Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина



Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина

Владельцы патента RU 2388751:

АМР ТЕКНОЛОДЖИ, ИНК. (US)
БРИСТОЛЬ-МЕЙЕРЗ СКВИББ КОМПАНИ (US)

Изобретение относится к новым соединениям формулы I:

где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации; Х означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, индазолила, индолила, бензооксазолила, бензотиазолила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, 2Н-хроменила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещен заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14; R1 означает Н, C16-алкил, С36-циклоалкил, C13-алкил, замещенный OR11, -NR9R10 или -CN; R2 означает Н, C16-алкил, или гем-диметил; R3 означает Н, -OR11, C16-алкил или галоген; R4 означает Н, галоген, -OR11, -CN, C16-алкил, C16-алкил, замещенный -NR9R10, С36-циклоалкил, замещенный -NR9R10, C(O)R12; или R4 означает морфолинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пирролил, изоксазолил, пирролидинил, пиперазинил, 2-оксо-2Н-пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, хиноксалинил, которые необязательно замещены заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14; R5 означает Н или C16-алкил; R6 означает Н, C16-алкил или -OR11; R7 означает Н; R8 означает Н, -OR9, C16-алкил, -CN; R9 означает Н или C1-C4-алкил; R10 означает Н или С14-алкил; или R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин; R11 означает Н, С14-алкил; R12 означает С14-алкил; R14 в каждом случае независимо выбирают из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -OR11, -NR11R12, C16-алкила, который необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C13-алкила, арила; или к их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, к способу получения соединений формулы I, а также к способу лечения расстройства. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью избирательных ингибиторов обратного захвата норэпинефрина, допамина, серотонина. 5 н. и 85 з.п. ф-лы, 10 табл.

 

Настоящая заявка притязает на приоритет по предварительной заявке на выдачу патента США с регистрационным No. 60/588448, поданной 15 июля 2004, которая включена в данное описании в виде ссылки в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям 4-замещенных бициклическими карбоциклами и гетероциклами производных тетрагидроизохинолина, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, способам применения таких соединений для лечения различных неврологических и психических расстройств и для комбинированной терапии.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Хорошо известно, что нейромедиаторы, допамин (DA), норэпинефрин (NE) и серотонин (5-HT), регулируют ряд биологических процессов и что пониженные уровни DA, NE и 5-HT связаны с рядом неврологических расстройств и их физических проявлений. Значительные усилия были затрачены на разработку способов корректировки уровней указанных нейромедиаторов, чтобы получить требуемый фармакологический эффект. Предотвращение обратного захвата указанных нейромедиаторов в любой их комбинации из одного, двух или всех трех, вероятно, должно быть эффективным для лечения указанных расстройств. Доказано, что целенаправленное воздействие на белки переносчики допамина (DAT), переносчики норэпинефрина (NET) и переносчики серотонина (SERT) является эффективным способом повышения уровней соответствующих моноаминов.

Известно, что метилфенидат, который в настоящее время используют для лечения гиперактивного расстройства с дефицитом внимания (ADHD), является избирательным в отношении ингибирования DAT. В патенте США No. 5444070 описаны избирательные ингибиторы обратного захвата допамина в качестве средств лечения болезни Паркинсона и наркомании или злоупотребления лекарственными средствами, включая кокаин и амфетамины.

Также описаны избирательные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (NARI). Например, в патенте США No. 6352986 описаны способы лечения ADHD, расстройств, связанных с наркотической зависимостью, и расстройств, связанных с применением психоактивных веществ, с помощью ребоксетина. Кроме того, в настоящее время продается атомоксетин (Strattera®) в качестве избирательного ингибитора обратного захвата NET для ADHD.

Также показано, что применение избирательных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI) эффективно для лечения депрессивных расстройств. Сертралин, циталопрам и пароксетин являются хорошо известными примерами SSRI, используемыми для лечения таких расстройств, как депрессия, обсессивно-компульсивное расстройство и острые тревожные состояния с реакцией паники. Существует несколько известных трудностей в случае применения терапевтических средств класса SSRI, включая медленное начало действия, нежелательные побочные эффекты и существование значительной подгруппы популяции, которая не отвечает на терапию SSRI.

