Лекарственное средство, содержащее (2r)-2-пропилоктановую кислоту в качестве активного ингредиента

Авторы патента:

A61P25/28 - для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

A61K9/08 - растворы

A61K47/02 - неорганические соединения

A61K31/20 - имеющие карбоксильную группу, связанную с ациклической цепью из семи или более атомов углерода, например стеариновая, пальмитиновая или арахидоновая кислота

Владельцы патента RU 2388467:

ОНО ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается лекарственного средства в виде продукта-предшественника инъекции для получения жидкой инъецируемой композиции, в качестве агента для профилактики и/или лечения нейродегенеративных заболеваний, нервных нарушений или заболеваний, для которых требуется регенерация нервов, включающего эффективное количество (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли и от 1 до 5 эквивалентов основного иона металла в расчете на 1 эквивалент (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли, которое включает соль металла, выбранную из соли металла фосфорной кислоты, соли металла угольной кислоты и соли металла сернистой кислоты, и необязательно дополнительно включает гидроксид металла в качестве источника(ов) основного иона металла. Также раскрыт способ получения лекарственного средства. Лекарственные средства по изобретению являются устойчивыми к колебаниям рН и не мутнеют при растворении. 6 н. и 15 з.п. ф-лы, 3 ил., 21 табл.

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству, включающему (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль в высокой концентрации, которое полезно в качестве агента для лечения нейродегенеративных заболеваний, включающих церебральный инфаркт, и способу его получения.

Пациентов с церебральным ударом обычно часто отправляют в больницы только после того, как они впадают в бессознательное состояние вследствие церебрального инфаркта или внутримозгового кровоизлияния, и такой пациент с церебральным ударом получает лечение, неизбежное, пока он остается в бессознательном состоянии. Поэтому лекарственным средством, вводимым для лечения такого заболевания, является предпочтительно препарат, подходящий для парентерального введения, такой как инъекция. В частности, при ожидании быстрого проявления действия предпочтительной является инъекция для внутривенного введения. В настоящее время радикут (эдаравон) и t-PA (активатор тканевого плазминогена), которые применяют в качестве агентов для лечения церебрального инфаркта, оба, являются инъекциями для внутривенного введения.

Между тем, хорошо известно, что наиболее важным фактором для лекарственного средства является стабильность, поэтому такой продукт обязательно подвергают испытанию на длительную стабильность, продолжающемуся в течение нескольких месяцев, в стадии разработки. Химическое вещество обычно является более стабильным в твердом состоянии, а не в жидком состоянии, и в виде раствора с высокой концентрацией, а не раствора с низкой концентрацией. Таким образом, даже для некоторых лекарственных средств, которые должны быть введены пациентам в виде разбавленных растворов, многие из них поставляют в более стабильной форме, которая может быть введена пациенту только после операции растворения или разбавления во время применения посредством непосредственной манипуляции с раствором человеком, имеющим отношение к медицинским службам, таким как врач или медицинская сестра. Инъекцию, в частности, можно сохранять в течение более продолжительных периодов времени и она может иметь более стабильное качество, когда ее поставляют в форме жидкости с высокой концентрацией, такой как обогащенная инъекция или концентрированная инъекция, или в твердой форме, такой как лиофилизованный препарат.

Между тем, в качестве примеров инъекции, включающей (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соли, которая полезна в качестве агента для лечения или профилактики различных церебральных нервных заболеваний, включающих мозговой удар, указываются инъекции, описанные ниже.

Известно, что производное пентановой кислоты, которое является полезным в качестве агента для улучшения церебральной функции, применяют в виде инъекции после смешивания, по меньшей мере, с одним инертным водным разбавляющим агентом (дистиллированной водой для инъекции, солевым раствором и т.д.) или, по меньшей мере, одним инертным неводным разбавляющим агентом (пропиленгликолем, полиэтиленгликолем и т.д.) (см., например, описания патентов ЕР 0632008 и ЕР 1174131). В указанных публикациях описано, что инъекция может дополнительно включать вспомогательные вещества, такие как консервант, смачивающий агент, эмульгатор, диспергирующий агент, стабилизирующий агент и солюбилизирующее вспомогательное средство.

Однако не имеется какой-либо доступной известной литературы, в которой конкретно описана инъекция, включающая (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль, или какого-либо сообщения о лекарственном средстве, включающем (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль с высокой концентрацией, для приготовления инъекции.

Авторы настоящего изобретения пытались получить лекарственное средство, включающее (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль с высокой концентрацией, которое является полезным для лечения нейродегенеративных заболеваний, в том числе церебрального инфаркта, и из которого можно изготовить инъекцию, которую можно подходящим образом ввести пациенту, если необходимо, посредством операции растворения или разбавления. Однако они обнаружили, что когда получают инъекцию, содержащую указанное вещество, имеются критические проблемы, такие как невозможность введения продукта внутривенно, поскольку (1) (2R)-2-пропилоктановая кислота является маслом, является нерастворимой в воде и не смешиваемой с водой, и (2) так как соль, например, соль натрия, (2R)-2-пропилоктановой кислоты имеет форму воска, с ней трудно оперировать при применении ее в качестве лекарственного вещества для приготовления лекарственного средства, и, кроме того, даже при растворении в воде вещество имеет высокое значение рН и восприимчиво к образованию мути при незначительных колебаниях рН. Авторы провели исследования для разрешения этих проблем и в результате обнаружили, что (2R)-2-пропилоктановую кислоту можно растворить в воде с высокой концентрацией смешиванием ее с сильной щелочью, такой как гидроксид натрия. Однако было обнаружено, что очень концентрированный раствор (2R)-2-пропилоктановой кислоты, получаемый растворением вышеописанным способом, имеет очень высокое значение рН и мутнеет при разбавлении для изготовления инъекции, подходящей для введения пациенту, с применением водной разбавляющей жидкости, например, солевого раствора, в зависимости от концентрации при разбавлении или даже когда раствор находится сначала в растворенном состоянии, он становится мутным, что является результатом незначительного колебания рН, особенно смещением в кислотную сторону, до некоторой степени подобно случаю описанной выше натриевой соли. Кроме того, раствор с высокой концентрацией трудно хранить в течение продолжительного периода времени вследствие появления нерастворимого вещества (allotrio) в растворе при длительном хранении в обычных стеклянных контейнерах. Таким образом, имеются проблемы в использовании лекарственного средства, которое является восприимчивым к изменению в концентрации лекарственного средства или в рН раствора, что приводит к его изменению, такому как помутнение. То есть фактически имеется риск помутнения лекарственного средства при получении инъекции, которая может быть введена пациенту, непосредственным манипулированием человеком, имеющим отношение к медицинской службе, для комбинированного применения с другими агентами или во время действия при внутрисосудистом введении пациенту. Кроме того, агент, который образует нерастворимое вещество (allotrio) во время хранения, не может быть предложен для применения в качестве лекарственного средства.

Следовательно, целью настоящего изобретения является предоставление лекарственного средства, включающего (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль с высокой концентрацией, которое является резистентным к колебаниям рН и которое можно изготовить в форме инъекции, имеющей рН, подходящий для введения пациенту, без образования мути, с использованием растворяющей жидкости и/или разбавляющей жидкости во время применения, и способа его получения.

Кроме того, другой целью настоящего изобретения является предоставление лекарственного средства, включающего (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль с высокой концентрацией, которое не имеет проблем образования нерастворимого вещества (allotrio) даже при длительном хранении.

Авторы изобретения продолжали интенсивные исследования и случайно впервые обнаружили, что возможно предоставить лекарственное средство, включающее (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль с высокой концентрацией, которое является полезным в качестве терапевтического и/или профилактического агента для различных нейродегенеративных заболеваний, в том числе церебрального инфаркта, и лишено вышеописанных проблем, посредством добавления определенного количества основного иона металла. Авторы изобретения провели детализированное исследование, основанное на этом открытии, для выполнения настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к нижеследующему и подобному.

(1) Лекарственному средству, включающему (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль и основный ион металла.

(2) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (1), которое является жидкостью.

(3) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (1), которое является полутвердым.

(4) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (1), которое включает приблизительно от 1 до приблизительно 5 эквивалентов основного иона металла в расчете на 1 эквивалент (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли.

(5) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (2), которое является жидкостью, представляющей собой дисперсию мицелл в воде.

(6) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (1), которое включает, по меньшей мере, одну соль, выбранную из соли металла фосфорной кислоты, соли металла угольной кислоты и соли металла сернистой кислоты, и необязательно дополнительно включает гидроксид металла в качестве источника(ов) основного иона металла.

(6) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (1), которое включает, по меньшей мере, одну соль, выбранную из тринатрийфосфата, динатрийгидрофосфата, натрийдигидрофосфата, карбоната натрия, гидрокарбоната натрия, сульфита натрия, гидросульфита натрия, трикалийфосфата, дикалийгидрофосфата, калийдигидрофосфата, карбоната калия, гидрокарбоната калия, сульфита калия и гидросульфита калия, и необязательно дополнительно включает гидроксид натрия и/или гидроксид калия в качестве источника(ов) основного иона металла.

(8) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (7), где источником основного иона металла является (i) тринатрийфосфат, (ii) динатрийгидрофосфат и гидроксид натрия или (iii) натрийдигидрофосфат и гидроксид натрия.

(9) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (2), которое имеет рН приблизительно от 7,0 до приблизительно 12,0.

(10) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (9), где рН составляет приблизительно от 8,4 до приблизительно 9,0.

(11) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (1), которое включает приблизительно от 1 до приблизительно 5 эквивалентов основного иона натрия в расчете на 1 эквивалент (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли, включает, по меньшей мере, одну соль, выбранную из натриевой соли фосфорной кислоты и натриевой соли угольной кислоты, и необязательно дополнительно включает гидроксид натрия в качестве источника(ов) основного иона натрия и имеет рН приблизительно от 8,4 до приблизительно 9,0.

(12) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (1), в котором соль (2R)-2-пропилоктановой кислоты является натриевой солью или солью основной природной аминокислоты.

(13) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (2), которое включает приблизительно от 2,5 до приблизительно 100 мг (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли на мл.

(14) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (1), которым заполняют пластиковый контейнер, стеклянный контейнер, внутреннюю поверхность которого покрывают силиконом, или стеклянный контейнер, внутренней поверхностью которого является поверхность, обработанная диоксидом кремния.

(15) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (1), которое можно получить растворением (2R)-2-пропилоктановой кислоты в водном растворе, включающем приблизительно от 1 до приблизительно 5 эквивалентов основного иона металла в расчете на 1 эквивалент (2R)-2-пропилоктановой кислоты.

(16) Лекарственное средство, имеющее повышенную растворимость в инфузии, которое получают с использованием (2R)-2-пропилоктановой кислоты и приблизительно от 1 до приблизительно 5 эквивалентов основного иона металла в расчете на 1 эквивалент (2R)-2-пропилоктановой кислоты.

(17) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (1), которое является агентом для профилактики и/или лечения нейродегенеративных заболеваний, нервных нарушений или заболеваний, для которых требуется регенерация нервов.

(18) Способ получения лекарственного средства, включающего (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль и основный ион металла, который включает растворение (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли, одной или, по меньшей мере, двух солей, выбранных из соли металла фосфорной кислоты, соли металла угольной кислоты и соли металла сернистой кислоты, и необязательно гидроксида натрия, с получением раствора, включающего приблизительно от 2,5 до приблизительно 100 мг/мл (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли и имеющего рН приблизительно от 8,4 до приблизительно 9,0; и заполнение пластикового контейнера или стеклянного контейнера, внутренняя поверхность которого является поверхностью, обработанной диоксидом кремния, раствором с последующей стерилизацией водяным паром высокого давления.

(19) Способ применения основного иона металла, который включает приготовление приблизительно от 1 до приблизительно 5 эквивалентов источника основного иона металла в расчете на 1 эквивалент (2R)-2-пропилоктановой кислоты и воды в качестве растворителя и смешивание (2R)-2-пропилоктановой кислоты с водой в присутствии основного иона металла, для растворения тем самым (2R)-2-пропилоктановой кислоты в воде.

(20) Соль металла или соль основной природной аминокислоты (2R)-2-пропилоктановой кислоты.

(21) Соль в соответствии с вышеуказанным (20), которая является солью одновалентного щелочного металла.

(22) Соль в соответствии с вышеуказанным (21), которая является натриевой солью (2R)-2-пропилоктановой кислоты.

(23) Лекарственное средство, включающее (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль, которое является жидкостью, имеющей рН приблизительно от 7,0 до приблизительно 12,0.

(24) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (23), которое имеет рН приблизительно от 8,4 до приблизительно 9,0.

(25) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (23), которое является водным.

(26) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (23), которое дополнительно включает основный ион металла.

(27) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (26), в котором источником основного иона металла является динатрийгидрофосфат и гидроксид натрия.

(28) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (27), которое включает на мл приблизительно 50 мг (2R)-2-пропилоктановой кислоты, приблизительно 80 мг додекагидрата динатрийгидрофосфата и гидроксида натрия и имеет рН приблизительно от 8,4 до приблизительно 9,0.

(29) Контейнер, изготовленный из пластиков, который заполняют 4 мл, 8 мл или 20 мл лекарственного средства в соответствии с вышеуказанным (28).

(30) Контейнер в соответствии с вышеуказанным (29), который является ампулой, изготовленной из полиэтилена или полипропилена, или шприцем, изготовленным из циклического полиолефина.

(31) Способ профилактики и/или лечения нейродегенеративных заболеваний, нервных нарушений или заболеваний, для которых требуется регенерация нервов, который включает введение эффективного количества лекарственного средства в соответствии с вышеуказанным (1) млекопитающему.

(32) Применение лекарственного средства в соответствии с вышеуказанным (1) для изготовления агента для профилактики и/или лечения нейродегенеративных заболеваний, нервных нарушений или заболеваний, для которых требуется регенерация нервов.

(33) Лекарственное средство, включающее (2R)-2-пропилоктановую кислоту и приблизительно от 1 до приблизительно 5 эквивалентов основного иона натрия на 1 эквивалент (2R)-2-пропилоктановой кислоты, который включает динатрийгидрофосфат и гидроксид натрия в качестве источников основного иона натрия и имеет рН приблизительно от 8,4 до приблизительно 9,0.

(34) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (33), которым заполняют ампулу, изготовленную из полиэтилена или полипропилена, или шприц, изготовленный из циклического полиолефина.

(2R)-2-Пропилоктановая кислота, используемая в настоящем изобретении, является соединением, представленным формулой (I):

где представляет собой β-конфигурацию.

Солью (2R)-2-пропилоктановой кислоты предпочтительно является фармацевтически приемлемая соль. Фармацевтически приемлемой солью предпочтительно является нетоксичная, водорастворимая соль.

Примеры подходящей соли (2R)-2-пропилоктановой кислоты включают, например, соли с неорганическими основаниями, соли с органическими основаниями, соли с основными природными аминокислотами и тому подобное.

