Химический способ

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I

в которой X1 выбирают из О, и X2 представляет собой N; включающему последовательное взаимодействие соединения формулы II с (i) метил- или необязательно замещенным ариллитием, после этого (ii) н-бутил-, втор-бутил-, трет-бутил- или н-литием и затем (iii) сложным боратным эфиром. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы IV:

который включает сочетание [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты с соединением формулы III, в которой Р представляет собой азотзащитную группу, и к соединению формулы IV, где Р представляет собой C1-6алкоксикарбонил. 3 н. и 6 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к улучшенному химическому способу получения промежуточных соединений. Некоторые из этих промежуточных соединений пригодны для приготовления соединений, которые применяются для лечения, например, злокачественного новообразования, боли и сердечно-сосудистых заболеваний у теплокровного животного, такого как человек, предпочтительно соединений, которые обладают антагонистическим действием по отношению к рецептору эндотелина.

В частности, настоящее изобретение относится к химическому способу получения [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты, которая используется для приготовления N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида, который описан в качестве примера 36 международной патентной заявки WO 96/40681. Это соединение обладает антагонистическим действием по отношению к рецептору эндотелина и, следовательно, полезно в тех случаях, когда требуется такая антагонистическая активность, в частности для исследовательских целей в фармакологии, диагностике средств, и для сходных исследований или для лечения заболеваний и патологических состояний, включая, но не ограничиваясь только ими, гипертонию, легочную гипертонию, заболевание с нарушениям сердечного или мозгового кровообращения и заболевание почек. Кроме того, это соединение также пригодно для лечения злокачественного новообразования и боли у теплокровного животного, такого как человек.

Путь получения N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида описан в международных патентных заявках WO 96/40681 и WO 98/40332. В этом пути используют соединение N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-метоксикарбонилфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид в качестве промежуточного продукта для образования 1,3,4-оксадиазола в 4-м положении фенильной группы, что происходит в конце синтеза. Этот существующий путь успешный для синтеза относительно небольших количеств N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил) пиридин-3-сульфонамида, но он является скорее линейным, чем конвергентным синтезом, включающим выделение значительного количества промежуточных соединений. Суммарный выход такого синтеза по существу не является большим.

Кроме того, поскольку образование гетероарильной части в 4-м положении фенильной группы происходит на последней стадии, то существует необходимость использовать линейный подход синтеза с остальной частью молекулы, которая была получена ранее. Этот подход является чрезвычайно нежелательным, если заместители в различных частях молекулы должны изменяться для обеспечения возможности исследования взаимосвязей между структурой и активностью. Чрезвычайно желательной является разработка конвергентного подхода к синтезу соединений такого типа. Также его значительным преимуществом будет являться получение N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил) пиридин-3-сульфонамида в больших количествах.

Сейчас нами был разработан значительно улучшенный способ получения гетероарил-фенил-бороновых кислот, в частности [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты. Этот способ позволяет использовать более конвергентный путь для N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида по сравнению с описанным ранее путем и обеспечивать уменьшение количества промежуточных продуктов, которые следует выделять. Это обеспечивает значительные преимущества относительно времени и стоимости получения.

В дальнейшем варианте осуществления настоящего изобретения одна из гетероарил-фенил-бороновых кислот, [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновая кислота, полученная в соответствии с настоящим изобретением, используется для получения N-защищенных N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамидов, в частности N-(изобутоксикарбонил) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил) пиридин-3-сульфонамида. Затем с этих промежуточных соединений можно снимать защиту, получая N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид.

В способе получения гетероарил-фенил-бороновых кислот согласно настоящему изобретению используют повышенную кислотность протона гетероарильного кольца и предусматривают последовательное применение двух оснований. Начальные попытки добавления одного эквивалента основания к гетероарил-фенил-бромному соединению для вызывания обмена галогена на металл приводили к полному депротонированию гетероарильного кольца. При закаливании с помощью сложного боратного эфира получали требуемый продукт с незначительным выходом, вместе с исходным веществом и побочными продуктами. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что последовательное применение двух оснований приводит к получению требуемых гетероарил-фенил-бороновых кислот с хорошим выходом. В способе согласно настоящему изобретению сначала гетероарильное кольцо депротонируют с (обычно) "менее сильным" основанием, затем индуцируют обмен галогена на металл с (обычно) "более сильным" основанием.

В соответствии с первым вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ получения соединения формулы I

в которой

X1 выбирают из О, NR1 или S;

Х2 выбирают из СН или N,

где R1 представляет собой азотзащитную группу,

который включает:

последовательное взаимодействие соединения формулы II

с

(i) метил- или необязательно замещенным ариллитием; и после этого

(ii) н-бутил-, втор-бутил-, трет-бутил- или н-гексиллитием; и затем

(iii) сложным боратным эфиром.