Избирательные ингибиторы обратного захвата DAT, NET и SERT также можно вводить совместно друг с другом или с другими лекарственными средствами. В патенте США No. 5532244 описано применение ингибиторов обратного захвата серотонина в комбинации с антагонистом серотонина-1A для лечения обсессивно-компульсивного расстройства, депрессии и ожирения. Применение ингибитора обратного захвата серотонина или норэпинефрина в комбинации с антагонистом рецептора нейрокинина-1 описано в патенте США No. 6121261 для лечения ADHD. В патенте США No. 4843071 описано применение ингибитора обратного захвата норэпинефрина в комбинации с предшественником норэпинефрина для лечения ожирения, наркомании или нарколепсии. В патенте США No. 6596741 описано применение ингибитора NE, DA или 5-HT либо с антагонистом рецептора нейрокинина-1, либо с антагонистом серотонина-1A для лечения широкого круга состояний.

Также полезно применение соединений, которые ингибируют одновременно один или несколько нейромедиаторов. Антидепрессантные качества двойного ингибитора обратного захвата NET и SERT дулоксетина описаны в европейском патенте No. 273658. Венлафаксин описан в патенте США No. 4535186 в качестве ингибитора обратного захвата NE и 5-HT для лечения депрессивных расстройств. В патенте США No. 6635675 описано применение двойного ингибитора обратного захвата NE и 5-HT милнаципрана для лечения синдрома хронической усталости и синдрома фибромиалгии. Кроме того, двойные ингибиторы обратного захвата NE и 5-HT описаны в патенте США No. 6136083 для лечения депрессии. Также известно, что соединения, которые ингибируют обратный захват NE, DA и 5-HT в различных соотношениях, специально не указанные в данном описании, также могут быть полезными.

Лечение заболеваний посредством ингибирования обратного захвата всех трех моноаминов, либо посредством комбинированной терапии, либо «тройными ингибиторами» также может иметь клинические преимущества. В международных публикациях PCT No. WO 03/101453 и WO 97/30997 описан класс соединений, которые являются активными против всех трех переносчиков моноаминов. К основным причинам для включения допамин-усиливающего компонента в антидепрессантную терапию относятся наблюдаемый дефицит допаминергической функции, успех комбинированной терапии агонистами допамина и традиционными антидепрессантами и повышенная чувствительность рецепторов допамина вследствие хронического введения антидепрессантов (Skolnick et al., Life Sciences 73: 3175-3179 (2003)). По существу предполагается, что ингибирующая активность против обратного захвата DA в дополнение к обратному захвату NE и 5-HT обеспечивает более быстрое начало антидепрессантного действия по сравнению с другими смешанными ингибиторами, которые являются избирательными в отношении NET и SERT по сравнению с DAT. Кроме того, в международной публикации PCT No. WO 03/049736 описана серия 4-замещенных пиперидинов, каждый из которых проявляет сходную активность против переносчиков DA, NE и 5-HT. Бицикло[2.2.1]гептаны (Axford et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 13: 3277-3280 (2003)) и азабицикло[3.1.0]гексаны (Skolnick et al., Eur. J. Pharm., 461: 99-104 (2003)) также описаны в качестве тройных ингибиторов трех переносчиков моноаминов.

В патенте США No. 3947456 описаны тетрагидроизохинолины, которые, как указано, применимы в качестве антидепрессантов. В патенте США No. 3666763 описано применение производных фенилтетрагидроизохинолина в качестве антидепрессантов и антигипотензивных средств. В заявке на выдачу патента Канады No. 2015114 описано применение производных фенилтетрагидроизохинолина в качестве антидепрессантов; соединения, описанные в указанной публикации, очевидно, являются неизбирательными в отношении обратного захвата норэпинефрина, серотонина и допамина. В заявке на выдачу патента Великобритании No. 2271566 описано применение производных фенилтетрагидроизохинолина в качестве средств против ВИЧ. В международной публикации PCT No. WO 98/40358 описано применение производных фенилтетрагидроизохинолина как полезных при лечении расстройств путей метаболизма глюкозы. В международной публикации PCT No. WO 97/36876 описано применение производных фенилтетрагидроизохинолина в качестве противоопухолевых средств. В международной публикации PCT No. WO 97/23458 также описаны 4-фенилзамещенные тетрагидроизохинолины в качестве лигандов рецептора NMDA, применимых в случае состояний, связанных с потерей нейронов. Фенилзамещенные тетрагидроизохинолины также описаны в Mondeshka et al., Il Farmaco 49: 475-481 (1994).