Солью с неорганическим основанием предпочтительно является, например, соль щелочного металла (например, соль натрия, соль калия, соль лития и т.д.), соль аммония (например, соль тетраметиламмония, соль тетрабутиламмония и т.д.) или тому подобное.

Солью с неорганическим основанием предпочтительно является, например, соль с алкиламином (например, метиламином, диметиламином, триметиламином, триэтиламином и т.д.), гетероциклическим амином (например, пиридином, пиколином, пиперидином и т.д.), алканоламином (например, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином и т.д.), дициклогексиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином, циклопентиламином, бензиламином, фенетиламином, трис(гидроксиметил)метиламином, N-метил-D-глюкамином или тому подобное.

Соль с основной природной аминокислотой конкретно не ограничивается при условии, что она является солью основной аминокислоты, которая присутствует в природе и которую можно очистить, предпочтительно она является, например, солью с аргинином, лизином, орнитином, гистидином или тому подобное. Среди них более предпочтительными являются, например, соль щелочного металла или соль основной природной аминокислоты и особенно предпочтительной является натриевая соль.

В настоящем изобретении (2R)-2-пропилоктановая кислота или ее соль не ограничивается веществами, которые по существу являются чистыми индивидуальными веществами, они могут включать примеси (например, побочные продукты, растворители, исходные вещества и т.д., которые создаются во время способа получения, или продукты разложения и т.д.) в диапазоне, приемлемом для активного ингредиента лекарственного средства. Содержания примесей, приемлемые для активного ингредиента лекарственного средства, могут зависеть от содержащихся примесей, но содержания предпочтительно составляют, например, приблизительно 20 ч./млн или меньше для тяжелых металлов, приблизительно 1,49 мас.% или меньше для (S)-изомера, который является оптическим изомером, приблизительно в сумме 5000 ч./млн или меньше остаточных растворителей, таких как 2-пропанол или гептан, и приблизительно 0,2 мас.% или меньше воды соответственно.

(2R)-2-Пропилоктановую кислоту или ее соль можно получить способами, известными per se, например, способами, описанными в описании ЕР 0632008, описании WO 99/58513, описании WO 00/48982, описании JP 3032447 (регистрационный номер), описании JP 3084345 (регистрационный номер) и тому подобное, и подходящими комбинациями таких способов.

Например, соль щелочного металла или соль основной природной аминокислоты (2R)-2-пропилоктановой кислоты может быть получена смешиванием в растворителе на основе спирта (например, метанола, этанола и т.д.) или растворителе на основе простого эфира (например, диоксана и т.д.) (2R)-2-пропилоктановой кислоты с 1 эквивалентом гидроксида щелочного металла (например, гидроксида натрия, гидроксида калия и т.д.) или с 1 эквивалентом основной природной аминокислоты (например, аргинина, лизина и т.д.) в присутствии или в отсутствие воды, и взаимодействием смеси при 0-40°С.

Продукт взаимодействия может быть очищен обычными методами очистки, например, перегонкой при атмосферном или пониженном давлении, высокоэффективной жидкостной хроматографией с использованием силикагеля или силиката магния, тонкослойной хроматографией или колоночной хроматографией, или обычными методами, такими как промывание и перекристаллизация. Кроме того, если необходимо, продукт может быть подвергнут обработкам, таким как лиофилизация.

Растворимость в воде (2R)-2-пропилоктановой кислоты может быть повышена превращением соединения в его соль.

Лекарственное средство настоящего изобретения означает предшественник инъекции, который может быть превращен в инъекцию, которая может быть введена пациенту, с использованием растворяющей жидкости и/или разбавляющей жидкости или тому подобное во время применения.

Лекарственное средство настоящего изобретения не ограничивается в своей форме. То есть лекарственное средство настоящего изобретения может быть жидким лекарственным средством, которое обычно называют обогащенной инъекцией или концентрированной инъекцией, или твердым лекарственным средством, таким как лиофилизованное лекарственное средство. Кроме того, оно может быть полутвердым лекарственным средством в форме геля.

В случае жидкого лекарственного средства инъекция может быть изготовлена непосредственно с использованием разбавляющей жидкости, и в случае твердого или полутвердого лекарственного средства инъекция может быть изготовлена сначала приготовлением раствора, имеющего высокую концентрацию, с использованием растворяющей жидкости и затем разбавлением раствора разбавляющей жидкостью. Хотя можно применять твердое или полутвердое лекарственное средство непосредственно в качестве инъекции, в этом случае может быть трудно обеспечить гомогенное растворение или диспергирование.

Таким образом, лекарственным средством настоящего изобретения предпочтительно является жидкость и особенно предпочтительным является водное лекарственное средство, то есть лекарственное средство, в котором средой по существу является вода. Особенно предпочтительным является водное лекарственное средство, имеющее рН приблизительно 7,0 или больше (например, предпочтительно, в диапазоне приблизительно от 7,0 до приблизительно 12,0 и более предпочтительно, в диапазоне приблизительно от 8,4 до приблизительно 9,0). Кроме того, в случае твердого лекарственного средства или полутвердого лекарственного средства предпочтительным является лекарственное средство, имеющее рН приблизительно 7,0 или больше (например, предпочтительно, в диапазоне приблизительно от 7,0 до приблизительно 12,0, и более предпочтительно, в диапазоне приблизительно от 8,4 до приблизительно 9,0), когда его изготавливают в виде жидкости с высокой концентрацией с использованием растворяющей жидкости.

В описании настоящего изобретения инъекций может быть жидкая инъецируемая композиция, которую можно непосредственно ввести парентерально пациенту, и, таким образом, инъекция, полученная с применением лекарственного средства настоящего изобретения, может быть в форме водной инъекции, неводной инъекции, суспензионной инъекции, эмульсионной инъекции, инфузии или тому подобное. Кроме того, полученную инъекцию можно вводить в ткани внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, внутриоболочечно или тому подобное.

Лекарственное средство настоящего изобретения включает кроме активного ингредиента, (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли, основный ион металла.

В описании настоящего изобретения термин «основный ион металла» означает ион металла, поставляемый соединением металла в водный раствор, предпочтительно, ион металла, поставляемый соединением металла, проявляющим щелочность в водном растворе. Основный ион металла присутствует в виде иона металла, когда лекарственное средство настоящего изобретения является жидким, и в виде потенциального иона металла, когда лекарственное средство настоящего изобретения является твердым или полутвердым. Термин «потенциальный ион металла», используемый в данном описании, означает металл в соединении металла, который становится ионом металла, когда соединение металла доводят до состояния, способного к ионизации (например, переводят в водный раствор и т.д.), например, при помощи такой операции, как добавление воды.

Соединение металла, которое служит в качестве источника основного иона металла, конкретно не ограничивается, оно включает, например, соль металла слабой кислоты, гидроксид металла и тому подобное.

Слабой кислотой, которая образует соль металла слабой кислоты, может быть органическая или неорганическая кислота или даже многоосновная кислота. Слабая кислота включает, например, фосфорную кислоту, угольную кислоту, борную кислоту, сернистую кислоту, органическую сульфоновую кислоту, органические С2-6-карбоновые кислоты (например, одно-трехосновные органические С2-6-карбоновые кислоты, т.е. алифатические С2-6-монокарбоновые кислоты, дикарбоновые кислоты или трикарбоновые кислоты и т.д.) и другие органические кислоты. Соль металла слабой кислоты настоящего изобретения включает, например, соли, образованные такими слабыми кислотами с одновалентными щелочными металлами (например, натрием, калием, литием, рубидием, цезием, францием и т.д.).

В качестве одновалентного щелочного металла предпочтительными являются, например, натрий, калий, литий и тому подобное, причем более предпочтительными являются натрий и калий. Особенно предпочтительным является натрий.

Соль металла слабой кислоты в соответствии с настоящим изобретением включает, например, соли металлов фосфорной кислоты: предпочтительно, динатрийгидрофосфат, натрийдигидрофосфат, тринатрийфосфат, дикалийгидрофосфат, калийдигидрофосфат, трикалийфосфат и тому подобное; соли металлов угольной кислоты: предпочтительно, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат калия и тому подобное; соли металлов борной кислоты: предпочтительно, борат натрия, борат калия и тому подобное; соли металлов сернистой кислоты: предпочтительно, сульфит натрия, гидросульфит натрия, сульфит калия, гидросульфит калия и тому подобное; соли металлов органической сульфоновой кислоты: предпочтительно, камфорасульфонат натрия, метансульфонат натрия, этансульфонат натрия, трифторметансульфонат натрия, толуолсульфонат натрия, нафталинсульфонат натрия, 2-гидроксиэтансульфонат натрия, аминоэтансульфонат натрия, камфорасульфонат калия, метансульфонат калия, этансульфонат калия, трифторметансульфонат калия, толуолсульфонат калия, нафталинсульфонат калия, 2-гидроксиэтансульфонат калия, аминоэтансульфонат калия и тому подобное; и соли металлов органических С2-6-карбоновых кислот: предпочтительно, ацетат натрия, пропионат натрия, валерат натрия, оксалат натрия, аскорбат натрия, лактат натрия, сукцинат натрия, цитрат натрия, динатрийцитрат, малат натрия, тартрат натрия, малеат натрия, фумарат натрия, аминоацетат натрия, ацетат калия, пропионат калия, валерат калия, оксалат калия, аскорбат калия, лактат калия, сукцинат калия, цитрат калия, дикалийцитрат, малат калия, тартрат калия, малеат калия, фумарат калия, аминоацетат калия и тому подобное.

Помимо этого можно также использовать, например, аспартат натрия, глутамат натрия, натриевую соль ацетилтриптофана, каприлат натрия, глюконат натрия, салицилат натрия, диэтилентриаминпентаацетат натрия, тиогликолят натрия, тиоцианат калия, тиосульфат натрия, деоксихолат натрия, пиросульфит калия, пиросульфит натрия, метансульфобензоат натрия, бензоат натрия, пирролинат натрия, аспартат калия, глутамат калия, калиевую соль ацетилтрипофана, каприлат калия, глюконат калия, салицилат калия, диэтилентриаминпентаацетат калия, тиогликолят калия, тиоцианат натрия, тиосульфат калия, деоксихолат калия, метансульфобензоат калия, бензоат калия, пирролинат калия и тому подобное.

Соль металла слабой кислоты в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно, включает, например, соль металла фосфорной кислоты, соль металла угольной кислоты, соль металла сернистой кислот или тому подобное. В частности, предпочтительными являются соли металлов фосфорной кислоты (например, тринатрийфосфат, динатрийгидрофосфат, натрийдигидрофосфат, трикалийфосфат, дикалийгидрофосфат, калийдигидрофосфат калия и т.д.), причем особенно предпочтительными являются тринатрийфосфат или динатрийгидрофосфат.

Такая соль металла слабой кислоты может быть включена в лекарственное средство настоящего изобретения не только в ее безводной форме, но также в форме сольвата, такого как гидрат (например, в случае фосфата металла, в частности, фосфата натрия, додекагидрата тринатрийфосфата, дигидрата натрийдигидрофосфата, додекагидрата динатрийгидрофосфата и т.д.).

Соль металла слабой кислоты смешивают в состоянии раствора или в твердом состоянии.

Кроме того, соли металлов слабых кислот можно использовать, если нужно, в комбинации с двумя или более компонентами.

Среди солей металлов слабых кислот предпочтительной является соль металла, имеющая свою величину рКа в диапазоне основного рН. В случае солей металлов многоосновных слабых кислот предпочтительной является соль металла, имеющая, по меньшей мере, одну из ее нескольких величин рКа в диапазоне основного рН.

В описании настоящего изобретения гидроксид металла включает, например, гидроксиды описанных выше одновалентных щелочных металлов. Конкретные примеры включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид рубидия, гидроксид цезия, гидроксид франция и тому подобное, и среди них предпочтительными являются, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и тому подобное, причем более предпочтительными являются гидроксид натрия или гидроксид калия. Особенно предпочтительным является гидроксид натрия.

Такой гидроксид металла смешивают в состоянии раствора или в твердом состоянии.

Кроме того, гидроксид металла можно использовать, если нужно, в комбинации с двумя или более соединениями.

В лекарственном средстве настоящего изобретения соль металла слабой кислоты, добавленная в качестве источника основного иона металла, может также функционировать в качестве буферного агента и в качестве растворяющего агента. Можно получить лекарственное средство настоящего изобретения, которое является устойчивым к колебаниям рН, при помощи соли металла слабой кислоты, поскольку она диссоциируется в лекарственном средстве, более определенно, в инъекции, и взаимодействует с гидроксидом металла или (2R)-2-пропилоктановой кислотой или ее солью.

В частности, например, в водном лекарственном средстве, включающем (2R)-2-пропилоктановую кислоту и тринатрийфосфат, (2R)-2-пропилоктановую кислоту преобразуют в натриевую соль (2R)-2-пропилоктановой кислоты при помощи ионов натрия, поставляемых тринатрийфосфатом, и растворяют в воде. Кроме того, тринатрийфосфат преобразуют, когда он высвобождает ионы натрия в водном растворе, в динатрийгидрофосфат и далее в натрийдигидрофосфат. Когда такие вещества сосуществуют в равновесии в водном лекарственном средстве, то есть водном растворе, лекарственное средство настоящего изобретения приобретает буферную способность.

В другом варианте осуществления, например, в водном лекарственном средстве, включающем (2R)-2-пропилоктановую кислоту и динатрийгидрофосфат, а также гидроксид натрия, (2R)-2-пропилоктановую кислоту преобразуют в натриевую соль (2R)-2-пропилоктановой кислоты при помощи ионов натрия, поставляемых гидроксидом натрия и/или динатрийгидрофосфатом, и растворяют в воде. Гидроксид натрия и/или динатрийгидрофосфат, так как они обменивают ионы натрия в водном растворе, превращают в состояние, когда добавляют тринатрийфосфат, то есть состояние, в котором динатрийгидрофосфат и натрийдигидрофосфат сосуществуют в водном растворе, или в состояние, которое приближается к первому состоянию и начинает находиться в равновесии и, таким образом, начинает проявлять буферную способность.

Таким образом, что касается лекарственного средства настоящего изобретения, соль металла слабой кислоты взаимодействует с гидроксидом металла или (2R)-2-пропилоктановой кислотой или ее солью и проявляет такое же действие, как в случае добавления буфера на основе дигидрофосфата-моногидрофосфата или буфера на основе карбоната-гидрокарбоната, так что лекарственное средство настоящего изобретения может приобретать буферную способность.

В лекарственном средстве настоящего изобретения гидроксид металла, который добавляют в качестве источника основного иона металла, функционирует также в качестве растворяющего агента или агента, регулирующего рН. То есть гидроксид металла можно использовать для регулирования рН или для растворения (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли.

Как описано выше, лекарственное средство настоящего изобретения может быть жидким, твердым или полутвердым и, когда изобретательское лекарственное средство является жидким лекарственным средством, особенно водным лекарственным средством, для растворения (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли с высокой концентрацией можно использовать, например, гидроксид металла.

