Новый способ получения солей тиотропия

Изобретение относится к новому способу получения солей тиотропия формулы 1

в которой X- может обозначать однозарядный анион, предпочтительно анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, метансульфонат и трифторметансульфонат, отличающийся тем, что соединение формулы 2

в которой X- может иметь указанные выше значения, в одну стадию подвергают в приемлемом растворителе при добавлении приемлемого основания взаимодействию с образованным in situ соединением формулы 3

в которой R представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей N-имидазолил, N-триазолил, -O-C(=NR')-NHR'', -O-SO2-фенил, -О-SO2-фенилметил, -O-SO2-R', -O-СО-С(метил)3, -О-СО-фенил-NO2, хлор, бром, -N3 и -O-(P=O)R''', где R' обозначает С14алкил или С36циклоалкил, R'' обозначает С14алкил, С36циклоалкил или C14алкилен-N(С14алкил)2, а R''' обозначает С14алкил, -O-С14алкил, фенил или -O-фенил, и R1 и R2 имеют идентичные или разные значения и могут представлять собой метил, этил, пропил, бутил или фенил, который необязательно может быть замещен одним либо несколькими С14алкильными остатками, с получением соединения формулы 4

в которой группы X-, R1 и R2 могут иметь указанные выше значения, и затем соединение формулы 4 без его выделения переводят взаимодействием с приемлемой кислотой или с приемлемым десилилирующим агентом при отщеплении силильной группы в соединение формулы 1. Изобретение также относится к соединениям формулы 3 и 4. Технический результат - получение солей тиотропия формулы 1, более простым и эффективным способом, который позволяет увеличить выход продукта. 3 н. и 5 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к новому способу получения солей тиотропия общей формулы 1

в которой X- может иметь указанные в формуле изобретения и в последующем описании значения.

Предпосылки создания изобретения

Антихолинергические средства могут эффективно использоваться при терапии многих заболеваний. Особо при этом следует отметить возможность их применения, например, для терапии астмы или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Для лечения этих заболеваний предлагаются, например, описанные в публикации WO 02/03289 антихолинергические средства со скопиновым, тропеноловым или же тропиновым скелетом. Помимо этого из уровня техники известна возможность применения прежде всего тиотропийбромида в качестве высокоэффективного антихолинергического средства. Тиотропийбромид известен, например, из ЕР 418716 А1.

Наряду с описанными в вышеназванном уровне техники способами синтеза скопиновых эфиров можно назвать прежде всего способ получения эфиров скопина, предложенный в публикации WO 03/057694.

В основу настоящего изобретения была положена задача - разработать усовершенствованный технический способ синтеза соединений общей формулы 1, который позволял бы получать их более простым и эффективным по сравнению с уровнем техники путем.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении предлагается способ получения солей тиотропия формулы 1.

в которой X- может обозначать однозарядный анион, предпочтительно анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, метансульфонат и трифторметансульфонат, отличающийся тем, что соединение формулы 2

в которой X- может иметь указанные выше значения, в одну стадию подвергают в приемлемом растворителе при добавлении приемлемого основания взаимодействию с образованным in situ соединением формулы 3.

в которой

R представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей N-имидазолил, N-триазолил, -O-C(=NR')-NHR'', -O-SO2-фенил, -O-SO2-фенилметил, -O-SO2-R', -O-СО-С(метил)3, -О-СО-фенил-NO2, хлор, бром, -N3 и -O-(P=O)R''', где

R' обозначает С14алкил или С36циклоалкил,

R'' обозначает С14алкил, С36циклоалкил или С14алкилен-N(С14алкил)2, а

R''' обозначает С14алкил, -O-С14алкил, фенил или -O-фенил, и R1 и R2 имеют идентичные или разные значения и могут обозначать метил, этил, пропил, бутил или фенил, который необязательно может быть замещен одним либо несколькими С14алкильными остатками, с получением соединения формулы 4

в которой группы Х-, R1 и R2 могут иметь указанные выше значения, и затем соединение формулы 4 без его выделения переводят взаимодействием с приемлемой кислотой или с приемлемым десилилирующим агентом при отщеплении силильной группы в соединение формулы 1.

В предпочтительном варианте предлагаемым в изобретении способом получают соли тиотропия формулы 1, в которой X- может обозначать однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, метансульфонат и трифторметансульфонат, предпочтительно хлорид, бромид и метансульфонат, особенно предпочтительно может обозначать бромид.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемый в нем способ отличается тем, что взаимодействие проводят с образованным in situ соединением формулы 3, в которой

R представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей N-имидазолил, N-триазолил, -O-C(=NR')-NHR'', -О-SO2-фенилметил, -O-СО-С(метил)3 и хлор, где

R' обозначает метил, этил или циклогексил, а

R'' обозначает метил, этил, циклогексил, С23алкилен-N(метил)2 или С23алкилен-N(этил)2, и

R1 и R2 имеют идентичные или разные значения и представляют собой метил,

этил, пропил или бутил.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемый в нем способ отличается тем, что взаимодействие проводят с образованным in situ соединением формулы 3, в которой

R представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей N-имидазолил, N-триазолил, -O-С(=N-циклогексил)-NНциклогексил, -O-С(=N-этил)-NH-СН2-СН2-СН2-НМе2 и -O-СО-С(метил)3, предпочтительно представляет собой N-имидазолил или N-триазолил, особенно предпочтительно N-имидазолил,

R1 и R2 имеют идентичные или разные значения и представляют собой метил, этил, пропил или бутил, предпочтительно метил или этил, особенно предпочтительно метил, и

R2 представляет собой метил или этил, предпочтительно метил.

