (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают 35 мг (выход 30%) (RS,SR)-2-[1-бензолсульфонил-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)этил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индола в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 442 (МН⁺).

Пример 76

(RS,SR)-2-(бензолсульфонилфтор-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол

76.1

К 1,73 г (8,07 ммоль) гидразида бензолсульфонилуксусной кислоты 20 мл триметилортоформиата и 1,26 г (8,07 ммоль, 1 экв.) оксихлорида фосфора. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и затем концентрируют при пониженном давлении. После колоночной хроматографии на силикагеле, используя EtOAc/гексан в соотношении 2:1, получают 930 мг (выход 52%) 2-бензолсульфонилметил-[1,3,4]оксадиазола в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 225 (МН⁺).

76.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.4, из 2-бензолсульфонилметил-[1,3,4]оксадиазола и циклопент-2-енона получают 3-(бензолсульфонил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-циклопентанон в виде рацемической смеси диастереомеров. Полученный продукт непосредственно используют на следующей стадии без дополнительных анализов.

76.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.5, из 3-(бензолсульфонил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)пиклопентанона и N-фторбензолсульфонимида получают (RS,SR)-3-(бензолсульфонилфтор-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил)циклопентанон в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 342 (MNH₄ ⁺) и (RR,SS)-3-(бензолсульфонилфтор- [1,3,4] оксадиазол-2-ил)метил)пиклопентанон в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 342 (MNH₄ ⁺).

76.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.6, из (RS,SR)-3-(бензолсульфонилфтор-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил)циклопентанона и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают (RS,SR)-2-(бензолсульфонилфтор-[1,3,4] оксадиазол-2-илметил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 449 (MNH₄ ⁺).

Пример 77

(RS,SR)-2-[бензолсульфонил-(5-циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фторметил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол

77.1

К 3,0 г (14,0 ммоль) гидразида бензолсульфонилуксусной кислоты в 30 мл оксихлорида фосфора добавляют 1,47 г (17,0 ммоль, 1,2 экв.) циклопропан-карбоновой кислоты, после чего кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь очень осторожно выливают на лед, экстрагируют, используя EtOAc, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле, используя EtOAc/гептан в соотношении 2:1, получают 1,49 г (выход 41%) 2-бензолсульфонилметил-5-циклопропил-[1,3,4]оксадиазола в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 265 (МН⁺).

77.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.4, из 2-бензолсульфонилметил-5-циклопропил-[1,3,4]оксадиазола и циклопент-2-енона получают 3-[бензолсульфонил-(5-циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]циклопентанон в виде рацемической смеси диастереомеров, белое твердое вещество, масс-спектр: 347 (МН⁺).

77.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.5, из 3-[бензолсульфонил-(5-циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]циклопентанона и N-фторбензолсульфонимида получают (RS,SR)-3-[бензолсульфонил-(5-циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фторметил]циклопентанон в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 365 (МН⁺) и (RR,SS)-3-[бензолсульфонил-(5-циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фторметил]циклопентанон в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 365 (МН⁺).

77.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.6, из (RS,SR)- 3-[бензолсульфонил-(5-циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фторметил]циклопентанона и (4-хлорфенил)гидразин-гидрохлорида получают (RS,SR)-2-[бензолсульфонил-(5-циклопропил-[1,3,4] оксадиазол-2-ил)фторметил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b] индол в виде светло-коричневого твердого вещества, масс-спектр: 472 (МН⁺).

Пример 78

(RS,SR)-2-[бензолсульфонил-(5-циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фторметил]-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол

78.1

К 2,47 г (9,3 ммоль) 2-бензолсульфонилметил-5-циклопропил-[1,3,4]оксадиазола в 25 мл МеОН при 0°С добавляют 170 мкл (0,93 ммоль, 0,1 экв.) раствора метоксида натрия (5,4 М в МеОН). Через 15 минут 895 мг (9,3 ммоль, 1 экв.) циклогекс-2-енона. Реакционную смесь перемешивают при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 4 часов, разбавляют насыщенным водным раствором NH₄Cl и экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле, используя EtOAc/гептан в соотношении 2:1, получают 1,48 г (выход 44%) 3-[бензолсульфонил-(5-циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]циклогексанон в виде рацемической смеси диастереомеров, белое твердое вещество, масс-спектр: 361 (МН⁺).

78.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.5, из 3-[бензолсульфонил-(5-циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]циклогексанона и N-фторбензолсульфонимида получают (RS,SR)-3-[бензолсульфонил-(5-циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фторметил]циклогексанон в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 379 (МН⁺) и (RR,SS)-3-[бензолсульфонил-(5-циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фторметил]циклогексанон в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 379 (МН⁺).

78.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 12.2, из (RS,SR)-3-[бензолсульфонил-(5-циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фторметил] циклогексанона и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают (RS,SR)-2-[бензолсульфонил-(5-циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фторметил]-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол в виде желтого твердого вещества, масс-спектр: 486 (МН⁺).

Пример 79

(RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил} диметиламин

79.1

К 3,0 г (14,0 ммоль) гидразида бензолсульфонилуксусной кислоты в 100 мл CHCl₃ добавляют 3,41 г (21,0 ммоль, 1,5 экв.) хлорида дихлорметилен-диметиламмония и 3,90 мл (28,0 ммоль, 2 экв.) триэтиламина. Полученный раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа, разделяют между водным раствором NaOH (0,5 М) и EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют, упаривают, после колоночной хроматографии на силикагеле, используя CH₂Cl₂/МеОН в соотношении 100:1, получают 0,59 г (выход 15%) (5-бензолсульфонилметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-диметиламина в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 268 (МН⁺).

79.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.4, из (5-бензолсульфонилметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-диметиламина и циклопент-2-енона получают 3-[бензолсульфонил-(5-диметиламино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]циклопентанон в виде рацемической смеси диастереомеров, светло-желтое твердое вещество, масс-спектр: 350 (МН⁺).

79.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.5, из 3-[бензолсульфонил-(5-диметиламино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]циклопентанона и N-фторбензолсульфонимида получают (RS,SR)-3-[бензолсульфонил-(5-диметиламино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фторметил]-циклопентанон в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 368 (МН⁺), и (RR,SS)-3-[бензолсульфонил-(5-диметиламино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фторметил]циклопентанон в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 368 (МН⁺).

79.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.6, из (RS,SR)- 3-[бензолсульфонил-(5-диметиламино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фторметил]циклопентанонаи (4-хлорфенил)гидразин-гидрохлорида получают (RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b] индол-2-ил)фторметил] - [1,3,4]оксадиазол-2-ил}диметиламин в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 475 (МН⁺).

Пример 80

(RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}диметиламин; НС1 соль

Растворяют 15 мг (0,031 ммоль) (RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}диметиламина в 5 мл смеси Et₂O/EtOAc в соотношении 3:1, барботируют в раствор газообразный НС1 до образования белого осадка. Растворитель удаляют, твердое вещество высушивают в вакууме, получают 14 мг (выход 87%) (RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}диметиламин; HCl-соль в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 475 (МН⁺).

Пример 81

(RS,SR)-2-[бензолсульфонилфтор-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол

81.1

Обрабатывают 10,8 г (0,098 моль) бензолтиола в 70 мл ДМФ при 0°С, используя 4,31 г (0,108 моль, 1,1 экв.) NaH (55% в минеральном масле) в течение 40 минут. Добавляют 17,19 г (0,103 моль, 1,05 экв.) этилового эфира бром-уксусной кислоты и продолжают перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь разделяют между водным раствором NH₄C1 и EtOAc, высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают, получая при этом 15,4 г (выход 80%) этилового эфира фенилсульфанилуксусной кислоты в виде бесцветного маслянистого вещества, масс-спектр: 197 (МН⁺).

81.2

Обрабатывают 565 мг (7,65 ммоль, 1,5 экв.) N-гидроксиацетамидина в 50 мл ТГФ при комнатной температуре, добавляя порциями 306 мг (7,65 ммоль, 1,5 экв.) NaH в течение 30 минут. Добавляют 1,0 г (5,1 ммоль) этилового эфира фенилсульфанилуксусной кислоты в растворе ТГФ и затем продолжают перемешивание в течение 1 часа при 60°С. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором NH₄Cl, экстрагируют, используя EtOAc, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь EtOAc/гептан в соотношении 1:1, получают 480 мг (выход 46%) 3-метил-5-фенилсульфанилметил-[1,2,4]оксадиазола в виде бесцветного маслянистого вещества.

81.3

К 450 мг (2,2 ммоль) 3-метил-5-фенилсульфанилметил-[1,2,4]оксадиазола в 50 мл СНСl₃ при комнатной температуре добавляют 1,08 г (4,4 ммоль, 2 экв.) мХПБК и затем перемешивают 2 часа. Реакционную смесь промывают водным раствором NaHCO₃ и затем органическую фазу высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле, используя EtOAc/гептан в соотношении 1:1, получают 385 мг (выход 74%) 5-бензолсульфонилметил-3-метил-[1,2,4]оксадиазола в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 239 (МН⁺).

81.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.4, из 5-бензолсульфонилметил-3-метил-[1,2,4]оксадиазола и циклопент-2-енона получают 3-[бензолсульфонил-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]циклопентанон в виде рацемической смеси диастереомеров, белое твердое вещество, масс-спектр: 321 (МН⁺).

81.5

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.5, из 3-[бензолсульфонил-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]циклопентанона и N-фторбензолсульфонимида получают (RS,SR)-3-[бензолсульфонилфтор-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]циклопентанон в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 339 (МН⁺) и (RR,SS)-3-[бензолсульфонилфтор-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]циклопентанон в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 339 (МН⁺).

81.6

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.6, из (RS,SR)-3-[бензолсульфонилфтор-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]циклопентанона и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают (RS,SR)-2-[бензолсульфонилфтор-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол в виде светло-коричневого твердого вещества, масс-спектр: 446 (МН⁺).

Пример 82

(RS,SR)-5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты метиловый эфир

82.1

К перемешиваемой суспензии 10,0 г (0,117 моль) метилового эфира нитрилуксусной кислоты и 8,17 г (0,117 моль, 1 экв.) гидроксиламин-гидрохлорида в 250 мл МеОН при комнатной температуре добавляют 21,8 мл (0,117 моль, 1 экв.) раствора метоксида натрия (5,4 М в МеОН). Продолжают перемешивание в течение 3 часов и затем реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное желтое резиноподобное вещество экстрагируют несколько раз, используя CH₂Cl₂, и затем органическую фазу фильтруют через декалит и упаривают, получая при этом 1,1 г (выход 8%) метилового эфира аминогидроксииминоуксусной кислоты в виде белого твердого вещества.

82.2

Перемешивают 300 мг (2,54 ммоль) метилового эфира аминогидроксииминоуксусной кислоты и 428 мг (2,29 ммоль, 0,9 экв.) фенилсульфанилацетилхлорида перемешивают в 10 мл ТГФ при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель упаривают, полученный остаток растворяют в диоксане и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи в присутствии молекулярных сит. После фильтрации, концентрирования в вакууме и колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси EtOAc/гептан в соотношении 1:1 получают 310 мг (выход 49%) метилового эфира 5-фенилсульфанилметил-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты в виде светло-желтого маслянистого вещества, масс-спектр: 268 (MNH₄ ⁺).

82.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 81.3, из метилового эфира 5-фенилсульфанилметил-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 5-бензолсульфонилметил-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 283 (МН⁺).

82.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74,4, из метилового эфира 5-бензолсульфонилметил-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты и циклопент-2-енона получают метиловый эфир 5-[бензолсульфонил-(3-оксоциклопентил)метил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, бесцветное маслянистое вещество, масс-спектр: 382 (MNH₄ ⁺).

82.5

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.5, из метилового эфира 5-[бензолсульфонил-(3-оксопикло-пентил)метил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты и N-фторбензол-сульфонимид получают метиловый эфир (RS,SR)-5-[бензолсульфонилфтор-(3-оксоцикло-пентил)метил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 400 (MNH₄ ⁺), и метиловый эфир (RR,SS)-5-[бензолсульфонилфтор-(3-оксоциклопентил)метил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 400(MNH₄ ⁺).

82.6

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.6, из метилового эфира (RS,SR)-5-[бензолсульфонилфтор-(3-оксоциклопентил)метил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR')-5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты в виде светло-оранжевого твердого вещества, масс-спектр: 490 (МН⁺).

Пример 83

(RS,SR)- {5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}метанол

К перемешиваемому раствору 80 мг (0,16 ммоль) метилового эфира (RS,SR)-5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты (получен согласно примеру 83) в 10 мл ТГФ при комнатной температуре добавляют 180 мкл (0,17 ммоль, 1,1 экв.) LiAlH₄ (1М в ТГФ). Через 1 час реакционную смесь разделяют между водным раствором NH₄Cl и EtOAc. Органическую фазу высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь EtOAc/гептан в соотношении 1:1, получают 19 мг (выход 25%) (RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-илфторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}метанола в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 462 (МН⁺).

Пример 84

(RS,SR)-5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроцикло-пента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновая кислота

К перемешиваемому раствору 600 мг (1,22 ммоль) метилового эфира (RS,SR)-5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты в 5 мл смеси МеОН/ТГФ в соотношении 1:1 добавляют 980 мг (24,5 ммоль, 20 экв.) NaOH в виде раствора в 3 мл воды. Через 2 часа при комнатной температуре добавляют водный раствор NH4C1 до достижения рН 7, полученный продукт экстрагируют, используя EtOAc, высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и затем растворитель упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь CH₂Cl₂/MeOH в соотношении 8:2, получают 300 мг (выход 52%) (RS,SR)-5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 430 (М-СООН).

Пример 85

Амид (RS,SR)-5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 70 мг (0,14 ммоль) метилового эфира (RS,SR)-5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты в 3 мл EtOH добавляют 0,5 мл раствора гидроксида аммония (25% в воде) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разделяют между EtOAc и водой. Органическую фазу высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После перекристаллизации из Et₂O получают 60 мг (выход 86%) амида (RS,SR)-5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты в виде светло-оранжевых кристаллов, масс-спектр: 475 (МН⁺).