Кроме того, когда изобретательское лекарственное средство является твердым или полутвердым лекарственным средством, при получении жидкости с высокой концентрацией с использованием любой растворяющей жидкости (предпочтительно, воды (например, воды для инъекции и т.д.) или тому подобное) для растворения (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли может быть добавлен гидроксид металла.

Добавление гидроксида металла может быть необходимо для лекарственного средства настоящего изобретения, например, когда вышеописанная соль металла слабой кислоты является недостаточной, или когда значение рН лекарственного средства в предпочтительном диапазоне (рН 7,0 или больше, более предпочтительно, рН 7,0-12,0 и, особенно предпочтительно, рН 8,4-9,0) не может быть достигнуто только солями металлов слабых кислот, или когда (2R)-2-пропилоктановая кислота или ее соль не растворяется, или тому подобное. При таких обстоятельствах количество соли металла слабой кислоты может быть увеличено до требуемого диапазона или (2R)-2-пропилоктановая кислота или ее соль может быть растворена добавлением гидроксида металла.

В лекарственном средстве настоящего изобретения содержание вышеописанного соединения металла (соли металла слабых кислот, гидроксида металла или тому подобное) конкретно не ограничивают, но оно должно быть, предпочтительно, таким, чтобы содержание основного иона металла, поставляемого соединением этого металла, было в диапазоне приблизительно от 1 до приблизительно 5 эквивалентов и, более предпочтительно, приблизительно от 1,2 до приблизительно 3,5 эквивалента в расчете на 1 эквивалент (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли.

В лекарственном средстве настоящего изобретения соединения металлов, то есть соли металлов слабых кислот или гидроксиды металлов, можно использовать по отдельности или в комбинации в качестве источника основного иона металла, но предпочтительным является использование, по меньшей мере, одной соли металла слабой кислоты.

Когда только гидроксид металла используют в качестве источника основного иона металла, например, когда используют приблизительно 1 эквивалент (например, 0,95 эквивалента или тому подобное) гидроксида натрия в расчете на 1 эквивалент (2R)-2-пропилоктановой кислоты, (2R)-2-пропилоктановую кислоту можно растворить в воде (например, воде для инъекции или тому подобное), однако образующийся раствор имеет высокое значение рН и иногда он не может приобрести устойчивость к колебаниям рН, которая является одной из целей настоящего изобретения.

Кроме того, когда применяют соль (2R)-2-пропилоктановой кислоты, например, натриевую соль (2R)-2-пропилоктановой кислоты, ее можно растворить в воде без добавления гидроксида металла.

Тем не менее, образующийся раствор имеет высокое значение рН и иногда он не может приобрести устойчивость к колебаниям рН, которая является одной из целей настоящего изобретения, как обсуждалось выше. Следовательно, лекарственным средством настоящего изобретения предпочтительно является лекарственное средство, которое включает, по меньшей мере, одну соль металла слабой кислоты и необязательно дополнительно включает гидроксид металла.

Подходящим примером лекарственного средства настоящего изобретения является, например, лекарственное средство, которое включает приблизительно от 1 до приблизительно 5 эквивалентов основного иона металла в расчете на 1 эквивалент (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли, включает, по меньшей мере, одну соль, выбранную из соли металла фосфорной кислоты, соль металла угольной кислоты и соли металла сернистой кислоты и необязательно дополнительно включает гидроксид металла в качестве источника основного иона металла и имеет рН приблизительно от 8,4 до приблизительно 9,0 и тому подобное.

Предпочтительные соли металлов фосфорной кислоты включают, например, тринатрийфосфат, динатрийгидрофосфат, натрийдигидрофосфат или их гидраты, предпочтительные соли металлов угольной кислоты включают, например, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия или их гидраты, и предпочтительные соли металлов сернистой кислоты включают, например, сульфит натрия, гидросульфит натрия или их гидраты. Соли металлов этих кислот, включающие калий вместо натрия, также являются предпочтительными.

Кроме того, предпочтительные гидроксиды металлов включают гидроксид натрия, гидроксид калия и тому подобное. Как описано выше, эти гидроксиды металлов можно использовать в смесях. Предпочтительные диапазоны содержания соответствующей соли металла и содержания гидроксида металла будут проиллюстрированы ниже, причем содержания указаны в массе в расчете на число молей (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли. Однако они являются только примерными величинами для случая использования соединений, включающих натрий, и, если применяют соединения, включающие калий вместо натрия, величины должны быть подходящим образом изменены в соответствии с молекулярной массой элемента. Содержания натриевых солей фосфорной кислоты, угольной кислоты или сернистой кислоты в расчете на 1 моль (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли, то есть содержания этих солей, соответствующие 1-5 эквивалентам, являются, например, следующими: (1) приблизительно от 54,7 г до приблизительно 273,2 г тринатрийфосфата; (2) приблизительно от 71,0 г до приблизительно 354,9 г динатрийгидрофосфата; (3) приблизительно от 120,0 г до приблизительно 600,0 г натрийдигидрофосфата; (4) приблизительно от 53,0 г до приблизительно 265,0 г карбоната натрия; (5) приблизительно от 84,0 г до приблизительно 420,0 г гидрокарбоната натрия; (6) приблизительно от 53,0 г до приблизительно 265,0 г сульфита натрия; (7) приблизительно от 104,0 г до приблизительно 520,0 г гидросульфита натрия и тому подобное. Эти содержания, все, выражены в виде массы несольвата (например, ангидрата или тому подобное).

В случае использования сольвата (например, гидрата и т.д.), включающего один из этих компонентов, предпочтительно, чтобы масса добавления, выражаемая в виде массы, из которой вычтена масса растворителя (например, воды и т.д.), находилась в диапазоне массы несольвата, как описано выше.

Что касается того, необходимо ли добавлять гидроксид натрия и/или гидроксид калия, это можно определить, как описано выше. В вышеописанном варианте осуществления, например, в случае использования динатрийгидрофосфата, натрийдигидрофосфата, гидрокарбоната натрия, гидросульфита натрия, дикалийгидрофосфата, калийдигидрофосфата, гидрокарбоната калия, гидросульфита натрия или тому подобное, предпочтительным является добавление гидроксида натрия и/или гидроксида калия. Однако, когда добавляют гидроксид натрия и/или гидроксид калия, предпочтительным является регулирование количества добавленной соли металла слабой кислоты подходящим образом, предпочтительно так, чтобы общее количество основного иона металла составляло 1-5 эквивалентов, в то же время было точным, чтобы не ослабить буферную способность и не отклониться от предпочтительного диапазона рН.

Например, в случае лекарственного средства, содержащего (2R)-2-пропилоктановую кислоту, предпочтительные примеры лекарственного средства, содержащего гидроксид натрия и/или гидроксид калия, включают лекарственное средство, включающее приблизительно 1 эквивалент соответствующего гидроксида натрия и/или гидроксида калия и приблизительно от 1 до 4 эквивалентов соответствующей соли металла слабой кислоты, например, динатрийгидрофосфата, натрийдигидрофосфата, гидрокарбоната натрия, гидросульфита натрия, дикалийгидрофосфата, калийдигидрофосфата, гидрокарбоната калия, гидросульфита калия или тому подобное.

Кроме того, в качестве способа применения основного иона металла возможным является также добавление, по меньшей мере, некоторого количества, например, трис(гидроксиметил)аминометана вместо вышеописанных солей металлов, для получения лекарственного средства, имеющего такое же действие, то есть получения лекарственного средства, включающего (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль с высокой концентрацией, которое является устойчивым к колебаниям рН и из которого можно изготовить, без образования мути, инъекцию, имеющую рН, подходящую для введения пациенту, с использованием растворяющей жидкости и/или разбавляющей жидкости во время применения. Однако, если используют трис(гидроксиметил)аминометан, предпочтительным является применение способа стерилизации, который не включает нагревание, такого как способ стерилизации фильтрованием, выбранный из числа операций стерилизации, как описано ниже для лекарственного средства настоящего изобретения.

Лекарственное средство настоящего изобретения может дополнительно включать подходящие добавки, которые обычно применяют для инъекций. Добавки включают, например, 70 об./об.% водные растворы N-гидроксиэтиллактамида, D-сорбит, D-маннит, DL-метионин, L-аспарагиновую кислоту, L-аланин, L-аргинин, L-глутаминовую кислоту, L-лизин, L-глутамат калия, L-глутамат натрия, L-цистин, L-цистеин, L-гистидин, L-метионин, N,N-диметилацетамид, аскорбиновую кислоту, натриевую соль ацетилтриптофана, аминоэтилсульфоновую кислоту, аминоуксусную кислоту, аравийскую камедь, порошкообразную акацию, альфа-тиоглицерин, альбумин, инозит, этанол, этилмочевину, этилендиамин, эдетат натрия и кальция, эдетат натрия, олеиновую кислоту, каприлат натрия, натриевую соль кармеллозы, ксилит, лимонную кислоту, цитрат натрия, динатрийцитрат, глицерин, глюконат кальция, глюконат натрия, глюконат магния, креатинин, хлорбутанол, этаноламид гентизиновой кислоты, янтарную кислоту, кунжутное масло, хондроитинсульфат натрия, салицилат натрия, диэтаноламин, диэтилентриаминпентаацетат, сесквиолеат сорбитана, желатин, гидролизат желатина, эфир жирной кислоты сорбитана, соевое масло, тиогликолевую кислоту, тиогликолят натрия, тиоцианат калия, тиомалат натрия, тиосульфат натрия, масло камелии, декстран 40, декстран 70, дезоксихолат натрия, триэтаноламин, трометамол, формальдегидсульфоксилат натрия, амид никотиновой кислоты, этилпараоксибензоат, бутилпараоксибензоат, пропилпараоксибензоат, метилпараоксибензоат, гидроксипропилцеллюлозу, касторовое масло пиросульфит калия, пиросульфит натрия, фенол, бутилгидроксианизол, глюкозу, пропиленгликоль, гепаринат натрия, бензиловый спирт, полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль, полиоксиэтиленкасторовое масло, гидрогенизированное полиоксиэтиленкасторовое масло, гидрогенизированное полиоксиэтиленкасторовое масло 50, гидрогенизированное полиоксиэтиленкасторовое масло 60, полисорбат 80, макрогол 400, макрогол 4000, мальтозу, меглумин, метансульфобензоат натрия, моноэтаноламин, моностеарат алюминия, монолаурат полиоксиэтиленсорбитана (20 ЕО), арахисовое масло, фосфорную кислоту, дикалийфосфат, калийдигидрофосфат, сульфит калия, гидросульфит натрия, бензойная кислота, бензоат натрия, бензилбензоат, хлорид алюминия, хлорид натрия, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, хлорид магния, хлорид цинка, раствор хлорида цинка, хлорид олова(I), хлорид олова(II), хлористоводородную кислоту, хлорангидрид аргинина, хлорангидрид цистеина, хлорангидрид лизина, фруктозу, высушенный гель глинозема, высушенный сульфит натрия, разбавленную хлористоводородную кислоту, высокоочищенный лецитин яичного желтка, оксид кальция, оксид цинка, винную кислоту, бромид кальция, бромид натрия, уксусную кислоту, ацетат аммония, ацетат натрия, ацетат цинка, гидроксид алюминия, очищенный желатин, очищенный соевый лецитин, очищенное соевое масло, очищенную сахарозу, очищенный лецитин яичного белка, гидрокарбонат натрия, воду для инъекции, кальциевую соль сахарной кислоты, молочную кислоту, этиллактат, раствор лактата натрия, лактозу, мочевину, концентрированный глицерин, ледяную уксусную кислоту, безводный этанол, безводную лимонную кислоту, безводный пирролат натрия, безводную яблочную кислоту, безводный хлорид олова(I), безводный ацетат натрия, серную кислоту, сульфат калия и алюминия, сульфат калия, сульфат магния и тому подобное. Указанные добавки обычно смешивают в пропорциях, используемых в обычных инъекциях.

Как хорошо известно специалисту в данной области или как описано в Iyakuhin Tenkabutsu Jiten (Pharmaceutical Additive Dictionary) (edited by Japan Pharmaceutical Excipients Council), опубликованной Yakuji Nippo Limited в 2000, такие добавки можно классифицировать в соответствии с предполагаемым применением, на стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, буферы, агенты регулирования рН, солюбилизаторы, антиоксиданты, противовспениватели, изотонические агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, успокаивающие агенты, растворяющие агенты, солюбилизирующие вспомогательные средства или тому подобное.

Кроме того, эти добавки, если необходимо, могут быть добавлены в комбинации двух или более компонентов.

Различные добавки, перечисленные выше, включают также добавки, функционирующие в качестве источника основного иона металла. Когда используют добавки, функционирующие в качестве источника основного иона металла, предпочтительно также, чтобы общее количество основных ионов металлов в лекарственном средстве предпочтительно было в диапазоне приблизительно от 1 до приблизительно 5 эквивалентов.

Лекарственное средство настоящего изобретения включает также все из указанных лекарственных средств, включающих (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль и основный ион металла (предпочтительно, приблизительно от 1 до приблизительно 5 эквивалентов основного иона металла в расчете на 1 эквивалент (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли).

Содержание (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли в качестве активного ингредиента не ограничивается, но количество будет подходящим в случае жидкого лекарственного средства, когда оно составляет приблизительно от 2,5 мг до приблизительно 100 мг (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли на мл в расчете на (2R)-2-пропилоктановую кислоту. Особенно, если принять во внимание способ применения лекарственного средства, изготовляемого в виде инъекции, при инфузии или тому подобное, содержание (2R)-2-пропилоктановой кислоты составляет, предпочтительно, например, приблизительно от 25 мг до приблизительно 100 мг на мл, более предпочтительно, приблизительно от 50 мг до приблизительно 100 мг на мл, и, особенно предпочтительно, приблизительно 50 мг на мл. Кроме того, в случае твердого лекарственного средства или полутвердого лекарственного средства подходящим является растворение лекарственного средства в любой растворяющей жидкости (предпочтительно, воде (например, воде для инъекции и т.д.) и т.д.) в контейнере, таком как пузырек или ампула, так чтобы 1 мл раствора включал вышеописанное количество (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли.

Когда лекарственное средство настоящего изобретения является водным лекарственным средством, включающим (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль с высокой концентрацией (в частности, приблизительно 20 мг/мл или больше), лекарственное средство имеет форму жидкости в виде водной дисперсии мицелл.

Жидкость в виде водной дисперсии мицелл означает, что мицеллы, то есть агрегаты, образованные (2R)-2-пропилоктановой кислотой или ее солью, или агрегаты, образованные взаимодействием (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли с основным ионом металла, гомогенно диспергированы в водной среде, и ее свойства (например, текучесть или тому подобное) значительно не отличаются от свойств общепринятых водных растворов. Имея форму жидкости в виде водной дисперсии мицелл, лекарственное средство настоящего изобретения может включать (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль с высокой концентрацией при сохранении действия, равного действию водных растворов. Можно определить, является ли лекарственное средство жидкостью в виде водной дисперсии мицелл, используя общепринятые методы, в которых используют свойства мицелл, например, метод окрашивания жира.