Под алкильными группами и алкильными группами, являющимися фрагментом других остатков, подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, пропил и бутил. Если не указано иное, то в указанные выше понятия "пропил" и "бутил" включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие "пропил" включены оба изомерных остатка - н-пропил и изопропил, а в понятие "бутил" включены н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Под алкиленовым мостиком или алкиленовой группой подразумеваются, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода, например, метиленовые, этиленовые, пропиленовые и бутиленовые мостики. Особенно предпочтительны метиленовые, этиленовые, пропиленовые и бутиленовые мостики. Если не указано иное, то в указанные выше понятия "этилен", "пропилен" и "бутилен" включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков.

Понятиями "фенилметил" и "фенил-NO2" обозначаются фенильные кольца, замещенные метилом, соответственно группой NO2. При этом в такие понятия включены также все возможные изомеры (орто, мета или пара), при этом особое значение придается замещению в пара- или мета-положении.

Под циклоалкильными группами подразумеваются циклоалкильные остатки с 3-6 атомами углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Предлагаемый в изобретении способ можно осуществлять следующим путем. Сначала в приемлемом растворителе in situ образуют соединение формулы 3. Понятие "in situ" в данном случае означают получение соединения формулы 3 без его последующего выделения. Соединение формулы 3 получают взаимодействием дитиенилгликолевой кислоты, предпочтительно ее солей с щелочными металлами, особенно предпочтительно дитиенилгликолята натрия, с агентом сочетания, выбранным из группы, включающей карбонилдиимидазол, карбонилди-1,2,4-триазол, дициклогексилкарбодиимид, этилдиметиламинопропилкарбодиимид, толуолсульфонилхлорид, пивалоилхлорид, ангидрид нитробензойной кислоты, оксалилхлорид, фосген, сульфонилхлорид и хлориды фосфора, предпочтительно карбонилдиимидазол, карбонилди-1,2,4-триазол, дициклогексилкарбодиимид и этилдиметиламинопропилкарбодиимид, особенно предпочтительно с карбонилдиимидазолом, в приемлемом растворителе, предпочтительно в полярном апротонном органическом растворителе, особенно предпочтительно в растворителе, выбранном из группы, включающей ацетонитрил, нитрометан, формамид, диметилформамид, N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диоксан и сульфолан, предпочтительно тетрагидрофуран, диметилформамид и N-метилпирролидон, при температуре в интервале от -20 до -60°С, предпочтительно от -10 до -45°С, особенно предпочтительно от -10 до -25°С, с последующим добавлением силильного соединения формулы 5

в которой остатки R1 и R2 могут иметь указанные выше значения, a L обозначает уходящую группу, предпочтительно выбранную из группы, включающей галогенид, метансульфонат, трифторметансульфонат и пара-толуолсульфонат, особенно предпочтительно метансульфонат, трифторметансульфонат, бром и хлор, более предпочтительно бром или хлор, из которых особое значение согласно изобретению придается хлору.

Силильное соединение формулы 5 можно либо добавлять к смеси из дитиенилгликолевой кислоты, соответственно ее соли и агента сочетания в указанном выше растворителе, необязательно в присутствии основания, такого, например, как пиридин, имидазол или N-алкиламин, либо сначала загружать в реактор совместно с дитиенилгликолевой кислотой, соответственно ее солью в указанном выше растворителе, необязательно в присутствии основания, такого, например, как пиридин, имидазол или N-алкиламин, а затем смешивать с вышеуказанным агентом сочетания.

Для образования соединения формулы 3 три указанных выше компонента предпочтительно добавлять в стехиометрических количествах, однако реакцию можно проводить и при наличии одного из трех компонентов в избытке (например, в количестве от 1,1 до 1,5 эквивалента).

На моль образованного in situ соединения формулы 3 указанные растворители предпочтительно использовать в количестве от 0,2 до 1,5 л, особенно предпочтительно от 0,3 до 1 л.

Для образования соединения общей формулы 3 полученный после добавления всех трех компонентов раствор при указанной выше температуре перемешивают, например, мешалкой в течение периода времени, составляющего примерно от 5 мин до 2 ч, предпочтительно от 10 мин до 1 ч, особенно предпочтительно от 20 до 40 мин.

Затем к полученному таким путем раствору добавляют соединение формулы 2. При этом соединение формулы 2 либо можно добавлять в виде его раствора или суспензии в одном или нескольких растворителях из числа указанных выше, либо можно добавлять, предпочтительно порциями, как таковое. При добавлении соединения формулы 2 в растворенном или суспендированном в одном или нескольких растворителях виде целесообразно использовать те же растворители, которые используют и для получения соединения формулы 3 in situ.

Количество, в котором добавляют соединение формулы 2, определяется количеством образованного in situ соединения формулы 3. При использовании для образования соединения формулы 3 все трех компонентов, которыми являются дитиенилгликолевая кислота, соответственно ее соль, агент сочетания и соединение формулы 5, в стехиометрических количествах соединение формулы 3 образуется в молярном количестве, выбранном для трех указанных компонентов, которыми являются дитиенилгликолевая кислота, соответственно ее соль, агент сочетания и соединение формулы 5. При использовании же для образования соединения формулы 3 трех указанных компонентов, которыми являются дитиенилгликолевая кислота, соответственно ее соль, агент сочетания и соединение формулы 5, не в стехиометрических количествах соединение формулы 3 образуется в молярном количестве, равном молярному количеству того компонента, на долю которого из числа трех исходных соединений, которыми являются дитиенилгликолевая кислота, соответственно ее соль, агент сочетания и соединение формулы 5, приходилось наименьшее количество.

