Композиция в форме аэрозоля, включающая комбинацию клобетазола пропионата и кальцитриола, спиртовую фазу и масляную фазу
Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической промышленности, и касается безводной композиции в форме аэрозоля, включающей комбинацию клобетазола пропионата и кальцитриола в качестве фармацевтического активного ингредиента, спиртовую фазу и масляную фазу в физиологически приемлемой среде, и к ее применению в косметологии и дерматологии. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 24 табл.
Изобретение относится к безводной композиции в форме аэрозоля, включающей комбинацию клобетазола пропионата и кальцитриола в качестве фармацевтического активного ингредиента, спиртовую фазу и масляную фазу в физиологически приемлемой среде, к способу ее получения и к ее применению в косметологии и дерматологии.
Обычно комбинация активных компонентов не применяется при лечении дерматологических заболеваний. Основные трудности, с которыми сталкиваются специалисты в данной области при комбинировании активных компонентов, представляют собой проблемы химической неустойчивости и взаимодействия, которым активные компоненты могут подвергаться, когда они присутствуют в одной и той же препаративной форме.
Поэтому существует немного способов лечения, в которых комбинируется кальцитриол и кортикоид. Действительно, витамин D и его производные являются неустойчивыми в водных средах и чувствительны к кислотным значениям рН, тогда как кортикоиды, а конкретнее клобетазол пропионат, чувствительны к основным средам. Поэтому для специалистов в данной области не было очевидно комбинирование и стабилизация активного ингредиента типа витамина D и кортикостероида в одной и той же композиции.
Кальцитриол представляет собой аналог витамина D, используемый для регуляции уровня кальция в организме. Его применение в лечении дерматологических заболеваний было, в частности, описано в патенте США №4610978 для лечения псориаза. В указанном патенте предложены включающие кальцитриол композиции, которые могут также содержать некоторое количество противовоспалительного средства, такого как кортикостероид, но конкретное осуществление комбинации кальцитриола и кортикостероида не описано и не испытано с точки зрения эффективности.
В патентной заявке FR 2 848 454 заявитель описал, что комбинация кальцитриола с кортикостероидом обеспечила возможность получения синергического эффекта при лечении определенных дерматологических заболеваний, таких как псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит и себорейный дерматит, однако, без предложения устойчивых фармацевтических композиций, комбинирующих оба активных ингредиента.
Кроме того, в области дерматологии и изготовления фармацевтических композиций специалисты в данной области вынуждены искать композиции, которые не только должны быть физически и химически устойчивыми, но также должны обеспечить возможность высвобождения активного ингредиента и способствовать его проникновению через кожные слои с тем, чтобы улучшить их эффективность.
Более того, фармацевтические композиции должны иметь хорошие косметические свойства и, предпочтительно, не раздражать кожу.
В настоящее время имеются многочисленные композиции для местного применения, которые включают активный ингредиент, и способны содействовать его проникновению в кожу посредством присутствия, в частности, высокого содержания способствующего проникновению гликоля. Эти композиции составлены в виде эмульсий с высоким содержанием жировой фазы, обычно называемыми «липокремами», в виде безводных композиций, называемых «мазями», в виде жидких композиций с высоким содержанием летучих растворителей, таких как этанол или изопропанол, предназначенных для нанесения на волосистую кожу головы, и также называемых «лосьонами для волос», или в виде вязких эмульсий масла в воде, также называемых «кремы масла в воде».
Стабилизация препаративной формы, включающей такое процентное содержание гликоля, делает необходимым использование в эмульсии эмульгаторов и стабилизаторов типа глицерилстеарата или стеарата PEG (полиэтиленгликоля) 100, или стабилизаторов или показателей консистенции типа белого воска или цетостеарилового спирта, которые вызывают образование вязкого крема, т.е. крема с вязкостью, превышающей 10 Па·с (10000 сентипуаз, измеренной аппаратом Brooffield LVDV II+колпачок №4, со скоростью 30 об/мин в течение 30 сек и при температуре 25°С±3°С). Поэтому такая вязкость затрудняет нанесение продукта. Следовательно, эти композиции, с одной стороны, имеют низкую возможность применения в косметологии, а, с другой стороны, связаны с рисками непереносимости, вызванной высоким содержанием гликоля. Кроме того, эти высокие уровни вязкости затрудняют наложение препаративных форм на различные части тела, пораженные патологическим состоянием. Следовательно, большинство существующих лечебных средств в виде кремов, гелей или мазей требуют помощи третьей стороны для их нанесения на области, которые труднодостижимы. Поэтому третья сторона должна прикасаться и к продукту, содержащему активный ингредиент, и к псориатическим бляшкам, что приводит к ситуации, которая неидеальна с точки зрения комфорта пользователя и безопасности третьей стороны. Специалисты в данной области также осознают, что несоблюдение предписанного лечения по указным выше причинам представляет собой одну из главных причин неудачи; в статье "Patients with psoriasis and their compliance with medication" (Richards et al., J. Am. Acad. Dermatol., Oct. 99, pp 581-583) указано, что около 40% пациентов с хроническим заболеванием, подобным псориазу, не соблюдают своей схемы лечения. Было продемонстрировано, что соблюдение пациентами назначенного им лечения прямо связано с характеристиками носителя применяемой оппозиции. В статье "Patients with psoriasis prefer solution and foam vehicles: a quantitative assessment of vehicle preference" (Housman et al., CUTIS, Dec. 2002, vol. 70, pp 327 to 332) указано, что пациенты с псориазом предпочитают раствор или пену мази, крему или гелю.
Таким образом, представляется желательным повысить комфорт при использовании этого типа композиции, что удалось заявителю при осуществлении настоящего изобретения.
