Этил 1'-бензил-3,3-диметил-1,2'-диоксо-5'-фенил-1',2,2',3,4,10-гексагидро-1н-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилаты и способ их получения



Этил 1'-бензил-3,3-диметил-1,2'-диоксо-5'-фенил-1',2,2',3,4,10-гексагидро-1н-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилаты и способ их получения
Этил 1'-бензил-3,3-диметил-1,2'-диоксо-5'-фенил-1',2,2',3,4,10-гексагидро-1н-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилаты и способ их получения
Этил 1'-бензил-3,3-диметил-1,2'-диоксо-5'-фенил-1',2,2',3,4,10-гексагидро-1н-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилаты и способ их получения
Этил 1'-бензил-3,3-диметил-1,2'-диоксо-5'-фенил-1',2,2',3,4,10-гексагидро-1н-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилаты и способ их получения
Этил 1'-бензил-3,3-диметил-1,2'-диоксо-5'-фенил-1',2,2',3,4,10-гексагидро-1н-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилаты и способ их получения
Этил 1'-бензил-3,3-диметил-1,2'-диоксо-5'-фенил-1',2,2',3,4,10-гексагидро-1н-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилаты и способ их получения
Этил 1'-бензил-3,3-диметил-1,2'-диоксо-5'-фенил-1',2,2',3,4,10-гексагидро-1н-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилаты и способ их получения

Владельцы патента RU 2387651:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым этил 5-R1-7-R2-1'-бензил-3,3-диметил-1,2'-диоксо-5'-фенил-1',2,2',3,4,10-гексагидро-1Н-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилатам формулы

где R1=H, Me; R2=H, OMe; R3=H, Me, OMe, Br,

и к способу их получения. Технический результат - получение новых соединений, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающие анальгетической активностью. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса спиро[акридин-9,3'-пирролов] и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - 6,6-диметил-1-n-метоксифенил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(3-бензоил-5-оксо-4-фениламино-2,5-дигидрофуран), являющийся продуктом взаимодействия 4-бензоил-1-фенил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдиона с 5,5-диметил-3-n-метоксифенил-2-циклогексен-1-оном, образующийся по следующей схеме (Ю.Н.Банникова, А.Н.Масливец // ЖОрХ., 2006, т.42, вып.5, с.787):

К недостаткам данного способа относится невозможность получения этил 1'-бензил-3,3-диметил-1,2'-диоксо-5'-фенил-1',2,2',3,4,10-гексагидро-1H-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилатов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза не описанных в литературе этил 1'-бензил-3,3-диметил-1,2'-диоксо-5'-фенил-1',2,2',3,4,10-гексагидро-1H-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилатов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения раствора этил 1-бензил-4,5-диоксо-2-фенил-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксилата (I) и 3-(ариламино)-5,5-диметилциклогекс-2-енонами (IIа, б) в соотношении 1:1 по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 139-140°С, а в качестве растворителей используют абсолютный м- или п-ксилол.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения замещенных этил 1'-бензил-3,3-диметил-1,2'-диоксо-5'-фенил-1',2,2',3,4,10-гексагидро-1H-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Этил 1'-бензил-3,3,7-триметил-1,2'-диоксо-5'-фенил-1',2,2',3,4,10-гексагидро-1H-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилат (IIIб).

Раствор 1.0 ммоль соединения (I) и 1.0 ммоль енамина (IIб) в 15 мл абсолютного м-ксилола кипятили в течение 5 ч, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 73%. Т.пл. 263-264°С (из толуола). Соединение (IIIб) C35H34N2O4.

Найдено, %: С 76.75; Н 6.39; N 5.03.

Вычислено, %: С 76.90; Н 6.27; N 5.12.

Соединение (IIIб) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIб), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний NH группы при 3264 см-1, лактамной и сложноэфирной карбонильных группы при 1687 см-1 и кетонной группы при 1624 см-1.

В спектре ПМР соединения (IIIб), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют два синглета протонов двух метильных групп при 0.99 и 1.08 м.д., дублетные сигналы четырех неэквивалентных протонов метиленовых групп С2Н2 и С4Н2 в области 2.06-2.55 м.д. с характерными константами спин-спинового взаимодействия (J 16.0 и 16.4 Гц), уширенный синглет протона группы NH при 9.62 м.д., а также триплетный и мультиплетный сигналы протонов этильной группы этоксикарбонильного заместителя при 0.74 и 3.59 м.д. соответственно.

Пример 2. Этил 1'-бензил-3,3-диметил-7-метокси-1,2'-диоксо-5'-фенил-1',2,2',3,4,10-гексагидро-1H-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилат (IIIв).