Для стадий (i), (ii) и (iii) способа реакции подходяще можно осуществлять в инертном растворителе, или разбавителе, или эфирном растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диэтоксиметан, 1,2-диметоксиэтан или 1,4-диоксан. Следовательно реакцию можно осуществлять, например, путем последовательной обработки 2-(4-бромфенил)-1,3,4-оксадиазола 4-метилфениллитием, затем н-гексиллитием и в завершение триизопропилборатом в подходящем растворителе или разбавителе, например в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре в интервале, например, от -90 до -50°С, более предпочтительно от -70°С до -55°С, подходяще при -70°С или около 70°С.

Необязательно гетероарил-фенил-бромное соединение формулы II можно загружать раствором первого основания для обеспечения возможности депротонирования с последующим добавлением второго основания для вызывания переметаллирования. Этот способ хотя и является немного менее эффективным по своему выходу и качеству, но он обладает преимуществами в тех случаях, когда первое основание должно быть образовано in situ вследствие недостаточной стабильности при температурах окружающей среды. В этом случае для завершения обработки требуется только один низкотемпературный сосуд.

Молярное соотношение реагентов, которые используются на стадиях (i), (ii) и (iii) способа, предпочтительно находятся в интервале 1,0-1,5:1,0-1,5:2,1-3 соответственно, но более предпочтительно в интервале 1,06-1,3:1,07-1,1:2,2-2,3 соответственно. Подходяще, образованные литиевые промежуточные соединения при превращении соединений формулы II в соединения формулы I как таковые не выделяют, но каждое из них получают и используют в виде раствора в органическом растворителе. Таким образом, соединения формулы I могут быть получены из соединений формулы II с помощью методики в одном сосуде.

Ариллитий представляет собой, например, фенил или нафтиллитий.

Необязательный заместитель для ариллития представляет собой, например, метил.

Более предпочтительными необязательно замещенными ариллитиями являются, например, фенил-, 2-метилфенил-, 4-метилфенил-, мезитил- или нафтиллитий.

Сложным боратным эфиром является алкильный, алкенильный или арильный бороновый сложный эфир, например, триметил-, триэтил- или триизопропил-борат.

Если R1 представляет собой азотзащитную группу, то подходящими способами для защиты являются, например, способы, известные специалисту в данной области. Подходящие защитные группы могут использоваться согласно общепринятой практике (для иллюстрации смотри T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley и Sons, 1991).

Подходящей азотзащитной группой R1 является, например, C16-алкильная, фенильная, аллильная, метоксиметильная, бензильная, трифенилметильная или дифенилфосфинильная защитная группа.

В этом первом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечиваются соединения формулы I в коммерчески приемлемых выходах и высокого качества.

Дальнейшими значениями X1 и Х2 являются следующие значения. Такие значения могут использоваться, если это является подходящим, в соответствии с любыми определениями, пунктами формулы или вариантами осуществления изобретения, указанными ранее в настоящем изобретении или в дальнейшем.

X1 представляет собой О.

X1 представляет собой NR1.

X1 представляет собой S.

Х2 представляет собой СН.

Х2 представляет собой N.

X1 представляет собой О, а X2 представляет собой CH.

X1 представляет собой О, а Х2 представляет собой N.

X1 и Х2 представляют собой N.

X1 представляет собой NR1, а Х2 представляет собой СН.

X1 представляет собой NR1, a X2 представляет собой N.

X1 представляет собой S, а Х2 представляет собой СН.

X1 представляет собой S, а Х2 представляет собой N.

R1 представляет собой аллил или бензил.

R1 представляет собой бензил.

Следовательно, в дополнительном варианте осуществления изобретения обеспечивается способ получения соединений формулы I

в которой

X1 выбирают из О, NR1 или S;

Х2 выбирают из СН или N;

где R1 представляет собой азотзащитную группу;

который включает

последовательное взаимодействие соединений формулы II

с

(i) 4-метилфениллитием; и затем

(ii) н-гексиллитием; и затем

(iii) триизопропилборатом.

В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается способ получения соединений формулы I

в которой

X1 выбирают из О, NR1 или S;

Х2 выбирают из СН или N,

где R1 представляет собой азотзащитную группу,

который включает:

последовательное взаимодействие соединений формулы II

с

(i) метиллитием; и затем

(ii) н-гексиллитием; и затем

(iii) триизопропилборатом.

В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается способ получения соединений формулы I

в которой

X1 представляет собой О; и

X2 представляет собой N,

который включает:

последовательное взаимодействие соединений формулы II

с

(i) метиллитием; и затем

(ii) н-бутиллитием; и затем

(iii) триизопропилборатом.

В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается способ получения соединений формулы I

в которой

X1 представляет собой О; и

Х2 представляет собой N,

который включает:

последовательное взаимодействие соединений формулы II

с

(i) 4-метифениллитием; и затем

(ii) н-бутиллитием; и затем

(iii) триизопропилборатом.