Ближайшим аналогом изобретения в предшествующем уровне техники является международная патентная заявка WO 00/64450, в которой описано применение фармацевтической композиции, содержащей аналог витамина D и кортикостероид. Во всех примерах композиции в указанной патентной заявке комбинируются только кальципотриол и бетаметазона дипропионат. Предпочтительные композиции, описанные в патентной заявке, которые обеспечивают возможность стабилизации двух активных ингредиентов, представляют собой композиции в форме мази. Однако эти композиции проявляют указанные выше недостатки в отношении комфорта и легкости нанесения. Изучение этой публикации предшествующего уровня техники ни коим образом не позволяет специалистам в данной области сделать вывод о возможности получения распыляемых, т.е. легко применимых, композиций, таких как композиции, описанные в настоящей патентной заявке, с активными ингредиентами клобетазолом пропионатом и кальцитриолом, которые являются солюбилизированными и устойчивыми в композиции.
Поэтому проблема, которую ставит для решения настоящее изобретение, представляет собой создание физически и химически устойчивой композиции, которая обеспечивает возможность объединения двух активных ингредиентов кальцитриола и клобетазола пропионата в одной композиции, причем ингредиенты действуют синергически для лечения псориаза, причем композицию в соответствии с изобретением также легко применять, и она имеет приемлемые косметические характеристики для нанесения на все области тела, которые могут быть поражены патологическим состоянием.
Под «физической устойчивостью» применительно к композиции, в соответствии с изобретением, подразумевается, что она не подвергается никакой модификации макроскопического внешнего вида (разделение фаз, изменение цвета или внешнего вида и т.д.) или микроскопического внешнего вида (перекристаллизация активных ингредиентов) после хранения при температурах 4°С и 40°С в течение 2, 4, 8 и 12 нед.
Под «химической стабильностью» применительно к композиции, в соответствии с изобретением, подразумевается композиция, в которой содержание активного компонента остается стабильным после 3 мес хранения при комнатной температуре и при 40°С. Стабильное содержание активного компонента. В соответствии с изобретением, означает, что содержание варьируется очень незначительно относительно исходного содержания, т.е. что изменение содержания активного компонента во время Т должно быть не менее чем 90% исходного содержания во время Т0, а предпочтительно, не мене чем 95% исходного содержания во время Т0.
Заявитель обнаружил, что композиция, включающая следующие ингредиенты в фармацевтически приемлемом носителе:
а) терапевтически эффективное количество кортикоида в солюбилизированной форме, а конкретнее, клобетазола пропионата (или клобетазола 17-пропионата);
b) терапевтически эффективное количество производного витамина D в солюбилизированной форме, а конкретнее, кальцитриол;
с) спиртовую фазу;
d) масляную фазу, составленную из одного или более масел,
причем указанная композиция представлена в форме аэрозоля, разрешает поставленные проблемы.
При обеспечении возможности хорошего проникновения активных компонентов композиция по настоящему изобретению является химически и физически стабильной. Она также имеет очень хорошую приемлемость и переносимость пациентами вследствие ее аэрозольного состава, как описано ниже в примерах настоящего изобретения. Поэтому обнаружено, что композиция в соответствии с изобретением особенно подходит для лечения дерматологических расстройств, а конкретнее для лечения псориаза.
Поэтому изобретение относится к композиции, жидкой при комнатной температуре, и, предпочтительно, распыляемой, включающей следующие ингредиенты в фармацевтически приемлемом носителе:
а) терапевтически эффективное количество клобетазола пропионата в солюбилизированной форме;
b) терапевтически эффективное количество кальцитриола в солюбилизированной форме;
с) спиртовую фазу;
d) масляную фазу, составленную из одного или более масел.
Под «солюбилизированной формой» применительно к дисперсии в молекулярном состоянии в жидкости подразумевается отсутствие кристаллизации активного ингредиента, видимой невооруженным глазом или даже под перекрестно поляризующим оптическим микроскопом.
Под «распыляемой композицией» применительно к текучей, жидкой композиции подразумевается, что она быстро стекает под влиянием собственной массы при комнатной температуре. Применительно к температуре, под «комнатной температурой» подразумевается температура приблизительно 25°С.
Аэрозоль можно получить обычным средством составления композиций, известным специалистам в данной области, как объясняется здесь ниже.
Предпочтительно, композиция является безводной. Для назначения настоящего изобретения, применительно к композиции, под «безводной композицией» подразумевается композиция, по существу лишенная воды, т.е. имеющая содержание воды менее чем 1% мас.% или менее относительно общей массы композиции, в частности, менее чем 0,5% или менее, предпочтительно, равно нулю.
Преимущественно, композиция в соответствии с изобретением включает от 0,00001 до 0,1 мас.%, предпочтительно, от 0,0001 до 0,001 мас.% и особенно предпочтительно, от 0,0002 до 0,0005 мас.% активного ингредиента, полученного из витамина D, на основании общей массы композиции. Композиция в соответствии с изобретением включает конкретнее от 0,0003 мас.% кальцитриола, на основании общей массы композиции.
Преимущественно, композиция в соответствии с изобретением включает от 0,0001 до 0,1 мас.%, а предпочтительно, от 0,001 до 0,05 мас.% кортикоида, на основании общей массы композиции. Предпочтительные композиции в соответствии с изобретением включают конкретнее 0,01%, 0,025% или 0,05 мас.% клобетазола пропионата, на основании общей массы композиции.