Метод окрашивания жира включает, например, метод смешивания раствора растворимого в жире красителя (например, судана III, пиацианолхлорида, родамина 6G и т.д.) с раствором для тестировании с последующим центрифугированием после некоторого периода времени и измерением поглощения супернатанта, который прилипает к используемому растворимому в жире красителю. Если поглощение супернатанта можно измерить по данному методу тестирования, это означает, что растворимый в жире краситель присутствует в мицеллах, то есть, что мицеллы были образованы, и, таким образом, можно определить, что была образована жидкость в виде водной дисперсии мицелл. При помощи такого теста можно также определить критическую концентрацию образования мицелл, то есть критическую концентрацию мицелл (СМС).

Критическая концентрация мицелл не может быть определена точно, поскольку она зависит от вещества, образующего мицеллы, типа сосуществующих ионов и их концентрации, ионной силы и даже от температуры. Но в случае водного лекарственного средства, включающего приблизительно от 1 до приблизительно 5 эквивалентов основного иона металла в расчете на 1 эквивалент (2R)-2-пропилоктановой кислоты, критическая концентрация мицелл находится в диапазоне приблизительно 20-25 мг/мл при комнатной температуре.

Лекарственное средство настоящего изобретения может быть получено растворением (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли вместе с описанным выше источником основного иона металла и, если необходимо, с вышеописанными добавками в воде (например, воде для инъекции и т.д.) и заполнением пузырька или ампулы раствором, если необходимо, после лиофилизации.

Процесс растворения можно выполнять в любом порядке. Например, (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль можно растворить в растворе, смешанном с водным раствором соли металла слабой кислоты, которая является источником основного иона металла (например, водным раствором тринатрийфосфата, динатрийгидрофосфата, натрийдигидрофосфата, карбоната натрия, гидрокарбоната натрия, сульфита натрия, гидросульфита натрия, трикалийфосфата, дикалийгидрофосфата, калийдигидрофосфата, карбоната калия, гидрокарбоната калия, сульфита калия, гидросульфита калия или тому подобное) или с водным раствором гидроксида металла (например, водным раствором гидроксида натрия, гидроксида калия или тому подобное) или каждый твердый компонент можно взвесить, затем их смешать и растворить в воде.

Можно также приготовить прозрачный раствор сначала добавлением воды к (2R)-2-пропилоктановой кислоте или ее соли с получением мутного раствора и затем добавлением к нему необходимого количества соли металла слабой кислоты и необязательно гидроксида металла. Кроме того, как описано выше, соль металла слабой кислоты в лекарственном средстве настоящего изобретения диссоциируется в растворе, приводится в состояние равновесия и проявляет буферную способность.

Одновалентный ион щелочного металла, который образован из соли металла слабой кислоты или гидроксида металла, может взаимодействовать с (2R)-2-пропилоктановой кислотой, тем самым, способствуя растворению ее, образованием соли. Поэтому лекарственное средство настоящего изобретения может иногда иметь компоненты, обнаруживаемые в растворе, которые отличаются от компонентов, используемых в препарате, то есть исходных материалов. Например, изготовление лекарственного средства растворением (2R)-2-пропилоктановой кислоты и тринатрийфосфата в воде приводит к образованию, например, натриевой соли (2R)-2-пропилоктановой кислоты, динатрийгидрофосфата, натрийдигидрофосфата, тринатрийфосфата и/или их ионов и т.д. в водном растворе и установлению равновесия компонентов. Поэтому лекарственное средство настоящего изобретения может быть получено смешиванием компонентов раствора в равновесии или смешиванием компонентов, которые могут образовывать раствор компонентов в равновесии.

Лиофилизацию можно проводить общепринятыми методами. Обычно, предпочтительным является применение метода, в котором лекарственное средство замораживают при температуре -25°С или ниже и затем высушивают при повышении температуры полки до 25-40°С и при поддержании степени вакуума сушильной камеры приблизительно 13,3 Па или ниже.

Кроме того, лекарственное средство, особенно, полутвердое лекарственное средство настоящего изобретения, можно получить загрузкой, если необходимо, после разминания, (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли вместе с источником вышеописанного основного иона металла и необязательно с вышеописанными добавками в пузырек или ампулу. Хотя полутвердое лекарственное средство, полученное таким образом, может изменять состояние в зависимости от условий, таких как проведение или не проведение разминания, температура, количество добавленного источника основного иона металла и т.д., и, например, когда приблизительно 1 эквивалент (2R)-2-пропилоктановой кислоты смешивают приблизительно с 3 эквивалентами источника основных ионов металлов и смесь разминают, лекарственное средство имеет форму бесцветного гелеобразного агента.

Лекарственное средство можно подходящим образом получить в виде асептического лекарственного средства обработкой его такими же методами стерилизации, как обычные инъекции. В частности, например, асептическое лекарственное средство можно получить после смешивания соответствующих компонентов в соответствии с вышеописанными способами проведением таких операций, как, например, стерилизация фильтрованием через стерилизующий фильтр перед загрузкой его в подходящие контейнеры, такие как, например, ампулы или пузырьки, или такой операции, как, например, стерилизация облучением или стерилизация паром высокого давления (автоклав) после загрузки в контейнеры.

Можно также проводить, если необходимо, такие процессы, как фильтрование, с использованием пылевого фильтра (например, мембраны из метилцеллюлозы с порами 0,45 мкм, мембраны из найлона 66 с порами 0,45 мкм, мембраны из полифторвинилидена с порами 0,45 мкм и т.д.) перед загрузкой лекарственного средства в контейнеры.

В качестве обработки стерилизацией для лекарственного средства настоящего изобретения предпочтительной является стерилизация паром высокого давления. Стерилизацию паром высокого давления, предпочтительно, проводят, например, при 100-125°С в течение 5-30 минут.

Что касается «пузырьков», предпочтительными являются пузырьки, изготовленные из стеклянного материала или пластикового материала, такого как циклический полиолефин или полипропилен, который является совместимым с лекарственным средством. В качестве предпочтительных пузырьки, изготовленные из стеклянных материалов, включают, например, пузырьки USP типа I, II, III или тому подобное, и пузырьки, изготовленные из пластиковых материалов, включают, например, пузырьки CZ (Daikyo Seiko Ltd.) или тому подобное. Форма и размер пузырьков конкретно не ограничиваются.

Емкость пузырьков, предпочтительно, составляет 100 мл или меньше, более предпочтительно, 40 мл или меньше, и особенно предпочтительно, 20 мл или меньше. Конкретные примеры пузырьков включают пузырьки с 30 мм в диаметре, пузырьки с 24,5 мм в диаметре, пузырьки с 18 мм в диаметре и тому подобное.

Что касается «ампул», предпочтительными являются ампулы, изготовленные из стеклянного материала или пластикового материала, такого как полиэтилен, полипропилен или тому подобное, который является совместимым с лекарственным средством, и ампулы, изготовленные из пластикового материала, такого как полиэтилен, полипропилен или тому подобное, являются особенно предпочтительными. Предпочтительными ампулами, изготовленными из стеклянных материалов, являются выше описанные USP типа I, II, III или тому подобное. Форма и размер ампул конкретно не ограничиваются. Кроме того, можно также использовать пластиковые ампулы, имеющие внутреннюю поверхность, покрытую стеклом, или стеклянные ампулы, имеющие внутреннюю поверхность, покрытую пластиком, или подобные ампулы, в которых стеклянные материалы комбинируют с пластиковыми материалами.

Емкость ампул составляет, предпочтительно, 30 мл или меньше, более предпочтительно, 20 мл или меньше, и особенно предпочтительно, 10 мл или меньше. Конкретные примеры ампул включают ампулы на 20 мл, ампулы на 10 мл, ампулы на 5 мл, ампулы на 3 мл, ампулы на 2 мл, ампулы на 1 мл и тому подобное, предпочтительными являются, например, ампулы на 20 мл, ампулы на 10 мл, ампулы на 5 мл или тому подобное.

Лекарственное средство может быть представлено в виде предварительно заполненных шприцев, которое получают таким же способом, смешиванием соответствующих компонентов и затем загрузкой смеси в подходящий контейнер, такой как шприц, и обработкой его методом стерилизации, таким как, например, стерилизация паром высокого давления (автоклав).

Что касается «шприцев» для «предварительно заполненных шприцев», их предпочтительно изготовляют из стеклянного материала или пластикового материала, такого как циклический полиолефин или полипропилен, который является совместимым с лекарственным средством. Предпочтительными шприцами, изготовленными из стеклянных материалов, являются, например, выше описанные USP типа I, II, III или тому подобное. Форма и размер шприцев конкретно не ограничиваются.

Емкость шприцев, предпочтительно, составляет 30 мл или меньше, более предпочтительно, 20 мл или меньше и, особенно предпочтительно, 10 мл или меньше. Конкретные примеры шприцев включают шприцы на 10 мл, шприцы на 5 мл, шприцы на 3 мл, шприцы на 2 мл, шприцы на 1 мл и тому подобное.

В способе получения лекарственного средства настоящего изобретения, когда содержимое контейнера энергично вспенивают, так что требуется длительное время для получения прозрачного раствора, можно попытаться уменьшить требуемое время, используя покрытые силиконом пузырьки, ампулы и шприцы.

Силиконы, используемые в таком покрытии, включают силиконовые масла (например, диметилполисилоксан, метилгидрополисилоксан и т.д.), силиконовый лак (например, метилсиликоновый лак, метилфенилсиликоновый лак и т.д.) или тому подобное, и предпочтительным примером силикона является КМ-740 (изготовлен Shin-Etsu Chemical Industries).

Лекарственное средство настоящего изобретения, в частности, водное лекарственное средство с рН 7,0 или больше, может образовывать нерастворимое allotrio при хранении в контейнерах, изготовленных из стеклянных материалов. Поэтому, когда лекарственное средство настоящего изобретения загружают в вышеописанные пузырьки, изготовленные из стеклянных материалов, ампулы или шприцы, образование нерастворимого allotrio можно подавить покрытием внутренних поверхностей (стеклянной поверхности) этих контейнеров силиконами или обработкой их диоксидом кремния (например, обработкой Silicoat (кремниевое покрытие), обработкой для осаждения из химических паров с применением волновой плазмы и т.д.) или использованием контейнеров, имеющих внутренние поверхности, предварительно обработанные диоксидом кремния (например, ампул Silicoat, пузырьков Silicoat и т.д. (изготовленных Shiotani Glass, и Fuji Glass), ампул типа I плюс, пузырьков типа I плюс и т.д. (изготовленных SCHOTT)). Таким образом, можно предоставить лекарственное средство, не создающее проблем по образованию нерастворимого allotrio даже при длительном хранении. Силиконовое покрытие можно нанести с использованием вышеописанных силиконов или агентов для нанесения покрытия на основе силикона (например, диметилсиликонового масла, метилфенилсиликонового масла, метилгидросиликонового масла и т.д.) на внутренние поверхности таких контейнеров с толщиной покрытия приблизительно 100 мкм или меньше, предпочтительно, приблизительно от 15 до приблизительно 50 мкм общепринятыми методами, например, термическим испарением, повышенным плазмой осаждением из химических паров, осаждением из химических паров с применением пульсированной плазмы или тому подобное. Обработку диоксидом проводят общепринятыми способами, например, обработкой silicoat, обработкой для осаждения из химических паров с применением волновой плазмы или тому подобное. Кроме того, когда используют пластиковый контейнер, нет проблем, связанных с образованием нерастворимого allotrio, и можно предоставить лекарственное средство, которое без какой-либо обработки не создает проблему образования нерастворимого allotrio даже при длительном хранении.

Лекарственное средство настоящего изобретения, которое предоставляют как загруженное в такой пузырек или ампулу, вводят в живой организм, когда получают его в виде жидкого лекарственного средства, или в случае твердого лекарственного средства или полутвердого лекарственного средства, после растворения в растворяющей жидкости во время применения берут из пузырька или ампулы определенное нужное количество из всего количества при помощи шприца для инъекции и затем разбавляют любой разбавляющей жидкостью (например, водой для инъекции, физиологическим раствором, раствором углевода, различными инфузиями). Кроме того, лекарственное средство настоящего изобретения, которое предоставляют в виде загруженного или предварительно заполненного шприца, также вводят в живой организм, после того как определенное нужное количество из всего количества предварительно заполненного шприца разбавляют любой разбавляющей жидкостью (например, водой для инъекции, физиологическим раствором, раствором углевода, различными инфузиями).

Как описано выше, в варианте осуществления применения лекарственного средства настоящего изобретения предпочтительным является применение лекарственного средства настоящего изобретения в виде разбавленного в среде, такой как инфузия, которую можно вводить внутривенно. рН после разбавления конкретно не ограничивают, но когда лекарственное средство настоящего изобретения разбавляют инфузией, например, так, чтобы концентрация активного ингредиента, (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли, составляла приблизительно от 0,01 до приблизительно 20 мг/мл, предпочтительно, приблизительно от 0,1 до приблизительно 20 мг/мл в расчете на количество (2R)-2-пропилоктановой кислоты, рН было равно приблизительно от 3,0 до приблизительно 10,0, более предпочтительно, приблизительно от 4,0 до приблизительно 9,0 и, наиболее предпочтительно, приблизительно от 5,0 до приблизительно 9,0. В частности, когда физиологический раствор применяют в качестве инфузии, после разбавления до вышеописанной концентрации значение рН составляет приблизительно от 5,0 до приблизительно 9,0 и, более предпочтительно, приблизительно от 6,0 до приблизительно 9,0.

Инфузия, применяемая при разбавлении лекарственного средства настоящего изобретения, предпочтительно, включает, например, раствор электролита, раствор углевода, инъецируемый раствор витаминов, инъецируемый раствор белковых аминокислот и тому подобное.

Используемый в данном описании раствор электролита является раствором, имеющим электролиты, растворенные в воде для инъекции, и включает, например, растворы, содержащие один или, по меньшей мере, два компонента из хлорида натрия, хлорида калия, хлорида кальция, лактата натрия, натрийдигидрофосфата, карбоната натрия, карбоната магния и тому подобное, раствор лактата Рингера, раствор ацетата Рингера и тому подобное.

Предпочтительным раствором электролита является, например, раствор, который не содержит двухвалентные ионы металлов (например, ионы кальция, ионы магния и т.д.) в инфузии. В качестве раствора электролита более предпочтительным является, например, раствор, содержащий хлорид натрия или тому подобное, и особенно предпочтительным является, например, физиологический раствор, то есть раствор 0,9% (мас./об.) хлорида натрия.