Молярное соотношение между соединением формулы 2 и образованным in situ соединением формулы 3 предпочтительно должно составлять от 2:1 до 1:5, более предпочтительно от 1,5:1 до 1:3, особенно предпочтительно от 1:1 до 1:2, наиболее предпочтительно от 1:1 до 1:1,5.

Полученную после добавления соединения формулы 3 реакционную смесь смешивают с растворенным в приемлемом растворителе основанием. В качестве такого растворителя согласно изобретению можно использовать вышеуказанные растворители. Предпочтительно же использовать тот же растворитель, который используют и для образования соединения формулы 3. В качестве основания можно применять органические или неорганические основания. В качестве органических оснований предпочтительно использовать имидазолиды щелочных металлов, которые можно получать, например, in situ из щелочных металлов и имидазола или из гидридов щелочных металлов и имидазола. В качестве имидазолидов щелочных металлов предпочтительно использовать имидазолиды лития, натрия или калия, предпочтителен из которых согласно изобретению имидазолид натрия или лития. Особенно предпочтительно применять алкоголяты щелочных металлов, полученные из стерически затрудненных спиртов (например, трет-бутлат калия). К числу других предпочтительных оснований согласно изобретению относятся также основания, выбранные из группы, включающей диизопропиламид лития (ДАЛ), гексаметилдисилазан лития (ГМДСЛ) и гексаметилдисилазан натрия (ГМДСН). В качестве неорганического основания предпочтительно использовать гидриды лития, натрия или калия. Наиболее же предпочтительно применять в качестве неорганического основания гидрид натрия.

На моль используемого соединения формулы 2 основание предпочтительно добавлять в количестве от 0,5 до 2 молей, особенно предпочтительно от 1 до 1,5 молей. Вместе с тем при осуществлении предлагаемого в изобретении способа в большинстве случаев оказывается достаточным добавлять на моль используемого соединения формулы 2 только от 1 до 1,1 моля основания.

Для приготовления раствора или суспензии основания указанный растворитель предпочтительно использовать в количестве от 0,2 до 1,5 л, особенно предпочтительно от 0,3 до 1 л, из расчета на один моль основания.

Основание предпочтительно добавлять при температуре в интервале от -20 до +60°С, более предпочтительно от 0 до 45°С, особенно предпочтительно от 0 до 25°С. Для образования соединения формулы 4 полученную после добавления основания смесь перемешивают при постоянной температуре в течение периода времени, составляющего примерно от 10 мин до 6 ч, предпочтительно от 30 мин до 3 ч, особенно предпочтительно от 45 мин до 1,5 ч.

Для выделения соединения формулы 1 из образованного in situ соединения формулы 4 к реакционной смеси предпочтительно при температуре ниже 10°С, особенно предпочтительно при температуре порядка 0°С, добавляют соответствующую кислоту Н-Х. Выбор той или иной кислоты определяется при этом анионом Х- в требуемом конечном продукте общей формулы 1. Согласно настоящему изобретению наряду с кислотой Н-Х при необходимости дополнительно можно добавлять приемлемый десилилирующий агент, в качестве которого предпочтительно использовать соединение из группы фторидов аммония, особенно предпочтительно фторид тетрабутиламмония, фторид тетраэтиламмония, фторид бензилтриметиламмония, фторид тетрагексиламмония или фторид тетраоктиламмония, или фтористый водород в свободном виде либо в виде комплексного соединения, например, в виде фторида пиридиния или комплекса триэтиламина с HF.

Вместо применения одной из вышеуказанных кислот соединение формулы 1 можно также выделять исключительно с помощью указанных выше десилилирующих агентов.

Поскольку предлагаемым в изобретении способом предпочтительно синтезировать те соединения общей формулы 1, в которых X- обозначает бромид, последующие пояснения относятся к получению предпочтительного согласно изобретению тиотропийбромида. Вместе с тем для специалиста в данной области очевидно, что аналогичным путем при соответствующем выборе реагента Н-Х, соответственно Y-F, где Y может обозначать катион, такой как протон либо катион металла, аммоний, алкиламмоний, тетраалкиламмоний либо пиридиний или же комплекс, такой, например, как комплекс трифторида алюминия с HF, либо иной донор фторида, такой, например, как диэтиламинотиотрифторид, можно получать также те соединения, в которых X- имеет отличное от бромида значение.

Для получения соединений формулы 1, в которой X- обозначает бромид (т.е. для получения тиотропийбромида), в пересчете на используемое соединение формулы 2 при постоянной температуре добавляют предпочтительно от 0,2 до 20 молей, более предпочтительно от 0,5 до 15 молей, особенно предпочтительно от 1 до 14 молей, бромистого водорода. Используемый бромистый водород можно добавлять при этом либо в газообразном виде, либо в виде растворов, предпочтительно насыщенных. Согласно изобретению бромистый водород целесообразно добавлять в растворенном в ледяной уксусной кислоте или в воде. Особенно предпочтительно использовать при этом 33%-ный раствор бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте или же 62%-ную водную бромистоводородную кислоту. Подобную кислоту предпочтительно при этом добавлять настолько медленно, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше 20°С. По завершении этого процесса добавления смесь при постоянной температуре, необязательно при охлаждении льдом, перемешивают (в течение 0,5-6 ч).

