Вагинальные композиции для лечения инфекций

Авторы патента:

АХМАД Наваз (US)

ПАТЕЛ Калпана Дж. (US)

ВИИТА Бринда (US)

A61P15/02 - для лечения влагалища

A61K47/10 - спирты; фенолы; их соли

A61K31/4164 - 1,3-диазолы

A61K31/045 - оксисоединения, например алкоголяты (гидропероксиды A61K 31/327)

Владельцы патента RU 2385720:

МакНЕЙЛ-ППС, ИНК. (US)

Настоящее изобретение относится медицине, в частности к гинекологии, и касается лечения вагинальных инфекций. Предлагаемый способ лечения вагинальной инфекции включает стадии очищения и охлаждения промежности женщины путем нанесения влажного субстрата, содержащего охлаждающий агент, и стадию лечения путем введения активного противогрибкового ингредиента во влагалище. Способ за счет использования очищающих и охлаждающих композиций в сочетании с противогрибковым ингредиентом обеспечивает ускоренное ослабление боли, жжения, зуда и ощущения дискомфорта, ассоциированных с вагинальными инфекциями. 15 з.п. ф-лы.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Много лет женщины страдали от вагинальных инфекций, которые вызывали зуд, боль и ощущение общего дискомфорта у больных. В частности, женщины страдали от вагинальных дрожжеподобных инфекций, вызываемых микрофлорой Candida albicans. Невылеченные быстро и должным образом такие вагинальные дрожжеподобные инфекции вызывают значительный зуд, боль и ощущение дискомфорта. Обычные способы лечения вагинальных дрожжеподобных инфекций включают локальное применение кремов, суппозиториев, мягких желатиновых капсул, вагинальных таблеток и вагинальных мазей. Такие способы лечения обычно применяют при схемах лечения продолжительностью от одного до семи дней. Совсем недавно при системном лечении больных применяли оральное введение противогрибковых композиций, таких как таблетки дифлюкана (Diflucan®).

Во многих случаях вагинальные дрожжеподобные инфекции не ограничиваются только поверхностью влагалища. В сущности, инфекции могут распространяться и включать также поверхность наружных женских половых органов, вызывая зуд и ощущение как внешнего, так и внутреннего дискомфорта. Разнообразные комбинации схем лечения оказались пригодными для лечения таких инфекций, как наружных, так и внутренних, включая кремы, суппозитории или овули, предназначенные для введения внутрь, и кремы, предназначенные для наружного нанесения на наружные женские половые органы, для ослабления зуда, боли и ощущения дискомфорта на поверхности наружных женских половых органов.

Несмотря на то, что женщины, страдающие от чувства боли и дискомфорта, вызываемых вагинальными дрожжеподобными инфекциями, вероятно, могут во время курса лечения по известным схемам получить облегчение, ощущение облегчения не может быть достигнуто в течение нескольких дней. Хотя нанесение наружных вагинальных кремов может дать некоторое облегчение в процессе курса лечения, это облегчение не является немедленным и мгновенным. Инфекция сохраняется, приводя к комковатым творожистым выделениям, которые усиливают чувство дискомфорта, вызываемого инфекцией.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Как следует из предшествующего обсуждения, в настоящее время имеется потребность в схеме лечения вагинальных инфекций, которая отвечает необходимости удаления микроорганизмов, вызывающих заболевание, и также способствует уменьшению интенсивности страданий пациентки. Нами было обнаружено, что охлаждение поверхности внутри или вокруг того места, где инфекция вызывает чувство дискомфорта, удивительно способствует снижению неприятных ощущений у пациентки в ходе протекания вагинальной инфекции.

Авторы предлагают теорию, по которой наложение холода на поверхность или вокруг поверхности, пораженной инфекцией, снижает перенос болезненных ощущений по нервным окончаниям этих болезненных или поврежденных тканей. Это вызывает действительное уменьшение боли. Более того, охлаждение тканей уменьшает припухлость поврежденных мышц и тканей. В дополнение, наложение холода на инфицированную поверхность или вокруг нее снижает ток крови и может, следовательно, уменьшить внеклеточные выделения, что может привести к уменьшению воспаления и смягчению симптомов.

Процесс охлаждения может быть осуществлен в соответствии с одним или несколькими отдельными способами. Физическое наложение холодного объекта или устройства на поверхность или вокруг поверхности может достигнуть желаемых целей. Например, для охлаждения поверхности во время лечения могут накладывать холодный компресс со льдом или куски материи, которые были заморожены. Аналогично, можно также использовать холодный блок, завернутый в материю и содержащий химические продукты, которые охлаждаются, взаимодействуя эндотермически.