Пример 86

(RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}диметиламин

86.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 82.1, из диметилцианамида и гидроксиламингидрохлорида получают аминогидроксииминодиметиламин в виде светло-оранжевого твердого вещества и непосредственно используют это вещество на следующей стадии без проведения очистки и идентификации. В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 82.2, из этого производного и этилового эфира фенилсульфанилуксусной кислоты получают диметил-(5-фенилсульфанилметил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амин в виде бесцветного маслянистого вещества, масс-спектр: 236 (МН⁺).

86.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 81.3, из диметил-(5-фенилсульфанилметил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амина и мХПБК получают (5-бензолсульфонилметил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-диметиламин в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 268 (МН⁺).

86.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.4, из (5-бензолсульфонилметил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-диметиламина и циклопент-2-енона получают 3-[бензолсульфонил-(3-диметиламино-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]циклопентанон в виде рацемической смеси диастереомеров, желтое твердое вещество, масс-спектр: 350 (МН⁺).

86.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.5, из 3-[бензолсульфонил-(3-диметиламино-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]циклопентанона и N-фторбензолсульфонимида получают (RS,SR)-3-[бензолсульфонил-(3-диметиламино-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)фторметил]циклопентанон в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 368 (МН⁺) и (RR,SS)- 3-[бензолсульфонил-(3-диметиламино-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)фторметил]циклопентанон в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 368 (МН⁺).

86.5

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.6, из (RS,SR)-3-[бензолсульфонил-(3-диметиламино-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)фторметил]циклопентанона и (4-хлорфенил)гидразин-гидрохлорида получают (RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}диметиламин в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 475 (МН⁺).

Пример 87

(RS,SR)-7-хлор-2-[(3-хлорбензолсульфонил)фтор-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол

87.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 81.1, 4,34 г (0,030 моль) 3-хлорбензолтиола в 50 мл ДМФ при 0°С обрабатывают, используя 1,32 г (0,033 моль, 1,1 экв.) NaH (55% в минеральном масле), в течение 45 минут. Добавляют 4,82 г (0,032 г, 1,05 экв.) этилового эфира бромуксусной кислоты и продолжают перемешивание в течение 2 часов. После выделения и очистки получают 5,9 г (выход 91%) метилового эфира (3-хлор-фенилсульфанил)-уксусной кислоты в виде бесцветного маслянистого вещества.

87.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 81, из метилового эфира (3-хлорфенилсульфанил)уксусной кислоты и N-гидроксиацетамидина получают 5-(3-хлорфенилсульфанилметил)-3-метил-[1,2,4]оксадиазол в виде бесцветного маслянистого вещества, масс-спектр: 241 (МН⁺).

87.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 81.3, из 5-(3-хлорфенилсульфанилметил)-3-метил-[1,2,4]оксадиазола и мХПБК получают 5-(3-хлорбензолсульфонилметил)-3-метил-[1,2,4]оксадиазол в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 273 (МН⁺).

87.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 81.4, из 5-(3-хлорбензолсульфонилметил)-3-метил-[1,2,4]оксадиазола и циклопент-2-енона получают 3-[(3-хлорбензолсульфонил)-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]циклопентанон в виде рацемической смеси диастереомеров, светло-желтое маслянистое вещество, масс-спектр: 355 (МН+).

87.5

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 81.5, из 3-[(3-хлорбензолсульфонил)-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]циклопентанона и N-фторбензолсульфонимида получают (RS,SR)-3-[(3-хлорбензолсульфонил)фтор-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]-циклопентанон в виде белого твердого вещества и (RS,SR)-3-[(3-хлорбензол-сульфонил)фтор-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]циклопентанон в виде белого твердого вещества.

87.6

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 81.6, из (RS,SR)-3-[(3-хлорбензолсульфонил)фтор-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]пиклопентанона и (4-хлорфенил)гидразин-гидрохлорида получают (RS,SR)-7-хлор-2-[(3-хлорбензолсульфонил)фтор-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 480 (МН⁺).

Пример 88

(RS,SR)-7-хлор-2-[(3-хлорбензолсульфонил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол

88.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 81.3, из метилового эфира (3-хлорфенилсульфанил)уксусной кислоты и мХПБК получают метиловый эфир (3-хлорфенилсульфонил)уксусной кислоты в виде бесцветного маслянистого вещества, масс-спектр: 256 (MNH₄ ⁺).

88.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.1, из метилового эфира (3-хлорфенилсульфонил)уксусной кислоты и гидразингидрата получают гидразид (3-хлорфенилсульфонил)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 249 (МН⁺).

88.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.2, из гидразида (3-хлорфенилсульфонил)уксусной кислоты и ангидрида уксусной кислоты получают N-(2-бензолсульфонилацетил)гидразид уксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 291 (МН⁺).

88.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.3, из N-(2-бензолсульфонилацетил)гидразида уксусной кислоты оксихлорида фосфора получают 2-(3-хлорбензолсульфонилметил)-5-метил-[1,3,4]оксадиазол в виде вязкого маслянистого вещества, масс-спектр: 273 (МН⁺).

88.5

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.4, из 2-(3-хлорбензолсульфонилметил)-5-метил-[1,3,4]оксадиазола и циклопент-2-енона получают 3-[(3-хлорбензолсульфонил)-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]циклопентанон в виде рацемической смеси диастереомеров, белое твердое вещество, масс-спектр: 355 (МН⁺).

88.6

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.5, из 3-[(3-хлорбензолсульфонил)-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]циклопентанона и N-фторбензолсульфонимида получают (RS,SR)-3-[(3-хлорбензолсульфонил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-циклопентанон в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 373 (МН⁺), и (RS,SR)-3-[(3-хлорбензолсульфонил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]циклопентанон в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 373 (МН⁺).

88.7

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.6, из (RS,SR)-3-[(3-хлорбензолсульфонил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]циклопентанона и (4-хлорфенил)гидразин-гидрохлорида получают (RS,SR)-7-хлор-2-[(3-хлорбензолсульфонил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол в виде светло-коричневого твердого вещества, масс-спектр: 480 (МН⁴).

Пример 89

(RS,SR)-2-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}изоиндол-1,3-дион

89.1

Обрабатывают 32 г (0,217 моль) изоиндол-1,3-диона в 160 мл ДМФ, используя 11,75 г (0,294 моль, 1,35 экв.) NaH (60% в минеральном масле), в течение 45 минут при 0°С. Добавляют 22,17 г (0,294 моль, 1,35 экв.) хлорацетонитрила и затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь выливают в 1,5 л воды, после чего полученный осадок собирают фильтрацией, промывают, используя Et₂O, и высушивают в высоком вакууме, получая при этом 36,1 г (выход 89%) (1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетонитрила в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 187 (МН⁺).

89.2

К смеси 35,4 г (0,190 моль) (1,3-диоксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)ацетонитрила и 14,78 г (0,213 моль, 1,12 экв.) гидроксиламингидрохлорида в 100 мл ДМФ добавляют по каплям 38,7 мл (0,209 моль, 1,1 экв.) раствора метоксида натрия (5,4 М в МеОН) при комнатной температуре. Через 2 часа реакционную смесь выливают в 1 л холодной воды и затем полученный осадок собирают фильтрацией и высушивают в высоком вакууме. Таким образом получают 37,7 г (выход 90%) 2-(l,3-диоксо-l,3-дигидро-изоиндол-2-ил)-N-гидроксиацетамидина в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 220 (МН⁺).

89.3

К 10 г (0,046 моль) 2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-N-гидрокси-ацетамидина, растворенного в 500 мл ДМФ, добавляют 1,84 г (0,046 моль, 1 экв.) оксида магния. Через 15 минут добавляют 8,5 г (0,046 моль, 1 экв.) фенилсульфанилацетилхлорида, после чего температуру повышают до 105°С и полученный раствор перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разделяют между водным раствором NH₄C1 и EtOAc, высушивают над Na₂SO₄. После колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь EtOAc/гептан в соотношении 1:1, получают 8,7 г (выход 55%) 2-(5-фенилсульфанилметил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил)изоиндол-1,3-диона в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 352 (МН⁺).

89.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 81.3, из 2-(5-фенилсульфанилметил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил)изоиндол-1,3-диона получают 2-(5-бензолсульфонилметил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил)изоиндол-1,3-дион в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 384 (МН⁺).

89.5

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.4, из 2-(5-бензолсульфонилметил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил)изоиндол-1,3-диона и циклопент-2-енона получают 2-{5-[бензол-сульфонил-(3-оксоциклопентил)метил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}изоиндол-1,3-дион в виде рацемической смеси диастереомеров, белое твердое вещество, масс-спектр: 452 (МН⁺).

89.6

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.5, из 2-{5-[бензолсульфонил-(3-оксоциклопентил)метил]-[1,2,4] оксадиазол-3 -илметил} изоиндол-1,3 -дион и N-фторбензолсульфонимида получают 2- {5-[бензолсульфонилфтор-(3-оксоциклопентил)метил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}изоиндол-1,3-дион в виде рацемической смеси диастереомеров, белое твердое вещество, масс-спектр: 484 (МН⁺).

89.7

К 1,90 г (3,92 ммоль) 2-{5-[бензолсульфонилфтор-(3-оксоциклопентил)метил] - [1,2,4] оксадиазол-3 -илметил} изоиндол-1,3-диона (в виде смеси диастереомеров) в 50 мл ледяной уксусной кислоте добавляют 870 мг (4,70 ммоль, 1,2 экв.) (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида. Реакционную смесь нагревают от 50 до 75°С в течение 2 часов. Растворитель удаляют в вакууме и добавляют водный раствор NaHCO₃ до достижения рН 7, после чего полученный продукт экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь EtOAc/гептан в соотношении 1:2, получают 530 мг (выход 23%) (RR,SS)-2-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}изоиндол-1,3-диона в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 608 (MNH₄ ⁺), и 417 мг (выход 18%) (RS,SR)-2-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}изоиндол-1,3-диона в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 608 (MNH4).

Пример 90

(RS,SR)-С-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}метиламин

К перемешиваемой суспензии 420 мг (0,71 ммоль) (RS,SR)-2-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}изоиндол-1,3-диона в 50 мл EtOH добавляют 0,10 мл (2,13 ммоль, 3 экв.) гидразингидрата. Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 3 часов, после чего разделяют между EtOAc и водным раствором НС1 (1 н.). Органическую фазу высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь CH₂Cl₂/МеОН в соотношении 95:5, получают 210 мг (выход 64%) (RS,SR)-С-{5-[бензол-сульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил} метиламина, светло-коричневое твердое вещество, масс-спектр: 461 (МН⁺).

Пример 91

(RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил } диметиламин

К перемешиваемому раствору 41 мг (0,089 ммоль) (RS,SR)-C-{5-[бензол-сульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}метиламина в МеОН (5 мл) добавляют 0,07 мл раствора формальдегида в воде (36%, 0,89 ммоль, 10 экв.), 12 мг (0,18 ммоль, 2 экв.) и 1 каплю АсОН. Через один час реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют, используя EtOAc. Органическую фазу высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле, используя EtOAc, получают 9 мг (выход 21%) (RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}диметиламина в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 489 (МН⁺).

Пример 92

(RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроцикло-пента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}диэтиламин

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 91, из (RS,SR)-С-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил} метиламина получают (RS,SR)- {5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}-диэтиламин в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 518 (МН⁺).

Пример 93

(RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}-диэтиламин;

HCl-соль

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 80, из (RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b] индол-2-ил)фторметил] -[1,2,4] оксадиазол-3 -илметил} -диэтиламина получают (RS,SR)- {5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}-диэтиламин; HCl-соль в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 518 (МН⁺).

Пример 94

(RS,SR)-2-(бензолсульфонилбензооксазол-2-илфторметил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b] индол

94.1

Раствор 35 г (0,263 моль) 2-метилбензооксазола в CCl₄ (300 мл) обрабатывают, используя 47 г (0,263, 1 экв.) N-БС и 1 г бензоилпероксида. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником (100°С) в течение ночи, затем охлаждают. Сукцинимид отфильтровывают и полученную смесь упаривают досуха. После колоночной хроматографии получают 9,2 г (выход 17%) 2-бромометилбензооксазола в виде светло-желтого маслянистого вещества, масс-спектр: 210, 212 (МН⁺). (Н. Uno, M. Kurokawa, Y. Masuda, Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 2359).

94.2

К 9,1 г (0,043 моль) 2-бромометилбензооксазола в CH₃CN (300 мл) добавляют 7,39 г (0,045 моль, 1,05 экв.) натриевой соли бензолсульфиновой кислоты и 2,27 г (8,6 ммоль, 0,2 экв.) 18-краун-6. Продолжают перемешивание в течение ночи, растворитель упаривают и после колоночной хроматографии получают 8,1 г (выход 70%) 2-бензолсульфонилметилбензооксазола в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 274 (Н). (Y. Nagao, S. Yamada, E. Fujita, Tet. Lett., 1983, 24, 2291).

94.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.4, из 2-бензолсульфонилметилбензооксазола и циклопент-2-енона получают 3-(бензолсульфонилбензооксазол-2-илметил)циклопентанон в виде рацемической смеси диастереомеров, светло-желтое маслянистое вещество, масс-спектр: 356 (МН⁺).

94.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.5, из 3-(бензолсульфонилбензооксазол-2-илметил)циклопентанона и N-фторбензолсульфонимида получают 3-(бензолсульфонилбензооксазол-2-илфторметил)циклопентанон в виде рацемической смеси диастереомеров, белое твердое вещество, масс-спектр: 374 (МН⁺).

94.5

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 89.7, из 3-(бензолсульфонилбензооксазол-2-илфторметил)-циклопентанона и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают (RS,SR)-2-(бензолсульфонилбензооксазол-2-илфторметил)-7-хлор-1,2,3,4-тетра-гидроциклопента[b] индол в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 481 (MH⁺).

Энантиомеры разделяют препаративной хиральной ЖХВР. Колонка: хиралпак АД (хиралпак АД (chiralpak AD)), растворитель: 20% изопропанол/гептан.