Раствором углевода является раствор, в котором сахариды растворяют в воде для инъекции, который включает, например, растворы, содержащие один или, по меньшей мере, два компонента из глюкозы, фруктозы, сорбита, маннита, декстрана и тому подобное. В качестве раствора углевода предпочтительными являются, например, 5-70% растворы (мас./об.) глюкозы, и особенно предпочтительными являются 5% (мас./об.) раствор глюкозы и 10% (мас./об.) раствор глюкозы.

Инъецируемым раствором белковых аминокислот является раствор, в котором аминокислоты растворены в воде для инъекции, и такой раствор включает, например, растворы, содержащие одну или, по меньшей мере, две из аминокислот глицина, аспарагиновой кислоты, лизина и тому подобное. Инъецируемым раствором витаминов является раствор, в котором витамины растворены в воде для инъекции, и такой раствор включает, например, растворы, содержащие один или, по меньшей мере, два из витамина В1, витамина С и тому подобное.

Предпочтительной инфузией для разбавления лекарственного средства настоящего изобретения является, например, 0,9% (мас./об.) раствор хлорида натрия. Конкретные примеры включают коммерчески доступные инфузии, такие как инфузии комплекса аминокислот (например, аминолебан (изготовленный Otsuka), амизет В (изготовленный Tanabe), амизет ХВ (изготовленный Tanabe), амипарен (изготовленный Otsuna), неоамию (изготовленный Ajinomoto Pharma), плеамин-Р (изготовленный Fuso), протеамин 12Х (изготовленный Tanabe), молипрон-F (изготовленный Ajinomoto Pharma), растворы сахара/электролита/аминокислот для высококалорийных инфузий (например, PNTWIN (изготовленный Ajinomoto Pharma), уникалик (изготовленный Terumo-Tanabe) и т.д.), инфузии электролитов (например, физиологический раствор, раствор лактата Рингера (например, солита (изготовленный Shimizu), солулакт (изготовленный Terumo), хартманн (изготовленный Koyabashi Seiyaku), лактек (изготовленный Otsuka), усиленные глюкозой растворы лактата Рингера (например, солулакт D (изготовленный Terumo), хартманн D (изготовленный Kobayashi Seiyaku), лактек D (изготовленный Otsuka) и т.д.), усиленные глюкозой растворы ацетата Рингера (например, виин-D (изготовленный Nikken Chemical) и т.д.), усиленные сорбитом растворы лактата Рингера (например, солита S (изготовленный Shimizu), лактек G (изготовленный Otsuka) и т.д.), усиленные мальтозой растворы лактата Рингера (например, солулакт TMR (изготовленный Terumo), потакол R (изготовленный Otsuka) и т.д.), усиленные мальтозой растворы ацетата (например, актит (изготовленный Nikken Chemical) и т.д.), EL3 (поддерживающая жидкость для взрослых людей; изготовленная Ajinomoto Pharma), 10% ЕL3 (поддерживающая жидкость; изготовленная Ajinomoto Pharma), дополнительная жидкость EN (1А, 1В, 2А, 2В, 3А, 3В, 4А, 4В; изготовленные Otsuka), солита Т (№№ 1, 2, 3, 3-G, 4; изготовленные Shimizu), физиозол (изготовленный Otsuka), солдем (1, 2, 3, 4, 5, 6; изготовленные Terumo) и т.д.), растворы сахар/электролит для высококалорийных инфузий (например, трипарен (№№ 1, 2; изготовленные Otsuka), хикалик (№ 1, NC-L, № 2, NC-N, 3, NC-H; изготовленные Terumo), хикалик (изготовленный Terumo) и т.д.), растворы сахара/электролита/аминокислоты для высококалорийных инфузий (например, PNTWIN (№№ -1, -2, -3; (изготовленные Ajinomoto Pharma), уникалик (L, N; изготовленный Terumo-Tanabe) и т.д.) и тому подобное.

Лекарственное средство настоящего изобретения может быть также предоставлено в асептической форме, которая может быть изготовлена в виде таких лекарственных средств. Такие лекарственные средства включают, например, (1) так называемый препарат «набор», в котором компоненты, содержащиеся в таком лекарственном средстве, предоставляют в отдельных контейнерах, (2) препарат, в котором компоненты, содержащиеся в лекарственном средстве, предоставляют в разных отделениях в одном и том же контейнере, и тому подобное. Конкретные примеры препаратов, таких как вышеуказанный (1), включают, например, препарат, в котором (2R)-2-пропилоктановая кислота или ее соль и водный раствор, содержащий основный ион металла, для разбавления кислоты, содержатся в разных контейнерах (например, пузырьках, ампулах и т.д.), и конкретные примеры препаратов, таких как вышеуказанный (2), включают, например, препарат, в котором (2R)-2-пропилоктановая кислота или ее соль и водный раствор, содержащий основный ион металла, для разбавления кислоты, содержатся в разных отделениях одного и того же контейнера (например, цилиндрических ампулах из двух или более отделений и т.д.) и тому подобное. Кроме того, лекарственное средство настоящего изобретения можно предоставлять вместе с разбавляющим агентом, таким как инфузия, в нескольких (предпочтительно, двух) отделениях в одном и том же контейнере. Примеры такого лекарственного средства включают препарат, содержащийся в двух отделениях мешочка для жидкости, в котором разбавляющую жидкость заполняют в одно отделение и лекарственное средство настоящего изобретения помещают в другое отделение.

Применение лекарственных средств

Лекарственное средство настоящего изобретения, которое содержит (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль, является полезным для лечения и/или профилактики, например, нейродегенеративных заболеваний млекопитающих (например, человека, животных, таких как обезьяна, овца, корова, лошадь, собака, кошка, кролик, крыса, мышь и т.д.).

Нейродегенеративные заболевания включают, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий надъядерный паралич, оливопонтоцеребральную атрофию, церебральный удар (например, церебральный инфаркт, церебральное кровотечение и т.д.) или нейрофункциональные нарушения после нейроспинальной травмы (например, демиелинизирующие заболевания (рассеянный склероз и т.д.), рак головного мозга (астроцитома и т.д.), цереброспинальные заболевания, связанные с инфекцией (менингит, внутричерепное нагноение, болезнь Крейтцфельда-Якоба, СПИД (ВИЧ), деменция и т.д.)) и тому подобное. Кроме того, настоящее лекарственное средство является полезным в качестве стимулятора регенерации нервов, ингибитора повышения содержания S100β или средством улучшения состояния при нервном нарушении. Лекарственное средство настоящего изобретения вводят в живой организм с целью лечения и/или профилактики вышеуказанных заболеваний после превращения в форму, подходящую для введения пациенту, с использованием растворяющей жидкости и/или разбавляющей жидкости.

Суточная доза для инъекции, изготовленной с применением лекарственного средства настоящего изобретения, зависит от тяжести симптомов; возраста, пола или массы тела пациента; выбора времени или интервала введения; типа активного ингредиента или тому подобное и, без ограничения, например, в случае внутривенного введения лекарственного средства в качестве агента для лечения нейродегенеративных заболеваний, включая церебральный инфаркт, суточную дозу предпочтительно устанавливают приблизительно от 2 до приблизительно 12 мг на кг массы пациента, когда (2R)-2-пропилоктановую кислоту применяют в качестве активного ингредиента. Более предпочтительно, доза составляет приблизительно 2 мг, приблизительно 4 мг, приблизительно 6 мг, приблизительно 8 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 12 мг или тому подобное на кг массы пациента в сутки. Особенно предпочтительно, суточной дозой является приблизительно 4 мг, приблизительно 6 мг, приблизительно 8 мг или приблизительно 10 мг на кг массы пациента и особенно подходящей суточной дозой является приблизительно 4 мг или приблизительно 8 мг на кг массы пациента. Кроме того, когда в качестве активного ингредиента применяют соль (2R)-2-пропилоктановой кислоты, предпочтительной является суточная доза, как описано выше, в расчете на (2R)-2-пропилоктановую кислоту.

Инъекции, изготовленные с применением лекарственного средства настоящего изобретения, могут быть также в комбинации с другими лекарственными средствами, например, противосудорожным средством (например, фенобарбиталом, мефабарбиталом, метарбиталем, примидоном, фенитоином, этотоином, триметадионом, этосуксимидом, ацетилфенетридом, карбамазепином, ацетазоламидом, диазепамом, натрия вальпроатом и т.д.), ингибитором ацетилхолинэстеразы (например, донепезила гидрохлоридом, ТАК-147, ривастигмином, галантамином и т.д.), нейротрофическим фактором (например, ABS-205 и т.д.), ингибитором альдозаредуктазы, антитромботическим агентом (например, t-PA, гепарином), пероральным антикоагулянтом (например, варфарином и т.д.), синтетическим антитромбиновым лекарственным средством (например, габексата мезилатом, нафамостата мезилатом, аргатробаном и т.д.), антитромбоцитарным лекарственным средством (например, аспирином, дипиридамолом, тиклопидина гидрохлоридом, берапростом натрия, цитостазолом, натрия озагрелом и т.д.), тромболитическим агентом (например, урокиназой, тизокиназой, алтепразой и т.д.), ингибитором фактора Ха, ингибитором фактора VIIa, средством повышения церебрального кровотока и метаболизма (например, идебеноном, кальция гопантенатом, адамантадина гидрохлоридом, меклофеноксата гидрохлоридом, дигидроэрготоксина мезилатом, пиритиоксина гидрохлоридом, γ-аминомасляной кислотой, бифемелана гидрохлоридом, лизурида малеатом, инделоксазина гидрохлоридом, ницерголином, пропентофиллином и т.д.), антиоксидантом (например, эдаравоном и т.д.), препаратом глицерина (например, глицеолом и т.д.), ингибитором β-секретазы (например,

6-(4-бифенилил)метокси-2-[2-(N,N-диметиламино)этил]тетралином,

6-(4-бифенилил)метокси-2-(N,N-диметиламино)метилтетралином,

6-(4-бифенилил)метокси-2-(N,N-дипропиламино)метилтетралином,

2-(N,N-диметиламино)метил-6-(4'-метоксибифенил-4-ил)метокситетралином,

6-(4-бифенилил)метокси-2-[2-(N,N-диэтиламино)этил]тетралином,

2-[2-(N,N-диметиламино)этил]-6-(4'-метилбифенил-4-ил)метокситетралином,

2-[2-(N,N-диметиламино)этил]-6-(4'-метоксибифенил-4-ил)метокситетралином,

6-(2',4'-диметоксибифенил-4-ил)метокси-2-[2-(N,N-диметиламино)этил]тетралином,

6-[4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)фенил]метокси-2-[2-(N,N-диметиламино)этил]тетралином,

6-(3',4'-диметоксибифенил-4-ил)метокси-2-[2-(N,N-диметиламино)этил]тетралином и их оптическими изомерами, солями и гидратами, ОМ99-2 (WO 01/00663) т.д.), ингибитором агрегации β-амилоидного белка (например, PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), PPI-368 (JP-T-11-514333), PPI-558 (JP-T-2001-500852), SKF-74652 (Biochem. J., 340(1), 283-289 (1999)) и т.д.), активатором церебральной функции (например, анирацетамом, ницерголином и т.д.), агонистом рецептора допамина (например, L-допа, бромокриптином, перголидом, талипексолом, прамипексолом, каберголином, амантадином и т.д.), ингибитором моноаминоксидазы (МАО), (например, сафразином, депренилом, селегилином, рамацемидом, рилузолом и т.д.), холинергическим блокирующим агентом (например, тригексифенидилом, бипериденом и т.д.), ингибитором СОМТ (например, энтакапоном и т.д.), терапевтическим агентом для бокового амиотрофического склероза (например, рилузолом, нейротрофическим фактором и т.д.), терапевтическим агентом на основе статина для гиперлипидемии (например, натрия правастатином, аторвастатином, симвастатином, розувастатином и т.д.), терапевтическим агентом на основе фибрата для гиперлипидемии (например, клофибратом и т.д.), ингибитором апоптоза (например, CPI-1189, IDN-6556, CEP-1347 и т.д.), активатором дифференциации и регенерации нервов (например, летепринимом, ксалипроденом (SR-57746-A), SB-216763 и т.д.), нестероидным противовоспалительным лекарственным средством (например, мелоксикамом, теноксикамом, индометацином, ибупрофеном, целекоксибом, рофекоксибом, аспирином, индометацином и т.д.), стероидным лекарственным средством (например, дексаметазоном, гексестролом, кортизона ацетатом и т.д.), половым гормоном или его производными (например, прогестероном, эстрадиолом, эстрадиола бензоатом и т.д.) или тому подобное. Кроме того, ее можно также сочетать с регулятором никотинового рецептора, ингибитором γ-секретазы, β-амилоидной вакциной, β-амилоидной протеазой, агентом, ингибирующим скваленсинтетазу, терапевтическим агентом для аномального поведения, блуждающего взгляда или тому подобное, связанного с развитием деменции, гипотензивным средством, терапевтическим агентом для сахарного диабета, антидепрессантом, агентом против тревожного состояния, модифицирующим заболевание антиревматическим агентом, антицитокиновым агентом (например, ингибитором TNF, ингибитором МАР-киназы и т.д.), паратироидным гормоном (РНТ), антагонистом рецептора кальция или тому подобное.

Такие комбинации лекарственных средств представлены только для примеров и не ограничиваются указанными комбинациями.

Другие лекарственные средства могут быть введены в любой комбинации из двух или более компонентов. Кроме того, лекарственные средства для комбинированного применения включают лекарственные средства, которые были описаны, а также лекарственные средства, которые должны быть описаны потом на основании описанного выше механизма.

Токсичность

Токсичность (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли является очень низкой и, как установлено, является достаточно безопасной для применения их в качестве лекарственного средства. Например, обнаружено, что одно внутривенное введение собаке (2R)-2-пропилоктановой кислоты при дозе 100 мг/кг не приводит к ее смерти в любом случае.

Результат изобретения

Настоящее изобретение предлагает лекарственное средство, включающее (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль с высокой концентрацией, которое является устойчивым к колебаниям рН и из которого может быть изготовлена, без образования мути, инъекция, которая имеет рН, подходящий для введения пациенту, и в которой не происходит образования нерастворимого allotrio, и способ его получения.

Фиг.1 является графиком, показывающим результаты теста, подтверждающие образование мицелл в лекарственном средстве, включающем (2R)-2-пропилоктановую кислоту и основные ионы металлов.

Фиг. 2 является графиком ИК-спектра поглощения для натриевой соли (2R)-2-пропилоктановой кислоты.

Фиг. 3 является графиком ИК-спектра поглощения для (2R)-2-пропилоктановой кислоты.

Далее настоящее изобретение будет объясняться посредством примеров, но не предполагается, что настоящее изобретение ограничивается ими. Кроме того, в диапазоне, не выходящем за пределы объема настоящего изобретения, могут быть сделаны модификации.