Соединения формулы (II) могут быть получены согласно экспериментальным способам и методикам, описанным в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(20), 2879-2882; Eur. J. Med. Chem., 2000, 35, 157-162; Helvetica Chimica Acta, 1950, 33, 1271-1276; Eur. J. Med. Chem., 1985, 20(3), 257-66 и J. Het. Chem., 1989, 26, 1341.

В дальнейшем варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается применение [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты, полученной в соответствии с настоящим изобретением, для получения соединений формулы IV, которые являются промежуточными продуктами, полезными для получения N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида.

N-(3-Метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид получают путем снятия защиты с соединений формулы IV.

В этом варианте осуществления изобретения [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновую кислоту сочетают с соединениями формулы III с образованием соединений формулы IV.

Предпочтительно эту реакцию проводят в водном растворителе, например метаноле, этаноле, изопропаноле, промышленном метилированном спирте (IMS), изобутаноле, NMP (N-метилпирролидиноне), ДМФА; с органической фазой или без нее, например толуолом или ксилолом, при температуре в интервале, например, от 60 до 100°С, более предпочтительно от 75 до 85°С, в присутствии:

(i) бороновой кислоты;

(ii) подходящего источника палладия (0), например PdCl2, Pd(Ph3P)4 или Pd(OAc)2;

(iii) подходящего лиганда, например трифенилфосфина или тринатриевой соли 3,3',3''-фосфинидина трис(бензолсульфоновой кислоты);

(iv) основания, например триэтиламина, бензилдиметиламина, N-метилморфолина, N-метилпиперидина, триэтаноламина, этилдиэтаноламина, диизопропилэтиламина, ацетата калия, фторида цезия или фторида калия.

Подходящим источником палладия является ацетат палладия.

Предпочтительным основанием является N-метилморфолин. В другом варианте осуществления, предпочтительным основанием является триэтиламин.

Предпочтительно, эту реакцию осуществляют в водном растворителе без органической фазы. В другом варианте осуществления, предпочтительно эту реакцию осуществляют в водном растворителе с органической фазой. Если эту реакцию осуществляют в водном растворителе с органической фазой, то органическая фаза предпочтительно содержит толуол. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если реакцию осуществляют в водном растворителе с органической фазой, то органическая фаза предпочтительно содержит ксилол.

В другом варианте осуществления, эту реакцию более предпочтительно осуществляют в присутствии ацетата палладия, тринатриевой соли 3,3',3''-фосфинидина трис(бензолсульфоновой кислоты), N-метилморфолина в воде и изопропаноле.

В другом варианте осуществления, эту реакцию более предпочтительно осуществляют в присутствии ацетата палладия, тринатриевой соли 3,3',3''-фосфинидина трис(бензолсульфоновой кислоты), триэтиламина, ксилола, воды и IMS.

Молярное соотношение реагентов, которые применяются на стадиях (i), (ii), (iii) и (iv) способа, предпочтительно находится в диапазоне 1,0-2,0:0,02-0,3:0,06-0,9:1,5-5,0 соответственно, но более предпочтительно в диапазоне 1,4-1,6:0,03-0,1:0,09-0,3:2,0-3,0 соответственно.

В соединениях формулы III или формулы IV, Р представляет собой азотзащитную группу. Подходящими способами защиты являются способы, известные специалисту в данной области. В соответствии с общепринятой практикой могут использоваться подходящие защитные группы (для иллюстрации см. T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley и Sons, 1991).

Подходящим значением для Р является, например, ацильная группа, например C1-6алканоильная группа, такая как ацетил; ароильная группа, например бензоил;

C1-6алкоксикарбонильная группа, например метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, изобутоксикарбонильная или трет-бутоксикарбонильная группа; арилметоксикарбонильная группа, например бензилоксикарбонил; фосфинильная группа, например дифенилфосфинил; бензильная группа или С2-6алкенильная группа, такая как аллил.

Подходящим значением для Р является C1-6алкоксикарбонильная группа. Более предпочтительными значениями для Р являются метоксикарбонильная, этоксикарбонильная или изобутоксикарбонильная группа. Наиболее предпочтительным значением для Р является изобутоксикарбонил.

Условия снятия защиты для азотзащитных групп, описанных в настоящем изобретении, обязательно зависят от выбора защитной группы. Таким образом, например, ацильная группа, такая как C1-6алканоильная или C1-6алкоксикарбонильная группа, или ароильная группа, может быть удалена, например, путем гидролиза с подходящим основанием, таким как гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития или натрия, или амином, например аммиаком. Альтернативно, алкоксикарбонильная группа, такая как трет-бутоксикарбонильная группа, может быть удалена, например, путем обработки подходящей кислотой, такой как соляная, серная или фосфорная кислота или трифторуксусная кислота, а арилметоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонильная группа, может быть удалена, например, путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или путем обработки кислотой Льюиса, например трис(трифторацетатом) бора. Фосфинильная группа может быть удалена путем гидролиза с помощью щелочи, такой как гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития, или натрия, или амина, например аммиака. Бензильная группа может быть удалена путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий на угле. С2-6алкенильная группа, такая как аллил, может быть удалена путем гидролиза с помощью палладия.