Пример 95

(RS,SR)-N-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроцикло-пента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}ацетамид

К перемешиваемому раствору 57 мг (0,123 ммоль) (RS,SR)-C-{5-[бензол-сульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}метиламина в 5 мл ТГФ, 20 мкл (0,123 ммоль, 1 экв.) добавляют основание Хенига (Huenig) и 11,6 мкл (0,123 ммоль, 1 экв.) уксусного ангидрида при 0°С. Через 30 минут реакцию останавливают добавлением к реакционной смеси водного раствора NaHCO₃ и экстрагируют, используя CH₂Cl₂. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле получают 30 мг (выход 48%) (RS,SR)-N- {5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил] - [1,2,4]оксадиазол-3 -илметил} ацетамида в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 503 (МН⁺).

Пример 96

(RS,SR)-N-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}бензамид

К перемешиваемому раствору 44 мг (0,095 ммоль) (RS,SR)-C-{5-[бензол-сульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4] оксадиазол-3-ил} метиламина в 5 мл ТГФ, добавляют 19 мкл (0,114 ммоль, 1,2 экв.) основания Хенига (Huenig) и 11 мкл (0,095 ммоль, 1 экв.) бензоил-хлорида при 0°С. Через 2 часа реакцию останавливают добавлением к реакционной смеси водного раствора NaHCO₃ и затем экстрагируют, используя CH₃Cl₃. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле, используя ЕtOАс/гептан в соотношении 1:1, получают 28 мг (выход 51%) (RS,SR)-N-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}бензамида в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 565 (М).

Пример 97

Метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-бромо-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 3.2, из метилового эфира (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты и (4-бромофенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-бромо-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 475 (М, 1 Br).

Пример 98

Метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-диметиламино-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты

98.1

К 1,2 г (2,52 ммоль) метилового эфира (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-бромо-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты (получен согласно примеру 99) в 40 мл ТГФ добавляют 31 мг (0,25 ммоль, 0,1 экв.) ДМАП и 660 мг (3,02 ммоль, 1,2 экв.) ди-тирет-бутилового эфира карбоновой кислоты при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют EtOAc и водный раствор NaHCO₃, фазы разделяют и органическую фазу экстрагируют, используя 1 М раствор KHSO₄. Органическую фазу высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии получают 1,3 г (выход 90%) трет-бутилового эфира (RS,SR)-2-(-1 -бензол-сульфонил-1 -метоксикарбонилэтил)-6-бромо-1,2,3,4-тетрагидро-карбазол-9-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 575 (М, 1 Br).

98.2

В атмосфере аргона в колбу помещают 24 2 мг (0,03 ммоль, 0,05 экв.) трис(дибензилиденацетон)дипалладия, 16 мг (0,05 ммоль, 0,1 экв.) 2 (ди-трет-бутилфосфино)бифенила и 85 мг (0,88 ммоль, 1,7 экв.) трет-бутилата натрия, вакуумируют и вновь заполняют аргоном. Добавляют 300 мг (0,52 ммоль) трет-бутилового эфира (RS,SR)-2-(-1-бензолсульфонил-1-метоксикарбонилэтил)-6-бромо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-карбоновой кислоты в 15 мл толуола, затем раствор добавляют 1,95 мл 2М (3,9 ммоль, 7,5 экв.) диметиламина в ТГФ. Полученный раствор нагревают до 80°С в течение ночи в закрытой пробирке. Полученную смесь разбавляют, используя EtOAc, и добавляют насыщенный раствор Na₂CO₃. Неорганической слой экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли и высушивают над Na₂SO₄. После колоночной хроматографии получают 68 мг (выход 24%) трет-бутилового эфира (RS,SR)-2-(1-бензолсульфонил-1-метоксикарбонилэтил)-6-диметиламино-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-карбоновой кислоты в виде оранжевого маслянистого вещества, масс-спектр: 541 (МН⁺).

98.3

К 42 мг (9,3 ммоль) трет-бутилового эфира (RS,SR)-2-(-1-бензолсульфонил-1 -метоксикарбонилэтил)-6-диметиламино-1,2,3,4-тетрагидро-карбазол-9-карбоновой кислоты в 1 мл CH₂Cl₂ добавляют 0,06 мл ТФУ при 0°С. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, добавляют раствор NaHCO₃ и неорганическую фазу экстрагируют, используя CH₂Cl₂, промывают насыщенным раствором соли и высушивают над Na₂SO₄. После колоночной хроматографии на аминопропилированном силикагеле «ISOLUTE Flash NH2» (Separtis), используя EtOAc/гептан в соотношении 2:1, с последующим растиранием со смесью эфир/гептан получают 190 мг (выход 56%) метилового эфира (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-диметиламино-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты в виде светло-зеленого аморфного вещества, масс-спектр: 441 (МН⁺).

Пример 99

Метиловый эфир (6-бромо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)метансульфонил-уксусной кислоты

99.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 1,1, из метилметилсульфонилацетата и 2-циклогексен-1-она получают метиловый эфир метансульфонил-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, оранжевое аморфное вещество, масс-спектр: 249 (МН⁺).

99.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 1.2, из метилового эфира метансульфонил-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты и (4-бромофенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (6-бромо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)метансульфонилуксусной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, светло-коричневое твердое вещество, масс-спектр: 400 (MH⁺, 1Br).

Пример 100

Метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-бромо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)-2-метансульфонилпропионовой кислоты

100.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 3.1, из рацемической смеси диастереомеров метилового эфира метан сульфонил-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты (получена согласно примеру 101.1) и метилиодида получают рацемическую смесь диастереомеров метилового эфира 2-метансульфонил-2-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты в виде бесцветного вспененного вещества, масс-спектр: 263 (МН⁺).

100.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 1.2, из рацемической смеси диастереомеров метилового эфира 2-метансульфонил-2-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты и (4-бромфенил)гидразингидрохлорида получают указанные ниже 2 рацемических диастереомера, которые можно разделить колоночной хроматографией с получением при этом метилового эфира (RS,SR)-2-(6-бромо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)-2-метансульфонилпропионовой кислоты, масс-спектр: 414 (МН,1 Br), и метилового эфира (RR,SS)-2-(6-бромо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)-2-метансульфонилпропионовой кислоты, масс-спектр: 414 (MH⁺, 1Br).

Пример 101

Метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-диметиламино-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)-2-метансульфонилпропионовой кислоты

101.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 98.1, из метилового эфира (RS,SR)-2-(6-бромо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)-2-метансульфонилпропионовой кислоты (получен согласно примеру 102.2) получают трет-бутиловый эфир (RS,SR)-6-бромо-2-(1-метансульфонил-1-метоксикарбонилэтил)-1,2,3,4-тетрагидро-карбазол-9-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 531 (M+NH4⁺, 1Br).

101.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 98.2, из трет-бутилового эфира (RS,SR)-6-бромо-2-(1-метансульфонил-1-метоксикарбонилэтил)-1,2,3,4-тетрагидро-карбазол-9-карбоновой кислоты получают трет-бутиловый эфир (RS,SR)-6-диметиламино-2-(1-метансульфонил-1-метоксикарбонилэтил)-1,2,3,4-тетрагидро-карбазол-9-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 479 (МН⁺).

101.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 98.3, из трет-бутилового эфира (RS,SR)-6-диметиламино-2-(1-метансульфонил-1-метоксикарбонилэтил)-1,2,3,4-тетрагидро-карбазол-9-карбоновой кислоты получают метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-диметиламино-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)-2-метансульфонилпропионовой кислоты в виде светло-зеленого вспененного вещества, масс-спектр: 378 (М).

Пример 102

Метиловый эфир (3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)уксусной кислоты

102.1

Раствор 8,0 г (42 ммоль) 3-бромотиофенола обрабатывают, используя 7,1 г (47 ммоль) метилбромацетата и карбонат калия. Полученную суспензию перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 часов, охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют насыщенным водным раствором NH₄Cl. Добавляют диэтиловый простой эфир, фазы разделяют и водную фазу дважды экстрагируют диэтиловым простым эфиром. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают, получая при этом 12,1 г (выход 99%) метилового эфира (3-бромофенилсульфанил)-уксусной кислоты в виде светло-желтого маслянистого вещества, масс-спектр: 279 (MNH₄ ⁺, 1Br).

102.2

Раствор метилового эфира 6,0 г (23 ммоль) (3-бромофенил-сульфанил)уксусной кислоты в 50 мл дихлорэтана обрабатывают, используя 6,2 г (25 ммоль) 3-хлорпербензойной кислоты. После 30 минут перемешивания добавляют дополнительно 6,2 г (25 ммоль) 3-хлорпербензойной кислоты, полученную суспензию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем обрабатывают 0,5 М водным раствором тиосульфата натрия. Фазы разделяют, затем водную фазу дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают приблизительно 1 М водным раствором NaHCO₃, высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают, получая при этом 6,3 г (выход 93%) метилового эфира (3-бромобензолсульфонил)уксусной кислоты в виде бесцветного маслянистого вещества, масс-спектр: 312 (MNH₄ ⁺, IBr).

102.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.4, из метилового эфира (3-бромбензолсульфонил)уксусной кислоты и циклопент-2-енон получают метиловый эфир (3-бромбензолсульфонил)-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, бесцветное резиноподобное вещество, масс-спектр: 394 (MNH₄, IBr).

102.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 1.2, из метилового эфира (3-бромбензолсульфонил)-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты (рацемическая смесь диастереомеров) и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)уксусной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, оранжевое твердое вещество, масс-спектр: 484 (МН, 1 Br).

Пример 103

Метиловый эфир (RS,SR)-2-(3-бромбензолсульфонил)-2-((7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты

103.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 3.1, но исключая стадию разделения диастереомеров, из метилового эфира (3-бромбензолсульфонил)-(3-оксоциклопентил)уксусной кислоты (рацемическая смесь диастереомеров) и иодометана получают метиловый эфир 2-(3-бромбензолсульфонил)-2-(3-оксоциклопентил)пропионовой кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, бесцветное маслянистое вещество, масс-спектр: 408 (MNH₄ ⁺, 1 Br).

103.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 3.2, из метилового эфира 2-(3-бромбензолсульфонил)-2-(3-оксоциклопентил)пропионовой кислоты (рацемическая смесь диастереомеров) и (4-хлорфенил)гидразин гидрохлорид получают метиловый эфир (3-бромбензолсульфонил)-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров. Диастереомеры разделяют хроматографией на силикагеле с использованием смеси гептан/ЕЮАс, получая при этом метиловый эфир (RS,SR)-2-(3-бромбензолсульфонил)-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты в виде коричневого твердого вещества, масс-спектр:

498 (МН, 1 Br) и метиловый эфир (RR, SS)-2-(3-бромбензолсульфонил)-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты в виде оранжевого твердого вещества, масс-спектр: 498 (МН, 1 Br).

Пример 104

Метиловый эфир (RS,SR)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)-2-(3-пирролидин-1-илбензолсульфонил)пропионовой кислоты

Раствор 40 мг (0,08 ммоль) метилового эфира (RS,SR)-2-(3-бромбензолсульфонил)-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты (пример 103) в толуоле обрабатывают 13 мг (0,13 ммоль) NaOtBu, 2 мг (0,007 ммоль) 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила, 0,03 мл (0,4 ммоль) пирролидина и 4 мг (0,004 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия. Полученную суспензию перемешивают при 80°С в течение 4 часов, обрабатывают разбавленным водным раствором NaHCO₃ и дважды экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают, получая при этом 14 мг (выход 35%) метилового эфира (RS,SR)-(7-хлop-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)-2-(3-пирролидин-1-илбензолсульфонил)пропионовой кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества, масс-спектр: 488 (МН⁺).

Пример 105

(RS,SR) 2-[1-(3-бромбензолсульфонил)-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)этил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол

105.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примеров 74.1-74.3, из метилового эфира (3-бромбензолсульфонил)уксусной кислоты получают 2-(3-бромбензолсульфонилметил)-5-метил-[1,3,4]оксадиазол в виде светло-желтого маслянистого вещества. Масс-спектр: 319 (МН, 1 Br).

105.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.4, из 2-(3-бромбензолсульфонилметил)-5-метил-[1,3,4]оксадиазола и циклопент-2-енона получают 3-[(3-бромбензолсульфонил)-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]циклопентанон в виде рацемической смеси диастереомеров, белое твердое вещество, масс-спектр: 400 (МН, 1 Br).

105.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 103.1, из 3-[(3-бромбензолсульфонил)-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]циклопентанона (рацемическая смесь диастереомеров) и иодметана получают 3-[1-(3-бромбензолсульфонил)-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)этил]циклопентанон в виде рацемической смеси диастереомеров, желтое маслянистое вещество, масс-спектр: 414 (МН, 1 Br).

105.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 103.2, из 3-[1-(3-бромбензолсульфонил)-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)этил]циклопентанона (рацемическая смесь диастереомеров) и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают (RS,SR) 2-[1-(3-бромбензол-сульфонил)-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)этил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b] индол в виде темно-коричневого резиноподобного вещества, масс-спектр: 522 (МН⁺, 1 Br) и (RR, SS) 2-[1-(3-бромбензолсульфонил)-

1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)этил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b] индол в виде темно-коричневого твердого вещества, масс-спектр: 522 (МН, 1 Br).

Пример 106

(RS,SR)-2-[(3-бромбензолсульфонил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол

106.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 12.1, из 3-[(3-бромбензолсульфонил)-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]циклопентанона (рацемическая смесь диастереомеров) и N-фторбензолсульфонимида получают 3-[(3-бромбензолсульфонил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]циклопентанон в виде рацемической смеси диастереомеров, белое твердое вещество, масс-спектр: 418 (МН, 1 Br).

106.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 103.2, из 3-[(3-бромбензолсульфонил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-

2-ил)метил]циклопентанона (рацемическая смесь диастереомеров) и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают (RS,SR)-2-[(3-бромбензолсульфонил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол в виде коричневого резиноподобного вещества, масс-спектр: 526 (МН, 1 Br) и (RR, SS)-2-[(3-бромбензолсульфонил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол в виде светло-коричневого твердого вещества, масс-спектр: 526 (МН, 1 Br).

Пример 107

(RS,SR) 2-[(5-бензил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-(3-бромбензолсульфонил)фторметил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол

107.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.1, из метилового эфира 3-бромобензолсульфонилуксусной кислоты (пример 102.2) и гидразингидрата получают гидразид 3-бромобензол-сульфонилуксусной кислоты в виде бесцветного маслянистого вещества, масс-спектр: 294 (МН⁺, 1 Br).