Пример 1

Получение лекарственного средства, включающего (2R)-2-пропилоктановую кислоту и тринатрийфосфат

Додекагидрат тринатрийфосфата (35,4 г) и (2R)-2-пропилоктановую кислоту (20,0 г) добавляют к воде для инъекции и к смеси дополнительно добавляют воду для инъекции, чтобы получить общий объем 400 мл. Смесь превращают в гомогенный раствор, затем фильтруют на стерилизующем фильтре (мембрана Durapore 0,22 мкм) и образовавшийся раствор (1 мл, 2 мл, 6 мл, 8 мл, 12 мл и 24 мл) загружают в пластиковые пузырьки (пузырьки CZ). Пузырьки закрывают резиновыми пробками, плотно герметизируют алюминиевыми крышками и затем выдерживают в автоклаве (123°С, 15 мин). Таким образом, получают лекарственные средства, описанные ниже в таблице 1. Каждое лекарственное средство в растворенном состоянии является прозрачным и бесцветным, и его рН находится в диапазоне 8,4-9,0.

Таблица 1
	Препарат
1	2	3	4	5	6
(2R)-Пропилоктановая кислота (мг)	50	100	300	400	600	1200
Додекагидрат тринатрийфосфата (мг)	88,5	177	531	708	1062	2124
Вода для инъекции (всего) (мл)	1,0	2,0	6,0	8,0	12,0	24,0

Пример 2

Получение лекарственного средства, включающего (2R)-2-пропилоктановую кислоту, тринатрийфосфат и гидроксид натрия-1

Додекагидрат тринатрийфосфата (18,0 г), гидроксид натрия (2,1 г) и (2R)-2-пропилоктановую кислоту (20,0 г) добавляют к воде для инъекции и к смеси дополнительно добавляют воду для инъекции, чтобы получить общий объем 200 мл. Смесь превращают в гомогенный раствор, затем фильтруют на стерилизующем фильтре (мембрана Durapore 0,22 мкм) и образовавшийся раствор (1 мл, 3 мл, 4 мл, 6 мл, 12 мл и 24 мл) загружают в пластиковые пузырьки (изготовленные из полипропилена). Пузырьки закрывают резиновыми пробками, плотно герметизируют алюминиевыми крышками и затем выдерживают в автоклаве (123°С, 15 мин). Таким образом, получают лекарственные средства, описанные ниже в таблице 2. Каждое лекарственное средство в растворенном состоянии является прозрачным и бесцветным, и его рН находится в диапазоне 8,4-9,0.

Таблица 2
	Препарат
7	8	9	10	11	12
(2R)-Пропилоктановая кислота (мг)	100	300	400	600	1200	2400
Додекагидрат тринатрийфосфата (мг)	90	270	360	540	1080	2160
Гидроксид натрия (мг)	10,7	32,1	42,8	64,2	128,4	256,8
Вода для инъекции (всего) (мл)	1,0	3,0	4,0	6,0	12,0	24,0

Пример 3

Получение лекарственного средства, включающего (2R)-2-пропилоктановую кислоту, тринатрийфосфат и гидроксид натрия-2

Додекагидрат тринатрийфосфата (4,725 кг), гидроксид натрия (0,5 кг) и (2R)-2-пропилоктановую кислоту (5,0 кг) добавляют к воде для инъекции и к смеси дополнительно добавляют воду для инъекции, чтобы получить общий объем 100 л. Смесь превращают в гомогенный раствор, затем фильтруют на стерилизующем фильтре (мембрана Durapore 0,22 мкм) и образовавшийся раствор (1 мл, 2 мл, 6 мл, 8 мл, 12 мл и 24 мл) загружают в пластиковые ампулы (изготовленные из полипропилена) с формованием (выдувная герметизация). Ампулы выдерживают в автоклаве (123°С, 15 мин) и таким образом получают лекарственные средства, описанные ниже в таблице 3. Каждое лекарственное средство в растворенном состоянии является прозрачным и бесцветным, и его рН находится в диапазоне 8,4-9,0.

Таблица 3
	Препарат
13	14	15	16	17	18
(2R)-Пропилоктановая кислота (мг)	50	100	300	400	600	1200
Додекагидрат тринатрийфосфата (мг)	47,2	94,4	283	378	566	1133
Гидроксид натрия (мг)	5,0	10,0	30,0	40,0	60,0	120,0
Вода для инъекции (всего) (мл)	1,0	2,0	6,0	8,0	12,0	24,0

Пример 4

Получение лекарственного средства, включающего (2R)-2-пропилоктановую кислоту, натрийдигидрофосфат и гидроксид натрия-1

Дигидрат натрийдигидрофосфата (3,625 кг), гидроксид натрия (1,95 кг) и (2R)-2-пропилоктановую кислоту (5,0 кг) добавляют к воде для инъекции и к смеси дополнительно добавляют воду для инъекции, чтобы получить общий объем 100 л. Смесь превращают в гомогенный раствор, затем фильтруют на стерилизующем фильтре (мембрана Durapore 0,22 мкм) и образовавшийся раствор (1 мл, 2 мл, 6 мл, 8 мл, 12 мл и 24 мл) загружают в пластиковые ампулы (изготовленные из полипропилена) с формованием (выдувная герметизация). Ампулы затем выдерживают в автоклаве (123°С, 15 мин) и таким образом получают лекарственные средства, описанные ниже в таблице 4. Каждое лекарственное средство в растворенном состоянии является прозрачным и бесцветным, и его рН находится в диапазоне 8,4-9,0.

Таблица 4
	Препарат
19	20	21	22	23	24
(2R)-Пропилоктановая кислота (мг)	50	100	300	400	600	1200
Дигидрат натрийдигидрофосфата (мг)	36,3	72,6	217,8	290,4	435,6	871,2
Гидроксид натрия (мг)	19,6	39,2	117,6	156,8	235,2	470,4
Вода для инъекции (всего) (мл)	1,0	2,0	6,0	8,0	12,0	24,0

Пример 5

Получение лекарственного средства, включающего (2R)-2-пропилоктановую кислоту, натрийдигидрофосфат и гидроксид натрия-2

Дигидрат натрийдигидрофосфата (7,3 г), гидроксид натрия (6,0 г) и (2R)-2-пропилоктановую кислоту (20,0 г) добавляют к воде для инъекции и к смеси дополнительно добавляют воду для инъекции, чтобы получить общий объем 400 мл. Смесь превращают в гомогенный раствор, затем фильтруют на стерилизующем фильтре (мембрана Durapore 0,22 мкм) и образовавшийся раствор (1 мл, 2 мл, 6 мл, 8 мл, 12 мл и 24 мл) загружают в шприцы, изготовленные из полипропилена. Шприцы закрывают колпачками, выдерживают в автоклаве (123°С, 15 мин) и таким образом получают лекарственные средства, описанные ниже в таблице 5. Каждое лекарственное средство в растворенном состоянии является прозрачным и бесцветным, и его рН находится в диапазоне 8,4-9,0.

Таблица 5
	Препарат
25	26	27	28	29	30
(2R)-Пропилоктановая кислота (мг)	50	100	300	400	600	1200
Дигидрат натрийдигидрофосфата (мг)	18,2	36,4	109,2	145,6	218,4	436,8
Гидроксид натрия (мг)	15,0	30,0	90,0	120,0	180,0	360,0
Вода для инъекции (всего) (мл)	1,0	2,0	6,0	8,0	12,0	24,0

Пример 6

Получение лекарственного средства, включающего (2R)-2-пропилоктановую кислоту, динатрийгидрофосфат и гидроксид натрия-1

Додекагидрат динатрийгидрофосфата (32,0 г), гидроксид натрия (4,12 г) и (2R)-2-пропилоктановую кислоту (20,0 г) добавляют к воде для инъекции и к смеси дополнительно добавляют воду для инъекции, чтобы получить общий объем 400 мл. Смесь превращают в гомогенный раствор, затем фильтруют на стерилизующем фильтре (мембрана Durapore 0,22 мкм) и образовавшийся раствор (1 мл, 2 мл, 6 мл, 8 мл, 12 мл и 24 мл) загружают в ампулы Silicoat (покрытые кремнием). Ампулы затем герметизируют, выдерживают в автоклаве (123°С, 15 мин) и таким образом получают лекарственные средства, описанные ниже в таблице 6. Каждое лекарственное средство в растворенном состоянии является прозрачным и бесцветным, и его рН находится в диапазоне 8,4-9,0.

Таблица 6
	Препарат
31	32	33	34	35	36
(2R)-2-Пропилоктановая кислота (мг)	50	100	300	400	600	1200
Додекагидрат динатрийгидрофосфата (мг)	80	160	480	640	960	1920
Гидроксид натрия (мг)	10,3	20,6	61,8	82,4	123,6	247,2
Вода для инъекции (всего) (мл)	1,0	2,0	6,0	8,0	12,0	24,0

Пример 7

Получение лекарственного средства, включающего (2R)-2-пропилоктановую кислоту, динатрийгидрофосфат и гидроксид натрия-2

Додекагидрат динатрийгидрофосфата (16,0 г), гидроксид натрия (4,12 г) и (2R)-2-пропилоктановую кислоту (20,0 г) добавляют к воде для инъекции и к смеси дополнительно добавляют воду для инъекции, чтобы получить общий объем 400 мл. Смесь превращают в гомогенный раствор, затем фильтруют на стерилизующем фильтре (мембрана Durapore 0,22 мкм) и образовавшийся раствор (1 мл, 2 мл, 6 мл, 8 мл, 12 мл и 24 мл) загружают в пузырьки silicoat (покрытые кремнием). Пузырьки закрывают резиновыми пробками, плотно герметизируют алюминиевыми крышками и затем выдерживают в автоклаве (123°С, 15 мин). Таким образом, получают лекарственные средства, описанные ниже в таблице 7. Каждое лекарственное средство в растворенном состоянии является прозрачным и бесцветным, и его рН находится в диапазоне 8,4-9,0.

Таблица 7
	Препарат
37	38	39	40	41	42
(2R)-2-Пропилоктановая кислота (мг)	50	100	300	400	600	1200
Додекагидрат динатрийгидрофосфата (мг)	40	80	240	320	480	960
Гидроксид натрия (мг)	10,3	20,6	61,8	82,4	123,6	247,2
Вода для инъекции (всего) (мл)	1,0	2,0	6,0	8,0	12,0	24,0

Пример 8

Получение лекарственного средства, включающего (2R)-2-пропилоктановую кислоту и карбонат натрия

Карбонат натрия (11,4 г) и (2R)-2-пропилоктановую кислоту (20,0 г) добавляют к воде для инъекции и к смеси дополнительно добавляют воду для инъекции, чтобы получить общий объем 400 мл. Смесь превращают в гомогенный раствор, затем фильтруют на стерилизующем фильтре (мембрана Durapore 0,22 мкм) и образовавшийся раствор (1 мл, 2 мл, 6 мл, 8 мл, 12 мл и 24 мл) загружают в пузырьки типа I плюс. Пузырьки закрывают резиновыми пробками, плотно герметизируют алюминиевыми крышками и затем выдерживают в автоклаве (123°С, 15 мин). Таким образом, получают лекарственные средства, описанные ниже в таблице 8. Каждое лекарственное средство в растворенном состоянии является прозрачным и бесцветным, и его рН находится в диапазоне 8,4-9,0.

Таблица 8
	Препарат
43	44	45	46	47	48
(2R)-2-Пропилоктановая кислота (мг)	50	100	300	400	600	1200
Карбонат натрия (мг)	28,5	57,0	171,0	228,0	342,0	684,0
Вода для инъекции (всего) (мл)	1,0	2,0	6,0	8,0	12,0	24,0

Пример 9

Получение лекарственного средства, включающего (2R)-2-пропилоктановую кислоту, гидрокарбонат натрия и гидроксид натрия

Гидрокарбонат натрия (9,0 г), гидроксид натрия (3,9 г) и (2R)-2-пропилоктановую кислоту (20,0 г) добавляют к воде для инъекции и к смеси дополнительно добавляют воду для инъекции, чтобы получить общий объем 400 мл. Смесь превращают в гомогенный раствор, затем фильтруют на стерилизующем фильтре (мембрана Durapore 0,22 мкм) и образовавшийся раствор (1 мл, 2 мл, 6 мл, 8 мл, 12 мл и 24 мл) загружают в шприцы, изготовленные из циклического полиолефина. Шприцы закрывают колпачками, выдерживают в автоклаве (123°С, 15 мин) и таким образом получают лекарственные средства, описанные ниже в таблице 9. Каждое лекарственное средство в растворенном состоянии является прозрачным и бесцветным, и его рН находится в диапазоне 8,4-9,0.

Таблица 9
	Препарат
49	50	51	52	53	54
(2R)-2-Пропилоктановая кислота (мг)	50	100	300	400	600	1200
Гидрокарбонат натрия (мг)	22,5	45,0	135,0	180,0	270,0	540,0
Гидроксид натрия (мг)	9,7	19,4	58,2	77,6	116,4	232,8
Вода для инъекции (всего) (мл)	1,0	2,0	6,0	8,0	12,0	24,0

Пример 10

Получение лекарственного средства, включающего (2R)-2-пропилоктановую кислоту и сульфит натрия

Сульфит натрия (24,0 г), гидроксид натрия (3,9 г) и (2R)-2-пропилоктановую кислоту (20,0 г) добавляют к воде для инъекции и к смеси дополнительно добавляют воду для инъекции, чтобы получить общий объем 400 мл. Смесь превращают в гомогенный раствор, затем фильтруют на стерилизующем фильтре (мембрана Durapore 0,22 мкм) и образовавшийся раствор (1 мл, 2 мл, 6 мл, 8 мл, 12 мл и 24 мл) загружают в пластиковые пузырьки CZ. Пузырьки закрывают резиновыми пробками, плотно герметизируют алюминиевыми крышками и затем выдерживают в автоклаве (123°С, 15 мин). Таким образом, получают лекарственные средства, описанные ниже в таблице 10. Каждое лекарственное средство в растворенном состоянии является прозрачным и бесцветным, и его рН находится в диапазоне 8,4-9,0.

Таблица 10
	Препарат
55	56	57	58	59	60
(2R)-2-Пропилоктановая кислота (мг)	50	100	300	400	600	1200
Сульфит натрия (мг)	60	120	360	480	720	1440
Гидроксид натрия (мг)	9,7	19,4	58,2	77,6	116,4	232,8
Вода для инъекции (всего) (мл)	1,0	2,0	6,0	8,0	12,0	24,0

Пример 11

Получение лекарственного средства, включающего (2R)-2-пропилоктановую кислоту, гидросульфит натрия и гидроксид натрия

Гидросульфит натрия (20,0 г), гидроксид натрия (4,12 г) и (2R)-2-пропилоктановую кислоту (20,0 г) добавляют к воде для инъекции и к смеси дополнительно добавляют воду для инъекции, чтобы получить общий объем 400 мл. Смесь превращают в гомогенный раствор, затем фильтруют через стерилизующий фильтр (мембрана Durapore 0,22 мкм) и образовавшийся раствор (1 мл, 2 мл, 6 мл, 8 мл, 12 мл и 24 мл) загружают в ампулы типа I плюс. Ампулы герметизируют, выдерживают в автоклаве (123°С, 15 мин) и таким образом получают лекарственные средства, описанные ниже в таблице 11. Каждое лекарственное средство в растворенном состоянии является прозрачным и бесцветным, и его рН находится в диапазоне 8,4-9,0.