Под «спиртовой фазой» в соответствии с изобретением подразумевается, по меньшей мере, одно спиртовое соединение. Можно привести неограничивающие примеры спиртовых соединений, которые можно использовать в соответствии с изобретением, включающие линейные или разветвленные алифатические спирты, такие как безводный или небезводный этанол, изопропанол и бутанол. Композиция в соответствии с изобретением предпочтительно содержит этанол. Преимущественно, композиция содержит от 30 до 60 мас.%, а предпочтительно, от 35 до 45 мас.% спирта, на основании общей массы композиции.
Предпочтительная композиция в соответствии с изобретением предпочтительно содержит от 35 до 45 мас.% этанола.
Под «масляной фазой» в соответствии с изобретением подразумевается масляная фаза, которая подходит для фармацевтической или косметической композиции. Масла в целом имеют вязкость выше примерно 10 сантипуаз при 25°С и может достигать вязкости в диапазоне до 1000000 сантипуаз при 25°С.Масло может представлять собой одно из широкого разнообразия синтетических или натуральных силиконовых или органических масел, не исчерпывающий перечень которых представлен в качестве указания.
(а) Сложные эфиры
Примеры масел, используемых в соответствии с изобретением, включают сложные эфиры формулы RCO-OR', где каждый из R и R', которые являются идентичными или различными, представляют собой линейную или разветвленную алкильную, алкенильную, алкоксикарбонилалкильную или алкоксикарбонилоксиалкильную цепь, имеющую 1 до 25 атомов углерода, и, предпочтительно, от 4 до 20 атомов углерода. Примеры таких сложных эфиров включают изотридецилизононаноат, дигептаноат PEG-4, изостеарилнеопантонат, тридецилнеопантонат, цетилоктаноат, цетилпальмитат, цетилрицинолеат, цетилстеарат, цетилмиристат, кокосовый дикаприлат/капрат, децилизостеарат, изодецилолеат, изодецилнеопентаноат, изогексилнеопентаноат, октилпальмитат, диоктилмалат, тридецилоктаноат, миристилмиристат и октилдодеканол.
(b) Сложные глицериловые эфиры жирных кислот
Масло может также включать сложные эфиры натуральных жирных кислот или триглицериды животного или растительного происхождения. Примеры их включают касторовое масло, ланолиновое масло, тризоцетилцитрат, триглицериды, имеющие от 10 до 18 атомов углерода, каприловые/каприновые триглицериды, кокосовое масло, кукурузное масло, масло семян хлопка, льняное семя, норковое масло, оливковое масло, пальмовое масло, масло мадуки, сурепное масло, соевое масло, подсолнечное масло, ореховое масло, масло сладкого миндаля, масло проростков пшеницы, масло жожоба и эквивалентные соединения.
(с) Глицериды жирных кислот
Другие подходящие масла представляют собой синтетические или полусинтетические сложные глицериловые эфиры, такие как моно-, ди- и триглицериды жирных кислот, которые представляют собой модифицированные натуральные масла или жиры, например, глицерилстеарат, глицерилдиолеат, глицерилдистеарат, глицерилтриоктаноат, глицериллинолеат, глицерилмиристат, глицерилизостеарат, касторовые масла PEG, глицерилолеаты PEG, глицерилстеараты PEG и эквивалентные соединения.
(d) Нелетучие углеводороды
Другие очень подходящие растворители для композиции в соответствии с изобретением представляют собой нелетучие углеводороды, такие как парафины, изопарафины, минеральные масла и эквивалентные соединения.
(е) Сложные эфиры Guerbet
Сложные эфиры Guerbet представляют собой сложные эфиры, полученные в результате реакции спирта Guerbet общей формулы
с карбоновой кислотой общей формулы:
R3COOH или HOOC-R3-COOH,
в которой R1 и R2, являющиеся идентичными или различными, представляют собой алкил, имеющий от 4 до 20 атомов углерода, и R3 представляет собой замещенный или незамещенный радикал, такой как замещенная или незамещенная, линейная или разветвленная алкильная или алкиленовая цепь, имеющая от 1 до 50 атомов углерода, или фенил, способный быть замещенным галогеном, гидроксилом, карбоксилом или алкилкарбонилгидроксилом.
Указанные выше спирты Guerbet, особенно спирты типа октилдодеканола, продаваемые под названием Eutanol G, также подходят для композиции в соответствии с изобретением.
Можно также упомянуть летучие силиконовые масла, такие как линейные силоксаны, а предпочтительнее гексаметилдисилоксан. В качестве примера можно упомянуть продукт DC Fluid 0.65 cSt, поставляемый в продажу Dow Corning.
Предпочтительно, масляная фаза композиции в соответствии с изобретением включает одно или более масел, выбранных из каприловых/каприновых триглицеридов, продаваемых под названием Miglyol 812, цетеарилизононаноата, продаваемого под названием Cetiol SN, и растительных масел (парафиново-миндальное масло, кунжутное масло, масло проростков пшеницы, оливковое масло, масло жожоба и т.д.).
Преимущественно композиция в соответствии с изобретением включает от 5 до 90 мас.%, предпочтительно, от 20 до 80 мас.% и, особенно предпочтительно, от 50 до 70 мас.% масляной фазы, на основании общей массы.
Предпочтительно, композиция в соответствии с изобретением, таким образом, включает в фармацевтически приемлемом носителе:
а) от 0,0001 до 0,1% клобетазола пропионата;
b) от 0,00001 до 0,1% кальцитриола;
с) от 30 до 60% этанола;
d) от 5 до 90% масляной фазы, составленной из одного или более масел, выбранных из каприловых/каприновых триглицеридов, цетеарила изонаноата и растительных масел.
Предпочтительно, композиция в соответствии с изобретением, таким образом, включает в фармацевтически приемлемом носителе:
а) от 0,001 до 0,05% клобетазола пропионата;
b) от 0,0002 до 0,0005% кальцитриола;
с) от 35 до 45% этанола;
d) от 20 до 80% масляной фазы, составленной из одного или более масел, выбранных из каприловых/каприновых триглицеридов, цетеарила изононаноата и растительных масел.