В патенте США No. 6579885 описано применение 7-арилзамещенных тетрагидроизохинолинов в качестве полезных средств для лечения расстройств, в которые вовлечена пониженная доступность серотонина, норэпинефрина или допамина. В Tupper et al., J. Heterocyclic Chem. 33: 1123-1129 (1996) описан синтез тетрагидроизохинолинов, замещенных 2- или 3-тиенильной группой в положении 4, в качестве возможных антагонистов допамина D1 и D2. В Prat et al., J. Heterocyclic Chem. 37: 767-771 (2000) описан синтез N-метил-4-пиридил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов, а также 2-пиридил- и 3-пиридил-аналогов, которые созданы в качестве потенциальных аналогов серотонина, но об их активности не сообщается. В Chandrasekhar et al., Tetrahedron Lett. 43: 1885-1888 (2002) описан синтез транс-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, однако не сообщается ни о применении, ни об активности. В Lopez et al., Tetrahedron 50: 9097-9106 (1994) описан синтез 2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)хинолин-3-ола, однако не сообщается ни о применении, ни об активности. В Uno et al., J. Heterocyclic Chem. 38: 341-346 (1991) описан синтез 1-этил-1'-пентафторэтил-1,2,3,4-тетрагидро[4,4']бис(изохинолина), однако не сообщается ни о применение, ни об активности.

Известно, что номифензин®, который является 4-фенилзамещенным производным тетрагидроизохинолина, ингибирует обратный захват нейронами допамина и других катехоламинов, и показана клиническая эффективность в случае ADHD. Однако длительное введение номифензина® приводило к смертельной иммунной гемолитической анемии у очень небольшого количества пациентов, что заставило производителя прекратить поставку указанного лекарственного средства на рынок. Таким образом, остается необходимость в разработке новых соединений, которые лечат ADHD, но не имеют серьезных побочных эффектов, связанных с номифензином® или назначаемыми в настоящее время психостимуляторами.

Настоящее изобретение относится к достижению указанных целей.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения согласно настоящему изобретению представлены химической структурой, определяемой формулой I:

Формула I

где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации;

X означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, индазолила, индолила, изоиндолила, индолизинила, бензоимидазолила, бензооксазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, имидазо[1,2-a]пиридинила, пиразоло[1,5-a]пиридинила, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, тиено[3,2-b]пиридинила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, тетрагидробензоциклогептенила, дигидробензотиофенила, дигидробензофуранила, индолинила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, 4H-хинолизинила, 9aH-хинолизинила, хиназолинила, циннолинила, фталазинила, хиноксалинила, бензо[1,2,3]триазинила, бензо[1,2,4]триазинила, 2H-хроменила, 4H-хроменила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14;

R1 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10;

R2 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил или C1-C6-галогеналкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10; или

R2 означает гем-диметил;

R3 означает H, галоген, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9;

R4 означает H, галоген, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9; или

R4 означает фенил, нафтил, инденил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, [1,2,4]триазинил, [1,3,5]триазинил, триазолил, фуранил, тиофенил, пиранил, индазолил, бензимидазолил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, изохинолинил, тиенил, имидазолил, тиазолил, бензтиазолил, пуринил, изотиазолил, индолил, пирролил, оксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридинил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинил или другие гетероциклы, необязательно замещенные заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14;

R5 и R6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, галогена, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила, C4-C7-циклоалкилалкила и фенила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9;

R7 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9; или

R7 означает гем-диметил;

R8 означает H, галоген, -OR9, -SR9, C1-C6-алкил, -CN или -NR9R10;

R9 и R10, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксиалкила, C3-C6-циклоалкила, C4-C7-циклоалкилалкила, -C(O)R13, фенила и бензила, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила и C1-C4-алкоксигруппы; или

R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидин, пирролидин, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин, тиоморфолин, [1,2]оксазинан, изоксазолидин или 2-оксо-2H-пиридин, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила и C1-C4-алкоксигруппы;

R11 означает H, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкоксиалкил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил, -C(O)R13, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C1-C4-алкилом, C1-C4-галогеналкилом или C1-C4-алкоксигруппой;

R12 означает H, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкоксиалкил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C1-C4-алкилом, C1-C4-галогеналкилом или C1-C4-алкоксигруппой; или

R11 и R12, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина при условии, что только одна комбинация из R9 и R10 или R11 и R12, взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина;

R13 означает C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил или фенил;

n равно 0, 1 или 2; и

R14 в каждом случае независимо выбран из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила, где C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил и C4-C7-циклоалкилалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10;

или их оксидом, или их фармацевтически приемлемой солью.