Для последующей переработки можно использовать известные методы, прежде всего методы, описанные ниже в примерах. Так, в частности, реакционную смесь смешивают с протонным растворителем, предпочтительно со спиртом, особенно предпочтительно с метанолом, этанолом или изопропанолом. Согласно изобретению из расчета на моль используемого соединения формулы 2 добавляют предпочтительно от 0,5 до 20 л, особенно предпочтительно от 0,7 до 13 л, спирта и полученную смесь перемешивают при температуре в интервале от 0 до 60°С, предпочтительно от 10 до 45°С, особенно предпочтительно от 15 до 25°С, в течение примерно 0,5-6 ч, предпочтительно 0,5-5 ч, особенно предпочтительно 0,5-4 ч. В завершение полученный раствор смешивают с неполярным органическим растворителем, предпочтительно с растворителем, выбранным из группы, включающей кетон (такой, например, как ацетон или метилэтилкетон), спирт (такой, например, как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол или амиловый спирт), толуол, этилацетат, н-бутилацетат, дихлорметан, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, особенно предпочтительно изопропанол, толуол и ацетон.

После тщательного перемешивания выкристаллизовавшийся продукт отделяют и промывают указанным выше растворителем. Для отделения водорастворимых примесей сырой продукт можно обрабатывать водой или водными растворами бромидов, например, раствором бромида натрия либо калия.

Для более глубокой очистки полученных таким путем соединений формулы 1 их можно при необходимости очищать хроматографией на силикагеле или перекристаллизацией из пригодных для этой цели растворителей, например, низших спиртов, таких как метанол, этанол или изопропанол, необязательно с предшествующей обработкой активированным углем.

С учетом той центральной роли, которую соединение формулы 3 играет в качестве промежуточного продукта при получении соединений формулы 1 предлагаемым в изобретении способом, объектом настоящего изобретения является также само это соединение формулы 3

в которой R, R1 и R2 могут иметь указанные выше значения.

Помимо этого с учетом той центральной роли, которую соединение формулы 4 играет в качестве промежуточного продукта при получении соединений формулы 1 предлагаемым в изобретении способом, объектом настоящего изобретения является также само это соединение формулы 4

в которой Х-, R1 и R2 могут иметь указанные выше значения.

Изобретение относится далее к применению вышеуказанных соединений формулы 3 для получения соединений формулы 1.

Изобретение относится также к применению вышеуказанных соединений формулы 4 для получения соединений формулы 1.

Ниже предлагаемый в изобретении способ синтеза солей тиотропия проиллюстрирован на примерах. При этом, однако, объем изобретения не ограничен рассмотренными в этих примерах возможными вариантами его осуществления.

Пример 1

К смеси из 13,1 г (50 ммолей) дитиенилгликолята натрия и 8,1 г (50 ммолей) карбонилдиимидазола в 25 мл N-метилпирролидона (N-МП) при 20°С по каплям добавляют 5,43 г (50 ммолей) хлортриметилсилана. После 30-минутного перемешивания сначала добавляют 9,38 г (37,5 ммоля) скопинметобромида, а затем при 20°С по каплям добавляют раствор из 2,59 г (38 ммолей) имидазола и 1,52 г (38 ммолей) гидрида натрия (60%-ного) в 15 мл N-МП и перемешивают в течение 1 ч при 20°С. После охлаждения до 0°С по каплям добавляют 50 мл 33%-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте, при этом температура реакционной смеси не должна превышать 20°С. Далее добавляют 50 мл метанола и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 20°С. Затем смесь дважды экстрагируют толуолом порциями по 200 мл и после отделения толуольной фазы кристаллизуют с использованием 150 мл изопропанола при 0°С. Сырой продукт отфильтровывают, промывают 30 мл холодного изопропанола и сушат в вакууме.

Выход: 15,0 г (85% в пересчете на скопинметобромид).

Пример 2

К смеси из 13,1 г (50 ммолей) дитиенилгликолята натрия и 8,1 г (50 ммолей) карбонилдиимидазола в 25 мл диметилацетамида при 20°С по каплям добавляют 5,43 г (50 ммолей) хлортриметилсилана. После 30-минутного перемешивания сначала добавляют 9,38 г (37,5 ммоля) скопинметобромида, а затем при 20°С по каплям добавляют раствор из 2,59 г (38 ммолей) имидазола и 1,52 г (38 ммолей) гидрида натрия (60%-ного) в 30 мл диметилацетамида и перемешивают в течение 1 ч при 20°С. После охлаждения до -4°С по каплям добавляют 50 мл 33%-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте, при этом температура не должна превышать 20°С. Далее добавляют 50 мл метанола и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 20°С. Затем смесь экстрагируют 500 мл толуола и после отделения толуольной фазы кристаллизуют с использованием 150 мл изопропанола при 0°С. Сырой продукт отфильтровывают, промывают 30 мл холодного изопропанола и сушат в вакууме.

Выход: 14,1 г (80% в пересчете на скопинметобромид).