Однако такие способы могут быть громоздкими или неудобными, и при их осуществлении может возникнуть необходимость в поддержании стационарности, в частности, в течение некоторого времени. Таким образом, еще один способ, с помощью которого поверхность может быть охлаждена, включает использование тепла инфицированной ткани для испарения компонентов в охлаждающем устройстве. Примеры этого способа включают нанесение воды или спирта, или их комбинации на пораженную поверхность.

Еще один способ охлаждения поверхностей влагалища и наружных женских половых органов может включать использование охлаждающего эффекта испарения влаги при нанесении влаги или влажного субстрата на поверхности. Влага затем будет испаряться, вызывая у пациентки ощущение охлаждения. Могут быть использованы различные способы нанесения влаги, такие как влажный субстрат, устройство, содержащее влажный субстрат или губку, или тому подобное.

Охлаждение также может быть достигнуто с помощью химических средств, когда химические вещества, такие как ментол, камфора, сорбит и тому подобное, наносят на пораженные ткани для передачи поверхности ощущения холода. Известно применение охлаждающих аппликаций для лечения воспаленных мышц, геммороидальных узлов и для ослабления подагрической боли. Однако такие комбинации могут оказаться чрезвычайно болезненными, если нанесены неправильным образом прямо на чувствительную воспаленную вагинальную ткань и ткань наружных женских половых органов.

В настоящее время отсутствуют охлаждающие препараты, имеющиеся в распоряжении или известные в данной области, предназначенные для применения во влагалище, для наружных женских половых органов, в преддверии влагалища и в лабиальной области. Таким образом, одной из задач настоящего изобретения является создание композиций и разработка способов для лечения вагинальных инфекций, при которых для ослабления зуда, жжения и боли, возникающих при вагинальных инфекциях, используют ощущение охлаждения. Таким образом, согласно настоящему изобретению, охлаждающие композиции, пригодные для инфицированной поверхности влагалища, могут быть использованы для лечения жжения, боли и ощущения дискомфорта, ассоциированных с вагинальными инфекциями. Такие композиции могут быть в виде кремов, гелей или подобных полутвердых препаратов, которые можно наносить местно и размазывать по внешней части влагалища и наружных женских половых органов. Такие композиции могут содержать охлаждающие ингредиенты, включая низшие спирты, ментол, камфору, сахара, такие как моносахариды, дисахариды, олигосахариды или полисахариды или тому подобное.

Такие охлаждающие ингредиенты могут быть объединены в охлаждающие композиции по настоящему изобретению с активными противомикробными ингредиентами, включающими противогрибковые средства, антибактериальные средства, противовирусные средства и тому подобное. Противогрибковые ингредиенты могут включать азолы, более предпочтительно, имидазолы, а точнее говоря, миконазолнитрат, клотримазол, эконазол, албаконазол, равуконазол, саперконазол, терконазол, кетоконазол, бутаконазол, бутаконазол, тиоконазол, флуконазол, секнидазол, метронидазол, вориконазол, фентиконазол, сертаконазол, позаконазол, бифоназол, оксиконазол, сулконазол, элубиол, вориконазол, изоконазол, флутримазол и их фармацевтически приемлемые соли, и тому подобное. Другие противогрибковые агенты могут включать аллиламин или препарат, относящийся к другим химическим семействам, включающим, кроме прочих, тернафин, нафтифин, аморолфин, бутенафин, циклопирокс, гризеофульвин, ундециленовую кислоту, галопрогин, толнафтат, нистатин, йод, рилопирокс, BAY 108888, пурпуромицин и их фармацевтически приемлемые соли.

Еще один вариант воплощения изобретения представляет собой композиции, предназначенные для использования при вульвовагините, содержащие один или несколько антибиотиков. Антибиотик может быть выбран из группы, содержащей, кроме прочих, метронидазол, клиндамицин, тинидазол, орнидазол, секнидазол, рефаксимин, троспектомицин, пурпуромицин и их фармацевтически приемлемые соли, и тому подобное. Активные антивирусные ингредиенты включают ацикловир, эмтрицитабин, рибавирин, адефовир, дипивиоксил, тенефовир, ретровир, эпивир, индинавир, ламивудин, эметрицитабин, секвинавир, гидроксимочевину, фосампренавир и тому подобное.

Еще один вариант воплощения композиций по настоящему изобретению включает композиции для использования при вульвовагините, содержащие один или несколько антивирусных агентов. Антивирусные агенты, предпочтительно, могут включать, кроме прочих, иммуномодуляторы, более предпочтительно, имихимод, его производные, подофилокс, подофиллин, интерферон альфа, ретиколос, цидофовир, ноноксинол-9 и их фармацевтически приемлемые соли, и тому подобное. Другие активные ингредиенты могут включать вагинальные микробициды, такие как поверхностно-активные вещества и другие вещества, такие как каррагинан, сульфат целлюлозы и натрийлаурилсульфат, и тому подобное.