107.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.2, из гидразида 3-бромобензолсульфонилуксусной кислоты и фенилацетилхлорида получают /1/-[2-(3-бромбензолсульфонил)ацетил]гидразид фенилуксусной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 412 (МН⁺, 1 Br).

107.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.3, посредством обработки Н-[2-(3-бромобензолсульфонил)ацетил]-гидразида фенилуксусной кислоты оксихлоридом фосфора получают 2-бензил-5-(3-бромбензолсульфонилметил)-[1,3,4]оксадиазол в виде оранжевого маслянистого вещества, масс-спектр: 394 (МН, 1 Br).

107.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.4, из 2-бензил-5-(3-бромбензолсульфонилметил)-[1,3,4]оксадиазола и циклопент-2-енона получают 3-[(5-бензил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-(3-бромбензолсульфонил)метил]циклопентанон в виде рацемической смеси диастереомеров, бесцветное резиноподобное вещество, масс-спектр: 476 (МН, 1 Br).

107.5

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 12.1, из 3-[(5-бензил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-(3-бромбензолсульфонил)метил]циклопентанона (рацемическая смесь диастереомеров) и N-фторбензолсульфонимида получают 3-[(5-бензил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-(3-бромбензолсульфонил)фторметил]циклопентанон в виде рацемической смеси диастереомеров, светло-желтое твердое вещество, масс-спектр: 494 (МН, 1 Br).

107.6

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 103.2, из 3-[(5-бензил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-(3-бромбензолсульфонил)фторметил]циклопентанона (рацемическая смесь диастереомеров) и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают (RS,SR)-2-[(5-бензил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-(3-бромбензолсульфонил)фторметил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол в виде желтого твердого вещества, масс-спектр: 602 (МН⁺, 1 Br), и (RR,SS)-2-[(5-бензил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-(3-бромбензолсульфонил)фторметил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол в виде коричневого твердого вещества, масс-спектр: 602 (МН, 1 Br).

Пример 108

(RS,SR) {3-[(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метансульфонил]фенил}диметиламин

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 104, из (RS, SR)-2-[(3-бромбензолсульфонил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индола (пример 106) и диметиламина в ТГФ получают (RS,SR) {3-[(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метансульфонил]фенил}диметиламин в виде бесцветного резиноподобного вещества, масс-спектр: 489 (МН⁺).

Пример 109

(RS,SR)- 7-хлор-2-[(3-этинилбензолсульфонил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол

Раствор 76 мг (0,133 ммоль) (RS, SR)-2-[(3-бромбензолсульфонил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b] индол (пример 106) в 1,5 мл ДМФ обрабатывают, используя 1 мг (0,005 ммоль) CuI, 37 мг (0,29 ммоль) DIPEA, 17 мг (0,015 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и 71 мг (0,72 ммоль) этинилтриметилсилана, полученную суспензию перемешивают при 80°С в течение 4 часов. Добавляют разбавленный водный раствор NaOH, после чего полученную смесь дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гептан/EtOAc (в соотношении 1:1) получают 33 мг (выход 48%) (RS,SR)-7-хлор-2-[(3-этинил-бензолсульфонил)фтор-(5 -метил- [1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил] -1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индола в виде желтого твердого вещества, масс-спектр: 471 (МН⁺).

Пример 110

(RS,SR)-2-[5-(4-бензилоксибензил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-(3-бромбензолсульфонил)фторметил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол

110.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.2, из гидразида 3-бромобензолсульфонилуксусной кислоты (пример 107,1) и 4-бензилоксифенилацетилхлорида получают N-[2-(3-бромбензол-сульфонил)ацетил]гидразид (4-бензилоксифенил)-уксусной кислоты в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 518 (МН, 1 Br).

110.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.3, посредством обработки N-[2-(3-бромбензолсульфонил)-ацетил]гидразида (4-бензилоксифенил)уксусной кислоты оксихлоридом фосфора получают 2-(4-бензилоксибензил)-5-(3-бромбензолсульфонилметил)-[1,3,4]оксадиазол в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 500 (МН⁺, 1 Br).

110.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.4, из 2-(4-бензилоксибензил)-5-(3-бромбензолсульфонилметил)-[1,3,4]оксадиазола и циклопент-2-енона получают 3-[[5-(4-бензилоксибензил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-(3-бромбензолсульфонил)метил]циклопентанон в виде рацемической смеси диастереомеров, белое твердое вещество, масс-спектр: 582 (МН⁺, 1 Br).

110.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 12.1, из 3-[[5-(4-бензилоксибензил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-(3-бромбензолсульфонил)метил]циклопентанона (рацемическая смесь диастереомеров) и N-фторбензолсульфонимида получают 3-[[5-(4-бензилоксибензил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-(3-бромбензол-сульфонил)фторметил]циклопентанон в виде рацемической смеси диастереомеров, белое твердое вещество, масс-спектр: 600 (МН, 1 Br).

110.5

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 103.2, из 3-[[5-(4-бензилоксибензил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-(3-бромбензолсульфонил)фторметил]циклопентанона (рацемическая смесь диастереомеров) и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают (RS,SR)-2-[5-(4-бензилоксибензил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-(3-бромбензолсульфонил)-фторметил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол в виде коричневого твердого вещества, масс-спектр: 708 (МН⁺, 1 Br) и (RR, SS)-2-[5-(4-бензилоксибензил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-(3-бромбензолсульфонил)фторметил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол в виде желтого твердого вещества, масс-спектр: 708 (МН⁺, 1 Br).

Пример 111

(RS,SR)-7-хлор-2-[(3-этилбензолсульфонил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол

Раствор 22 мг (0,05 ммоль) (RS,SR)-7-хлор-2-[(3-этинил-бензолсульфонил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b] индола в 0,5 мл метанола обрабатывают 1 мг палладия на активированном угле (10%) и перемешивают интенсивно в атмосфере Н₂ (атмосферное давление) в течение 5 часов. После фильтрации и упаривания растворителя получают 21 мг (выход 92%) (RS,SR) 7-хлор-2-[(3-этилбензолсульфонил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индола в виде желтого твердого вещества, масс-спектр: 475 (МН⁺).

Пример 112

Метиловый эфир (RS,SR) 4-{5-[(3-бромобензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойной кислоты

112.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.2, из гидразида 3-бромобензолсульфонилуксусной кислоты (пример 107,1) и метил 4-хлоркарбонилбензоат получают метиловый эфир 4-{N-[2-(3-бромбензолсульфонил)ацетил]гидразинокарбонил}бензойной кислоты в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 456 (МН, 1 Br).

112.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.3, посредством обработки метилового эфира 4-{N-[2-(3-бромбензолсульфонил)ацетил]гидразинокарбонил}бензойной кислоты оксихлоридом фосфора получают метиловый эфир 4-[5-(3-бромбензол-сульфонилметил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензойной кислоты в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 438 (МН, 1 Br).

112.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.4, из метилового эфира 4-[5-(3-бромбензолсульфонилметил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензойной кислоты и циклопент-2-енона получают метиловый эфир 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(3-оксоциклопентил)метил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, белое твердое вещество, масс-спектр: 520 (МН, 1 Br).

112.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 12.1, из метилового эфира 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(3-оксоциклопентил)метил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойной кислоты (рацемическая смесь диастереомеров) и N-фторбензолсульфонимид получают метиловый эфир 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)фтор-(3-оксоцикло-пентил)метил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, белое твердое вещество, масс-спектр: 538 (МН, 1 Br).

112.5

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 103.2, из метилового эфира 4-{5-[(3-бромобензолсульфонил)фтор-(3-оксоциклопентил)метил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойной кислоты (рацемическая смесь диастереомеров) и (4-хлорфенил)гидразина получают метиловый эфир (RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроцикло-пента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества, масс-спектр: 646 (МН, 1 Br) и метиловый эфир (RR, SS) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойной кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества, масс-спектр: 646 (МН⁺, 1 Br).

Пример 113

(RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил] -[1,3,4] оксадиазол-2-ил}бензойная кислота

Раствор 13 мг (0,02 ммоль) метилового эфира (RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойной кислоты в смеси в соотношении 1:1 0,5 мл ТГФ и 0,5 мл 1 М водного раствора LiOH перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Добавляют разбавленный водный раствор НС1 и затем полученную смесь дважды экстрагируют дихлорметаном. После высушивания объединенных органических фаз над Na₂SO₄, фильтрации и упаривания растворителя получают приблизительно 13 мг (количественный выход) (RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойной кислоты в виде желтого твердого вещества, масс-спектр: 632 (MH⁺, 1 Br).

Пример 114

{RS, SR) (4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b] индол-2-ил)фторметил]- [1,3,4] оксадиазол-2-ил} -фенил)метанол

Раствор 12 мг (0,02 ммоль) метилового эфира (RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]- [1,3,4] оксадиазол-2-ил }бензойной кислоты в 0,5 мл ТГФ обрабатывают 3 мг (0,08 ммоль) алюмогидрида лития и перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Полученную смесь обрабатывают смесью кубиков льда и воды и затем дважды экстрагируют дихлорметаном. После высушивания объединенных органических фаз над Na₂SO₄, фильтрации и упаривания получают 10 мг (выход 86%) (RS,SR) (4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}фенил)метанола в виде желтого твердого вещества, масс-спектр: 618 (МН, 1 Br).

Пример 115

(RS,SR) 2-{бензолсульфонилфтор-[5-(4-иодобензил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил] метил} - 7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b] индол

115.1

Раствор 1 г (4,7 ммоль) гидразида бензолсульфонилуксусной кислоты (пример 74,1) в 4 мл ТГФ обрабатывают 391 мг (4,7 ммоль) иодфенилуксусной кислоты, 126 мг (0,93 ммоль) 1-гидроксибензотриазола и 2,8 г (28 ммоль) N-метилморфолина. Полученную смесь перемешивают в течение 15 минут при 0°С, обрабатывают, используя 1,25 г (6,5 ммоль) EDCI, и перемешивают в течение 12 часов. Неочищенное вещество обрабатывают разбавленным водным раствором NH₄Cl и дважды экстрагируют, используя EtOAc. После высушивания объединенных органических слоев над Na₂SO₄, фильтрации и упаривания получают 2 г (выход 93%) N'-[2-(4-иодо-фенил)ацетил]гидразида бензолсульфонилуксусной кислоты в виде коричневого маслянистого вещества, масс-спектр: 266 (МН⁺).

115.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.3, посредством обработки N-[2-(бензолсульфонил)ацетил]гидразида (4-иодофенил)уксусной кислоты оксихлоридом фосфора получают 2-бензол-сульфонилметил-5-(4-иодобензил)-[1,3,4]оксадиазол в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 441 (МН⁺).

115.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74,4, из 2-бензолсульфонилметил-5-(4-иодо-бензил)-[1,3,4]оксадиазола и циклопент-2-енона получают 3-{(бензолсульфонил)-[5-(4-иодо-бензил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]метил}циклопентанон в виде рацемической смеси диастереомеров, светло-коричневое резиноподобное вещество, масс-спектр: 523 (МН⁺).

115.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 12.1, из 3-{(бензолсульфонил)-[5-(4-иодо-бензил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]метил}циклопентанона (рацемическая смесь диастереомеров) и N-фторбензолсульфонимида получают 3-{(3-бромбензолсульфонил)фтор-[5-(4-иодо-бензил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-метил}циклопентанон в виде рацемической смеси диастереомеров, которую разделяют хроматографией на силикагеле с использованием смеси EtOAc/гептан в соотношении 1:2, получая при этом (RS,SR) 3-{(бензолсульфонил)фтор-[5-(4-иодо-бензил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]метил}циклопентанон в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 541 (МН⁺), и (RR, SS) 3-{(бензолсульфонил)фтор-[5-(4-иодо-бензил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]метил}циклопентанон в виде белого твердого вещества. Масс-спектр: 541 (МН⁺).

115.5

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 103.2, из (RS,SR) 3-{(бензолсульфонил)фтор-[5-(4-иодо-бензил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-метил}циклопентанона и (4-хлорфенил)гидразин-гидрохлорида получают (RS,SR) 2-{бензолсульфонилфтор-[5-(4-иодо-бензил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]метил}-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол, светло-желтое твердое вещество, масс-спектр: 648 (МН⁺).

Пример 116

(RS,SR)4-{5-[(бензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроцикло-пента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойная кислота

Раствор 17 мг (0,027 ммоль) (RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойной кислоты в 1 мл метанола обрабатывают 1 мг палладия на активированном угле (10%) и интенсивно перемешивают в течение 2 часов в атмосфере Н₂ (атмосферное давление). После фильтрации и упаривания растворителя получают 14 мг (выход 94%) (RS,SR) 4-{5-[(бензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойной кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 553 (МН⁺).

Пример 117

(RS,SR) 4- {5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил}бензойная кислота

Раствор 66 мг (0,10 ммоль) (RS,SR) 2-{бензолсульфонилфтор-[5-(4-иодо-бензил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-метил}-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b] индола (пример 115) в 0,5 мл ДМФ и 0,5 мл воды обрабатывают, используя 1 мг NaI и 2 мг (0,009 ммоль) ацетата палладия. Затем полученную смесь перемешивают в течение 144 часов в атмосфере СО (атмосферное давление), обрабатывают 2 М водным раствором НС1 и экстрагируют дихлорметаном. После высушивания объединенных органических фаз над Na₂SO₄, после фильтрации и упаривания растворителя получают 45 мг (выход 78%) (RS,SR) 4-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил}бензойной кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества, масс-спектр: 566 (МН⁺).

Пример 118

(RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензамид

Раствор 63 мг (0,1 ммоль) (RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойной кислоты (пример 113) в 0,5 мл ДМФ обрабатывают, используя 27 мг (0,511 ммоль) NI-LtCl, 61 мг (0,6 ммоль) N-метилморфолина, 3 мг (0,02 ммоль) 1-гидроксибензотриазола. Полученную смесь перемешивают в течение 15 при 0°С и обрабатывают, используя 29 мг (0,15 ммоль) EDCI, и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов. Добавляют разбавленный водный раствор HCl, после чего полученную смесь экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и растворитель упаривают, получая при этом 60 мг (RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензамида в виде коричневого твердого вещества, масс-спектр: 630 (МН, 1 Br).