В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается способ получения соединения формулы IV, который включает взаимодействие [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты с соединением формулы III.

В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается способ получения соединения формулы IV, который включает взаимодействие [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты, полученной согласно настоящему изобретению, с соединением формулы III.

В этом варианте осуществления изобретения более предпочтительно изобретение обеспечивает применение [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил] бороновой кислоты, полученной согласно настоящему изобретению, для получения N-(изобутоксикарбонил) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида, соединения формулы IV и промежуточного соединения, пригодного для получения N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида.

В этом варианте осуществления изобретения [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновую кислоту подвергают сочетанию с N-(изобутоксикарбонил)-2-хлор-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) пиридин-3-сульфонамидом с получением N-(изобутоксикарбонил) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида.

Получение N-(изобутоксикарбонил)-2-хлор-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида описано в примере 1 заявки WO 96/40681.

Таким образом, согласно этому варианту осуществления изобретения обеспечивается способ получения N-(изобутоксикарбонил) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида, который включает сочетание [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты с N-(изобутоксикарбонил)-2-хлор-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамидом.

Следовательно, в дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается применение [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты для получения N-(изобутоксикарбонил) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида.

В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается применение [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты, полученной в соответствии со способом по настоящему изобретению, для получения N-(изобутоксикарбонил) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил) пиридин-3-сульфонамида.

В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается соединение формулы IV.

В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается N-(изобутоксикарбонил) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид.

В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается применение N-(изобутоксикарбонил) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида для получения N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида.

Далее изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые не ограничивают его объем и в которых, если специально не указано иначе:

(i) выходы представлены только с целью помощи читателю и необязательно, что их можно максимально получить при тщательном осуществлении способа;

(ii) 1Н ЯМР спектры определяли при 270 МГц или 400 МГц в ДMCOd6, используя тетраметилсилан (ТМС) в качестве внутреннего стандарта, и выражали в виде химических сдвигов (дельта-значений) в част. на млн относительно ТМС, используя обычные сокращения для обозначения главных пиков: s, синглет; m, мультриплет; t, триплет; br, широкий; d, дублет.

Пример 1

[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновая кислота

Раствор метиллития (8 мас.% в диэтоксиметане) (65 мл) добавляли к суспензии 2-(4-бромфенил)-1,3,4-оксадиазола (40 г) в тетрагидрофуране (ТГФ) (415 мл) при -65°С. Затем через 1 час добавляли раствор н-бутиллития (2,5М в гексанах) (78 мл) при -65°С. Затем через 1 час добавляли триизопропилборат (90 мл), поддерживая реакционную смесь при -65°С. Реакционную смесь выдерживали при -65°С в течение часа и затем нагревали до -20°С и погружали в смесь уксусной кислоты (28 мл) в воде (222 мл). Полученное твердое вещество выделяли, промывали ТГФ и водой и высушивали, получая указанное в заглавии соединение (28,96 г @ 95,1 мас.%, 82%); 400 МГц ЯМР-спектр: (ДMCOd6) 8,00 (s, 4H), 8,31 (s, 2Н), 9,35 (s, 1Н). Масс-спектр MH+ 191,0628 (рассчитано с использованием 11-В) Обнаружено 191,0633.

2-(4-Бромфенил)-1,3,4-оксадиазол, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

К суспензии 4-бромбензойного гидразида (200 г) в промышленном метилированном спирте (700 мл) добавляли триэтилортоформиат (309 мл), промышленный метилированный спирт (100 мл) и серную кислоту (0,8 мл). Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до 0-5°С и продукт кристаллизовался. Продукт выделяли, промывали и высушивали, получая 2-(4-бромфенил)-1,3,4-оксадиазол (186,1 г, 89,9%). 400 МГц ЯМР-спектр: (ДMCOd6) 9,35 (s, 1Н), 7,98 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,81 (d, 1H). Масс-спектр MH+ 224,9663 (рассчитано с использованием 79-Вг) Обнаружено 224,9701.