В одном предпочтительном варианте осуществления композиция в соответствии с изобретением также содержит антиоксидантные соединения, такие как DL-α-токоферол, бутилгидроксианизол или бутилгидрокситолуол, пропилгаллат, супероксиддисмутазу, убихинол или определенные агенты, хелатирующие металлы. Антиоксиданты, предпочтительно используемые в композиции в соответствии с изобретением, представляют собой DL-α-токоферол, бутилгидроксианизол и бутилгидрокситолуол.
Композиция в соответствии с изобретением может также содержать поверхностно-активные вещества. Такие композиции в действительности могут обеспечить умеренное кератолитическое действие и могут содействовать поддержанию солюбилизации активных ингредиентов. Поверхностно-активные вещества, которые можно применять в соответствии с изобретением, относятся к типу анионных поверхностно-активных веществ, таких как карбоксилаты и, особенно, мыла, алкиларилсульфонаты, алкилэфирсульфаты, адлкилсульфаты и спиртовые сульфаты. Конкретнее, анионы этих поверхностно-активных веществ соединены с катионом, таким как катион металла натрия или калия. Другие предпочтительные поверхностно-активные вещества в соответствии с изобретением представляют собой вещества типов полисорбата и полоксамера.
Предпочтительно, поверхностно-активные вещества, используемые в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой лаурилсульфат натрия, полисорбат 80 (TWEEN 80 от Uniqema) и полоксамер 124 (SYNPERONIC PEL44 от Uniqema).
Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением может также содержать инертные добавки или комбинации этих добавок, такие как
- смачивающие вещества;
- агенты, улучшающие запах и вкус;
- консерванты;
- стабилизаторы;
- регуляторы влажности;
- регуляторы рН;
- модификаторы осмотического давления;
- эмульгаторы;
- фильтры УФ-А и УФ-В;
- вещества, способствующие проникновению;
- синтетические полимеры.
Конечно, специалисты в данной области с предосторожностью выберут любые соединения, которые предстоит добавить к этим композициям, таким образом, чтобы на преимущественные свойства, присущие настоящему изобретению, по существу не воздействовало предусмотренное добавление.
Композиция в соответствии с изобретением более конкретно предназначена для лечения кожи и слизистых оболочек; ее можно распылять и она подходит для упаковки в виде аэрозоля. Аэрозоль имеет многочисленные преимущества, в сравнении с обычными формами, такие как легкая доставка состава в области тела, которые очень трудно лечить, возможный простой контроль доставленной дозы или отсутствие загрязнения во время применения.
Поэтому композиция в соответствии с изобретением вводится в форме распыляемой композиции. Последнюю можно получить обычными способами составления препаративных форм, известными специалистам в данной области. Например, композицию можно распылять механическим распылителем, который выкачивает композицию из контейнера, бутыли или эквивалентного сосуда. Аналогичным образом, композиция может вытесняться посредством газа хорошо известным специалистам в данной области образом. Эффективны обычные газы-вытеснители, такие как воздух или углеводороды, при условии, что они не мешают действию композиции. Композиция проходит через сопло, которое может быть направлено непосредственно на участок желательного применения. Сопло можно выбрать так, чтобы наносить композицию в форме пара или струи капелек, в соответствии с методиками, известными специалистам в данной области. В зависимости от выбранного фармацевтического активного ингредиента, механизм распыления должен быть способен всегда подавать одинаковое количество активного ингредиента. Механизмы регулирования количества композиции, которую предстоит подавать аэрозолем, также известны специалистам в данной области. Например, количество газа-вытеснителя можно рассчитать так, чтобы вытеснить точное количество желательного продукта. Для композиции в соответствии с изобретением можно использовать бутыль дозирующего испарителя, характеристики области нанесения и доза которых регулируются и воспроизводятся. Например, испаритель может состоять из бутыли, оборудованной дозирующим клапаном.
Наряду с обеспечением композициями по настоящему изобретению возможность хорошего проникновения активных ингредиентов, композиция по настоящему изобретению химически и физически устойчива. Она также имеет очень хорошую приемлемость и переносимость пациентами ввиду ее аэрозольного состава, как описано в примерах настоящего изобретения. Поэтому обнаружено, что композиция по изобретению особенно подходит для лечения дерматологических заболеваний.