Пример 119

(RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил} -N-метилбензамид

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 118, из (RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойной кислоты (пример 113) и метиламингидрохлорида получают (RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b] индол-2-ил)фторметил] -[1,3,4] оксадиазол-2-ил} -N-метилбензамид в виде коричневого твердого вещества, масс-спектр: 643 (МН, 1 Br).

Пример 120

[RS, SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-N,N-диметилбензамид

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 118, из (RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойной кислоты (пример 113) и диметиламингидрохлорида получают (RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроцикло-пента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-N,N-диметилбензамид в виде коричневого твердого вещества, масс-спектр: 657 (МН, 1 Br).

Пример 121

(RS,SR)-2-[-бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-бромо-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.6, из (RS,SR)-3-[бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]циклопентанона (пример 74.5) и (4-бромофенил)гидразингидрохлорида получают (RS,SR)-2-[-бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-бромо-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол в виде светло-коричневого твердого вещества, масс-спектр: 489 (М, 1 Br).

Пример 122

(RS,SR)-2-[бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-пиперидин-1 -ил-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b] индол

122.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 98.1, из (RS,SR)-2-[бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-бромо-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индола (получен согласно примеру 121) получают трет-бутиловый эфир (RS,SR)-2-[-бензолсульфонил-фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-бромо-2,3-дигидро-1H-циклопента[b]индол-4-карбоновой кислоты в виде светло-коричневого вспененного вещества, масс-спектр: 589 (М, 1 Br).

122.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 98.2, из трет-бутилового эфира (RS,SR)-2-[бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-бромо-2,3-дигидро-1H-циклопента[b]индол-4-карбоновой кислоты и пиперидина получают трет-бутиловый эфир (RS,SR)-2-[бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-пиперидин-l-ил-2,3-дигидро-lH-циклопента[b]индол-4-карбоновой кислоты в виде светло-оранжевого вспененного вещества, масс-спектр: 595 (МН⁺).

122.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 98,3, из трет-бутилокото эфира (RS,SR)-2-[бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-пиперидин-1-ил-2,3-дигидро-1H-циклопента[b]индол-4-карбоновой кислоты получают (RS,SR)-2-[-бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-пиперидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол в виде бесцветного полутвердого вещества, масс-спектр: 494 (М).

Пример 123

(RS,SR)-Н-{2-[-бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-7-ил}-Н-метиламин

123.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 98.2, из трет-бутилового эфира (RS,SR)-2-[бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-бромо-2,3-дигидро-1H-циклопента[b]индол-4-карбоновой кислоты (получен согласно примеру 122.1) и метиламина получают трет-бутиловый эфир (RS,SR)-2-[бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4] оксадиазол-2-ил)метил]-7-метиламино-2,3-дигидро-1Н-циклопента[b]индол-4-карбоновой, масс-спектр: 541 (МН⁺).

123.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 98.3, из трет-бутилового эфира (RS,SR)-2-[бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-метиламино-2,3-дигидро-1H-циклопента[b]индол-4-карбоновой кислоты получают (RS,SR)-N-{2-[бензол-сульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-7-ил}-N-метиламин в виде светло-желтого маслянистого вещества, масс-спектр: 441 (МН⁺).

Пример 124

2-[Бензолсульфонилфтор-(5-трифторметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол

124.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примеров 74.2 и 74.3, из гидразида бензолсульфонилуксусной кислоты (получен согласно примеру 74.1) и ТФУ получают 2-бензолсульфонилметил-5-трифторметил-[1,3,4]оксадиазол в виде розового кристаллического вещества, масс-спектр: 293 (МН⁺).

124.2

При 0°С 170 мг (0,5 ммоль, 0,2 экв.) Cs₂CO₃ добавляют к перемешиваемому раствору 760 мг (2,6 ммоль) 2-бензолсульфонилметил-5-трифторметил-[1,3,4]оксадиазола в 30 мл ТГФ. Через 45 минут добавляют 0,23 мл (2,9 ммоль) 2-циклопентен-1-она. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов, разбавляют насыщенным водным раствором NH₄Cl и экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гептан/EtOAc в соотношении 1:1 получают 0,88 мг (выход 90%) 3-[бензолсульфонил-(5-трифторметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]циклопентанона в виде бесцветного вспененного вещества, 375 (МН⁺).

124.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 12.1, из 3-[бензолсульфонил-(5-трифторметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]циклопентанона при -20°С получают 3-[бензолсульфонилфтор-(5-трифторметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]циклопентанон в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 393 (МН⁺).

124.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.6, из 3-[бензолсульфонилфтор-(5-трифторметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]циклопентанона и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают рацемическую смесь диастереомеров 2-[бензолсульфонилфтор-(5-трифторметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индола в виде коричневого маслянистого вещества, масс-спектр: 500 (МН, 1 Сl).

Пример 125

(RS,SR)-2-(1-Бензолсульфонил-2-метокси-1-метилэтил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b] индол

125.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 19.3, из метилового эфира (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(3-оксоциклопентил)пропионовой кислоты и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества.

125.2

Растворяют 130 мг (0,31 ммоль) метилового эфира (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты в 7 мл CH₂Cl₂ при комнатной температуре. Добавляют 90 мкл (0,62 ммоль, 2 экв.) триэтиламина, 4 мг (0,031 ммоль, 0,1 экв.) ДМАП и 81 мг (0,37 ммоль, 1,2 экв.) ВОС₂О. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов. Реакцию останавливают добавлением к реакционной смеси 10 мл водного 1 М раствора HCl. Органический слой отделяют и затем водный слой промывают, используя CH₂Cl₃. Объединенные органические слои высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают досуха, получая при этом 152 мг (выход 94%) трет-бутилового эфира (RS,SR)-2-(1-бензолсульфонил-1-метоксикарбонилэтил)-7-хлор-2,3-дигидро-1H-циклопента[b]индол-4-карбоновой кислоты в виде белого порошка, М: 535 (МТН₄ ⁺).

125.3

Растворяют 152 мг (0,29 ммоль) трет-бутилового эфира (RS,SR)-2-(l-бензолсульфонил-1-метоксикарбонилэтил)-7-хлор-2,3-дигидро-1H-циклопента[b]индол-4-карбоновой кислоты в 3 мл сухого ТГФ при комнатной температуре. Добавляют по каплям 0,32 мл (0,32 ммоль, 1,1 экв.) LiAlH₄ (1M в ТГФ). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа и 40 минут. Реакцию останавливают добавлением к реакционной смеси насыщенного раствора NaHCO₃. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают.После колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан в соотношении 1:2) получают 50 мг (выход 35%) трет-бутилового эфира (RS,SR)-2-(1-бензолсульфонил-2-гидрокси-1-метилэтил)-7-хлор-2,3-дигидро-1H-циклопента[b]индол-4-карбоновой кислоты в виде белого порошка.

125.4

Растворяют 50 мг (0,1 ммоль) трет-бутилового эфира (RS,SR)-2-(1-бензолсульфонил-2-гидрокси-1-метилэтил)-7-хлор-2,3-дигидро-1H-циклопента[b]индол-4-карбоновой кислоты в 5 мл сухого ТГФ при 0°С. Добавляют 5 мг (0,11 ммоль, 1,1 экв.) NaH (55%) и затем реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут. Добавляют 10 мкл (0,15 ммоль, 1,5 экв.) метилиодида и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при 0°С. Реакцию останавливают добавлением к реакционной смеси насыщенного раствора NaHCO₃. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают досуха, получая при этом 52 мг (выход 100%) трет-бутилового эфира (RS,SR)-2-(1-бензолсульфонил-2-метокси-1-метилэтил)-7-хлор-2,3-дигидро-1H-циклопента[b]индол-4-карбоновой кислоты в виде белого порошка.

125.5

Растворяют 52 мг (0,1 ммоль) трет-бутилового эфира (RS,SR)-2-(1-бензолсульфонил-2-метокси-1-метилэтил)-7-хлор-2,3-дигидро-1H-циклопента[b]индол-4-карбоновой кислоты растворяют в 4 мл CH₂Cl₂ при 0°С. Затем добавляют по каплям 1 мл ТФУ и температуру медленно повышают до комнатной, реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут. Реакцию останавливают добавлением к реакционной смеси насыщенного раствора NaHCO₃. Органическую фазу высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан в соотношении 1:2) получают 11 мг (выход 26%) (RS,SR)-2-(1-бензолсульфонил-2-метокси-1-метилэтил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индола в виде белого порошка, масс-спектр: 404 (МН⁺).

Пример 126

(RS,SR) -2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-N-метил-N-(3-метилбут-2-енил)ацетамид

126.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 1.1, из метилового эфира метилфенилсульфонилацетата и циклогексен-1-она получают метиловый эфир бензолсульфонил-(3-оксоциклогексил)уксусной кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, светло-желтое маслянистое вещество, масс-спектр: 311 (МН⁺).

126.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.5, из метилового эфира бензолсульфонил-(3-оксоциклогексил)-уксусной кислоты и N-фторбензолсульфонимида получают метиловый эфир (RS,SR) бензолсульфонилфтор-(-3-оксоциклогексил)уксусной кислоты в виде желтого маслянистого вещества, масс-спектр: 346 (MNH₄ ⁺).

126.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 19.3, из метилового эфира (RS,SR)бензолсульфонилфтор-(-3-оксоциклогексил)уксусной кислоты и 4-хлорфенилгидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты в виде оранжевого твердого вещества.

126.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 55, из метилового эфира (RS,SR)бензолсульфонил-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты и метиламина получают (RS,SR) -2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-N-метилацетамид в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 435 (МН⁺).

126.5

Растворяют 0,924 г (0,002 моль) (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-N-метилацетамида в 20 мл CH₂Cl₂ при комнатной температуре. Затем добавляют 0,59 мл триэтиламина (0,004 моль, 2 экв.), 26 мг ДМАП (0,2 ммоль, 0,1 экв.) и 0,556 г ВОС₂O (0,003 моль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов 30 минут. Реакцию останавливают добавлением к реакционной смеси насыщенного водного раствора NH₄Cl и затем полученный продукт экстрагируют, используя CH₂Cl₂. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. Неочищенное вещество выпадает в осадок из диэтилового эфира. Растворитель удаляют, оставшееся твердое вещество высушивают в вакууме, получая при этом 0,840 г (выход 74%) трет-бутилового эфира (RS,SR) -2-(бензолсульфонилфторметилкарбамоилметил)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-карбазол-9-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 552 (MNH₄ ⁺).

126.6

К перемешиваемому раствору 60 мг (0,11 ммоль) трет-бутилового эфира (RS,SR) -2-(бензолсульфонилфторметилкарбамоилметил)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-карбоновой кислоты в 3 мл ТГФ добавляют 7 мг NaH (60% в минеральном масле, 0,165 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 40 минут и затем добавляют 52 мкл (0,22 ммоль, 2 экв.) 1-бромо-3-метил-бут-2-ена (1 мл в ТГФ), после чего реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель упаривают. Добавляют 1 мл CH₂Cl₃ и после растворения добавляют 1 мл ТФУ и 1 мл CH₂Cl₂ при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель затем упаривают и после очистки препаративной ЖХВР получают 9 мг (выход 19%) (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-N-метил-N-(3-метил-бут-2-енил)ацетамида в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 503 (МН⁺).

Пример 127

(RS,SR)-5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроцикло-пента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3 -карбонитрил

127.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 82.1, из метилового эфира нитрилоуксусной кислоты и гидроксиламин-гидрохлорида получают метиловый эфир аминогидроксииминоуксусной кислоты в виде белого твердого вещества.

127.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 82.2, из метилового эфира аминогидроксииминоуксусной кислоты и фенилсульфанилацетилхлорида получают метиловый эфир 5-фенилсульфанилметил-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты в виде желтого маслянистого вещества, масс-спектр: 521 (МН⁺).

127.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 81.3, из метилового эфира 5-фенилсульфанилметил-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты метиловый эфир и мХПБК получают метиловый эфир 5-бензолсульфонилметил-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 282 (МН⁺).

127.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.4, из метилового эфира 5-бензолсульфонилметил-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты и циклопент-2-енона получают метиловый эфир 5-[бензолсульфонил-(3-оксоциклопентил)метил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты в виде рацемической смеси диастереомеров, бесцветное маслянистое вещество, масс-спектр: 382 (MNH₄).

127.5

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.5, из метилового эфира 5-[бензолсульфонил-(3-оксоцикло-пентил)метил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты и N-фторбензол-сульфонимида получают метиловый эфир (RS,SR)-5-[бензолсульфонилфтор-(3-оксоциклопентил)метил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 400 (MNH₄) и метиловый эфир (RR,SS)-5-[бензолсульфонилфтор-(3-оксоциклопентил)метил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 400 (ММН₄ ⁺).

127.6

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 19.3, из метилового эфира (RS,SR)-5-[бензолсульфонилфтор-(3-оксоциклопентил)метил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты в виде светло-оранжевого твердого вещества, масс-спектр: 490 (МН⁺).

127.7

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 85, из метилового эфира (RS,SR)-5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты и раствора гидроксида аммония (25% в воде) получают амид (RS,SR)-5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты, в виде желтого маслянистого вещества, масс-спектр: 475 (МН⁺).

127.8

К перемешиваемому раствору 170 мг (0,35 ммоль) амида (RS,SR)-5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты в 2 мл ацетонитрила при комнатной температуре добавляют 0,5 мл оксихлорида фосфора. Темно-коричневый раствор перемешивают в течение 1 часа и затем температуру повышают до 50°С и перемешивают в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 0,5 мл оксихлорида фосфора. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при кипячении с обратным холодильником. Растворитель частично упаривают и полученное маслянистое вещество растворяют в EtOAc и промывают насыщенным раствором NaHCO₃. Органическую фазу высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан в соотношении 1:1) получают 20 мг (выход 12%) (RS,SR)-5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбонитрила в виде светло-красного твердого вещества, масс-спектр: 457 (MH⁺).