Раствор 1.0 ммоль соединения (I) и 1.0 ммоль енамина (IIв) в 15 мл абсолютного м-ксилола кипятили в течение 6 ч, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 78%. Т.пл. 268-269°С (из толуола). Соединение (IIIв) C35H34N2O5.

Найдено, %: С 74.80; Н 6.03; N 5.00.

Вычислено, %: С 74.71; Н 6.09; N 4.98.

Соединение (IIIв) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIв), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний NH группы при 3256 см-1, лактамной и сложноэфирной карбонильных группы при 1687 см-1 и кетонной группы при 1626 см-1.

В спектре ПМР соединения (IIIв), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют два синглета протонов двух метильных групп при 0.99 и 1.08 м.д., дублетные сигналы четырех неэквивалентных протонов метиленовых групп С2Н2 и С4Н2 в области 2.06-2.55 м.д. с характерными константами спин-спинового взаимодействия (J 16.4 и 16.6 Гц), уширенный синглет протона группы NH при 9.63 м.д., а также триплетный и мультиплетный сигналы протонов этильной группы этоксикарбонильного заместителя при 0.74 и 3.60 м.д. соответственно.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить не описанные в литературе этил 5-R1-7-R2-1'-бензил-3,3-диметил-1,2'-диоксо-5'-фенил-1',2,2',3,4,10-гексагидро-1H-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4-карбоксилаты (IIIа-е) с хорошими выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Пример 3. Фармакологическое исследование этил 1'-бензил-3,3,7-триметил-1,2'-диоксо-5'-фенил-1',2,2',3,4,10-гексагидро-1H-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилата (IIIб) и этил 1'-бензил-7-бром-3,3-диметил-1,2'-диоксо-5'-фенил-1',2,2',3,4,10-гексагидро-1H-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилата (IIIг) и на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений (IIIб, г) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. Pharmacol and Exper. Gher. 1953., 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IIIб, г) обладают достаточно сильной анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Анальгетическая активность соединений (IIIб, г)
№ соединения Доза, мг/кг Время оборонительного рефлекса через
2 часа 2,5 часа
Контроль 2% крахм. слизь 50 8,9±0,8 10,6±1,21
Анальгин 93 (ЕД50) 12,8±1,9 16,3±3,0
IIIб 50   21,20±0,71
IIIг 50   23,98±0,77

1. Этил 5-R1-7-R2-1'-бензил-3,3-диметил-1,2'-диоксо-5'-фенил-1',2,2',3,4,10-гексагидро-1Н-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилаты формулы

где R1 - H, Me; R2 - H, OMe; R3 - H, Me, OMe, Br.

2. Этил 1'-бензил-7-бром-3,3-диметил-1,2'-диоксо-5'-фенил-1',2,2',3,4,10-гексагидро-1Н-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилат формулы

обладающий анальгетической активностью.

3. Способ получения этил 5-R1-7-R2-1'-бензил-3,3-диметил-1,2'-диоксо-5'-фенил-1',2,2',3,4,10-гексагидро-1Н-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилатов общей формулы

отличающийся тем, что этил 1-бензил-4,5-диоксо-2-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксилаты подвергают взаимодействию с 3-(ариламино)-5,5-диметилциклогекс-2-енонами в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 139-140°С.

5. Способ по п.3 или 4, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный м- или п-ксилол.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям 1-тио-D-глюцитола следующей формулы I или к его фармацевтически приемлемым солям, или гидратам соединения, или соли: [где R1, R2, R 3 и R4 одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, C1-6-алкильную группу), А представляет собой -(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -О- или -(СН 2)nCH=СН- (где n означает целое число от 0 до 3), Ar 1 представляет собой ариленовую группу, гетероариленовую группу, представляющую собой ненасыщенную 5-9-членную моно- или бициклическую группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбранного из S и N, Ar2 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, представляющую собой ненасыщенную 5-9-членную моно- или бициклическую группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбранного из О, S и N, и R5, R6, R7, R 8, R9 и R10 одинаковы или различны, и каждый представляет собой (i) атом водорода, (ii) атом галогена, (iii) гидроксильную группу, (iv) C1-8-алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой(ами), (v) -(CH 2)m-Q {где m означает целое число от 0 до 4, и Q представляет собой -CO2H, -ORc1, -CO2R a3, -SRe1, -NHRa6 или -Nra7 Ra7 (где каждый из Ra3, Ra6 и Ra7 представляет собой C1-6-алкильную группу Rc1 представляет собой C1-6-алкильную группу, и Rc1 представляет собой C1-6-алкильную группу)}, (vi) -O-(CH2)m'-Q' {где m' означает целое число от 1 до 4, и Q' представляет собой гидроксильную группу, -CO2H, -CO2Ra8, -CONR a10Ra10, -NRa12Ra12 (где каждый из Ra8, Ra10 и Ra12 представляет собой C1-6-алкильную группу)}, (vii) -ORf {где Rf представляет собой С3-7-циклоалкильную группу или тетрагидропиранильную группу)}, (viii) морфолиногруппу, (ix) фенильную группу, (х) пиридильную группу].