Поэтому настоящее изобретение, кроме того, относится к применению композиции в соответствии с изобретением для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения:
- дерматологических расстройств, связанных с расстройством кератинизации, относящимся к дифференциации и пролиферации, в частности, обычных угрей, «черных головок», полиморфных угрей, розовых угрей, узелково-кистозных угрей, сферических угрей, старческих угрей и вторичных угрей, таких как солнечные угри, медикаментозные угри или профессиональные угри;
- ихтиоза, ихтиозоподобных состояний, болезни Darrier, ладонно-подошвенной кератодермии, лейкоплакии и подобных лейкоплакии состояний и кожного или слизистого (щечного) лишая;
- дерматологических расстройств с воспалительным иммуноаллергическим компонентом и с расстройством в виде клеточной пролиферации или без него, особенно кожный, слизистый или ногтевой псориаз, псориатический ревматизм, и кожной атопии, такой как экзема, респираторная атопия или гипертрофия десен;
- доброкачественных или злокачественных кожных или эпидермальных пролифераций вирусного или невирусного происхождения, в частности бородавок, плоских бородавок, бородавчатой эпидермодисплазии, орального или цветущего паппилломатоза и Т лимфомы;
- пролифераций, индуцируемых ультрафиолетом, в частности базальноклеточной и шиповатоклеточной эпителиомы;
- предраковых кожных поражений, в частности кератоакантом;
- иммунных дерматозов, в частности системной красной волчанки;
- пузырчатых иммунных заболеваний;
- коллагеновых заболеваний, в частности склеродермии;
- дерматологических или общих расстройств с иммунологическим компонентом;
- кожных расстройств вследствие воздействия УФ-излучения, вызванного световым излучением или хронологического старения кожи или актиновых пигментаций и кератозов или любых патологических состояний, связанных с хронологическим или актиновым старением, в частности ксероза;
- расстройств функции сальных желез, в частности гиперсеборейных угрей, простой себореи или себорейного дерматита;
- расстройств заживления или атрофических полос;
- расстройств пигментации, таких как гиперпигментация, мелазма, гипопигментация или витилиго;
- расстройств липидного метаболизма, таких как ожирение, гиперлипидемия, инсулинонезависимый сахарный диабет или синдром Х;
- воспалительных расстройств, таких как артрит;
- раковых или предраковых состояний;
- облысения различного происхождения, в частности облысения вследствие химиотерапии или облучения;
- расстройств иммунной системы, таких как астма, сахарный диабет I типа, рассеянный склероз или другие селективные дисфункции иммунной системы; или
- расстройств сердечно-сосудистой системы, таких как артериосклероз или гипертония.
В предпочтительном способе применения композиции в соответствии с изобретением, она должна применяться для получения препарата, предназначенного для лечения псориаза.
В частности, композиции, как определено выше, включают 0,01%, 0,025% или 0,05% клобетазола 17-пропионата и 0,0003% кальцитриола в присутствии этанола.
Следующие примеры представляют собой не исчерпывающее представление примеров препаративной формы композиции в соответствии с изобретением, вместе с результатами определения химической и физической устойчивости и результатами теста высвобождения-проникновения активных ингредиентов.
Пример 1: Стабильность кальцитриола в различных эксципиентах
В следующих примерах описываются данные стабильности кальцитриола в различных эксципиентах, включая этанол 100, каприловые/каприновые триглицериды и цетеарил изононаноат, предпочтительные эксципиенты для композиции в соответствии с изобретением.
а) стабильность кальцитриола в этаноле
Раствор 30 м.д. кальцитриола в требуемом количестве 100% абсолютного этанола в присутствии 0,02% ВНТ (бутилированного гидрокситолуола).
Методика анализа ВЭЖХ относительно эталонного вещества.
В стартовое время (ТО) композиция считается включающей 100% кальцитриола.
Измеренная концентрация кальцитриола в % относительно ТО:
| Условия изучения стабильности | T 1 нед | T 2 нед | T 3 нед | T 4 нед |
| -18°C | 100,9% | 100,5% | 99,5% | 99,5% |
| +4°C | 97,7% | 98,6% | 98,1% | 97,7% |
| +30°C | / | 93,4% | / | 93,0% |
b) стабильность кальцитриола в Miglyol 812 (каприловые/каприновые триглицериды)
Раствор 30 м.д. кальцитриола в требуемом количестве 100% Miglyol 812, в присутствии 0,4% ВНТ.
Методика анализа ВЭЖХ относительно эталонного вещества.
В стартовое время (ТО) композиция считается включающей 100% кальцитриола.
Измеренная концентрация кальцитриола в % относительно ТО:
| Условия изучения стабильности | T 2 нед | T 4 нед |
| +4°C | 98,3% | 105,2% |
| Комнатная температура | 95,1% | 98,0% |
| +40°C | 91% | 93,8% |
с) стабильность кальцитриола в Cetiol SN (цетеарил изононаноате)
Раствор 30 м.д. кальцитриола в требуемом количестве 100% Cetiol SN в присутствии 0,4% ВНТ.
Методика анализа ВЭЖХ относительно эталонного вещества.
В стартовое время (ТО) композиция считается включающей 100% кальцитриола.
Измеренная концентрация кальцитриола в % относительно ТО:
| Условия изучения стабильности | T 2 нед | T 4 нед |
| +4°C | 98,6% | 98,1% |
| Комнатная температура | 98,7% | 98,4% |
| +40°C | 99,0% | 98,9% |
Пример 2: Способ получения композиций в соответствии с изобретением
Композиции в соответствии с изобретением получают при комнатной температуре, под вытяжным колпаком и при свете, не обладающем фотохимической активностью.
Антиоксидант, кальцитриол и спирт вносят в колбу и перемешивают до полного растворения кальцитриола.
Затем добавляют клобетазол пропионат и перемешивание продолжают до солюбилизации клобетазола пропионата.
После полной солюбилизации двух активных ингредиентов последовательно вводят остающиеся ингредиенты препаративной формы.
Смесь перемешивают до тех пор пока она не станет полностью однородной.
Пример 3
| ИНГРЕДИЕНТЫ | % |
| 2-пропанол | Сколько требуется до 100 |
| DL-альфа-токоферола ацетат | 0,04 |
| Кальцитриол | 0,0003 |
| Клобетазол 17-пропионат | 0,001 |
| Кунжутное масло | 5 |
| Среднецепочечные триглицериды | 55 |
| Poloxamer 124 | 0,10 |
Эта процедура представляет собой процедуру, описанную в примере 2.
Получают слегка желтый жидкий раствор.
Пример 4
| ИНГРЕДИЕНТЫ | % |
| Абсолютный этиловый спирт | Сколько требуется до 100 |
| Бутилгидрокситолуол | 0,04 |
| Кальцитриол | 0,0003 |
| Клобетазол 17-пропионат | 0,025 |
| Миндальное масло | 5 |
| Среднецепочечные триглицериды | 55 |
| Полисорбат 80 | 0,10 |
Эта процедура представляет собой процедуру, описанную в примере 2.