Пример 3

К раствору из 13,1 г (50 ммолей) дитиенилгликолята натрия и 8,1 г (50 ммолей) карбонилдиимидазола в 25 мл диметилформамида при 20°С по каплям добавляют 5,43 г (50 ммолей) хлортриметилсилана. После 30-минутного перемешивания сначала добавляют 12,5 г (50 ммолей) скопинметобромида, а затем при 20°С по каплям добавляют раствор из 2,59 г (38 ммолей) имидазола и 1,52 г (38 ммолей) гидрида натрия (60%-ного) в 15 мл диметилформамида и перемешивают в течение 1 ч при 20°С. После охлаждения до -5°С по каплям добавляют 50 мл 33%-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте, при этом температура не должна превышать 20°С. Далее добавляют 20 мл метанола и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 20°С. Затем смесь дважды экстрагируют толуолом порциями по 200 мл и после отделения толуольной фазы кристаллизуют с использованием 150 мл изопропанола при 5°С. Сырой продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 120 мл метанола при добавлении 5 г активированного угля. После охлаждения до 0°С полученный тиотропийбромид отфильтровывают, промывают 5 мл холодного метанола и сушат в вакууме.

Выход: 15,0 г (64% в пересчете на скопинметобромид).

Пример 4

К раствору из 13,1 г (50 ммолей) дитиенилгликолята натрия и 8,1 г (50 ммолей) карбонилдиимидазола в 25 мл диметилформамида при 20°С по каплям добавляют 5,43 г (50 ммолей) хлортриметилсилана. После 30-минутного перемешивания сначала добавляют 12,5 г (50 ммолей) скопинметобромида, а затем при 20°С по каплям добавляют раствор из 2,59 г (38 ммолей) имидазола и 1,52 г (38 ммолей) гидрида натрия (60%-ного) в 15 мл диметилформамида и перемешивают в течение 1 ч при 20°С. После охлаждения до -5°С по каплям добавляют 50 мл 33%-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте, при этом температура не должна превышать 20°С. Далее добавляют 20 мл метанола и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 20°С. Затем смесь дважды экстрагируют толуолом порциями по 200 мл и после отделения толуольной фазы кристаллизуют с использованием 150 мл изопропанола при 5°С. Сырой продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 120 мл метанола при добавлении 5 г активированного угля. После охлаждения до 0°С полученный тиотропийбромид отфильтровывают, промывают 5 мл холодного метанола и сушат в вакууме. Полученные таким путем кристаллы растворяют в 20 мл воды при 90°С и кристаллизуют моногидрат тиотропийбромида охлаждением до 15°С. Продукт отфильтровывают, промывают 7 мл воды и 8 мл ацетона и после сушки отделяют вакуум-фильтрацией.

Выход: 9,8 г (40% в пересчете на скопинметобромид).

Пример 5

К раствору из 13,1 г (50 ммолей) дитиенилгликолята натрия и 8,1 г (50 ммолей) карбонилдиимидазола в 25 мл диметилформамида при 20°С по каплям добавляют 5,43 г (50 ммолей) хлортриметилсилана. После 30-минутного перемешивания сначала добавляют 12,5 г (50 ммолей) скопинметобромида, а затем при 20°С по каплям добавляют раствор из 2,59 г (38 ммолей) имидазола и 1,52 г (38 ммолей) гидрида натрия (60%-ного) в 15 мл диметилформамида и в течение 1 ч перемешивают при 20°С. После охлаждения до 0°С по каплям добавляют 5 мл 33%-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте, при этом температура не должна превышать 10°С. Далее добавляют 120 мл 1-молярного раствора фторида тетрабутиламмония в ТГФ (0,12 моля) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем смесь смешивают с 800 мл дихлорметана и в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Выкристаллизовавшийся сырой продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 120 мл метанола при добавлении 5 г активированного угля. После охлаждения до 0°С полученный тиотропийбромид отфильтровывают, промывают холодным метанолом и сушат в вакууме.

Выход: 9,5 г (44% в пересчете на скопинметобромид).

Пример 6

К раствору из 13,1 г (50 ммолей) дитиенилгликолята натрия в 25 мл диметилформамида при 20°С по каплям добавляют 5,43 г (50 ммолей) хлортриметилсилана. После 30-минутного перемешивания при комнатной температуре порциями добавляют 8,1 г (50 ммолей) карбонилдиимидазола и перемешивают еще в течение 10 мин. Далее сначала добавляют 10 г (40 ммолей) скопинметобромида, а затем при 20°С по каплям добавляют раствор из 2,59 г (38 ммолей) имидазола и 1,52 г (38 ммолей) гидрида натрия (60%-ного) в 15 мл диметилформамида и перемешивают в течение 1 ч при 20°С. После охлаждения до -5°С по каплям добавляют 50 мл 33%-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте, при этом температура не должна превышать 20°С. Затем добавляют 20 мл метанола и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Далее смесь дважды экстрагируют толуолом порциями по 200 мл и охлаждением до 5°С кристаллизуют в 150 мл изопропанола. Выкристаллизовавшийся сырой продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 120 мл метанола при добавлении 5 г активированного угля. После охлаждения до 0°С полученный тиотропийбромид отфильтровывают, промывают холодным метанолом и сушат в вакууме. После этого продукт растворяют в 24 мл воды при 90°С и кристаллизуют моногидрат тиотропийбромида охлаждением до 15°С. В завершение продукт отфильтровывают, промывают 6,5 мл воды и 10,5 мл ацетона и сушат.

Выход: 8,1 г (42% в пересчете на скопинметобромид).