Пример 2

[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновая кислота

Гранулы лития (8,2 г) и тетрагидрофурана (670 г) загружали в реактор в атмосфере аргона и смесь охлаждали до -35°С. Добавляли 4-хлортолуол (74,3 г) при -35°С и смесь выдерживали при этой температуре в течение 6 часов. Полученный раствор добавляли к суспензии 2-(4-бромфенил)-1,3,4-оксадиазола (124,4 г) в тетрагидрофуране (800 г) при -65°С. Затем через 30 минут добавляли раствор н-гексиллития (33 мас.% в гексанах) (240 мл) при -65°С. Затем через 30 минут дополнительно добавляли триизопропилборат (230,8 г), поддерживая реакционную смесь при -65°С. Реакционную смесь оставляли нагреться до -35°С и погружали в раствор уксусной кислоты (91,5 г) в воде (688 г). Полученное твердое вещество выделяли, промывали ТГФ и водой и высушивали, получая указанное в заглавии соединение (92,2 г, 88%).

Пример 3

[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновая кислота

Пример 2 повторяли, но загрузку 4-хлортолуола повышали от 1,06 молей до 1,30 молей. Выход указанного в заглавии соединения повышался до 89,3%.

Пример 4

[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновая кислота

Тетрагидрофуран (250 г) загружали к смеси гранул лития (3,02 г) и бифенила (0,01 г) в атмосфере аргона и смесь охлаждали до -30°С. Медленно добавляли 2-хлортолуол (27,55 г) при -30°С. Реакционную смесь выдерживали при -30°С в течение 6 часов и затем охлаждали до -65°С. Медленно добавляли смесь 2-(4-бромфенил)-1,3,4-оксадиазола (50,0 г) в ТГФ (300 г) при -65°С. Реакционную смесь выдерживали при -65°С в течение 30 минут, затем добавляли раствор н-гексиллития (33 мас.% в гексанах, 86 мл) при -65°С. Реакционную смесь выдерживали при -65°С в течение 30 минут и затем добавляли триметилборат (48,7 г) при -65°С. Реакционную смесь выдерживали при -65°С в течение 10 минут, после этого добавляли метанол (55,3 г), затем 4-метил-2-пентанон (240 г). Реакционную смесь нагревали и низкокипящие растворители отгоняли в вакууме до максимальной температуры 55°С. Оставшуюся смесь охлаждали до 0°С и добавляли 10 мас.% серной кислоты (92 г), затем воду (92 г), при этом температуру поддерживали ниже 7°С. Продукт осаждали. рН доводили до 6,5 путем дополнительного добавления 10 мас.% серной кислоты (85,3 г). Смесь нагревали до 40°С, затем обратно охлаждали до 5-10°С. Продукт выделяли и промывали ТГФ (56 г) и водой (60 г), получая влажное указанное в заглавии соединение (25,2 г, 60%).

Пример 5

[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновая кислота

Тетрагидрофуран загружали к гранулам лития (7,6 г) в атмосфере аргона и смесь охлаждали до -30°С. Медленно добавляли 2-хлортолуол (69,4 г) при -30°С. Реакционную смесь выдерживали при -30°С в течение 6 часов, затем добавляли к суспензии 2-(4-бромфенил)-1,3,4-оксадиазола (124,4 г) в тетрагидрофуране (800 г) при -65°С. Реакционную смесь выдерживали при -65°С в течение 30 минут, затем добавляли раствор н-гексиллития (33 мас.% в гексанах, 245 мл) при -65°С. Реакционную смесь выдерживали при -65°С в течение 30 минут и затем добавляли триметилборат (230,8 г) при -65°С. Реакционную смесь выдерживали при -65°С в течение 30 минут, после этого добавляли метанол (175 мл), затем 4-метил-2-пентанон (600 г). Реакционную смесь нагревали и низкокипящие растворители отгоняли в вакууме до максимальной температуры 50°С. Реакционную смесь охлаждали до 5-10°С и рН доводили до 6,5 путем добавления 5 мас.% серной кислоты (990,5 г). Продукт осаждали. Смесь нагревали до 40°С, затем обратно охлаждали до 10°С. Продукт выделяли, промывали ТГФ и водой и высушивали, получая указанное в заглавии соединение (79,3 г, 75,5%).

Пример 6

[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновая кислота

Пример 4 повторяли, но использовали хлорбензол (61,6 г) вместо 2-хлортолуола.

Указанное в заглавии соединение выделяли с выходом 87,8 г, (83,8%).