Соединения согласно настоящему изобретению также представлены химической структурой, определяемой формулой I:

Формула I

где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации;

X означает конденсированный ароматический бициклический карбоцикл или гетероцикл, необязательно замещенный заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14, при условии, что X ≠ изохинолинилу, нафтилу или фталимидилу;

R1 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10;

R2 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил или C1-C6-галогеналкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10; или

R2 означает гем-диметил;

R3 означает H, галоген, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9;

R4 означает H, галоген, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9; или

R4 означает фенил, нафтил, инденил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, [1,2,4]триазинил, [1,3,5]триазинил, триазолил, фуранил, тиофенил, пиранил, индазолил, бензимидазолил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, изохинолинил, тиенил, имидазолил, тиазолил, бензтиазолил, пуринил, изотиазолил, индолил, пирролил, оксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридинил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинил или другие гетероциклы, необязательно замещенные заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14;

R5 и R6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, галогена, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила, C4-C7-циклоалкилалкила и фенила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9;

R7 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9; или

R7 означает гем-диметил;

R8 означает H, галоген, -OR9, -SR9, C1-C6-алкил, -CN или -NR9R10;

R9 и R10, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксиалкила, C3-C6-циклоалкила, C4-C7-циклоалкилалкила, -C(O)R13, фенила и бензила, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила и C1-C4-алкоксигруппы; или

R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидин, пирролидин, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин, тиоморфолин, [1,2]оксазинан, изоксазолидин или 2-оксо-2H-пиридин, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила и C1-C4-алкоксигруппы;

R11 означает H, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкоксиалкил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил, -C(O)R13, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C1-C4-алкилом, C1-C4-галогеналкилом или C1-C4-алкоксигруппой;

R12 означает H, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкоксиалкил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C1-C4-алкилом, C1-C4-галогеналкилом или C1-C4-алкоксигруппой; или

R11 и R12, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина, при условии, что только одна комбинация из R9 и R10 или R11 и R12, взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина;

R13 означает C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил или фенил;

n равно 0, 1 или 2; и

R14 в каждом случае независимо выбран из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила, где C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил и C4-C7-циклоалкилалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10;

или их оксидом, или их фармацевтически приемлемой солью.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению представлены химической структурой, определяемой формулой I:

Формула I

где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации;

X означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, индазолила, индолила, изоиндолила, индолизинила, бензоимидазолила, бензооксазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, имидазо[1,2-a]пиридинила, пиразоло[1,5-a]пиридинила, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, тиено[3,2-b]пиридинила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, тетрагидробензоциклогептенила, дигидробензотиофенила, дигидробензофуранила, индолинила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, 4H-хинолизинила, 9aH-хинолизинила, хиназолинила, циннолинила, фталазинила, хиноксалинила, бензо[1,2,3]триазинила, бензо[1,2,4]триазинила, 2H-хроменила, 4H-хроменила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14; при условии, что: (1) когда X = нафтилу и R4 означает NH2 или OR11, R5 не может быть H либо (2) когда X = нафтилу и R5 = OR11, R4 не может быть H;

R1 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10;

R2 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил или C1-C6-галогеналкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10; или

R2 означает гем-диметил;

R3 означает H, галоген, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9;

R4 означает H, галоген, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9; или

R4 означает фенил, нафтил, инденил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, [1,2,4]триазинил, [1,3,5]триазинил, триазолил, фуранил, тиофенил, пиранил, индазолил, бензимидазолил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, изохинолинил, тиенил, имидазолил, тиазолил, бензтиазолил, пуринил, изотиазолил, индолил, пирролил, оксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридинил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинил или другие гетероциклы, необязательно замещенные заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14;

R5 и R6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, галогена, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила, C4-C7-циклоалкилалкила и фенила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9;

R7 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9; или

R7 означает гем-диметил;

R8 означает H, галоген, -OR9, -SR9, C1-C6-алкил, -CN или -NR9R10;

R9 и R10, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксиалкила, C3-C6-циклоалкила, C4-C7-циклоалкилалкила, -C(O)R13, фенила и бензила, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила и C1-C4-алкоксигруппы; или

R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидин, пирролидин, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин, тиоморфолин, [1,2]оксазинан, изоксазолидин или 2-оксо-2H-пиридин, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила и C1-C4-алкоксигруппы;

R11 означает H, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкоксиалкил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил, -C(O)R13, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C1-C4-алкилом, C1-C4-галогеналкилом или C1-C4-алкоксигруппой;

R12 означает H, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкоксиалкил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C1-C4-алкилом, C1-C4-галогеналкилом или C1-C4-алкоксигруппой; или

R11 и R12, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина, при условии, что только одна комбинация из R9 и R10 или R11 и R12, взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина;

R13 означает C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил или фенил;

n равно 0, 1 или 2; и

R14 в каждом случае независимо выбран из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила, где C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил и C4-C7-циклоалкилалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10;