Пример 7

К раствору из 13,1 г (50 ммолей) дитиенилгликолята натрия в 25 мл диметилформамида при 20°С по каплям добавляют 5,43 г (50 ммолей) хлортриметилсилана. После 30-минутного перемешивания при комнатной температуре порциями добавляют 8,1 г (50 ммолей) карбонилдиимидазола и перемешивают еще в течение 10 мин. Далее сначала добавляют 10 г (40 ммолей) скопинметобромида, а затем при 20°С по каплям добавляют раствор из 2,59 г (38 ммолей) имидазола и 1,52 г (38 ммолей) гидрида натрия (60%-ного) в 15 мл диметилформамида и перемешивают в течение 1 ч при 20°С. После охлаждения до 10°С по каплям добавляют 6 мл 33%-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте, при этом температура не должна превышать 20°С. Затем добавляют 120 мл 1-молярного раствора фторида тетрабутиламмония в ТГФ (0,12 моля) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Далее смесь смешивают с 800 мл дихлорметана и в течение 15 мин перемешивают при комнатной температуре. Выкристаллизовавшийся сырой продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 120 мл метанола при добавлении 2 г активированного угля. После охлаждения до 0°С полученный тиотропийбромид отфильтровывают, промывают холодным метанолом и сушат в вакууме. Затем продукт растворяют в 18 мл воды при 90°С и кристаллизуют моногидрат тиотропийбромида охлаждением до 15°С. В завершение продукт отфильтровывают, промывают 5 мл воды и 8 мл ацетона и сушат.

Выход: 6,5 г (34% в пересчете на скопинметобромид).

Пример 8

К раствору 13,1 г (50 ммолей) дитиенилгликолята натрия в 25 мл тетрагидрофурана при 20-30°С по каплям добавляют 5,43 г (50 ммолей) хлортриметилсилана. После 60-минутного перемешивания сначала добавляют 8,1 г (50 ммолей) карбонилдиимидазола, а затем через 30 мин добавляют 10,01 г (40 ммолей) скопинметобромида и перемешивают еще в течение 30 мин. Далее при 20°С по каплям добавляют раствор из 2,60 г (38 ммолей) имидазола и 1,65 г (38 ммолей) гидрида натрия (55%-ного) в 25 мл диметилформамида и перемешивают в течение 1 ч при 20°С. После охлаждения до 0°С по каплям добавляют 20 мл 62%-ной бромистоводородной кислоты, при этом температура не должна превышать 20°С. После 40-минутного перемешивания реакционную смесь при 20°С примешивают к 350 мл изопропанола и затем охлаждают до 10°С. Сырой продукт отфильтровывают, промывают 50 мл холодного изопропанола и сушат в вакууме.

Выход: 18,9 г кристаллов красно-бурого цвета. Данные ТСХ-анализа соответствуют эталонным данным.

Сырой продукт совместно с 2,2 г активированного угля растворяют в 100 мл метанола при нагревании с обратным холодильником и фильтруют. Затем раствор концентрируют до объема 30 мл и охлаждают до 3°С. Кристаллы отфильтровывают, промывают 5 мл холодного метанола и сушат.

Выход: 12,1 г кристаллов бело-бежевого цвета. Данные ТСХ-анализа соответствуют эталонным данным.

Полученные таким путем кристаллы совместно с 1,2 г активированного угля растворяют при 80°С в 28 мл воды и фильтруют. После охлаждения до 15°С выкристаллизовавшийся моногидрат тиотропийбромида отфильтровывают и сушат.

Выход: 9,4 г (48% в пересчете на используемый скопинметобромид).

Пример 9

К раствору 39,3 г (150 ммолей) дитиенилгликолята натрия в 117 мл тетрагидрофурана при 0°С по каплям добавляют 17,9 г (165 ммолей) хлортриметилсилана. После 60-минутного перемешивания при 10-20°С смесь охлаждают до 0°С и по каплям добавляют раствор 24,3 г (150 ммолей) карбонилдиимидазола в 105 мл диметилформамида. После дальнейшего 30-минутного перемешивания добавляют 30,3 г (121 ммоль) скопинметобромида и перемешивают еще в течение 60 мин при температуре 10-20°С. Затем смесь охлаждают до 10°С, после чего при 10-20°С по каплям добавляют к ней раствор 16,8 г(150 ммолей) трет-бутилата калия в 90 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 60 мин при 20°С. После охлаждения до 0°С по каплям добавляют 60 мл 62%-ной бромистоводородной кислоты, при этом температура не должна превышать 20°С. После 40-минутного перемешивания реакционную смесь при 20°С примешивают к 1150 мл изопропанола и охлаждают до 10°С. Сырой продукт отфильтровывают, промывают 70 мл холодного изопропанола и сушат в вакууме.

Выход: 61,5 г кристаллов красно-бурого цвета. Данные ТСХ-анализа соответствуют эталонным данным.

Сырой продукт совместно с 6,15 г активированного угля растворяют в 615 мл метанола при нагревании с обратным холодильником и фильтруют. Затем отгоняют 570 мл метанола и раствор охлаждают до 10°С. Кристаллы отфильтровывают, промывают 35 мл холодного метанола и сушат.

Выход: 40,9 г кристаллов бело-бежевого цвета. Данные ТСХ-анализа соответствуют эталонным данным.

Полученные таким путем кристаллы совместно с 2,2 г активированного угля растворяют при 80°С в 94 мл воды и раствор фильтруют, после чего промывают 24 мл воды. После охлаждения до 15°С выкристаллизовавшийся моногидрат тиотропийбромида отфильтровывают, промывают 25 мл воды и 35 мл ацетона и сушат.

Выход: 28,6 г (48% в пересчете на используемый скопинметобромид).