Пример 7

N-(Изобутоксикарбонил) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид

Ацетат палладия (0,4144 г) и тринатриевую соль 3,3',3''-фосфинидина трис(бензолсульфоновой кислоты) 30 мас.% водн. раств. (3,26 г) растворяли в воде (35 мл) в течение 6 минут в ультразвуковой ванне. Желтый раствор добавляли к перемешиваемой взвеси [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты (10 г) и изобутил [(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил](3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)карбамата (16,86 г) в ксилоле (100 мл), промышленном метилированном спирте (50 мл) и триэтиламине (17 мл). Затем колбу для растворения с катализатором промывали водой (5 мл) и реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником (80°С) на масляной бане (105°С) и перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 24,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до 30°С и фильтровали через стелковолоконную фильтровальную бумагу Whatman GF/B и нижнюю водную фазу отделяли. Реакционную колбу и фильтровальный осадок промывали ксилолом (20 мл). Ксилоловые промывки использовали для повторного экстрагирования водной фазы. Объединенные органические фазы перемешивали и нагревали в колбе с обратным холодильником (85°С) в чистой 4-х горлой колбе объемом 500 мл, оборудованной напорной мешалкой, водяным конденсатором и в атмосфере азота. По каплям добавляли растворитель Essochem 30 (углеводороды Вр 100-130°С) (100 мл) в течение 6 минут и смеси позволяли самостоятельно охладиться до температуры окружающей среды и затем дополнительно охлаждали до -5°С и выдерживали в течение 1 часа. Продукт отфильтровывали и промывали растворителем Essochem 30 (50 мл). Осадок высушивали на фильтре в течение 3 часов, получая 15,20 г @100% концентрация, выход 76,8%. 270 МГц 1Н-ЯМР-спектр: 0,70 (d, 6Н), 1,72 (m, 1Н), 2,51 (s, 3Н), 3,84 (d, 2H), 4,00 (s, 3H), 7,59 (m, 1H); 7,80 (d, 2H), 7,90 (s, 1Н), 8,17 (d, 2H), 8,50 (s, 1Н), 8,90 (m, 1Н) и 9,00 (d, 1Н). Масс-спектр МН+=525,2 (C24H25N6O6S=525,16).

Пример 8

N-(Изобутоксикарбонил) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид

В продуваемую азотом многогорлую колбу объемом 500 мл, которая оборудована напорной мешалкой, загружали изобутил [(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил](3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)карбамат (22,15 г), [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновую кислоту (12,26 г), изопропанол (60 мл), воду (140 мл) и тринатриевую соль 3,3',3''-фосфинидина трис(бензолсульфоновой кислоты) 30 мас.% водн. раств. (13,7 г). Начинали взбалтывание и через 10 минут добавляли ацетат палладия (0,541 г). Добавляли N-метилморфолин (13,25 мл) и температуру доводили до 80°С. Через 4 часа 20 минут добавляли толуол (140 мл) и температуру доводили до 60°С. Дополнительно через 45 минут смесь фильтровали через 1 мкм стелковолоконную фильтровальную бумагу и водную фазу отделяли. Реакционную колбу и фильтровальный осадок промывали толуолом (22 мл). Толуольные промывки использовали для повторного экстрагирования водной фазы и органические слои объединяли. Они содержали указанное в заглавии соединение (22,8 г, 90%), которое не выделяли.

Пример 9

N-(Изобутоксикарбонил) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид

В продуваемую азотом многогорлую колбу объемом 150 мл, которая оборудована напорной мешалкой, загружали изобутил [(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил](3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)карбамат (7,75 г), [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновую кислоту (4,29 г), изопропанол (21 мл), воду (49 мл) и тринатриевую соль 3,3',3''-фосфинидина трис(бензолсульфоновой кислоты) 30 мас.% водн. раств. (2,88 г). Начинали взбалтывание и через 10 минут добавляли ацетат палладия (0,114 г). Добавляли фторид калия (2,48 г) и температуру доводили до 80°С. Через 5 часов добавляли толуол (49 мл) и температуру доводили до 60°С. Дополнительно через 10 минут смесь фильтровали через 1 мкм стелковолоконную фильтровальную бумагу и водную фазу отделяли. Органическая фаза содержала указанное в заглавии соединение (7,36 г, 83%), которое не выделяли.

1. Способ получения соединения формулы I

в которой,
X1 выбирают из О;
Х2 представляет собой N;
включающий последовательное взаимодействие соединения формулы II

с
(i) метил- или необязательно замещенным ариллитием; и после этого
(ii) н-бутил-, втор-бутил-, трет-бутил- или н-гексил-литием; и затем
(iii) сложным боратным эфиром.

2. Способ по п.1, в котором указанный метил- или необязательно замещенный ариллитий представляет собой 4-метилфениллитий или метиллитий.

3. Способ по п.1, в котором указанный н-бутил-, втор-бутил-, трет-бутил- или н-гексиллитий представляет собой н-гексиллитий или н-бутиллитий.

4. Способ по п.1, в котором указанный сложный боратный эфир представляет собой триизопропилборат.

5. Способ получения соединений формулы IV

который включает сочетание [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты с соединением формулы III

в которой Р представляет собой азотзащитную группу.