Пример 128

(RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}диметиламин

128.1

К перемешиваемому раствору 20,4 г (0,285 моль) диметилцианамида в 500 мл МеОН при комнатной температуре добавляют 19,820 г (0,285 моль, 1 экв.) гидроксиламина и затем медленно добавляют 52,82 мл (0,285 моль, 1 экв.) метилата натрия (реакция экзотермическая). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Полученную смесь фильтруют для того, чтобы удалить соль, МеОН упаривают и смесь разбавляют хлороформом. Полученный осадок отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха, получая при этом 29,4 г (выход 95%) 3-гидрокси-1,1-диметилгуанидина в виде оранжевого маслянистого вещества.

128.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 81.1, из фенилтиола и бромометилэтилового сложного эфира получают этиловый эфир фенилсульфанилуксусной кислоты в виде бесцветного маслянистого вещества, масс-спектр: 197 (МН⁺).

128.3

К перемешиваемой суспензии 14 г (0,129 моль, 1,4 экв.) 3-гидрокси-1,1-диметилгуанидина в 300 мл сухого ТГФ при 0°С добавляют порциями 6,191 г (0,155 моль, 1,2 экв.) NaH (60% в минеральном масле). Полученную тяжелую суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут. Затем медленно добавляют 28,126 г (0,129 моль) этилового эфира фенилсульфанилуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем при 65°С в течение 1 часа. Реакцию останавливают добавлением к реакционной смеси насыщенного водного раствора NH₄Cl и затем полученный продукт экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан, в соотношении от 1:9 до 1:2) получают 19,370 г (выход 64%) диметил-(5-фенилсульфанилметил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амина в виде бесцветного маслянистого вещества, масс-спектр: 236 (МН⁺).

128.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 81.3, из диметил-(5-фенилсульфанилметил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амина и мХПБК получают (5-бензолсульфонилметил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-диметиламин в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 268 (МН⁺).

128.5

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.4, из (5-бензолсульфонилметил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-диметиламина и 2-циклогексен-1-она получают 3-[бензолсульфонил-(3-диметил-амино-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]циклогексанон в виде рацемической смеси диастереомеров, светло-коричневое твердое вещество, масс-спектр: 364 (MNH₄ ⁺).

128.6

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.5, из 3-[бензолсульфонил-(3-диметиламино-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]циклогексанона и N-фторбензолсульфонимида получают (RR,SS)-3-[бензолсульфонил-(3-диметиламино-[1,2,4] оксадиазол-5-ил)фторметил]-циклогексанон в виде бесцветного маслянистого вещества, масс-спектр: 382 (МН⁺) и (RS,SR)-3-[бензолсульфонил-(3-диметиламино-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)фторметил]циклогексанон в виде бесцветного маслянистого вещества, масс-спектр: 382 (МН⁺).

128.7

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 19.3, из (RS,SR)- 3-[бензолсульфонил-(3-диметиламино-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)фторметил]циклогексанона и (4-хлорфенил)гидразин-гидрохлорида получают (RS,SR)- {5-[бензолсульфонил-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}диметиламин в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр: 489 (МН⁺).

Пример 129

Метиловый эфир (RS,SR)-4-[({5-[-бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}-амино)метил]бензойной кислоты

129.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 89.7, из (RS,SR)-2-{5-[бензолсульфонилфтор-(3-оксоциклопентил)-метил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}изоиндол-1,3-диона (пример 89.6) и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают (RS,SR)-2- {5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b] индол-2-ил)фторметил] -[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}изоиндол-1,3-дион в виде светло-желтого порошка, масс-спектр: 608 (MNH₄ ⁺).

129.2

К суспензии 420 мг (0,7 ммоль) (RS,SR)-2-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}изоиндол-1,3-диона в 50 мл EtOH при комнатной температуре добавляют 0,1 мл (2,1 ммоль, 3 экв.) гидразина. Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 3 часов 30 минут. После охлаждения реакцию останавливают добавлением к реакционной смеси 1 М раствора HCl и затем экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH в соотношении 95/5) получают 210 мг (выход 64%) (RS,SR)-C-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}метиламина в виде светло-коричневого порошка, масс-спектр: 461 (МН⁺).

129.3

К перемешиваемому раствору 50 мг (0,1 ммоль) (RS,SR)-C-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}метиламина в 5 мл МеОН при 0°С добавляют 19 мг (0,1 ммоль, 1 экв.) метил 4-формилбензоата, 7 мг (0,1 ммоль, 1экв.) цианоборгидрида натрия и одну каплю уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 20 минут и затем температуру повышают до комнатной. Реакцию останавливают добавлением к реакционной смеси насыщенного водного раствора NaHCO₃. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют, используя EtOAc. Органическую фазу высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/EtOAc в соотношении 1:1) получают 30 мг (выход 45%) метилового эфира (RS,SR)-4-[({5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}амино)метил]бензойной кислоты в виде светло-желтого порошка, масс-спектр: 609 (МН⁺).

Пример 130

Метиловый эфир (RS,SR)-3-[({5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}-амино)метил]бензойной кислоты

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 129.3, из (OO')-С-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}метиламина и метил-3-формилбензоата получают метиловый эфир (RS,SR)-3-[({5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}амино)метил]бензойной кислоты в виде светло-желтого порошка, масс-спектр: 609 (МН⁺).

Пример 131

(RS,SR)-{4-[({5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}-амино)метил]фенил}метанол

К перемешиваемому раствору 27 мг (0,04 ммоль) метилового эфира(RS,SR)-4-[({5-[-бензолсульфонил-(-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]- [1,2,4] оксадиазол-3 -илметил} амино)метил]бензойной кислоты (пример 129.3) в 2 мл ТГФ при 0°С добавляют 40 мкл (0,04 ммоль, 1 экв.) алюмогидрида лития (1 М раствор в ТГФ). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакцию останавливают добавлением к реакционной смеси насыщенного водного раствора NaHCO₃ и затем неочищенный продукт экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/EtOAc в соотношении 2:8) получают 12 мг (выход 48%) (RS,SR)- {4-[({5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b] индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4] оксадиазол-3-илметил}-амино)метил] фенил} метанола в виде светло-желтого порошка, масс-спектр: 581 (МН⁺).

Пример 132

(RS,SR)-2-(бензолсульфонилпиридин-2-илметил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b] индол

132.1

К перемешиваемой суспензии 2,5 г (0,010 моль) гидробромида 2-бромометилпиридина в 10 мл CH₃CN при комнатной температуре добавляют 1,78 мл (0,0105 моль, 1,05 экв.) основания Хенига (Hunig). После полного растворения соли добавляют 1,62 г (0,010 моль, 1 экв.) бензолсульфината натрия 0,52 г (0,002 моль, 0,2 экв.). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов и затем реакцию останавливают добавлением к реакционной смеси воды, после чего полученный продукт экстрагируют, используя EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и высушивают в вакууме, получая при этом 1,86 г (выход 80%) 2-бензолсульфонилметилпиридина.

132.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74,4, из 2-бензолсульфонилметилпиридина и циклопентен-2-она получают 3-(бензолсульфонилпиридин-2-илметил)циклопентанон в виде рацемической смеси диастереомеров.

132.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 19.3, из 3-(бензолсульфонилпиридин-2-илметил)циклопентанона и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают (RR, SS)-2-(бензолсульфонил-пиридин-2-илметил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол и (RS,SR)-2-(бензолсульфонилпиридин-2-илметил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b] индол в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 423 (МН⁺).

Пример 133

(RS,SR)-N-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}-2,2,2-трифторацетамид

133.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 129.2, из (RS,SR)-2-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}изоиндол-1,3-диона (пример 129.1) и гидразина получают (RS,SR)-C-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}метиламин в виде светло- коричневого порошка, масс-спектр: 461 (МН⁺).

133.2

К перемешиваемому раствору 46 мг (0,1 ммоль) (RS,SR)-C-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}метиламина в 3 мл CH₂Cl₂ при комнатной температуре добавляют 10 мкл (0,1 ммоль, 1 экв.) трифторуксусной кислоты и 80 мкл пиридина (1 ммоль, 10 экв.). Продолжают перемешивание в течение ночи и затем реакционную смесь упаривают досуха. После колоночной хроматографии на силикагеле (смесь гептан/EtOAc в соотношении 6:4) получают 6 мг (выход 12%) (RS,SR)-N-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}-2,2,2-трифторацетамида в виде светло-желтого порошка, масс-спектр: 557 (МН⁺).

Пример 134

2-[Бензолсульфонилфтор-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол

134.1

Из N-гидроксибензамидина и хлорацетилхлорида [описано в: Heterocycles, 26 (1), 163-73, 1987] получают 5-хлорметил-3-фенил-[1,2,4]оксадиазол.

134.2

К перемешиваемому раствору 525 мг (2,7 ммоль) 5-хлорметил-3-фенил-[1,2,4]оксадиазола в ацетонитриле при комнатной температуре добавляют 465 мг (2,8 ммоль, 1,05 экв.) бензолсульфината натрия и 143 мг (0,5 ммоль, 0,2 экв.) 18-краун-6. Продолжают перемешивание в течение ночи и затем дополнительно добавляют 50 мг (0,3 ммоль, 0,12 экв.) бензолсульфината натрия, после чего реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение часа. Растворитель упаривают и полученное маслянистое вещество переносят в EtOAc, промывают насыщенным раствором NaHCO₃. Органическую фазу высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле (смесь гептан/EtOAc в соотношении 8:2) получают 622 мг (выход 77%) 5-бензолсульфонилметил-3-фенил-[1,2,4]оксадиазола в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 301 (МН⁺).

134.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.4, из 5-бензолсульфонилметил-3-фенил-[1,2,4]оксадиазола и циклопентен-2-она получают 3-[бензолсульфонил-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]циклопентанон в виде рацемической смеси диастереоизомеров, белое твердое вещество, масс-спектр: 400 (MNH₄).

134.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.5, из 3-[бензолсульфонил-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]циклопентанона и N-фторбензолсульфонимида получают 3-[бензолсульфонилфтор-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]циклопентанон в виде не совсем белого вязкого маслянистого вещества, масс-спектр: 401 (МН⁺).

134.5

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 19.3, из 3-[бензолсульфонилфтор-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]циклопентанона и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают 2-[бензолсульфонилфтор-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b] индол в виде коричневого твердого вещества, масс-спектр: 508 (MH⁺).

Пример 135

Метиловый эфир (RS,SR)-2-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]оксазол-4-карбоновой кислоты

135.1

Перемешивают 17,140 г (0,123 моль) гидрохлорида этилового эфира аминоуксусной кислоты и 15,175 г (0,123 моль, 1 экв.) гидрохлорида этилового эфира ацетимидоксилоты в растворе в 300 мл охлажденной льдом воды. Добавляют 200 мл диэтилового эфира и затем 16,97 г (0,123 моль, 1 экв.) К₂СО₃. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут. Органическую фазу отделяют и высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают досуха, получая при этом 15,229 г (выход 72%) этилового эфира (1-этоксиэтилиден-амино)уксусной кислоты в виде светло-желтого маслянистого вещества.

135.2

К перемешиваемой суспензии 3,222 г (36 ммоль, 1,05 экв.) этоксида калия в 30 мл диэтилового эфира и 5 мл EtOH при 0°С медленно добавляют раствор 3,849 г (52 ммоль, 1,5 экв.) этилформиата и 6 г (35 ммоль) этилового эфира (1-этоксиэтилиденамино)уксусной кислоты в 30 мл диэтилового эфира и 5 мл EtOH. Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при 0°С. После добавления 40 мл диэтилового эфира реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и полученное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме, получая при этом 5 г (выход 60%) 2-этоксикарбонил-2-(1-этоксиэтилиденамино)этенолата калия в виде оранжевого твердого вещества.

135.3

Растворяют 5 г (25 ммоль) 2-этоксикарбонил-2-(1-этоксиэтилиденамино)этенолата калия полностью в 15 мл уксусной кислоты при комнатной температуре и затем раствор нагревают до 110°C в течение ночи. После охлаждения добавляют 100 мл EtOAc и полученный раствор нейтрализуют насыщенным раствором NaHCO₃. Органическую фазу отделяют, высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. После колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/EtOAc в соотношении 1:2) получают 1,74 г (выход 45%) этилового эфира 2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты в виде желтого маслянистого вещества, масс-спектр: 156 (МН⁺).

135.4

К перемешиваемому раствору 1,74 г (11 ммоль) этилового эфира 2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты в 15 мл тетрахлорметана при комнатной температуре добавляют 2,994 г (17 ммоль, 1,5 экв.) N-бромсукцинимида и 50 мг (0,2 ммоль, 0,02 экв.) бензоилпероксида. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, полученный фильтрат экстрагируют, используя CH₂Cl₂ и раствор Na₂S₂O₃. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают досуха, получая при этом 265 мг (выход 10%) этилового эфира 2-бромометилоксазол-4-карбоновой кислоты в виде желтого маслянистого вещества, масс-спектр: 235 (МН⁺).

135.5

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 134.2, из этилового эфира 2-бромометилоксазол-4-карбоновой кислоты и бензосульфината натрия получают этиловый эфир 2-бензолсульфонил-метилоксазол-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, масс-спектр: 296 (МН⁺).

135.6

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.4, из этилового эфира 2-бензолсульфонилметилоксазол-4-карбоновой кислоты и циклопентен-2-она получают метиловый эфир 2-[бензолсульфонил-(3-оксоциклопентил)метил]оксазол-4-карбоновой кислоты в виде рацемической смеси диастереоизомеров, в виде желтого маслянистого вещества, масс-спектр:

364 (МН⁺).

135.7

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.5, из метилового эфира 2-[бензолсульфонил-(3-оксоциклопентил)метил]оксазол-4-карбоновой кислоты и N-фтор-бензолсульфонимид получают метиловый эфир 2-[бензолсульфонилфтор-(3-оксоциклопентил)метил]оксазол-4-карбоновой кислоты в виде рацемической смеси диастереоизомеров, белое маслянистое вещество, масс-спектр: 382 (МН⁺).

135.8

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 19.3, из метилового эфира 2-[бензолсульфонилфтор-(3-оксоциклопентил)метил]оксазол-4-карбоновой кислоты и (4-хлорфенил)-гидразингидрохлорида получают метиловый эфир (RS,SR)-2-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]оксазол-4-карбоновой кислоты в виде коричневого маслянистого вещества, масс-спектр:

489 (МН⁺).