1. Способ получения солей тиотропия формулы 1
,
в которой X- может обозначать однозарядный анион, предпочтительно анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, метансульфонат и трифторметансульфонат, отличающийся тем, что соединение формулы 2
,
в которой X- может иметь указанные выше значения, в одну стадию подвергают в приемлемом растворителе при добавлении приемлемого основания взаимодействию с образованным in situ соединением формулы 3
,
в которой R представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей N-имидазолил, N-триазолил, -O-C(=NR')-NHR'', -O-SO2-фенил, -O-SO2- фенилметил, -O-SO2-R', -O-СО-С(метил)3, -О-СО-фенил-NO2, хлор, бром, -N3 и -O-(P=O)R''', где
R' обозначает С14алкил или С36циклоалкил,
R'' обозначает С14алкил, С36циклоалкил или С14алкилен-N(С14алкил)2, а
R''' обозначает С14алкил, -O-С14алкил, фенил или -O-фенил, и
R1 и R2 имеют идентичные или разные значения и могут представлять собой метил, этил, пропил, бутил или фенил, который необязательно может быть замещен одним либо несколькими С14алкильными остатками, с получением соединения формулы 4
,
в которой группы X-, R1 и R2 могут иметь указанные выше значения, и затем соединение формулы 4 без его выделения переводят взаимодействием с приемлемой кислотой или с приемлемым десилилирующим агентом при отщеплении силильной группы в соединение формулы 1.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в формуле 1 X- может обозначать однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, метансульфонат и трифторметансульфонат, предпочтительно хлорид, бромид и метансульфонат, особенно предпочтительно может обозначать бромид.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что проводят взаимодействие с образованным in situ соединением формулы 3, в которой
R представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей N-имидазолил, N-триазолил, -O-C(=NR')-NHR'', -O-SO2-фенилметил, -O-СО-С(метил)3 и хлор, где
R' обозначает метил, этил или циклогексил, а
R'' обозначает метил, этил, циклогексил, С23алкилен-N(метил)2 или С33алкилен-N(этил)2, и
R1 и R2 имеют идентичные или разные значения и представляют собой метил, этил, пропил или бутил.

4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что проводят взаимодействие с образованным in situ соединением формулы 3, в которой
R представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей N-имидазолил, N-триазолил, -O-С(=N-циклогексил)-NHциклогексил, -O-С(=N-этил)-NH-СН2-СН2-СН2-NMe2 и -O-СО-С(метил)3, предпочтительно представляет собой N-имидазолил или N-триазолил, особенно предпочтительно N-имидазолил,
R1 и R2 имеют идентичные или разные значения и представляют собой метил, этил, пропил или бутил, предпочтительно метил или этил, особенно предпочтительно метил, и
R2 представляет собой метил или этил, предпочтительно метил.

5. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что соединение формулы 3 образуют in situ в соответствующем растворителе взаимодействием дитиенилгликолевой кислоты или ее солей, образованными с щелочными металлами, с агентом сочетания, выбранным из группы, включающей карбонилдиимидазол, карбонилди-1,2,4-триазол, дициклогексилкарбодиимид, этилдиметиламинопропилкарбодиимид, толуолсульфонилхлорид, пивалоилхлорид, ангидрид нитробензойной кислоты, оксалилхлорид, фосген, сульфонилхлорид и хлориды фосфора, с последующим добавлением силильного соединения формулы 5
,
в которой остатки R1 и R2 могут иметь указанные выше значения, a L обозначает уходящую группу, предпочтительно выбранную из группы, включающей галогенид, метансульфонат, трифторметансульфонат и пара-толуолсульфонат.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что растворитель выбирают из группы, включающей ацетонитрил, нитрометан, формамид, диметилформамид, N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диоксан и сульфолан.

7. Соединение формулы 3
,
в которой R, R1 и R2 могут иметь указанные в пп.1-5 значения.

8. Соединение формулы 4
,
в которой X-, R1 и R2 могут иметь указанные в пп.1-5 значения.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому соединению, конкретно к (1'S,5'S,9'S,10'R)-метил-5-[2-(3-бензил-6-карбокси-4-оксо-10-окса-3-азатрицикло [5.2.1.01,5]дека-8-ен-9-ил)этил]-1,10-диметил-6-метилен-декагидронафталин-1-карбоксилату формулы (I), которое обладает антиоксидантной, гепатопротекторной и гемостимулирующей активностью при низкой токсичности и может найти применение в медицине.