Получают слегка желтый жидкий раствор.
Пример 5
| ИНГРЕДИЕНТЫ | % |
| Абсолютный этиловый спирт | Сколько требуется до 100 |
| Бутилгидрокситолуол | 0,04 |
| Кальцитриол | 0,0003 |
| Клобетазол 17-пропионат | 0,025 |
| 1,2-пропандиол | 10 |
| Среднецепочечные триглицериды | 35 |
| Миндальное масло | 5 |
| Полисорбат 80 | 0,10 |
Эта процедура представляет собой процедуру, описанную в примере 2.
Получают слегка желтый жидкий раствор.
Пример 6
| ИНГРЕДИЕНТЫ | % |
| Абсолютный этиловый спирт | Сколько требуется до 100 |
| Бутилгидрокситолуол | 0,04 |
| Кальцитриол | 0,0003 |
| Клобетазол 17-пропионат | 0,025 |
| 1,2-пропандиол | 10 |
| Среднецепочечные триглицериды | 40 |
| Полисорбат 80 | 0,10 |
Эта процедура представляет собой процедуру, описанную в примере 2.
Получают бесцветный жидкий раствор.
Пример 7 - физическая стабильность композиции в соответствии с примером 6
Физическую стабильность препаративных форм измеряют макроскопическим и микроскопическим наблюдением препаративной формы при комнатной температуре, при 4°С и при 40°С через 2, 4, 8 и 12 нед.
При комнатной температуре макроскопическое наблюдение обеспечивает возможность гарантировать физическую целостность продуктов, а микроскопическое наблюдение обеспечивает возможность верификации того, что нет перекристаллизации солюбилизированного активного ингредиента.
Отсутствие перекристаллизации солюбилизированных активных ингредиентов верифицируется микроскопическим наблюдением при 4°С.
Целостность конечного продукта верифицируется макроскопическим наблюдением при 40°С.
Спецификации в Т0.
Макроскопический внешний вид: бесцветный жидкий аэрозоль
Микроскопический внешний вид: отсутствие кристаллов кальцитриола и клобетазола 17-пропионата
Время
Условия стабильности 
|
Т 1 мес | Т 2 мес |
| Комнатная температура | Соответствует спецификации | Соответствует спецификации |
| +4°С | Соответствует спецификации | Соответствует спецификации |
| +40°С | Соответствует спецификации | Соответствует спецификации |
Пример 8 - химическая стабильность активных ингредиентов внутри композиции в соответствии с примером 6
Стабильность кальцитриола
Количественный анализ активного ингредиента проводят внешней калибровкой с использованием ВЭЖХ.
| Время
Условия стабильности
|
T 0 | T 15 дн | T 1 мес | T 2 мес |
| Комнатная температура | 96,6% | 95,4% | 93,6% | 94,5% |
| +40°C | / | 93,6% | 90,8% | 92,8% |
Стабильность клобетазола 17-пропионата
Количественный анализ активного ингредиента проводят внешней калибровкой с использованием ВЭЖХ.
| Время
Условия стабильности
|
T 0 | T 15 дн | T 1 мес | T2 мес |
| Комнатная температура | 97,4% | 95,9% | 98,8% | 97,7% |
| +40°C | / | 95,5% | 98,2% | 97,2% |
Пример 9
| ИНГРЕДИЕНТЫ | % |
| Абсолютный этиловый спирт | Сколько требуется до 100 |
| Бутилгидрокситолуол | 0,04 |
| Кальцитриол | 0,0003 |
| Клобетазол 17-пропионат | 0,025 |
| Среднецепочечные триглицериды | 40 |
| Полисорбат 80 | 0,10 |
Эта процедура представляет собой процедуру, описанную в примере 2.
Полученная композиция представляет собой прозрачный, жидкий раствор.
Пример 10: Физическая стабильность композиции в соответствии с примером 9
| Время
Условия стабильности
|
Т 1 мес | Т 2 мес | Т 3 мес |
| Комнатная температура | Соответствует спецификации | Соответствует спецификации | Соответствует спецификации |
| +4°С | Соответствует спецификации | Соответствует спецификации | Соответствует спецификации |
| +40°С | Соответствует спецификации | Соответствует спецификации | Соответствует спецификации |
Пример 11: химическая стабильность активных ингредиентов внутри композиции в соответствии с примером 9
Стабильность кальцитриола
Количественный анализ активного ингредиента проводят внешней калибровкой с использованием ВЭЖХ.
| Время
Условия стабильности
|
T 0 | T 1 мес | T 2 мес | T 3 мес |
| Комнатная температура | 101,1% | 96% | 91,4% | 103,5% |
| +40°C | / | 102,9% | 100,2% | 103,1% |
Стабильность клобетазола 17-пропионата
Количественный анализ активного ингредиента проводят внешней калибровкой с использованием ВЭЖХ.
| Время
Условия стабильности
|
T 0 | T 1 мес | T 2 мес | T 3 мес |
| Комнатная температура | 98,3% | 100% | 99,6% | 100,1% |
| +40°C | / | 99% | 98,8% | 99,2% |
Пример 12
| ИНГРЕДИЕНТЫ | % |
| Абсолютный этиловый спирт | Сколько требуется до 100 |
| Бутилгидрокситолуол | 0,04 |
| Кальцитриол | 0,0003 |
| Клобетазол 17-пропионат | 0,05 |
| Среднецепочечные триглицериды | 60 |
| Полисорбат 80 | 0,10 |
Эта процедура представляет собой процедуру, описанную в примере 2.