Пример 136

2-(Бензолсульфонилбензотиазол-2-илфторметил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол

136.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 134.2, из 2-(бромметил)-1,3-бензотиазола и бензолсульфината натрия получают 2-бензолсульфонилметилбензотиазол в виде кристаллического оранжевого вещества, масс-спектр: 290 (МН⁺).

136.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.4, из 2-бензолсульфонилметилбензотиазола и циклопентен-2-она получают 3-(бензолсульфонилбензотиазол-2-илметил)циклопентанон в виде рацемической смеси диастереоизомеров, в виде белого порошка, масс-спектр:

372 (МН⁺).

136.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.5, из 3-(бензолсульфонилбензотиазол-2-илметил)циклопентанона и N-фторбензолсульфонимида получают 3-(бензолсульфонилбензотиазол-2-илфторметил)циклопентанон в виде рацемической смеси диастереоизомеров, в виде желтого вспененного вещества, масс-спектр: 390 (МН⁺).

136.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 19.3, из 3-(бензолсульфонилбензотиазол-2-илфторметил)-циклопентанона и гидрохлорида (4-хлорфенил)гидразина получают 2-(бензолсульфонилбензотиазол-2-илфторметил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол в виде рацемической смеси диастереоизомеров, коричневое маслянистое вещество, масс-спектр: 497 (МН⁺).

Пример 137

(RS,SR)-2-[бензолсульфонил-(4,5-диметилоксазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол

137.1

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 135.4, из триметилоксазола получают 2-бромометил-4,5-диметилоксазол в виде коричневого маслянистого вещества, масс-спектр: 190 (МН⁺).

137.2

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 134.2, из 2-бромометил-4,5-диметилоксазола и бензосульфината натрия получают 2-бензолсульфонилметил-4,5-диметилоксазол в виде светло-желтого маслянистого вещества, масс-спектр: 364 (МН⁺).

137.3

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 74.4, из 2-бензолсульфонилметил-4,5-диметилоксазола и циклопентен-2-она получают 3-[бензолсульфонил-(4,5-диметилоксазол-2-ил)метил]циклопентанон в виде рацемической смеси диастереоизомеров, светло-желтое маслянистое вещество, масс-спектр: 334 (МН⁺).

137.4

В соответствии с методикой, которая аналогична методике выполнения примера 19.3, из 3-[бензолсульфонил-(4,5-диметилоксазол-2-ил)метил]циклопентанон и (4-хлорфенил)гидразингидрохлорида получают (RS,SR)-2-[бензолсульфонил-(4,5-диметилоксазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b] индол в виде светло-желтого маслянистого вещества, масс-спектр: 441 (МН⁺).

Примеры

Пример А

Таблетки с пленочным покрытием, содержащие указанные ниже ингредиенты, могут быть получены общепринятым способом:

Ингредиенты	На таблетку
Ядро:
Соединение формулы (I)	10,0 мг	200,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	23,5 мг	43,5 мг
Лактоза водная	60,0 мг	70,0 мг
Повидон К30	12,5 мг	15,0 мг
Натриевая соль гликолята крахмала	12,5 мг	17,0 мг
Стеарат магния	1,5 мг	4,5 мг
(Масса ядра)	120,0 мг	350,0 мг
Пленочное покрытие:
Гидроксипропилметилцеллюлоза	3,5 мг	7,0 мг
Полиэтиленгликоль 6000	0,8 мг	1,6 мг
Тальк	1,3 мг	2,6 мг
Оксид железа (желтый)	0,8 мг	1,6 мг
Диоксид титана	0,8 мг	1,6 мг

Активный ингредиент просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой, затем полученную смесь гранулируют с использованием раствора поливинилпирролидона в воде. Полученные гранулы смешивают с натриевой солью гликолята крахмала и стеаратом магния, затем прессуют, получая при этом ядра таблеток массой 120 или 350 мг соответственно. На ядра таблеток наносят покрытие, используя водный раствор / суспензию вышеуказанных компонентов для получения пленочного покрытия.

Пример Б

Капсулы, содержащие приведенные ниже ингредиенты, могут быть получены общепринятым способом:

Ингредиенты	На капсулу
Соединение формулы (I)	25,0 мг
Лактоза	150,0 мг
Кукурузный крахмал	20,0 мг
Тальк	5,0 мг

Компоненты просеивают, смешивают и помещают в капсулы размера 2.

Пример В

Приготавливают растворы для инъекций следующего состава:

Соединение формулы (I)	3,0 мг
Полиэтиленгликоль 400	150,0 мг
Уксусная кислота	В количестве, необходимом для доведения до рН 5,0
Вода для приготовления растворов для инъекций	В количестве, необходимом для доведения до объема 1,0 мл

Активный ингредиент растворяют в смеси полиэтиленгликоля 400 и части указанного количества воды для инъекций. Значение рН доводят до величины 5,0 добавлением уксусной кислоты. Объем доводят до 1,0 мл добавлением остального количества воды. Раствор фильтруют, заполняют им флаконы подходящего объема и стерилизуют.

1. Соединения формулы (I)

в которой
n означает целое число от 0 до 3;
R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -NO₂, -SO₂Me, низшего алкила, -OR¹¹, пиперидинила и -N(R¹¹)(R¹¹), где R¹¹ независимо выбирают из низшего алкила и Н,
X¹, X², X³ и X⁴ независимо выбирают из азота и углерода, при условии, что не более, чем два из Х¹, X², X³ и X⁴ могут одновременно означать азот, и в том случае, когда два из Х¹, X², X³ и X⁴ означают азот, n означает 0, 1 или 2;
k означает целое число 0 или 1;
R² представляет собой Н;
R³ представляет собой Н, низший алкил или галоген;
R⁴ представляет собой арил, гетероарил, низший алкиларил или низший алкилгетероарил, каждый из которых необязательно замещен заместителями в количестве от одного до пяти, которые независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, -OR⁴¹, низшего алкинила и NR⁴²R⁴³, где R⁴¹ представляет собой низший алкил, R⁴² и R⁴³ независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, или NR⁴²R⁴³ представляет собой пирролидинил, или R⁴ представляет собой низший алкил;
R⁵ выбирают из группы, состоящей из
; ;
; ;
и
причем указанный арил и гетероарил являются необязательно замещенными в одном или более положениях одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Н, галогена, низшего алкила и (СН₂)_vR⁵³, где
R⁵¹ выбирают из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего алкенила и низшего алкиларила, указанный низший алкиларил является необязательно замещенным в одном или более положениях одним или более низшим алкилом, -CN, галогеном, группой -COOR⁵⁴ и группой -CH₂OR⁵⁴, где R⁵⁴ представляет собой низший алкил или Н;
R⁵² представляет собой низший алкил или -Н;
R⁵³ представляет собой Н, низший алкил, С₃-С₆-циклоалкил, -COOR⁵⁵, -N(R⁵⁵)(R⁵⁶), -CH₂OH, -CN, CF₃, -CONH₂ или -CH₂OR⁵⁵, где R⁵⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, -Н, -С(O)арила или -С(O)-низшего алкила, и R⁵⁶ выбирают из группы, состоящей из Н, низшего алкила, -С(O)CF₃, -С(O)арила, -С(O)-низшего алкила и низшего алкиларила, и где указанный арил и низший алкиларил являются необязательно замещенными в одном или более положениях одним или более низшим алкилом, галогеном, группой -COOR⁵⁷ и группой -CH₂OR⁵⁷, где R⁵⁷ представляет собой низший алкил или -Н, или R⁵⁵ и R⁵⁶ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют кольцевую систему;
или R⁵³ представляет собой арил, который может быть необязательно замещен бензилокси, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, гидрокси-(низшим алкилом), галогеном, карбамоилом, (низший алкил)карбамоилом, ди-(низший алкил)карбамоилом,
m означает целое число от 0 до 2;
v означает целое число от 0 до 4;
где термин "низший алкил" по отдельности или в комбинации с другими группами относится к разветвленному или линейному моновалентному алкильному радикалу, содержащему от одного до шести атомов углерода, где термин "арил" по отдельности или в комбинации с другими группами относится к фенилу или нафтилу, и где термин "гетероарил" относится к ароматическому 5- или 6-членному кольцу, которое может включать 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и/или серы, и которое может быть сконденсировано с фенильной группой;
и их фармацевтически приемлемые соли и/или фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

2. Соединения по п.1, где
n означает целое число от 0 до 3;
R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -NO₂, -SO₂Me, низшего алкила, -OR¹¹ и -N(R¹¹)(R¹¹), где R¹¹ независимо выбирают из низшего алкила и Н;
X¹, X², X³ и X⁴ независимо выбирают из азота и углерода, при условии, что не более, чем два из Х¹, X², X³ и X⁴ могут одновременно означать азот, и в том случае, когда два из Х¹, X², X³ и X⁴ означают азот, n означает 0, 1 или 2;
k означает целое число 0 или 1;
R² представляет собой Н;
R³ представляет собой Н, низший алкил или галоген;
R⁴ представляет собой арил, гетероарил, низший алкиларил или низший алкилгетероарил, каждый из которых необязательно замещен заместителями в количестве от одного до пяти, которые независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, низшего алкила и -OR⁴¹, где R⁴¹ представляет собой низший алкил, или R⁴ представляет собой низший алкил;
R⁵ выбирают из группы, состоящей из:
; ;
; ;
и
указанный арил и гетероарил являются необязательно замещенными в одном или более положениях одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Н, галогена, низшего алкила и (CH₂)_vR⁵³, где
R⁵¹ выбирают из группы, состоящей из Н, низшего алкила, аллила и низшего алкиларила, причем указанный низший алкиларил является необязательно замещенным в одном или более положениях одним или более низшим алкилом, -CN, галогеном, группой -COOR⁵⁴ и группой -CH₂OR⁵⁴, где R⁵⁴ представляет собой низший алкил или -Н;
R⁵² представляет собой низший алкил или -Н;
R⁵³ представляет собой Н, низший алкил, С₃-С₆-циклоалкил, -COOR⁵⁵, -N(R⁵⁵)(R⁵⁶), -СН₂ОН, -CN, -CONH₂ или -CH₂OR⁵⁵, где R⁵⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, -Н, -С(O)арила, -С(O)-низшего алкила, и R⁵⁶ выбирают из группы, состоящей из Н, низшего алкила, -С(O)арила, -С(O)-низшего алкила и низшего алкиларила, и где указанный арил и низший алкиларил являются необязательно замещенными в одном или более положениях одним или более низшим алкилом, галогеном, группой -COOR⁵⁷ и группой -CH₂OR⁵⁷, где R⁵⁷ представляет собой низший алкил или -Н, или R⁵⁵ и R⁵⁶ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют кольцевую систему;
m означает целое число от 0 до 2;
v означает целое число от 0 до 4;
и их фармацевтически приемлемые соли и/или фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

3. Соединения по любому из пп.1 или 2, где каждый из X¹, X², X³ и X⁴ представляет собой углерод.

4. Соединения по любому из пп.1 или 2, где X¹ представляет собой азот, каждый из X², X³ и X⁴ представляет собой углерод.

5. Соединения по п.1, где n означает 1, X² представляет собой углерод и группа R¹ непосредственно присоединена к X²-углероду.

6. Соединения по п.5, где R¹ выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, SO₂Me, низшего алкила, N(Me)₂, NHMe и пиперидинила.

7. Соединения по п.6, где R¹ представляет собой галоген.

8. Соединения по п.7, где R¹ представляет собой Cl.

9. Соединения по любому из пп.1-2, где n означает 2.

10. Соединения по п.9, где каждый R¹ представляет собой галоген.

11. Соединения по п.10, где X² означает углерод, и одна из групп R¹ непосредственно присоединена к X²-углероду.

12. Соединения по п.1, где k означает 0.

13. Соединения по п.1, где R³ представляет собой Н, галоген или метил.

14. Соединения по п.1, где R³ представляет собой F или метил.

15. Соединения по п.1, где R⁴ представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен заместителями в количестве от одного до пяти, которые независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, низшего алкила,
-OR⁴¹, низшего алкинила и NR⁴²R⁴³, где R⁴¹ представляет собой низший алкил, R⁴² и R⁴³ независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, или NR⁴²R⁴³ представляет собой пирролидинил, или R⁴ представляет собой низший алкил.

16. Соединения по п.1, где R⁴ выбирают из группы, состоящей из нафтила, пиридинила, метила, фенила или моно- или дизамещенного фенила, где заместителем у фенила является галоген, N(низший алкил)₂ или OR⁴¹, и где R⁴¹ является таким, как указано в п.1.

17. Соединения по п.1, где R⁴ представляет собой фенил или моно- или дизамещенный фенил, где один или более заместителей представляют собой галоген.

18. Соединения по п.1, где R⁴ представляет собой фенил, 4-хлорфенил, 3-фторфенил или 3,4-дифторфенил.

19. Соединения по п.1, где R⁴ представляет собой фенил, 3-бромофенил или 3-диметиламинофенил.

20. Соединения по п.1, где R⁵ выбирают из группы, состоящей из следующего:
; ;
;
и
причем указанный гетероарил является необязательно замещенным в одном или более положениях одним или более заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из Н, галогена, низшего алкила и (СН₂)_vR⁵³, где
R⁵¹ выбирают из группы, состоящей из Н, низшего алкила, аллила и низшего алкиларила, указанный низший алкиларил необязательно замещен в одном или более положениях одним или более низшим алкилом, группой -CN, галогеном, группой -COOR⁵⁴ и группой -CH₂OR⁵⁴, где R⁵⁴ представляет собой низший алкил или -Н;
R⁵² представляет собой низший алкил или -Н;
R⁵³ представляет собой Н, низший алкил, С₃-С₆-циклоалкил, -COOR⁵⁵, -N(R⁵⁵)(R⁵⁶), -CH₂OH, -CN, -CONH₂ или -CH₂OR⁵⁵, где R⁵⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, -Н, -С(O)арила или -С(O)-низшего алкила, и R⁵⁶ выбирают из группы, состоящей из Н, низшего алкила, -С(O)арила, -С(O)-низшего алкила и низшего алкиларила, и где указанный арил и низший алкиларил являются необязательно замещенными в одном или более положениях одним или более низшим алкилом, галогеном, группой -COOR⁵⁷ и группой -CH₂OR⁵⁷, где R⁵⁷ представляет собой низший алкил или -Н, или R⁵⁵ и R⁵⁶ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют кольцевую систему;
m означает целое число от 0 до 2; и
v означает целое число от 0 до 4.