Композиции для местного наружного применения по настоящему изобретению могут также содержать средства, защищающие кожу. Защищая кожу, композиция не только смягчает кожу инфицированного участка, она также поддерживает целостность кожи, тем самым препятствуя дополнительному повреждению и боли. Средства, защищающие кожу, могут включать аллантоин, масло какао, диметикон, каолин, жир печени акулы, петролатум, растительные масла, окись цинка и другие средства, известные специалистам в данной области.

Местноанестезирующие средства или антигистаминные средства также могут быть использованы в композициях по изобретению для уменьшения боли и зуда, вызванных локальной инфекцией, при местном наружном применении. Местноанестезирующие и антигистаминные средства, которые применимы в композициях по настоящему изобретению, включают бензокаин, лидокаин, дибукаин, бензиловый спирт, камфору, резорцинол, ментол и гидрохлорид дифенгидрамина и тому подобное.

Противовоспалительные средства, такие как кортикостероиды, включающие гидрокортизона ацетат, также могут быть использованы в композициях для местного наружного применения по настоящему изобретению. Также могут быть использованы ингибиторы COX 2, такие как валдекоксиб, целекоксиб и рефекоксиб. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), такие как индометацин, напроксен-натрий, напроксен-калий, диклофенак-натрий, оксапроксин, салицилат, этодолак, мелоксикам, кетопрофен, толмецитин-натрий, холин-магний и трисалицилат, могут также быть применимы в композициях и устройствах по настоящему изобретению.

Композиции для наружного местного применения по настоящему изобретению могут быть в виде эмульсий, таких как кремы, лосьоны, мазей, порошков, микроэмульсий, липосом или могут быть гелями и жидкостями. Эмульсии могут включать эмульсии типа масло-в-воде или эмульсии типа вода-в-масле. Композиции для наружного местного применения по настоящему изобретению могут также включать интравагинальные лекарственные формы, такие как кремы, мази, гели, желатиновые капсулы, суппозитории и тому подобное.

Охлаждающие композиции по настоящему изобретению могут быть нанесены вручную непосредственно пользователем, своими пальцами или рукой, или используя перчатку или напальчник. Охлаждающие композиции по настоящему изобретению могут быть нанесены с помощью устройств для нанесения, описанных в патенте США №6156323. Альтернативно, охлаждающие композиции по настоящему изобретению могут быть нанесены, используя тканый или нетканый матерчатый субстрат. Согласно этому варианту воплощения композиций по настоящему изобретению субстрат пропитывают жидкостью, кремом, лосьоном или гелем. Пациентка может использовать этот пропитанный субстрат для вытирания наружной поверхности влагалища, тем самым удаляя вагинальные выделения и одновременно нанося охлаждающие композиции по изобретению.

В соответствии со способами по настоящему изобретению пациентка должна сначала очистить поверхность влагалища и поверхность наружных женских половых органов, используя вытирание для удаления вагинальных выделений. Этот субстрат для вытирания может содержать охлаждающую композицию по настоящему изобретению. Затем она должна ввести противоинфекционное лекарственное средство или перорально, или вводя его во влагалище (хотя, если она осуществляет системное лечение инфекции, она может альтернативно ввести системное лекарственное средство до проведения локального лечения или дезинфекции). После очистки поверхности пациентке следует нанести на поверхность охлаждающую композицию по настоящему изобретению, чтобы получить облегчение, и одновременно можно применять любое локальное местное лечение, которое может обладать противоинфекционными и/или болеутоляющими свойствами.

Еще один способ может включать осуществление после дезинфекции дополнительной стадии нанесения на промежность полутвердой композиции, содержащей активный противогрибковый ингредиент, и введения во влагалище дозированной формы, содержащей активный противогрибковый ингредиент. Полутвердая композиция может предпочтительно находиться в форме крема. Более предпочтительно, когда активный противогрибковый ингредиент, используемый в полутвердой композиции, так же как и в дозированной форме, представляет собой миконазола нитрат. Наиболее предпочтительно, когда дозированная форма, содержащая миконазола нитрат, заключена в мягкую желатиновую дозированную форму.

В соответствии со способами по настоящему изобретению человек может использовать охлаждающие композиции по настоящему изобретению и схему лечения по настоящему изобретению для дополнительного лечения состояний при вульвовагините, которые вызывают боль и чувство дискомфорта, такие как вульвовестибулит, интерстициальный цистит, вульвовагинит или вульводиния. Композиции по настоящему изобретению, пригодные для лечения таких состояний, могут содержать охлаждающие ингредиенты, так же как и активные противовоспалительные ингредиенты, которые лечат боль, такие как местноанестезирующие средства и другие активные вещества с известным направленным действием на такие состояния, в частности, кромолин-натрий и тому подобное.