Таблица 11
	Препарат
61	62	63	64	65	66
(2R)-2-Пропилоктановая кислота (мг)	50	100	300	400	600	1200
Гидросульфит натрия (мг)	50	100	300	400	600	1200
Гидроксид натрия (мг)	10,3	20,6	61,8	82,4	123,6	247,2
Вода для инъекции (всего) (мл)	1,0	2,0	6,0	8,0	12,0	24,0

Ссылочный пример 1

Получение лекарственного средства, включающего (2R)-2-пропилоктановую кислоту и трис(гидроксиметил)аминометан

Трис(гидроксиметил)аминометан (26,0 г) и (2R)-2-пропилоктановую кислоту (20,0 г) добавляют к воде для инъекции и к смеси дополнительно добавляют воду для инъекции, чтобы получить общий объем 400 мл. Смесь превращают в гомогенный раствор, затем фильтруют на стерилизующем фильтре (мембрана Durapore 0,22 мкм) и образовавшийся раствор (1 мл, 2 мл, 6 мл, 8 мл, 12 мл и 24 мл) загружают в ампулы Silicoat. Ампулы герметизируют и таким образом получают лекарственные средства, описанные ниже в таблице 12. Каждое лекарственное средство в растворенном состоянии является прозрачным и бесцветным, и его рН находится в диапазоне 8,4-9,0.

Таблица 12
	Препарат
67	68	69	70	71	72
(2R)-2-Пропилоктановая кислота (мг)	50	100	300	400	600	1200
Трис(гидроксиметил)аминометан (мг)	80	160	480	640	960	1920
Вода для инъекции (всего) (мл)	1,0	2,0	6,0	8,0	12,0	24,0

Пример 12

Получение лекарственного средства, включающего натриевую соль (2R)-2-пропилоктановой кислоты и динатрийгидрофосфат

Додекагидрат динатрийгидрофосфата (33,4 г) и натриевую соль (2R)-2-пропилоктановой кислоты (22,4 г) добавляют к воде для инъекции и к смеси дополнительно добавляют воду для инъекции, чтобы получить общий объем 400 л. Смесь превращают в гомогенный раствор, затем фильтруют на стерилизующем фильтре (мембрана Durapore 0,22 мкм) и образовавшийся раствор (1 мл, 2 мл, 6 мл, 8 мл, 12 мл и 24 мл) загружают в пластиковые пузырьки (изготовленные из полипропилена). Пузырьки закрывают резиновыми пробками, плотно герметизируют алюминиевыми крышками и затем выдерживают в автоклаве (123°С, 15 мин). Таким образом получают лекарственные средства, описанные ниже в таблице 13. Каждое лекарственное средство в растворенном состоянии является прозрачным и бесцветным, и его рН находится в диапазоне 8,4-9,0.

Таблица 13
	Препарат
73	74	75	76	77	78
Натриевая соль (2R)-2-пропилоктановой кислоты (мг)	55,9	111,8	335,4	447,2	670,8	1341,6
Додекагидрат динатрийгидрофосфата (мг)	83,4	166,8	500,4	667,2	1000,8	2001,6
Вода для инъекции (всего) (мл)	1,0	2,0	6,0	8,0	12,0	24,0

Пример 13

Получение лекарственного средства, включающего (2R)-2-пропилоктановую кислоту, динатрийгидрофосфат и гидроксид натрия-3

Додекагидрат динатрийгидрофосфата (8,0 кг), гидроксид натрия (1,03 кг) и (2R)-2-пропилоктановую кислоту (5,0 кг) добавляют к воде для инъекции и к смеси дополнительно добавляют воду для инъекции, чтобы получить общий объем 100 л. Смесь превращают в гомогенный раствор, затем фильтруют на стерилизующем фильтре (мембрана Durapore 0,22 мкм) и образовавшийся раствор (1 мл, 4 мл, 8 мл и 20 мл) загружают в пластиковые ампулы (изготовленные из полипропилена) с формованием (выдувная герметизация). Ампулы затем выдерживают в автоклаве (123°С, 15 мин) и таким образом получают лекарственные средства, описанные ниже в таблице 14. Каждое лекарственное средство в растворенном состоянии является прозрачным и бесцветным, и его рН находится в диапазоне 8,4-9,0.

Таблица 14
	Препарат
79	80	81	82
(2R)-2-Пропилоктановая кислота (мг)	50	200	400	1000
Додекагидрат динатрийгидрофосфата (мг)	80	320	640	1600
Гидроксид натрия (мг)	10,3	41,2	82,4	206,0
Вода для инъекции (всего) (мл)	1,0	4,0	8,0	20,0

Пример 14

Получение лекарственного средства, включающего (2R)-2-пропилоктановую кислоту, динатрийгидрофосфат и гидроксид натрия-4

Додекагидрат динатрийгидрофосфата (8,0 кг), гидроксид натрия (1,03 кг) и (2R)-2-пропилоктановую кислоту (5,0 кг) добавляют к воде для инъекции и к смеси дополнительно добавляют воду для инъекции, чтобы получить общий объем 100 л. Смесь превращают в гомогенный раствор, затем фильтруют на стерилизующим фильтре (мембрана Durapore 0,22 мкм) и образовавшийся раствор (1 мл, 4 мл, 8 мл и 20 мл) загружают в пластиковые ампулы (изготовленные из полипропилена) с формованием (выдувная герметизация). Таким образом получают лекарственные средства, описанные ниже в таблице 15. Каждое лекарственное средство в растворенном состоянии является прозрачным и бесцветным, и его рН находится в диапазоне 8,4-9,0.

Таблица 15
	Препарат
83	84	85	86
(2R)-2-Пропилоктановая кислота (мг)	50	200	400	1000
Додекагидрат динатрийгидрофосфата (мг)	80	320	640	1600
Гидроксид натрия (мг)	10,3	41,2	82,4	206,0
Вода для инъекции (всего) (мл)	1,0	4,0	8,0	20,0

Пример 15

Получение лекарственного средства, включающего (2R)-2-пропилоктановую кислоту, динатрийгидрофосфат и гидроксид натрия-5

Додекагидрат динатрийгидрофосфата (8,0 кг) и (2R)-2-пропилоктановую кислоту (5,0 кг) добавляют к воде для инъекции и к смеси добавляют подходящее количество гидроксида натрия, чтобы регулировать рН смеси до 8,4-9,0 и к смеси дополнительно добавляют воду для инъекции, чтобы получить общий объем 100 л. Смесь превращают в гомогенный раствор, затем фильтруют на стерилизующем фильтре (мембрана Durapore 0,22 мкм) и образовавшийся раствор (1 мл, 4 мл, 8 мл и 20 мл) загружают в пластиковые ампулы (изготовленные из полипропилена) с формованием (выдувная герметизация). Эти ампулы выдерживают в автоклаве (123°С, 15 мин) и таким образом получают лекарственные средства, описанные ниже в таблице 16. Каждое лекарственное средство в растворенном состоянии является прозрачным и бесцветным, и его рН находится в диапазоне 8,4-9,0.

Таблица 16
	Препарат
87	88	89	90
(2R)-2-Пропилоктановая кислота (мг)	50	200	400	1000
Додекагидрат динатрийгидрофосфата (мг)	80	320	640	1600
Гидроксид натрия (для регулирования рН до 8,4-9,0)	Подходящее количество	Подходящее количество	Подходящее количество	Подходящее количество
Вода для инъекции (всего) (мл)	1,0	4,0	8,0	20,0

Пример 16

Получение лекарственного средства, включающего (2R)-2-пропилоктановую кислоту, динатрийгидрофосфат и гидроксид натрия-6

Додекагидрат динатрийгидрофосфата (8,0 кг) и (2R)-2-пропилоктановую кислоту (5,0 кг) добавляют к воде для инъекции и к смеси добавляют подходящее количество гидроксида натрия, чтобы регулировать рН смеси до 8,4-9,0, и к смеси дополнительно добавляют воду для инъекции, чтобы получить общий объем 100 л. Смесь превращают в гомогенный раствор, затем фильтруют на стерилизующем фильтре (мембрана Durapore 0,22 мкм) и образовавшийся раствор (1 мл, 4 мл, 8 мл и 20 мл) загружают в пластиковые ампулы (изготовленные из полиэтилена) с формованием (выдувная герметизация). Таким образом получают лекарственные средства, описанные ниже в таблице 17. Каждое лекарственное средство в растворенном состоянии является прозрачным и бесцветным.

Таблица 17
	Препарат
91	92	93	94
(2R)-2-Пропилоктановая кислота (мг)	50	200	400	1000
Додекагидрат динатрийгидрофосфата (мг)	80	320	640	1600
Гидроксид натрия (для регулирования рН до 8,4-9,0)	Подходящее количество	Подходящее количество	Подходящее количество	Подходящее количество
Вода для инъекции (всего) (мл)	1,0	4,0	8,0	20,0

Пример 17

Получение лекарственного средства, включающего (2R)-2-пропилоктановую кислоту, динатрийгидрофосфат и гидроксид натрия-7

Додекагидрат динатрийгидрофосфата (8,0 кг) и (2R)-2-пропилоктановую кислоту (5,0 кг) добавляют к воде для инъекции и к смеси добавляют подходящее количество гидроксида натрия для регулирования рН смеси до 8,4-9,0, и к смеси дополнительно добавляют воду для инъекции, чтобы получить общий объем 100 л. Смесь превращают в гомогенный раствор, затем фильтруют через стерилизующий фильтр (мембрана Durapore 0,22 мкм) и образовавшийся раствор (1 мл, 4 мл, 8 мл и 20 мл) загружают в пластиковые шприцы (изготовленные из циклического полиолефина) с формованием (выдувная герметизация). Эти шприцы выдерживают в автоклаве (123°С, 20 мин) и таким образом получают лекарственные средства, описанные ниже в таблице 18. Каждое лекарственное средство в растворенном состоянии является прозрачным и бесцветным.

Таблица 18
	Препарат
95	96	97	98
(2R)-2-Пропилоктановая кислота (мг)	50	200	400	1000
Додекагидрат динатрийгидрофосфата (мг)	80	320	640	1600
Гидроксид натрия (для регулирования рН до 8,4-9,0)	Подходящее количество	Подходящее количество	Подходящее количество	Подходящее количество
Вода для инъекции (всего) (мл)	1,0	4,0	8,0	20,0

Пример 18

Получение лекарственного средства, включающего (2R)-2-пропилоктановую кислоту, динатрийгидрофосфат и гидроксид натрия-8

Додекагидрат динатрийгидрофосфата (8,0 кг), гидроксид натрия (1,06 кг) и (2R)-2-пропилоктановую кислоту (5,0 кг) добавляют к воде для инъекции и к смеси дополнительно добавляют воду для инъекции, чтобы получить общий объем 100 л. Смесь превращают в гомогенный раствор, затем фильтруют через стерилизующий фильтр (мембрана Durapore 0,22 мкм) и образовавшийся раствор (1 мл, 4 мл, 8 мл и 20 мл) загружают в пластиковые ампулы (изготовленные из полиэтилена) с формованием (выдувная герметизация). Таким образом, получают лекарственные средства, описанные ниже в таблице 19. Каждое лекарственное средство в растворенном состоянии является прозрачным и бесцветным, и его рН находится в диапазоне 8,4-9,0.

Таблица 19
	Препарат
99	101	102	103
(2R)-2-Пропилоктановая кислота (мг)	50	200	400	1000
Додекагидрат динатрийгидрофосфата (мг)	80	320	640	1600
Гидроксид натрия (мг)	10,6	42,4	84,8	212
Вода для инъекции (всего) (мл)	1,0	4,0	8,0	20,0

Пример 19

Получение лекарственного средства, включающего (2R)-2-пропилоктановую кислоту, динатрийгидрофосфат и гидроксид натрия-9

Додекагидрат динатрийгидрофосфата (8,0 кг), гидроксид натрия (1,06 кг) и (2R)-2-пропилоктановую кислоту (5,0 кг) добавляют к воде для инъекции и к смеси дополнительно добавляют воду для инъекции, чтобы получить общий объем 100 л. Смесь превращают в гомогенный раствор, затем фильтруют на стерилизующем фильтре (мембрана Durapore 0,22 мкм) и образовавшийся раствор (1 мл, 4 мл, 8 мл и 20 мл) загружают в пластиковые ампулы (изготовленные из полипропилена) с формованием (выдувная герметизация). Эти ампулы выдерживают в автоклаве (123°С, 15 мин) и таким образом получают лекарственные средства, описанные ниже в таблице 20. Каждое лекарственное средство в растворенном состоянии является прозрачным и бесцветным, и его рН находится в диапазоне 8,4-9,0.

Таблица 20
	Препарат
104	105	106	107
(2R)-2-Пропилоктановая кислота (мг)	50	200	400	1000
Додекагидрат динатрийгидрофосфата (мг)	80	320	640	1600
Гидроксид натрия (мг)	10,6	42,4	84,8	212
Вода для инъекции (всего) (мл)	1,0	4,0	8,0	20,0

Пример 20

Получение лекарственного средства, включающего (2R)-2-пропилоктановую кислоту, динатрийгидрофосфат и гидроксид натрия-10

Додекагидрат динатрийгидрофосфата (8,0 кг), гидроксид натрия (1,06 кг) и (2R)-2-пропилоктановую кислоту (5,0 кг) добавляют к воде для инъекции и к смеси дополнительно добавляют воду для инъекции, чтобы получить общий объем 100 л. Смесь превращают в гомогенный раствор, затем фильтруют на стерилизующем фильтре (мембрана Durapore 0,22 мкм) и образовавшийся раствор (1 мл, 4 мл, 8 мл и 20 мл) загружают в пластиковые ампулы (изготовленные из полипропилена) с формованием (выдувная герметизация). Эти ампулы выдерживают в автоклаве (123°С, 15 мин) и таким образом получают лекарственные средства, описанные ниже в таблице 21. Каждое лекарственное средство в растворенном состоянии является прозрачным и бесцветным, и его рН находится в диапазоне 8,4-9,0.

Таблица 21
	Препарат
108	109	110	111
(2R)-2-Пропилоктановая кислота (мг)	50	200	400	1000
Додекагидрат динатрийгидрофосфата (мг)	80	320	640	1600
Гидроксид натрия (мг)	10,6	42,4	84,8	212
Вода для инъекции (всего) (мл)	1,0	4,0	8,0	20,0

Пример 21

Подтверждение образования мицелл

(1) Получение раствора (2R)-2-пропилоктановой кислоты

(2R)-2-Пропилоктановую кислоту (5,0 г) и додекагидрат тринатрийфосфата (9,18 г) добавляют к воде для инъекции и к смеси дополнительно добавляют воду для инъекции, чтобы получить общий объем 100 мл. Смесь превращают в гомогенный раствор, затем разбавляют водой для инъекции с получением водных растворов, имеющих концентрации (2R)-2-пропилоктановой кислоты 20 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл и 50 мг/мл соответственно.