или их оксидом, или их фармацевтически приемлемой солью.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединения формулы I:

Формула I

где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации;

X означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, индазолила, индолила, изоиндолила, индолизинила, бензоимидазолила, бензооксазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, имидазо[1,2-a]пиридинила, пиразоло[1,5-a]пиридинила, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, тиено[3,2-b]пиридинила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, тетрагидробензоциклогептенила, дигидробензотиофенила, дигидробензофуранила, индолинила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, 4H-хинолизинила, 9aH-хинолизинила, хиназолинила, циннолинила, фталазинила, хиноксалинила, бензо[1,2,3]триазинила, бензо[1,2,4]триазинила, 2H-хроменила, 4H-хроменила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14;

R1 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10;

R2 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил или C1-C6-галогеналкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10; или

R2 означает гем-диметил;

R3 означает H, галоген, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9;

R4 означает H, галоген, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9; или

R4 означает фенил, нафтил, инденил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, [1,2,4]триазинил, [1,3,5]триазинил, триазолил, фуранил, тиофенил, пиранил, индазолил, бензимидазолил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, изохинолинил, тиенил, имидазолил, тиазолил, бензтиазолил, пуринил, изотиазолил, индолил, пирролил, оксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридинил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинил или другие гетероциклы, необязательно замещенные заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14;

R5 и R6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, галогена, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила, C4-C7-циклоалкилалкила и фенила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9;

R7 означает H;

R8 означает H, галоген, -OR9, -SR9, C1-C6-алкил, -CN или -NR9R10;

R9 и R10, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксиалкила, C3-C6-циклоалкила, C4-C7-циклоалкилалкила, -C(O)R13, фенила и бензила, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила и C1-C4-алкоксигруппы; или

R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидин, пирролидин, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин, тиоморфолин, [1,2]оксазинан, изоксазолидин или 2-оксо-2H-пиридин, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила и C1-C4-алкоксигруппы;

R11 означает H, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкоксиалкил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил, -C(O)R13, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C1-C4-алкилом, C1-C4-галогеналкилом или C1-C4-алкоксигруппой;

R12 означает H, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкоксиалкил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C1-C4-алкилом, C1-C4-галогеналкилом или C1-C4-алкоксигруппой; или

R11 и R12, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина при условии, что только одна комбинация из R9 и R10 или R11 и R12, взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина;

R13 означает C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил или фенил;

n равно 0, 1 или 2; и

R14 в каждом случае независимо выбран из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила, где C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил и C4-C7-циклоалкилалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10. Способ заключается в обработке первого промежуточного соединения формулы XVIII:

Формула XVIII

восстановителем в условиях, эффективных для получения соединения продукта.

Результаты последних клинических исследований таких лекарственных средств, как дулоксетин, венлафаксин, атомоксетин и других, которые работают механистически посредством ингибирования обратного захвата переносчиком, представили доказательство того, что активность и избирательность являются важными факторами в продвижении к лекарственным средствам с повышенной эффективностью, улучшенным терапевтическим индексом и применимостью для лечения новых клинических показаний. Дулоксетин, ингибитор переносчиков обратного захвата с двойным действием, является избирательным ингибитором обратного захвата белка-переносчика серотонина («SERT») и белка-переносчика норэпинефрина («NET») (Sorbera et al., Drugs of the Future, 25(9): 907-916 (2000), публикация включена в данное описание в виде ссылки в полном объеме) и находится в стадии клинической разработки для лечения депрессии и недержания мочи при напряжении. В клинических испытаниях исследователи приписывают действие лекарственного средства на широкий спектр симптомов депрессии, которые включают эмоциональные и болевые физические симптомы, а также состояние тревожности, двойному ингибированию обратного захвата как серотонина, так и норэпинефрина. Сообщалось, что венлафаксин, который по сообщениям также является избирательным ингибитором обратного захвата серотонина и норэпинефрина (класс SNRI), имеет более быстрое начало действия. Это было недостатком антидепрессантов первого поколения, т.е. избирательных ингибиторов обратного захвата серотонина одного механизма действия (класс SSRI). В случае Prozac®, прототипа лекарственного средства данного класса, может требоваться четыре недели или больше, чтобы наступило действие полной антидепрессантной активности.