6. Способ по п.5, который осуществляют в присутствии
(i) источника палладия (0), выбранного из PdCl2, Pd(Ph3P)4 или Pd(OAc)2;
(ii) подходящего лиганда, выбранного из трифенилфосфина или тринатриевой соли 3,3',3''-фосфинидина трис(бензолсульфоновой кислоты);
(iii) основания, выбранного из триэтиламина, бензилдиметиламина, N-метилморфолина, N-метилпиперидина, триэтаноламина, этилдиэтаноламина, диизопропилэтиламина, ацетата калия, фторида цезия или фторида калия.

7. Способ по п.5, в котором Р представляет собой изобутоксикарбонил.

8. Соединение формулы IV

в которой Р представляет собой C1-6алкоксикарбонил.

9. Соединение формулы IV по п.8, которое представляет собой N-(изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения новых бороорганических соединений, которые могут найти применение в качестве компоненты каталитических систем в процессах олиго- и полимеризации олефиновых, диеновых и ацетиленовых углеводородов, а также в тонком органическом и металлоорганическом синтезах.

Изобретение относится к новому классу фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии - N,N'-дифторборильным комплексам N-(3-арил-2H-изоиндол-1-ил)-N-(3-арил-1H-изоиндол-1-илиден)аминов общей формулы где R=H, C1-C4-алкил, OC1-C4-алкил, Ph, Br,а также способу их получения, заключающемуся в обработке соответствующего лиганда эфиратом трехфтористого бора в присутствии вторичного или третичного амина в кипящем бензоле.

Изобретение относится к улучшенному способу получения комплексной соли бората лития, которая может быть применена в качестве токопроводящей соли в электролитах при производстве гальванических элементов, в особенности литий-ионных батареях.

Изобретение относится к региоселективному синтезу получения сложного 42-эфира рапамицина (CCI-779), который включает: (a) ацилирование 31-силилового эфира рапамицина соединением формулы HOOC.CR7R8R 9 или его смешанным ангидридом, где: R7 представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, -(CR 12R13)fOR 10, -CF3, -F или -CO 2R10; R10 представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, трифенилметил, бензил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, хлорэтил или тетрагидропиранил; R8 и R9, взятые вместе, образуют X; X представляет собой 2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-5-ил или 2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-4-ил, где фенил может быть необязательно замещенным; R12 и R13 каждый, независимо, представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, трифторметил или -F; и f=0-6; для образования 42-эфирбороната 31-силилового эфира рапамицина; (b) селективный гидролиз 42-эфирбороната 31-силилового эфира в умеренно кислых условиях для получения 42-эфирбороната рапамицина; и (c) обработку 42-эфирбороната рапамицина диолом для получения сложного 42-эфира рапамицина.

Изобретение относится к биоаналитическим способам с использованием индикаторов, меченных красителем. .

Изобретение относится к области полимерных люминесцентных материалов и к способу их получения. .

Изобретение относится к соединению формулы Ia: и к его фармацевтически приемлемой соли, где: р выбирают из 0 и 1; n означает 1-3; q означает 1; R5 выбирают из водорода, -XNR7R8, пиримидин-С0-4 алкила, пиридин-С0-4алкила, фенила, С3-10 циклоалкил-С0-4алкила и С3-6гетероциклоалкил-С 0-4алкила, где С3-6гетероциклоалкил представляет собой насыщенную моноциклическую кольцевую систему, содержащую указанное количество атомов, при условии, что один или более из указанных атомов углерода заменен на О или NR, где R означает водород или C1-4алкил; R7 и R8 представляют собой С1-4алкил; R6 обозначает водород; или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют морфолин или пиперидин; где любой пиримидин-С0-4алкил, пиридин-С0-4 алкил или С3-10циклоалкил-С0-4алкил заместителя R5 или комбинация радикалов R5 и R 6 могут быть необязательно замещены 1-2 радикалами, которые независимо выбирают из -XNR7R8 и -XOR 7, указанный фенил заместителя R5 замещен группой -XR9, указанный С3-6гетероциклоалкил-С 0-4алкил заместителя R5 необязательно замещен группой -XOR7, где Х представляет собой простую связь или С1-4алкилен; R7 и R8 независимо выбирают из водорода и С1-4алкила; и R9 выбирают из С3-10гетероциклоалкила, который представляет собой насыщенную моноциклическую кольцевую систему, содержащую указанное количество атомов, при условии, что один или более из указанных атомов углерода заменен на О или NR, где значения R указаны выше; R10 означает водород; R15 выбирают из галогена, C1-6алкила и C1-6 алкокси; и R16 выбирают из галогена, метокси, нитро, -NR12C(O)R13, -C(O)NR12R 12, -NR12R12, -C(O)OR12 и -C(O)NR12R13; где каждый R12 выбирают из водорода и C1-6алкила; R13 выбирают из фенила, тиенила, пиразолила, пиридинила или изоксазолила, где любой фенил, тиенил, пиразолил, пиридинил или изоксазолил заместителя R13 может быть необязательно замещен 1-2 радикалами, которые независимо выбирают из галогена, C1-6 алкила, галогензамещенного C1-6алкила, имидазол-С 0-4алкила, С3-10циклоалкила, С3-10 гетероциклоалкил-С0-4алкокси и С3-10гетероциклоалкил-С 0-4алкила; причем указанные С3-10гетероциклоалкил-С 0-4алкокси и С3-10гетероциклоалкил-С0-4 алкил каждый представляют собой насыщенную моноциклическую кольцевую систему, содержащую указанное количество атомов, при условии, что один или более из указанных атомов углерода заменен на О или NR, где R имеет указанные выше значения; и указанные С 3-10гетероциклоалкил-С0-4алкокси и С3-10 гетероциклоалкил-С0-4алкил каждый может быть необязательно замещен 1 радикалом, независимо выбранным из C1-6алкила, гидроксилзамещенного C1-6алкила и NR7R 8, где R7 и R8 имеют указанные выше значения.