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол 3-киназы, к способу их получения, а также применению для производства фармацевтического средства, фармацевтической композиции на их основе и способу лечения с их применением.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R 1 представляет собой азидо, OR4, NHR4, где R4 представляет собой атом водорода или незамещенные группы, выбранные из ацила, тиоацила, (C1-С6)алкоксикарбонила, (С3-С6)циклоалкокситиокарбонила, (С2-С6)алкенилоксикарбонила, (С2-С6)алкенилкарбонила, (C1-С6)алкокситиокарбонила, (С2-С6)алкенилокситиокарбонила, -С(=O)-С(=O)-(С1-6)алкокси, -(С=S)-S-(С 1-6)алкила, -(C=S)-NH2, -(C=S)-NH-(C 1-6)алкила, -C(=S)-N-((С1-6)алкила) 2, -С(=S)-NH-(С2-6)алкенила, (C=S)-(C=O)-(C 1-6)алкокси, тиоморфолинилтиокарбонила; R 2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют собой водород, атом галогена, (С1-С6)алкильную группу, галоген(С1-С6 )алкил; гетероциклическая часть представляет собой 5-членный гетероцикл, где Z представляет собой S, О или NR b, где Rb представляет собой водород или незамещенный (С1-С6 )алкил, (С3-С6)циклоалкил, арил или арил(С1-6)алкил; Y 1 представляет собой =O или =S группу, и Y 2 и Y3 независимо представляют собой водород; или если Y2 и Y 3 присутствуют вместе на соседних атомах углерода, они образуют 6-членную ароматическую циклическую структуру, при необходимости замещенную (С1-6)алкилом; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым соединениям - С-гликозидным производным и их солям где кольцо А представляет собой (1) бензольное кольцо, (2) пяти- или шестичленное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1, 2 или 4 гетероатома, выбранных из N и S, за исключением тетразолов, или (3) ненасыщенный девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, представляющий собой О; кольцо В представляет собой (1) ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (3) ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, или (4) бензольное кольцо; Х представляет собой связь или низший алкилен; где значения кольца А, кольца В и Х соотносятся таким образом, что (1) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо, кольцо В не является бензольным кольцом, или (2) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо и кольцо В представляет собой ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, включающий бензольное кольцо, или ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, включающий бензольное кольцо, Х присоединен к кольцу В в части, отличной от бензольного кольца, включенного в кольцо В; R1-R4, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, -С(=O)-низший алкил или -низший алкилен-арил; и R5-R 11, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, низший алкил, галоген, -ОН,=О, -NH2, галоген-замещенный низший алкил-сульфонил-, фенил, насыщенный шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, -низший алкилен -ОН, -низший алкил, -СООН, -CN, -С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкил, -О-циклоалкил, -О-низший алкилен-ОН, -О-низший алкилен-О-низший алкил, -О-низший алкилен-СООН, -О-низший алкилен-С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкилен-С(=О)-NH 2, -O-низший алкилен-С(=O)-N(низший алкил) 2, -O-низший алкилен-СН(ОН)-СН2(ОН), -O-низший алкилен-NH2, -O-низший алкилен-NH-низший алкил, -O-низший алкилен-N(низший алкил)2 , -O-низший алкилен-NH-С(=O)-низший алкил, -NH-низший алкил, -N(низший алкил)2, -NH-низший алкилен-ОН или -NH-С(=O)-низший алкил.