Атомоксетин (Strattera®) недавно одобрен для лечения гиперактивного расстройства с дефицитом внимания (ADHD). Атомоксетин является избирательным ингибитором переносчика обратного захвата норэпинефрина. В отличие от Ritalin®, одного из наиболее часто используемых лекарственных средств для лечения ADHD, атомоксетин обладает небольшой или не обладает активностью по отношению к переносчику допамина. В результате атомоксетин имеет преимущество, состоящее в том, что он не входит в реестр ограниченных в обращении веществ, так как существует минимальная возможность возникновения к нему наркотической зависимости.

Сходным образом с более новыми клиническими средствами, подобными атомоксетину, дулоксетину и венлафаксину, соединения согласно настоящему изобретению могут обладать повышенной эффективностью по отношению к более широкому кругу симптомов депрессии. Соединения согласно настоящему изобретению также могут обладать более быстрым началом действия при лечении заболеваний ЦНС, подобных депрессии. Кроме обеспечения повышенной эффективности соединения согласно настоящему изобретению также могут проявлять меньше нежелательных побочных эффектов. Наконец, вследствие того, что соединения согласно настоящему изобретению имеют разнообразный профиль ингибирования переносчиков обратного захвата, они предположительно применимы для широкого множества расстройств ЦНС.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения согласно настоящему изобретению представлены химической структурой, определяемой формулой I:

Формула I

где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации;

X означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, индазолила, индолила, изоиндолила, индолизинила, бензоимидазолила, бензооксазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, имидазо[1,2-a]пиридинила, пиразоло[1,5-a]пиридинила, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, тиено[3,2-b]пиридинила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, тетрагидробензоциклогептенила, дигидробензотиофенила, дигидробензофуранила, индолинила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, 4H-хинолизинила, 9aH-хинолизинила, хиназолинила, циннолинила, фталазинила, хиноксалинила, бензо[1,2,3]триазинила, бензо[1,2,4]триазинила, 2H-хроменила, 4H-хроменила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14;

R1 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10;

R2 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил или C1-C6-галогеналкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10; или

R2 означает гем-диметил;

R3 означает H, галоген, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9;

R4 означает H, галоген, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9; или

R4 означает фенил, нафтил, инденил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, [1,2,4]триазинил, [1,3,5]триазинил, триазолил, фуранил, тиофенил, пиранил, индазолил, бензимидазолил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, изохинолинил, тиенил, имидазолил, тиазолил, бензтиазолил, пуринил, изотиазолил, индолил, пирролил, оксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридинил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинил или другие гетероциклы, необязательно замещенные заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14;

R5 и R6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, галогена, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила, C4-C7-циклоалкилалкила и фенила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9;

R7 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9; или

R7 означает гем-диметил;

R8 означает H, галоген, -OR9, -SR9, C1-C6-алкил, -CN или -NR9R10;

R9 и R10, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксиалкила, C3-C6-циклоалкила, C4-C7-циклоалкилалкила, -C(O)R13, фенила и бензила, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила и C1-C4-алкоксигруппы; или

R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидин, пирролидин, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин, тиоморфолин, [1,2]оксазинан, изоксазолидин или 2-оксо-2H-пиридин, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила и C1-C4-алкоксигруппы;

R11 означает H, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкоксиалкил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил, -C(O)R13, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C1-C4-алкилом, C1-C4-галогеналкилом или C1-C4-алкоксигруппой;

R12 означает H, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкоксиалкил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C1-C4-алкилом, C1-C4-галогеналкилом или C1-C4-алкоксигруппой; или

R11 и R12, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина, при условии, что только одна комбинация из R9 и R10 или R11 и R12, взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина;

R13 означает C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил или фенил;

n равно 0, 1 или 2; и

R14 в каждом случае независимо выбран из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила, где C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил и C4-C7-циклоалкилалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10;

или их оксидом, или их фармацевтически приемлемой солью.

Как использовано выше и на протяжении описания изобретения, следующие термины, если не оговорено особо, следует понимать как имеющие следующие значения.

Термин «конденсированный бициклический карбоцикл» означает бициклическую кольцевую систему, состоящую примерно из 8-11 атомов углерода в цикле, предпочтительно из 9 или 10. Один или оба цикла являются ароматическими. Типичные конденсированные бициклические карбоциклы включают инденил, инданил, нафтил (или нафталенил), дигидронафтил, тетрагидронафтил, бензоциклогептенил, дигидробензоциклогептенил, тетрагидробензоциклогептенил и тому подобные.