Изобретение относится к новым соединениям формулы где R является -(СН2) n-А, где А где каждый из В и С независимо представляет собой фенил или фенил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -CN, -СНО, -CF3, -OCF 3, -ОН, -C1-С6 алкила, C1-С6алкокси, -NH2, -N(C1-С 6алкил)2, -NH(C1 -С6алкил), -NH-С(O)-(C1 -С6алкил) и -NO2; или n равно целому числу от 0 до 3; n1 равно целому числу от 1 до 3; n2 равно целому числу от 0 до 4; n3 равно целому числу от 0 до 3; n4 равно целому числу от 0 до 2; X1 выбран из химической связи, -S-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O)- и -С=С-, R 1 выбран из C1-С6 алкила, C1-С6фторалкила, C3-С6циклоалкила, тетрагидропиранила, CN, -N(C1-С 6алкил)2, фенила, пиридинила, пиримидинила, фурила, тиенила, нафтила, морфолинила, триазолила, пиразолила, пиперидинила, пирролидинила, имидазолила, пиперизинила, тиазолидинила, тиоморфолинила, тетразолила, бензоксазолила, имидазолидин-2-тионила, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-2-онила, бензо[1.2.5]оксадиазолила, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептила и пирролила, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -CN, -СНО, -CF3, OCF 3, -ОН, -C1-С6 алкила, -C1-С6алкокси, -NH2, -N(C1-С 6алкил)2, -NH(C1 -С6алкил), -NO2, -SO2(C1-С 3алкил), -SO2NH2 , -SO2N(C1-С 3алкил)2, -СООН, -СН 2-СООН, пиридила, 2-метилтиазолила, морфолино, 1-хлор-2-метилпропила, фенила (дополнительно необязательно замещенного одним или более галогенами), бензилокси и Х2 выбран из -O-, -СН 2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH- и R2 представляет собой кольцевую группу, выбранную из фенильной и тиенильной групп, причем кольцевая группа замещена группой формулы -(СН2) n4-CO2Н; и, кроме того, необязательно замещена 1 или 2 дополнительными заместителями, независимо выбранными из галогена, -C1-С6 алкила и -C1-С6алкокси; R3 выбран из Н, галогена и -NO 2; R4 выбран из Н, галогена и морфолино; или его фармацевтически приемлемая солевая форма.

Изобретение относится к новым замещенным диарильным соединениям формул, представленных ниже, в которых М представляет собой S(O)2, Rx означает алкил, R1 , R2, R3 и R4 каждый независимо выбран из ОН и -NR7S(O)2R8, R5 и R7 каждый независимо означает водород или алкил, R8 означает алкил, и их фармацевтически приемлемым производным, а также к содержащим их фармацевтическим композициям и их применению для получения лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении А , IAPP амилоидных фибрилл или синуклеиновых фибрилл.

Изобретение относится к способу получения соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, пригодных для лечения гиперпролиферативных заболеваний, с использованием новых промежуточных соединений формул II, IV, V, а также к способам их получения.

Изобретение относится к новым растворимым фармацевтическим солям, образованным из солеобразующего действующего соединения общей формулы (I) или (II) и заменителя сахара, которые могут быть использованы для получения лекарственных средств, пригодных для лечения боли и для лечения недержания мочи.

Изобретение относится к новым производным азотсодержащих гетероциклических соединений формулы или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет Н, COCOR2, COOR3 или SO 2R3, R2 представляет С1-6 алкил, С1-6алкенил, С5-7циклоалкил, 2-тиенил, 3-тиенил, фенил или замещенный фенил, R3 представляет фенилалкил, представляет насыщенное пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо с одним атомом азота или бензоконденсированное насыщенное шестичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо; представляет оксазол, оксадиазол или тиазол, А связан с атомом углерода пятичленного гетероароматического кольца и представляет COO(CH2)mAr, , где R1 имеет значения, указанные выше или представляет CONR4(CH2)mAr или (CH2 )mO(CH2)nAr, причем R1 не может быть COCOR2 или SO2R3 , R4 представляет Н или С1-4алкил, Ar представляет 2-, 3- или 4-пиридил, m равно 1-4, n равно 0-4.

Изобретение относится к новым производным фенилсульфонилмочевины общей формулы (I), которые обладают гербицидными и регулирующими рост растений свойствами и могут найти применение в сельском хозяйстве.

Изобретение относится к новым амидам изотиазолкарбоновой кислоты формулы I, где R выбирают из формулы (а), (b), (с), (d), (i) и (f), в которой R1 означает циано, фенил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, R2 означает -С(СН3)3, -СН(С2Н5)2, -CH2-S-R3 и т.д., R3 представляет алкил с 1-5 атомами углерода или фенил, при необходимости от моно- до тризамещенный одинаковыми или различными остатками, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром и алкил с 1-4 атомами углерода, R10 означает фтор, хлор, бром, метил и т.д., n означает целое число от 0 до 3 при условии, что если n означает 2 или 3, то R10 означает одинаковые или различные остатки.

Изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой (I) где значения радикалов R1-R 10 такие, как указано в п.1 формулы изобретения; а n равно 2 или 3, --- представляет отсутствие замещения или простую связь; и представляет простую связь или двойную связь, или к его солям.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где Qa представляет собой фенил или гетероарил, и Qa, возможно, может нести 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогено, амино, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино и ди-[(1-6С)алкил]амино; R1 и R2 каждый независимо выбран из водорода и (1-6С)алкила; Qb представляет собой фенил или гетероарил, и Qb, возможно, может нести 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогено, (1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкоксикарбонила, амино, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, гидрокси-(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкилтио, (1-6С)алкилсульфинила и (1-6С)алкилсульфонила; где любой из заместителей на Qa или Qb, определенных выше, содержащих группу СН 2, которая присоединена к 2 атомам углерода, или группу СН3, которая присоединена к атому углерода, возможно, может нести на каждой указанной группе СН2 или СН 3 один или более чем один заместитель, выбранный из гидрокси, амино, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино и ди-[(1-6С)алкил]амино; где гетероарил представляет собой ароматическое 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, которое может содержать вплоть до трех гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и может быть конденсировано с бензольным кольцом или пятичленным азотсодержащим кольцом, содержащим 2 атома азота; а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям - аналоги липоксина А4 общей формулы (I) и (II): и где R1, R2, R 3, R4 и R5 имеют указанные выше значения. .

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения простудных заболеваний. .
Наверх