Изобретение относится к группе новых химических соединений или его фармакологически приемлемым солям общей формулы I где А означает СООН; В означает Н; n равно 0; V означает -СН2-, одинарную связь; W означает 5-7-членную гетероароматическую группу с одним гетероатомом, выбранным из N, О, S, которая необязательно может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей А, в том случае, когда V представляет собой -CH2-группу, при этом в том случае, когда V означает одинарную связь, W означает бициклическую конденсированную кольцевую 9-членную гетероциклическую группу с одним гетероатомом, выбранным из О, S, которая необязательно может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей А; Х означает 5-7-членную гетероароматическую группу с одним атомом О и одним или двумя атомами N, которая необязательно может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A; Y означает С6-С10 арил, который необязательно может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей А, 5-7-членную гетероароматическую группу с одним атомом S, которая необязательно может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A; Z означает C1-C8 алкил, С3-С7 циклоалкил, которая необязательно может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей А; С6-С10 арил, который необязательно может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей А; С6-С10 арилокси, который необязательно может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей А, или С6-C12 аралкил, который необязательно может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей А; группа заместителей А означает галоген, С1-С 6 алкил, галоген С1-С6 алкил, C 1-С6 алкокси.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтически приемлемым сложным эфирам, обладающим активностью в отношении рецепторов LXR и/или LXR .

Изобретение относится к новым производным дикетопиперазина, обладающим сильным и избирательным антагонистическим действием на рецептор окситоцина, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и их применению в медицине.

Изобретение относится к соединениям формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям в качестве модулятора активности хемокинового рецептора CCR3, фармацевтической композиции на их основе, к способу их получения и их применению.

Изобретение относится к соединениям формулы I, как определено здесь выше, для применения в терапии. .

Изобретение относится к новому соединению, представленному формулой (I), или к его соли: где R1 представляет собой атом водорода, аминогруппу, R11-NH- (где R11 представляет собой C1-6алкильную группу, гидрокси-C1-6 алкильную группу, С1-6алкоксикарбонил-С1-6 -алкильную группу), R12-(CO)-NH- (где R12 представляет собой C1-6алкильную группу или C 1-6алкокси-C1-6алкильную группу), C1-6 алкильную группу, гидрокси-С1-6алкильную группу, C 1-6алкоксигруппу или C1-6алкокси-C1-6 алкильную группу; R2 представляет собой атом водорода, C1-6алкильную группу, аминогруппу или ди-С1-6 алкиламиногруппу; один из Х и Y представляет собой атом азота, в то время как другой представляет собой атом азота или атом кислорода; кольцо А представляет 5- или 6-членное гетероарильное кольцо или бензольное кольцо, которое может иметь 1 или 2 атома галогена; Z представляет собой одинарную связь, метиленовую группу, этиленовую группу, атом кислорода, атом серы, -CH2 O-, -ОСН2-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2 -, -CH2S- или -SCH2-; R3 представляет собой атом водорода или атом галогена, или C1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу, С6-10 арильную группу, 5- или 6-членную гетероарильную группу, где эти группы могут иметь 1 или 2 заместителей, выбранных из группы заместителей: и [группа заместителей] группа заместителей представляет группу, состоящую из атома галогена, цианогруппы, C1-6алкильной группы, C1-6 алкоксигруппы, С1-6алкоксикарбонильной группы, С 3-8циклоалкильной группы, С2-6алкенильной группы и С2-6алкинильной группы; R4 представляет собой атом водорода или атом галогена; за исключением соединений, в которых все из R1, R2 и R4 представляют собой атом водорода в то же время, когда Z представляет собой одинарную связь или R3 представляет собой атом водорода.

Изобретение относится к соединениям формулы I или формулы II, к их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам и диастереомерам в качестве ингибиторов металлопротеаз, а также к фармацевтической композиции на их основе и вариантам его применения.
Наверх