Термин «конденсированный бициклический гетероцикл» означает бициклическую кольцевую систему, состоящую примерно из 8-11 атомов в цикле, предпочтительно из 9 или 10, при этом один или несколько атомов в кольцевой системе являются другими элементами, отличными от углерода, например азот, кислород или сера. Приставка аза-, окса- или тиа- перед гетероциклом означает, что по меньшей мере атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве атома в цикле. Атом азота гетероарила необязательно окислен до соответствующего N-оксида. Типичные конденсированные бициклические гетероциклы включают бензофуранил, бензо[b]тиофенил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, индазолил, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензоимидазолил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, имидазо[1,2-a]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридинил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинил, хроменил, дигидробензотиофенил, дигидробензофуранил, индолинил, хинолинил, изохинолинил, 4H-хинолизинил, 9aH-хинолизинил, хиназолинил, циннолинил, хиноксалинил, бензо[1,2,3]триазинил, бензо[1,2,4]триазинил и тому подобные.

Термин «алкил» означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть с прямой или разветвленной цепью, имеющую от примерно 1 до примерно 6 атомов углерода в цепи. «Разветвленная» означает, что одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, связаны с линейной алкильной цепью. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и 3-пентил.

Термин «алкенил» означает алифатическую углеводородную группу, содержащую углерод-углеродную двойную связь, которая может быть с прямой или разветвленной цепью, имеющую от примерно 2 до примерно 6 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкенильные группы имеют от 2 до примерно 4 атомов углерода в цепи. «Разветвленная» означает, что одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, связаны с линейной алкенильной цепью. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил и изобутенил.

Термин «алкинил» означает алифатическую углеводородную группу, содержащую углерод-углеродную тройную связь, которая может быть с прямой или разветвленной цепью, имеющую от примерно 2 до примерно 6 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкинильные группы имеют от 2 до примерно 4 атомов углерода в цепи. «Разветвленная» означает, что одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, связаны с линейной алкинильной цепью. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, н-бутинил, 2-бутинил, 3-метилбутинил и н-пентинил.

Термин «арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, имеющую от 6 до примерно 14 атомов углерода, предпочтительно от 6 до примерно 10 атомов углерода. Типичные арильные группы включают фенил и нафтил. Термины «нафтил» и «нафталенил» используют взаимозаменяемо.

Термин «алкоксигруппа» означает алкил-O-группу, где алкильная группа представляет собой определенную в данном описании группу. Примеры алкоксигрупп включают метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси- и гептоксигруппу.

Подразумевается, что термин «соединения согласно изобретению» и эквивалентные выражения охватывают соединения общей формулы I, которые описаны выше, и указанное выражение включает пролекарства, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, например гидраты, там, где контекст это допускает. Подобным образом, ссылка на промежуточные соединения независимо от того, заявлены ли они сами по себе или не заявлены, означает, что они охватывают их соли и сольваты в тех случаях, когда контекст это допускает. Для ясности конкретные случаи, когда контекст это допускает, иногда указаны в тексте, но указанные случаи являются только иллюстративными и не предназначены для исключения других случаев, когда контекст это допускает.

Термин «циклоалкил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему примерно из 3-7 атомов углерода, предпочтительно примерно из 5-7 атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкильных групп включают циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное.

Термин «циклоалкилалкил» означает группу циклоалкил-алкила, в которой циклоалкил и алкил имеют значение, определенное в данном описании. Примеры циклоалкилалкильных групп включают циклопропилметил и циклопентилметил.

Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин «галогеналкил» означает алкил как с разветвленной, так и с неразветвленной цепью, замещенный одним или несколькими атомами галогена, где алкильная группа имеет значение, определенное в данном описании.

Термин «галогеналкоксигруппа» означает C1-4-алкоксигруппу, замещенную по меньшей мере одним атомом галогена, где алкоксигруппа имеет значение, определенное в данном описании.