Изобретение относится к новым замещенным 4-фенилтетрагидроизохиналина общей формулы где R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CaН2a+b где один или более атомов Н замещены F, NR11R12 или SO j-R15; а 1-8, R11 и R12 независимо друг от друга, означают Н, CeH2e+1 или C rrH2rr-1; е означает 1-4; rr означает 3, 4; или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, пипперидинила, N-метилпиперазинила, пиперазинила или морфолина; j означает 1 или 2; R15 означает CkH 2k+1; k означает 1-8; R5 означает Cp H2p+1 или CssH 2ss-1; p означает 1-8; ss означает 3-8; R6 Н; R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают SOw R23, NR32COR30, NR32CSR30, NR32SObbR30, Н, F, Cl, Br, ОН, NH2, С ееН2ее+1 NR40R41, CONR40R41 или COOR42; w означает 0,1 или 2; bb означает 2 или 3; R23 означает NR25R26; R25 и R26, независимо друг от друга, означают Н, или C zH2z+1, Czz H2zz-1; z означает 1-8; zz означает 3-8, где в CzH2z+1, C zzH2zz-1 один или более атомов Н замещены атомом фтора и одна или более CH2 -группы замещены на C(=O) или NR27; R27 означает Н или C aaH2aa+1; аа означает 1-4; или R25 и R26 вместе с атомом азота, с которым они связаны образуют 5-, 6- или 7-членный цикл, R30 означает Н, Ссс Н2сс+1, CyyH 2yy-1, пирролидинил, пиперидинил, в циклах которых группа СН2- может быть замещена на О или NR33; R32 и R33 независимо друг от друга означают Н или C hH2h+1; ее означает 1-8; yy означает 3-8; h означает 1-8; где в ChH 2h+1 один или более атомов водорода замещены на атом фтора и в группах CccH2cc+1 и CyyH2yy-1 один или более атомов водорода могут быть замещены атомами фтора и группа СН2 может быть замещена О или NR31; R31 означает Н, метил, этил, ацетил или SO2 CH3; или R30 6-членный гетероарил с 1-4 атомами азота, ноль или 1 S-атомам или ноль или 1 O-атомом, который является незамещенным или замещенным до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, Coo H2oo+1 где один или более атомов водорода могут быть замещены атомом фтора, NO2 или NR70R71; oo 1-8; R70 и R71 независимо друг от друга означают Н, CuuH2uu+1 или COR72; uu означает 1-8; R72 означает Н, Cvv H2vv+1; vv означает 1-8; ее означает 1-8; R40 и R41 означают независимо друг от друга Н, C ttH2tt+1 или C(NH)NH 2; tt означает 1-8; где в группе Ctt H2tt+1 один или более групп СН 2- могут быть замещены на NR44; R44 означает C ggH2gg+1; gg означает 1-8; R42 означает Н или ChhH2hh+1; hh означает 1-8; причем однако, два заместителя из группы R7, R8 и R9 одновременно не могут означать ОН, и по меньшей мере один из остатков R7, R8 или R9 должен быть выбран из группы, состоящей из CONR40R41, -OvSO wR23, NR32COR30, NR32CSR30 и NR32SObb R30, Изобретение относится также к применению вышеуказанных соединений, для получения лекарственного средства.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (II), и его фармацевтически приемлемым солям, к их применению и фармацевтической композиции на их основе. .

Изобретение относится к области медицины. .

Изобретение относится к лекарственным средствам, которые содержат фармакологически приемлемые жидкие кристаллы и их производные с общей структурной формулой: гдеХ представляет собой группу -CH=N-, a Y и Z - алкильную или алкоксильную группу, и принимаются в суточной дозе в количестве от 355 мкг до 10 грамм в день.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (XXI) где значения R1, Y, R a и Rb указаны в п.п.1 и 2 формулы изобретения, в качестве ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы, фармацевтической композиции на их основе и их применению.

Изобретение относится к ветеринарной медицине, конкретно к средствам из лекарственных растений для предупреждения развития и лечения воспалительных процессов на поверхности тела и внутри организма животного.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к фармацевтическому раствору мелоксикама для парентерального введения в терапевтически эффективном количестве для лечения ревматоидного артрита, остеоартрита, артроза, воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, сопровождающихся болевым синдромом, содержащему мелоксикам и фармацевтически приемлемые эксципиенты и вспомогательные вещества, отличающемуся тем, что дополнительно содержит глицин при количественном соотношении мелоксикама и глицина 0,05-0,2 мас.%: 0,05-0,1 мас.% соответственно.
Изобретение относится к ветеринарной медицине, в частности к лечению воспалительных заболеваний молочной железы у коров. .

Изобретение относится к способу усиления пролонгированного жаропонижающего действия, увеличения жаропонижающей активности и снижения токсичности салицилатов путем введения в терапевтической дозе в качестве салицилата аллилового эфира ацетилсалициловой кислоты.

Изобретение относится к 11b-(гет)арил-2,3,6,11b-тетрагидрооксазоло[2',3':2,1]пирроло[3,4-b]хинолин-5,11-дионам общей формулы 1 R1=Ar, Het; R2=H, Alk, OAlk, галоген; R3 - H, Alk, OAlk, галоген; R 4=H, Alk, OAlk, галоген и к способу их получения, который заключается в том, что исходные 3-(гет)ароил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилаты взаимодействуют с моноэтаноламином в соотношении 1:1 при нагревании в метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, толуоле, диоксане в присутствии или в отсутствие уксусной кислоты в течение 2-24 ч (контроль методом тонкослойной хроматографии).
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2010-04-27 2013-03-20T22:13:57
Наверх