(2) Получение раствора судана III

Растворимый в жирах краситель судан III (приблизительно 100 мг) добавляют к этанолу (50 мл), смесь подвергают обработке ультразвуком и затем фильтрованию на мембране 0,45 мкм. Таким образом, получают раствор судана III.

(3) Подтверждение образования мицелл

В колбу (spitz), изготовленную из стекла, добавляют раствор судана III, полученный в указанном выше (2) (400 мкл), и этанол выпаривают. В полученный раствор добавляют каждый из растворов (2R)-2-пропилоктановой кислоты различной концентрации, полученных в вышеуказанном (1), смесь подвергают обработке ультразвуком и перемешивают. Затем образовавшуюся смесь оставляют при комнатной температуре на день и затем центрифугируют (3000 об/мин, 15 мин). Поглощение супернатанта измеряют при длине волны 502 нм.

В результате было обнаружено, что поглощение повышалось с концентрацией при концентрации 20 мг/мл или выше и образование мицелл имело место приблизительно около 20 мг/мл. Один пример показан на фиг.1

Пример 22

Получение натриевой соли (2R)-2-пропилоктановой кислоты

К раствору в этаноле (24,3 мл) (2R)-2-пропилоктановой кислоты (4,647 г) при 0°С добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (24,3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрируют, получая натриевую соль (2R)-2-пропилоктановой кислоты (4,93 г), имеющую следующие свойства:

ТСХ: Rf 0,34 (н-гексан:этилацетат=4:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 2,26-2,08 (1Н, м), 1,63-1,12 (14Н, м), 0,95-0,82 (6Н, м);

ИК (KBr): 3431, 2959, 2930, 2858, 1553, 1459, 1415, 1378, 1114, 725 см^-1.

Диаграмма ИК-спектра абсорбции, полученная при измерении продукта, представлена на фиг.2.

Кроме того, данные ИК-спектра поглощения для (2R)-2-пропилоктановой кислоты, используемой в качестве исходного вещества, были следующими. Диаграмма представлена на фиг.3. ИК (неразбавленная кислота): 2959, 2932, 2860, 1708, 1466, 1419, 1380, 1290, 1255, 1217, 1112, 944 см^-1.

Промышленная применимость

Лекарственное средство настоящего изобретения является лекарственным средством, включающим (2R)-2-пропилоктановую кислоту с высокой концентрацией, которое можно изготовить в виде инъекции (2R)-2-пропилоктановой кислоты с использованием растворяющей жидкости и/или разбавляющей жидкости во время применения. Лекарственное средство настоящего изобретения является превосходным предшественником инъекции, который: (1) является устойчивым к колебаниям рН, (2) не мутнеет при изготовлении из него инъекции и (3) не образует нерастворимый allotrio. Оно также является полезным в качестве лекарственного средства.

1. Лекарственное средство в виде продукта-предшественника инъекции для получения жидкой инъецируемой композиции, в качестве агента для профилактики и/или лечения нейродегенеративных заболеваний, нервных нарушений или заболеваний, для которых требуется регенерация нервов, включающее эффективное количество (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли и от 1 до 5 эквивалентов основного иона металла в расчете на 1 эквивалент (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли, которое включает соль металла, выбранную из соли металла фосфорной кислоты, соли металла угольной кислоты и соли металла сернистой кислоты, и необязательно дополнительно включает гидроксид металла в качестве источника(ов) основного иона металла.

2. Лекарственное средство по п.1, которое является жидкостью.

3. Лекарственное средство по п.1, которое является полутвердым.

4. Лекарственное средство по п.2, которое представляет собой жидкость, являющуюся водной дисперсией мицелл.

5. Лекарственное средство по п.1, которое включает соль металла, выбранную из тринатрийфосфата, динатрийгидрофосфата, натрийдигидрофосфата, карбоната натрия, гидрокарбоната натрия, сульфит натрия, гидросульфита натрия, трикалийфосфата, дикалийгидрофосфата, калийдигидрофосфата, карбоната калия, гидрокарбоната калия, сульфита калия и гидросульфита калия, и необязательно дополнительно включает гидроксид натрия и/или гидроксид калия в качестве источника(ов) основного иона металла.

6. Лекарственное средство по п.5, где источником основного иона металла является (1) тринатрийфосфат, (2) динатрийгидрофосфат и гидроксид натрия или (3) натрийдигидрофосфат и гидроксид натрия.

7. Лекарственное средство по п.2, которое имеет рН от 7,0 до 12,0.

8. Лекарственное средство по п.7, которое имеет рН от 8,4 до 9,0.

9. Лекарственное средство по п.1, которое включает от 1 до 5 эквивалентов основного иона натрия в расчете на 1 эквивалент (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли, включает, натриевую соль, выбранную из натриевой соли фосфорной кислоты и натриевой соли угольной кислоты, и необязательно дополнительно включает гидроксид натрия в качестве источника(ов) ионов натрия; и имеет рН от 8,4 до 9,0.

10. Лекарственное средство по п.1, где солью (2R)-2-пропилоктановой кислоты является соль натрия или соль основной природной аминокислоты.

11. Лекарственное средство по п.2, которое включает от 2,5 до 100 мг (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли на мл.

12. Лекарственное средство по п.1, которое заполняют в пластиковый контейнер, стеклянный контейнер, внутренняя поверхность которого покрыта силиконом, или стеклянный контейнер, внутренняя поверхность которого является поверхностью, покрытой диоксидом кремния.

13. Лекарственное средство по п.1, которое получено растворением (2R)-2-пропилоктановой кислоты в водном растворе, включающем от 1 до 5 эквивалентов основного иона металла в расчете на 1 эквивалент (2R)-2-пропилоктановой кислоты.

14. Способ получения лекарственного средства, включающего (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль и основной ион металла, который включает растворение (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли, соли металла, выбранного из соли металла фосфорной кислоты, соли металла угольной кислоты и соли металла сернистой кислоты и, необязательно, гидроксида металла в воде, с получением раствора, включающего от 2,5 до 1-00 мг/мл (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли и имеющего рН от 8,4 до 9,0, и заполнение полученным раствором пластикового контейнера или стеклянного контейнера, внутренняя поверхность которого является поверхностью, обработанной диоксидом кремния, с последующей стерилизацией паром высокого давления.

15. Способ применения основного иона металла, включающий приготовление от 1 до 5 эквивалентов основного иона металла, источником которого является соль металла, выбранная из соли металла фосфорной кислоты, соли металла угольной кислоты и соли металла сернистой кислоты, и необязательно дополнительно гидроксида металла в расчете на 1 эквивалент (2R)-2-пропилоктановой кислоты, и воды в качестве растворителя и смешивание (2R)-2-пропилоктановой кислоты с водой в присутствии основного иона металла, для растворения тем самым (2R)-2-пропилоктановой кислоты в воде.

16. Лекарственное средство в виде продукта-предшественника инъекции для получения жидкой инъецируемой композиции, в качестве агента для профилактики и/или лечения нейродегенеративных заболеваний, нервных нарушений или заболеваний, для которых требуется регенерация нервов, включающее на мл, 50 мг (2R)-2-пропилоктановой кислоты и 80 мг додекагидрата динатрийгидрофосфата и гидроксида натрия в качестве источника основного иона металла, и которое является жидкостью, содержащей воду, имеющей рН от 7,0 до 12,0.

17. Лекарственное средство по п.16, которое имеет рН от 8,4 до 9,0.

18. Контейнер, изготовленный из пластика, который заполняют 4 мл, 8 мл или 20 мл лекарственного средства по п.16.

19. Контейнер по п.18, который является ампулой, изготовленной из полиэтилена или полипропилена, или шприцем, изготовленным из циклического полиолефина.

20. Лекарственное средство в виде продукта-предшественника инъекции для получения жидкой инъецируемой композиции, в качестве агента для профилактики и/или лечения нейродегенеративных заболеваний, нервных нарушений или заболеваний, для которых требуется регенерация нервов, включающее в эффективном количестве (2R)-2-пропилоктановую кислоту и от 1 до 5 эквивалентов основного иона натрия на 1 эквивалент (2R)-2-пропилоктановой кислоты, которое включает динатрийгидрофосфат и гидроксид натрия в качестве источников основного иона натрия и имеет рН от 8,4 до 9,0.

21. Лекарственное средство по п.20, которое заполняют в ампулу, изготовленную из полиэтилена или полипропилена, или в шприц, изготовленный из циклического полиолефина.

Изобретение относится к новым производным нафталина формулы I , а также к их фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с модулированием Н-3 рецепторов.

Композиции и способы лечения неврологических нарушений // 2387453

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения неврологических нарушений, обусловленных амилоидными отложениями. .

Способ лечения перинатального поражения центральной нервной системы у новорожденных в критическом состоянии // 2387369

Изобретение относится к медицине, а именно к неонатологии, и может быть использовано при лечении новорожденных, находящихся на ИВЛ в критическом состоянии, обусловленном перинатальным поражением центральной нервной системы.

Селективные ингибиторы бутирилхолинэстеразы // 2386627

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) где А, В представляют собой С; D выбирают из N; Х выбирают из -CRaRb-, -O-; Y выбирают из О; Z1 и Z2 независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила, имеющего от 1 до 8 атомов, R1-R4 независимо выбирают из водорода или галогена; R5-R16 независимо представляют собой водород; где Ra и Rb независимо представляют собой водород; n равен 1-3; m равен 0 или 1; к равен 2; или к его фармацевтически приемлемым солям или сольватам.

Производные пирролопиримидина и пирролопиридина, замещенные циклической аминогруппой как антагонисты crf // 2385321

Изобретение относится к новым производным пирролопиримидина и пирролопиридина общей формулы (I), замещенным циклической аминогруппой (II), или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами антагониста CRF.

Замещенные 2-амино-3-сульфонил-тетрагидро-пиразоло[1,5-a]пиридо-пиримидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения // 2384581

Изобретение относится к новым антагонистам серотониновых 5-НТ6 рецепторов - замещенным 2-амино-3-сульфонил-6,7,8,9-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидинам общей формулы 1 и замещенным 2-амино-3-сульфонил-5,6,7,8-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-d]пиримидинам общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, способу их получения и фармацевтическим композициям, лекарственным средствам и способу лечения.

Бензо[d] изоксазол-3-ольные ингибиторы daao // 2384574

Средство и способ профилактики и лечения пациентов с болезнью альцгеймера // 2384343

Изобретение относится к области медицины, к средствам профилактики и лечения пациентов с болезнью Альцгеймера. .

6-циклилметил-и 6-алкилметил-замещенные пиразолопиримидины, обладающие свойствами ингибитора pde9a // 2383546

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора PDE9A. .

Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций этилметилгидроксипиридина сукцината и пиридоксина, способ ее получения и способ лечения // 2383331

Изобретение относится к области медицины и фармации, конкретно к комбинации этилметилгидроксипиридина сукцината, пиридоксина и янтарной кислоты для профилактики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой и/или нервной системы, артериальной гипертензии, к способу ее получения и к способу лечения.

Жидкая водная фармацевтическая композиция, содержащая полипептид фактора vii // 2388460

Изобретение относится к медицине и касается жидких водных фармацевтических композиций, содержащих полипептиды фактора VII вместе с стабилизирующим агентом, способа получения и применения таких композиций, а также контейнера, содержащего такую композицию, и применения таких композиций для лечения синдрома, зависимого от фактора VII.

Средство и способ профилактики и лечения пациентов с болезнью альцгеймера // 2384343

Фармацевтический раствор мелоксикама и глицина, способ его получения и способ лечения // 2383344

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к фармацевтическому раствору мелоксикама для парентерального введения в терапевтически эффективном количестве для лечения ревматоидного артрита, остеоартрита, артроза, воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, сопровождающихся болевым синдромом, содержащему мелоксикам и фармацевтически приемлемые эксципиенты и вспомогательные вещества, отличающемуся тем, что дополнительно содержит глицин при количественном соотношении мелоксикама и глицина 0,05-0,2 мас.%: 0,05-0,1 мас.% соответственно.

Фармацевтические композиции в виде раствора, содержащие 17-aag // 2382643

Изобретение относится к области фармацевтики и касается композиции в виде раствора, который содержит 17-AAG в количестве вплоть до 15 мг/мл, растворенный в носителе, содержащем (i) первый компонент, представляющий собой этанол, в количестве приблизительно от 40 до приблизительно 60 об.%; (ii) второй компонент, представляющий собой полиэтоксилированное касторовое масло, в количестве приблизительно от 15 до приблизительно 50 об.%; и (iii) третий компонент, выбранный из группы, которая состоит из пропиленгликоля, ПЭГ 300, ПЭГ 400, глицерина и их сочетаний, в количестве приблизительно от 20 до приблизительно 30 об.% Изобретение позволяет получать устойчивую фармацевтическую композицию в виде раствора, который при разбавлении водой для инъекций («WFI») является приемлемым для внутривенного введения.

Композиция сиропа, включающая дексибупропен в качестве активного ингредиента, и способ ее получения // 2382636

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической промышленности, и касается композиции сиропа дексибупрофена, включающей дексибупрофен ((S)-ибупрофен) со средним размером частиц от 10 до 300 мкм в качестве активного ингредиента, которая не содержит глицерин, имеет вязкость от 500 до 3000 сП и рН от 3,0 до 6,0 и проявляет повышенную безопасность, постоянную эффективность и улучшенный вкус.

Фармацевтический препарат, включающий антитело против рецептора egf // 2381036

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, и касается водного фармацевтического препарата, включающего терапевтически эффективное количество цетуксимаба или EMD 72000, или один из соответствующих мышиных, гуманизированных или химерных аналогов антитела, буфер с рН 5,2 до рН 6,0, аминокислоту, выбранную из группы, которая включает L-аргинин, глицин и L-метионин, а также поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, включающей эфир жирной кислоты полиэтиленсорбита и сополимер полиоксиэтилена-полиоксипропилена при условии, что он не содержит сахара.

Фармацевтическая композиция для лечения сосудистых осложнений диабета и диабетической полинейропатии // 2381034

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии и диабетологии, а именно к профилактике и лечению ангиопатий и нейропатий при сахарном диабете. .

Средство для профилактики и лечения фурункулов и фурункулеза людей // 2377979

Изобретение относится к медицине и фармакологии, в частности к расширению арсенала средств для профилактики и лечения фурункулов и фурункулеза у людей. .

Средство для ухода за областью периферических суставов и позвоночника // 2376011

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию средства с активным трансдермальным переносом хондропротекторов для ухода за областью суставов при остеоартрозе (артрозе), остеохондрозе позвоночника, травмах суставов в посттравматическом периоде, для предупреждения возрастных и травматических дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов на основе природных растительных компонентов.

Фармацевтические композиции, содержащие zd6474 // 2383343