Получают прозрачный, жидкий раствор.
Пример 13: Физическая стабильность композиции в соответствии с примером 12
Стабильность препаративных форм измеряют макроскопическим и микроскопическим наблюдением препаративной формы при комнатной температуре, при 4°С и при 40°С через 2, 4, 8 и 12 нед.
При комнатной температуре макроскопическое наблюдение обеспечивает возможность гарантировать физическую целостность продуктов, а микроскопическое наблюдение обеспечивает возможность верификации того, что нет перекристаллизации солюбилизированного активного ингредиента.
Отсутствие перекристаллизации солюбилизированных активных ингредиентов верифицируется микроскопическим наблюдением при 4°С.
Целостность конечного продукта верифицируется макроскопическим наблюдением при 40°С.
Спецификации в Т0.
Макроскопический внешний вид: бесцветный жидкий аэрозоль
Микроскопический внешний вид: отсутствие кристаллов кальцитриола и клобетазола 17-пропионата
| Время
Условия стабильности
|
Т 1 мес | Т 2 мес | Т 3 мес |
| Комнатная температура | Соответствует спецификации | Соответствует спецификации | Соответствует спецификации |
| +4°С | Соответствует спецификации | Соответствует спецификации | Соответствует спецификации |
| +40°С | Соответствует спецификации | Соответствует спецификации | Соответствует спецификации |
Пример 14 - химическая стабильность активных ингредиентов внутри композиции в соответствии с примером 12
Стабильность кальцитриола
| Время
Условия стабильности
|
T 1 мес | T 2 мес | T 3 мес |
| Комнатная температура | 96,7% | 97% | 100% |
| +40°C | 97,8% | 98,4% | 100,9% |
Стабильность клобетазола 17-пропионата
| Время
Условия стабильности
|
T 1 мес | T 2 мес | T 3 мес |
| Комнатная температура | 99,4% | 95,8% | 99,7% |
| +40°C | 99,6% | 96% | 99,5% |
Пример 15
| ИНГРЕДИЕНТЫ | % |
| Абсолютный этиловый спирт | Сколько требуется до 100 |
| Бутилгидрокситолуол | 0,04 |
| Кальцитриол | 0,0003 |
| Клобетазол 17-пропионат | 0,025 |
| Среднецепочечные триглицериды | 60 |
| Полисорбат 80 | 0,10 |
Эта процедура представляет собой процедуру, описанную в примере 2.
Получают прозрачный, жидкий раствор.
Пример 16: Физическая стабильность композиции в соответствии с примером 15
Стабильность препаративных форм измеряют макроскопическим и микроскопическим наблюдением препаративной формы при комнатной температуре, при 4°С и при 40°С через 2, 4, 8 и 12 нед.
При комнатной температуре макроскопическое наблюдение обеспечивает возможность гарантировать физическую целостность продуктов, а микроскопическое наблюдение обеспечивает возможность верификации того, что нет перекристаллизации солюбилизированного активного ингредиента.
Отсутствие перекристаллизации солюбилизированных активных ингредиентов верифицируется микроскопическим наблюдением при 4°С.
Целостность конечного продукта верифицируется макроскопическим наблюдением при 40°С.
Спецификации в Т0.
Макроскопический внешний вид: бесцветный жидкий аэрозоль
Микроскопический внешний вид: отсутствие кристаллов кальцитриола и клобетазола 17-пропионата
| Время
Условия стабильности
|
Т 1 мес | Т 2 мес | Т 3 мес |
| Комнатная температура | Соответствует спецификации | Соответствует спецификации | Соответствует спецификации |
| +4°С | Соответствует спецификации | Соответствует спецификации | Соответствует спецификации |
| +40°С | Соответствует спецификации | Соответствует спецификации | Соответствует спецификации |
Пример 17 - химическая стабильность активных ингредиентов внутри композиции в соответствии с примером 15
Стабильность кальцитриола
| Время
Условия стабильности
|
T 1 мес | T 2 мес | T 3 мес |
| Комнатная температура | 96,6% | 97,3% | 99,3% |
| +40°C | 96,9% | 97,6% | 99,8% |
Стабильность клобетазола 17-пропионата
| Время
Условия стабильности
|
T 1 мес | T 2 мес | T 3 мес |
| Комнатная температура | 98,8% | 96% | 99,7% |
| +40°C | 99,1% | 96,1% | 99,3% |
Пример 18: Исследование высвобождения/проникновения in vitro на коже человека активного ингредиента клобетазола 17-пропионата, содержащегося в 3 различных препаративных формах, одна из которых соответствует изобретению
Целью является количественное определение проникновения in vivtro в кожу активного ингредиента, включенного в различные препаративные формы, на кожу человека после 16 ч нанесения.
Испытанные препаративные формы:
- Смягчающий крем Temovate®, содержащий 0,05% (мас./мас.) клобетазола 17-пропионата
- Крем Temovate®, содержащий 0,05% (мас./мас.) клобетазола 17-пропионата
- Композиция в соответствии с изобретением формулы А, представленной ниже:
| ИНРГЕДИЕНТЫ | % |
| 2-пропанол | Сколько требуется до 100 |
| DL-альфа-токоферол ацетат | 0,04 |
| Кальцитриол | 0,0003 |
| Клобетазол 17-пропионат | 0,05 |
| Кунжутное масло | 5 |
| Среднецепочечные триглицериды | 55 |
| Полоксамер 124 | 0,10 |
Смягчающий крем Temovate® продается компанией GlaxoSmithKline.