21. Соединения по п.1, где m означает 0.

22. Соединения по п.21, где R⁵ выбирают из группы, состоящей из следующего:
; ;
и ;
где R⁵¹ выбирают из группы, состоящей из Н, низшего алкила, аллила, низшего алкиларила, необязательно моно- или дизамещенного одним или более низшим алкилом, группой -CN, галогеном или группой -COOR⁵⁴, где R⁵⁴ представляет собой низший алкил или -Н; и R⁵² представляет собой низший алкил или Н, и где m является таким, как указано в п.1.

23. Соединения по п.21, где R⁵ выбирают из группы, состоящей из

указанный гетероарил является необязательно замещенным в одном или более положениях одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Н, галогена, низшего алкила и (СН₂)_vR⁵³, и где m, v и R⁵³ являются такими, как указано в п.1.

24. Соединения по п.23, где указанный гетероарил выбирают из группы, состоящей из следующих гетероарилов:
; ; ; ;
; ;
; ; ;
где v и R⁵³ являются такими, как указано в п.19, R⁵⁸ независимо выбирают из Н, галогена и низшего алкила, D¹ означает О или S, и D² означает О, S или NR⁵⁸.

25. Соединения по любому из пп.1-2, где R⁵ выбирают из группы, состоящей из:

где арил представляет:

где R⁵³, m и v являются такими, как указано в п.1.

26. Соединения по п.25, где m означает 0.

27. Соединения по любому из пп.1-2, где R⁵ представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из оксадиазолила, оксазолила и бензотиазолила, указанный гетероарил необязательно замещен низшим алкилом, низшим алкоксикарбонилом или фенилом, указанный фенил необязательно замещен группой карбокси, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом или группой ди(низший алкил)карбамоил.

28. Соединения по п.26, где R⁵ представляет собой 5-метил-(1,3,4)оксадиазол-2-ил, 5-(метиловый эфир 4-бензойной кислоты)-(1,3,4)оксадиазол-2-ил, 5-(4-бензойная кислота)-(1,3,4)оксадиазол-2-ил, 5-(4-бензамид)-(1,3,4)оксадиазол-2-ил, 5-(4-диметилбензамид)-(1,3,4)оксадиазол-2-ил, 4-(метиловый эфир карбоновой кислоты)оксазо-2-ил или бензотиазол-2-ил.

29. Соединения по любому из пп.1-2, характеризующиеся формулой (Ia)

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n, k, X¹, X², X³ и X⁴ являются такими, как указано в любом из пп.1-27.

30. Соединения по любому из пп.1-2, характеризующиеся формулой (Ib)

в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n, k, X¹, X², X³ и X⁴ являются такими, как указано в любом из пп.1-27.

31. Соединения по любому из пп.1-2, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
метиловый эфир бензолсульфонил-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)уксусной кислоты;
метиловый эфир бензолсульфонил-(6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)уксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-нитро-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-циано-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(2-хлор-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[3,2-b]индол-7-ил)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-метансульфонил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(8-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонилфтор-(6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)уксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(6-циано-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(6-бромо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(2-хлор-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[3,2-b]индол-7-ил)фторуксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(6-бромо-7-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(6-бромо-5-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-бромо-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-циано-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-метил-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(7-бромо-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(5-хлор-1,2,3,8-тетрагидро-4,8-диаза-циклопента[а]инден-2-
ил)фторуксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(7-бромо-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(7-бромо-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-(нафталин-1-сульфонил)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-(нафталин-2-сульфонил)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-(3,4-дихлорбензолсульфонил)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-(толуол-3-сульфонил)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-(3-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-2-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-(2-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-(4-фторбензолсульфонил)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-2-(3-хлорбензолсульфонил)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фтор-(4-фторбензолсульфонил)уксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-(3-хлорбензолсульфонил)-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фтор-(3-фторбензолсульфонил)уксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-(3,4-дифторбензолсульфонил)фторуксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фтор-(пиридин-3-сульфонил)уксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фтор-(3-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-(3-хлорбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фтор-(пиридин-2-сульфонил)уксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фтор-(3-фторбензолсульфонил)уксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)-(3,4-дифторбензолсульфонил)фторуксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фтор-(пиридин-3-сульфонил)уксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)-2-(пиридин-2-сульфонил)пропионовой кислоты;
(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовая кислота;
(RS,SR)бензолсульфонил-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)фторуксусная кислота;
(RS,SR)-2-(1-бензолсульфонил-2-метокси-1-метилэтил)-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол;
(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионитрил;
(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионитрил;
(RS,SR)бензолсульфонил-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторацетонитрил;
(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-N-метилацетамид;
(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)-2-фтор-N-метилацетамид;
(RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-2-(3-фторбензолсульфонил)-N-метилацетамид;
(RS,SR)-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)-2-фтор-2-(3-фторбензолсульфонил)-N-метилацетамид;
(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)-2-фтор-N,N-диметилацетамид;
(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)-2-фтор-N,N-диметилацетамид;
(RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-2-(3-фторбензолсульфонил)-N,N-диметилацетамид;
(RS,SR)-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)-2-фтор-2-(3-фторбензолсульфонил)-N,N-диметилацетамид;
(RS,SR)-2-бензолсульфонил-N-бензил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-N-метилацетамид;
(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-N-(4-циано-бензил)-2-фтор-N-метилацетамид;
(RS,SR)-2-бензолсульфонил-N-(4-бромбензил)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-N-метилацетамид;
(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-N-(3,5-дифторбензил)-2-фтор-N-метилацетамид;
метиловый эфир (RS,SR)-4-({[2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фторацетил]метиламино}метил)бензойной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-3-({[2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фторацетил]-метиламино}метил)бензойной кислоты;
(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-N-(2-циано-бензил)-2-фтор-N-метилацетамид;
(RS,SR)-N-аллил-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-N-метилацетамид;
(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-N-(3-циано-бензил)-2-фтор-N-метилацетамид;
(RS,SR)-3-({[2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фторацетил]-метиламино}метил)бензойная кислота;
(RS,SR))-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-N-(3-гидроксиметилбензил)-N-метилацетамид;
(RS,SR)-2-[бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
(S)-2-[(R)бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
(R)-2-[(S)бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
(RS,SR)-2-[1-бензолсульфонил-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)этил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
(RS,SR)-2-(бензолсульфонилфтор-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
(RS,SR)-2-[бензолсульфонил-(5-циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фторметил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
(RS,SR)-2-[бензолсульфонил-(5-циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фторметил]-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол;
(RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}диметиламин;
(RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}диметиламин;
(RS,SR)-2-[бензолсульфонилфтор-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
метиловый эфир (RS,SR)-5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты;
(RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}метанол;
(RS,SR)-5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновая кислота;
амид (RS,SR)-5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты;
(RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}диметиламин;
(RS,SR)-7-хлор-2-[(3-хлорбензолсульфонил)фтор-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
(RS,SR)-7-хлор-2-[(3-хлорбензолсульфонил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
(RS,SR)-2-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}изоиндол-1,3-дион;
(RS,SR)-C-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}метиламин;
(RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}диметиламин;
(RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}диэтиламин;
(RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}диэтиламин;
(RS,SR)-2-(бензолсульфонилбензооксазол-2-илфторметил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
(RS,SR)-N-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}ацетамид;
(RS,SR)-N-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}бензамид;
метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-бромо-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-диметиламино-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (6-бромо-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)метансульфонилуксусной кислоты
метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-бромо-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-метансульфонилпропионовой кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-2-(6-диметиламино-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-метансульфонилпропионовой кислоты;
и их фармацевтически приемлемые соли и/или фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

32. Соединение по любому из пп.1 и 2, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(7-бромо-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-(3-хлорбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фтор-(3-фторбензолсульфонил)уксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)-(3,4-дифторбензолсульфонил)фторуксусной кислоты;
(RS,SR)-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)-2-фтор-2-(3-фторбензолсульфонил)-N,N-диметилацетамид;
(RS,SR)-2-[бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
(S)-2-[(R)бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
(R)-2-[(S)бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
(RS,SR)-2-[бензолсульфонил-(5-циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фторметил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
(RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил} диметиламин;
(RS,SR)-2-[бензолсульфонилфтор-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
(RS,SR)-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроцикло-пента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}диметиламин;
и их фармацевтически приемлемые соли и/или фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

33. Соединения по любому из пп.1 и 2, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
метиловый эфир (3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)уксусной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-2-(3-бромбензолсульфонил)-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)-2-(3-пирролидин-1-илбензолсульфонил)пропионовой кислоты;
(RS,SR) 2-[1-(3-бромбензолсульфонил)-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)этил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
(RS,SR)-2-[(3-бромбензолсульфонил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
(RS,SR) 2-[(5-бензил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-(3-бромбензолсульфонил)-фторметил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
(RS,SR) {3-[(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метансульфонил]фенил}диметиламин;
(RS,SR)-7-хлор-2-[(3-этинил-бензолсульфонил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
(RS,SR)-2-[5-(4-бензилоксибензил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-(3-бромбензолсульфонил)фторметил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол;
(RS,SR)-7-хлор-2-[(3-этилбензолсульфонил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
метиловый эфир (RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойной кислоты;
(RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойная кислота;
(RS,SR) (4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-фенил)метанол;
(RS,SR) 2-{бензолсульфонилфтор-[5-(4-иодо-бензил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]метил}-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
(RS,SR) 4-{5-[(бензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4] оксадиазол-2-ил}бензойная кислота;
(RS,SR) 4-{5-[бензолсульфонил-(7-хлор-l,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил}бензойная кислота;
(RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензамид;
(RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-N-метилбензамид;
(RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-N,N-диметилбензамид;
(RS,SR)-2-[-бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-бромо-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
(RS,SR)-2-[-бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-пиперидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
(RS,SR)-N-{2-[-бензолсульфонилфтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-7-ил}-N-метиламин;
2-[бензолсульфонилфтор-(5-трифторметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
(RS,SR)-2-(1-бензолсульфонил-2-метокси-1-метилэтил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-lH-карбазол-2-ил)-2-фтор-N-метил-N-(3-метилбут-2-енил)ацетамид;
(RS,SR)-5-[-бензолсульфонил-(-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-карбонитрил;
(RS,SR)-{5-[-бензолсульфонил-(-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}диметиламин;
метиловый эфир (RS,SR)-4-[({5-[-бензолсульфонил-(-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}-амино)метил]бензойной кислоты;
метиловый эфир (RS,SR)-3-[({5-[-бензолсульфонил-(-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}-амино)метил]бензойной кислоты;
(RS,SR)-{4-[({5-[-бензолсульфонил-(-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}-амино)метил]фенил}метанол;
(RS,SR)-2-(бензолсульфонилпиридин-2-илметил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
(RS,SR)-N-{5-[(S)бензолсульфонил-((R)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил}-2,2,2-трифторацетамид;
2-[бензолсульфонилфтор-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
метиловый эфир (RS,SR)-2-[-бензолсульфонил-(-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]оксазол-4-карбоновой кислоты;
2-(бензолсульфонилбензотиазол-2-илфторметил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
(RS,SR)-2-[-бензолсульфонил-(4,5-диметилоксазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
и их фармацевтически приемлемые соли и/или фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

34. Соединения по любому из пп.1-2, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
(RS,SR)-2-[(3-бромбензолсульфонил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
(RS,SR) {3-[(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фтор-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метансульфонил]фенил}диметиламин;
метиловый эфир (RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойной кислоты;
(RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойная кислота;
(RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензамид;
(RS,SR) 4-{5-[(3-бромбензолсульфонил)-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-2-ил)фторметил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-N,N-диметилбензамид;
метиловый эфир (RS,SR)-2-[-бензолсульфонил-(-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторметил]оксазол-4-карбоновой кислоты;
2-(бензолсульфонилбензотиазол-2-илфторметил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол;
и их фармацевтически приемлемые соли и/или фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

35. Способ получения соединения формулы I по любому из пп.1-34, включающий стадии взаимодействия соединения формулы (II)

в которой R², R³, R⁴, R⁵ и k имеют значения, указанные в любом из пп.1-32, с соединением формулы III

в которой R¹, n, X¹, X², X³ и X⁴ имеют значения, указанные в любом из пп.1-32, и необязательно превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль и/или фармацевтически приемлемый сложный эфир.

36. Соединения по любому из пп.1-34, полученные путем взаимодействия соединения формулы (II)

в которой R², R³, R⁴, R⁵ и k имеют значения, указанные в любом из пп.1-32, с соединением формулы III

в которой R¹, n, X¹, X², X³ и X⁴ имеют значения, указанные в любом из пп.1-32, где полученное соединение формулы I необязательно может быть превращено в его фармацевтически приемлемую соль и/или фармацевтически приемлемый сложный эфир.

37. Фармацевтические композиции для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из повышенного уровня липидов и холестерина, в частности, низкого уровня холестерина ЛПВП и/или высокого уровня холестерина ЛПНП, атеросклеротических заболеваний, диабета, в частности, инсулиннезависимого сахарного диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, сепсиса, воспалительных заболеваний включая колит, панкреатит, холестаз/фиброз печени, и заболеваний, при которых имеется воспалительный компонент, таких как болезнь Альцгеймера и сниженная/поддающаяся улучшению когнитивная функция, включающие соединение по любому из пп.1 и 2 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.

38. Соединения по любому из п и п.1 и 2, обладающие терапевтической активностью в отношении заболеваний, выбранных из группы, состоящей из повышенного уровня липидов и холестерина, в частности, низкого уровня холестерина ЛПВП и/или высокого уровня холестерина ЛПНП, атеросклеротических заболеваний, диабета, в частности, инсулиннезависимого сахарного диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, сепсиса, воспалительных заболеваний, включая колит, панкреатит, холестаз/фиброз печени, и заболеваний, при которых имеется воспалительный компонент, таких как болезнь Альцгеймера и сниженная/поддающаяся улучшению когнитивная функция.