Композиции, которые могут быть применимы по настоящему изобретению, могут содержать от приблизительно 5 до приблизительно 20 мас.%/мас. низшего алкилового спирта. Более предпочтительно, они должны содержать от приблизительно 5 до приблизительно 10 мас.%/мас. низшего алкилового спирта. Они могут содержать от приблизительно 5 до приблизительно 35 мас.%/мас. полиола. Предпочтительно, когда полиол представляет собой многоатомный спирт, и, более предпочтительно, когда он представляет собой, по крайней мере, два многоатомных спирта. Также могут быть использованы эфиры полиэтиленгликолей (полиэтиленгликоли далее обозначают как “PEG”), включая эфиры PEG и пропиленгликоля, пропиленгликоля стеарат, пропиленгликоля олеат и пропиленгликоля кокоат, и тому подобное. Конкретные примеры таких эфиров PEG включают PEG-25 пропиленгликоля стеарат, PEG-55 пропиленгликоля олеат и тому подобное. Предпочтительно, когда, по крайней мере, один из многоатомных спиртов, входящих в композиции по настоящему изобретению, является одним из полиалкиленгликолей или других гликолей, выбранных из нижеследующей группы, в состав которой входят глицерин, пропиленгликоль, бутиленгликоль, гексиленгликоль или полиэтиленгликоль различной молекулярной массы и тому подобное, и/или их комбинации. Более предпочтительно, когда композиции по настоящему изобретению содержат полиэтиленгликоль; наиболее предпочтительно, когда полиэтиленгликоль может быть выбран из нижеследующей группы, в состав которой входят полиэтиленгликоль-400 или полиэтиленгликоль-300. Также можно использовать полипропиленгликоль различной молекулярной массы. Полиэтиленгликолированные соединения, такие как производные пептидов или белков, полученные посредством реакций полиэтиленгликолирования, также могут быть использованы. Могут быть использованы блок-сополимеры PEG, такие как (этиленгликоль)-блок-поли(пропиленгликоль)-блок-(полиэтиленгликоль), поли(этиленгликоль-стат-пропиленгликоль) и тому подобное. Композиции по настоящему изобретению должны содержать многоатомные спирты в количестве от приблизительно 80 до приблизительно 98 мас.% от массы композиции.

Предпочтительные варианты воплощения включают варианты, в которых композиции по изобретению находятся в виде охлаждающего геля, такого как гидроспиртовой гель, который содержит воду и этиловый спирт, и дополнительные смягчающие компоненты. Эта охлаждающая гелевая композиция может также содержать местноанестезирующее средство, такое как бензокаин, лидокаин, дибукаин, тетракаин, дифенгидрамин гидрохлорид, трипеленнамин гидрохлорид, праксомоксин гидрохлорид, бутамбенпикрат и резорцинол. Охлаждающие гелевые композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать противовоспалительные соединения, такие как гидрокортизон и другие, известные в данной области. Также могут быть включены ментол, сорбит, камфора или другие химические агенты, для того чтобы сообщать пациентке ощущение охлаждения.

Композиции по настоящему изобретению могут также содержать экстракты растений, таких как алоэ, гамамелис, ромашка лекарственная, гидрированное соевое масло и коллоидную овсяную муку, и витамины, такие как витамины A, D или E, или тому подобное.

Композиции по настоящему изобретению также могут быть выполнены в виде крема типа масло-в-воде или лосьона. Такие кремы типа масло-в-воде или лосьоны могут содержать ментол, сорбит, камфору или другие химические агенты, сообщающие чувство охлаждения. Они также могут содержать местноанестезирующее средство, такое как бензокаин, лидокаин, дибукаин, тетракаин, дифенгидрамин гидрохлорид, трипеленнамин гидрохлорид, праксомоксин гидрохлорид, бутамбенпикрат и резорцинол. Композиции типа масло-в-воде по настоящему изобретению могут, кроме того, содержать противовоспалительные соединения, такие как гидрокортизон и другие соединения, известные среднему специалисту в данной области. Композиции по настоящему изобретению могут альтернативно быть получены в виде гидроспиртовой жидкости, которая содержит воду и низшие алкиловые спирты, предпочтительно, такие как этиловый спирт, и дополнительные смягчающие компоненты. Такие композиции могут быть использованы для покрытия или пропитывания соответствующей ткани при использовании в качестве вагинального обтирочного материала.

Нижеследующие примеры служат для иллюстрации, но не ограничивают рамки изобретений, раскрытых в данном описании.

Пример 1

Композиция 1 (жидкость)

70% этиловый спирт (SDA 40)	5,00%
Пропиленгликоль	5,00%
Раствор сорбита	5,00%
Очищенная вода	85,00%