Экспериментальные условия: Всасывание через кожу оценивают, используя диффузионные ячейки, состоящие из двух компартментов, разделенных кожей человека. Препаративные формы наносили без окклюзии на время нанесения 16 ч. Препаративные формы наносили в пропорции 10 мг препаративной формы на см2 (т.е. 10 мкг клобетазола 17-пропионата). В течение всего исследования дерма находится в контакте с реципиентной жидкостью, которая не обновляется как функция времени (статический тип). Эксперименты проводят с 3 образцами кожи, полученными от 3 различных доноров. В конце периода нанесения избыток поверхности удаляют и распределение клобетазола 17-пропионата количественно определяют в различных компартментах кожи и в реципиентной жидкости. Концентрации клобетазола 17-пропионата количественно определяли, используя способ ВЭЖХ/МС/МС, обычно известный специалистам в данной области (жидкость: 1 нг/мл).
Результаты выражены в виде % нанесенной дозы (средняя величина±стандартное отклонение) и представлены в таблице ниже.
| Препаративная форма | Общее доставляемое количество | |
| Смягчающий крем Temovate | Средняя величина; | 5,00 |
| стандартная ошибка средней | 1,34 | |
| Крем Temovate | Средняя величина; | 8,43 |
| стандартная ошибка средней | 0,79 | |
| Композиция А | Средняя величина; | 4,96 |
| стандартная ошибка средней | 0,69 |
Результаты показывают, что количество клобетазола, которое проникло с композицией в соответствии с изобретением, эквивалентно количеству смягчающего крема Temovate.
1. Распыляемая композиция, включающая следующие ингредиенты в фармацевтически приемлемом носителе:
a) терапевтически эффективное количество клобетазола пропионата в солюбилизированной форме;
b) терапевтически эффективное количество кальцитриола в солюбилизированной форме;
c) спиртовую фазу, которая представляет собой этанол;
d) масляную фазу, составленную из одного или более масел, выбранных из группы, состоящей из каприловых/каприновых триглицеридов, цетеарила изононаноата и растительных масел, причем композиция является жидкой при комнатной температуре.
2. Композиция по п.1, включающая следующие ингредиенты в фармацевтически приемлемом носителе:
a) от 0,0001 до 0,1% клобетазола пропионата;
b) от 0,00001 до 0,1% кальцитриола;
c) от 30 до 60% этанола;
d) от 5 до 90% масляной фазы, составленной из одного или более масел, выбранных из каприловых/каприновых триглицеридов, цетеарила изононаноата и растительных масел.
3. Композиция по п.2, включающая следующие ингредиенты в фармацевтически приемлемом носителе:
a) от 0,001 до 0,05% клобетазола пропионата;
b) от 0,0002 до 0,0005% кальцитриола;
c) от 35 до 45% этанола;
d) от 20 до 80% масляной фазы, составленной из одного или более масел, выбранных из каприловых/каприновых триглицеридов, цетеарила изононаноата и растительных масел.
4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она также содержит антиоксидантное соединение.
5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что антиоксидант выбран из DL-α-токоферола, бутилгидроксианизола и бутилгидрокситолуола.
6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она также содержит поверхностно-активное вещество.
7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество выбрано из лаурилсульфата натрия, полоксамеров и полисорбатов.
8. Применение композиции по любому из пп.1-7 для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения:
дерматологических расстройств, связанных с расстройством кератинизации, относящимся к дифференциации и пролиферации, в частности обычных угрей, «черных головок», полиморфных угрей, розовых угрей, узелково-кистозных угрей, шаровидных угрей, старческих угрей и вторичных угрей, таких как солнечные угри, медикаментозные угри или профессиональные угри;
ихтиоза, ихтиозоподобных состояний, болезни Дары, ладонно-подошвенной кератодермии, лейкоплакии и подобных лейкоплакии состояний и кожного или слизистого (щечного) лишая;
дерматологических расстройств с воспалительным иммуноаллергическим компонентом и с расстройством в виде клеточной пролиферации или без него, особенно, кожный, слизистый или ногтевой псориаз, псориатический ревматизм, и кожной атопии, такой как экзема, респираторная атопия или гипертрофия десен;
доброкачественных или злокачественных кожных или эпидермальных пролифераций вирусного или не вирусного происхождения, в частности бородавок, плоских бородавок, бородавчатой эпидермодисплазии, орального или цветущего паппилломатоза и Т лимфомы;
пролифераций, индуцируемых ультрафиолетом, в частности базально-клеточной и шиповатоклеточной эпителиомы;
предраковых кожных поражений, в частности кератоакантом;
иммунных дерматозов, в частности системной красной волчанки;
буллезных иммунных заболеваний;
коллагеновых заболеваний, в частности склеродермии;
дерматологических или общих расстройств с иммунологическим компонентом;
кожных расстройств вследствие воздействия УФ-излучения, вызванного световым излучением или хронологического старения кожи или актиновых пигментаций и кератозов или любых патологических состояний, связанных с хронологическим или актиновым старением, в частности ксероза;
расстройств функции сальных желез, в частности гиперсеборейных угрей, простой себореи или себорейного дерматита;
расстройств заживления или атрофических полос;
расстройств пигментации, таких как гиперпигментация, мелазма, гипопигментация или витилиго;
расстройств липидного метаболизма, таких как ожирение, гиперлипидемия, инсулинонезависимый сахарный диабет или синдром X;
воспалительных расстройств, таких как артрит;
раковых или предраковых состояний;
облысения различного происхождения, в частности облысения вследствие химиотерапии или облучения;
расстройств иммунной системы, таких как астма, сахарный диабет I типа, рассеянный склероз или другие селективные дисфункции иммунной системы; или
- расстройств сердечно-сосудистой системы, таких как артериосклероз или гипертония.
9. Применение по п.8 для лечения псориаза.