Термин «замещенный» или «замещение» атома означает, что один или несколько атомов водорода у указанного атома заменяют на основе выбора из указанной группы при условии, что указанная нормальная валентность атома не превышена. «Незамещенные» атомы несут все атомы водорода, диктуемые их валентностью. Когда заместителем является кетогруппа (т.е. =O), то заменяют два атома водорода на атоме. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям; под «стабильным соединением» или «стабильной структурой» подразумевают соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы перенести выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси и приготовление в виде эффективного терапевтического средства.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» означает относительно нетоксичные неорганические и органические кислотно-аддитивные соли и основно-аддитивные соли соединений согласно настоящему изобретению. Указанные соли могут быть получены in situ во время конечного выделения и очистки соединений. В частности, кислотно-аддитивные соли могут быть получены в результате отдельно взаимодействия очищенного соединения в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения образованной таким образом соли. Примеры кислотно-аддитивных солей включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, фосфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобионат, сульфаматы, малонаты, салицилаты, пропионаты, метилен-бис-b-гидроксинафтоаты, гентизаты, изотионаты, ди-пара-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, пара-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы, хинаты, лаурилсульфонат и тому подобные (см., например, Berge et al., «Pharmaceutical Salts», J. Pharm. Sci., 66: 1-sup. 19 (1977) и Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed, Easton, Pa., Mack Publishing Company, p. 1418 (1985), которые включены в данное описание в виде ссылки в полном объеме). Основно-аддитивные соли также могут быть получены в результате отдельного взаимодействия очищенного соединения в форме его кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием и выделения образованной таким образом соли. Основно-аддитивные соли включают фармацевтически приемлемые соли металлов и аминов. Подходящие соли металлов включают соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния и алюминия. Предпочтительными являются соли натрия и калия. Подходящие неорганические основно-аддитивные соли получают из оснований металлов, которые включают гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид алюминия, гидроксид лития, гидроксид магния и гидроксид цинка. Подходящие основно-аддитивные аминные соли получают из аминов, которые имеют достаточную основность для образования стабильной соли и предпочтительно включают такие амины, которые часто используют в медицинской химии вследствие их низкой токсичности и приемлемости для медицинского применения. Примеры таких аминов включают аммиак, этилендиамин, N-метилглюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенэтиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан, гидроксид тетраметиламмония, триэтиламин, дибензиламин, эфенамин, дегидроабиэтиламин, N-этилпиперидин, бензиламин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, основные аминокислоты, такие как лизин и аргинин, дициклогексиламин и тому подобные.

Термин «фармацевтически приемлемые пролекарства» в используемом в данном описании смысле означает такие пролекарства соединений, применимых согласно настоящему изобретению, которые в рамках обоснованного медицинского суждения подходят для применения в контакте с тканями человека и более низкоорганизованных животных, при этом чрезмерная токсичность, раздражение, аллергическая реакция и тому подобное соответствуют рациональному соотношению польза/риск, и они эффективны в случае их планируемого применения, а также в тех случаях, когда это возможно, к формам цвиттерионов соединений согласно изобретению. Термин «пролекарство» означает соединения, которые быстро трансформируются in vivo с образованием исходного соединения указанной выше формулы, например в результате гидролиза в крови. Функциональные группы, которые могут быть быстро трансформированы посредством метаболического расщепления in vivo, образуют класс групп, вступающих в реакцию с карбоксильной группой соединений согласно настоящему изобретению. К ним относятся без ограничения такие группы, как алканоил (такие как ацетил, пропионил, бутирил и тому подобные), незамещенный и замещенный ароил (такой как бензоил и замещенный бензоил), алкоксикарбонил (такой как этоксикарбонил), триалкилсилил (такой как триметил- и триэтилсилил), сложные моноэфиры, образованные с дикарбоновыми кислотами (такие как сукцинил) и тому подобные. Вследствие легкости, с которой метаболически отщепляемые группы соединений, применимых согласно данному изобретению, отщепляются in vivo, соединения, несущие такие группы, действуют как пролекарства. Соединения, несущие метаболически отщепляемые группы, имеют преимущество, состоящее в том, что они могут иметь улучшенную биодоступность в результате повышенной растворимости и/или скорости всасывания, придаваемой исходному соединению вследствие присутствия метаболически отщепляемой группы. Всестороннее обсуждение пролекарств приведено в следующих публикациях: Bundgaard, ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder et al., Methods in Enzymology, ed., Academic Press, 42: 309-396 (1985); "Design and Applications of Prodrugs", Krogsgaard-Larsen, ed., A Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5: 113-191 (1991); Bundgaard, "Advanced Drug Delivery Reviews" 8: 1-38 (1992); Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 (1988); Nakeya et al., Chem. Pharm. Bull., 32: 692 (1984); Higuchi, "Pro-drags as Novel Delivery Systems" Roche, ed., A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, and "Bioreversible Carriers in Drug Design" American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987), которые включены в данное описание в виде ссылки в полном объеме. Примеры пролекарств включают без ограничения ацетатные, формиатные и бензоатные производные спирта и функциональных аминных групп соединений согласно изобретению.

Подразумевают, что термин «терапевтически эффективные количества» описывает количество соединения согласно настоящему изобретению, эффективное для повышения уровней серотонина, норэпинефрина или допамина в синапсе и, следовательно, для получения требуемого терапевтического эффекта. Такие количества обычно варьируют в зависимости от ряда факторов, которые специалисты в данной области, имея описание, представленное в данной публикации, способны определить и учесть. Факторы включают без ограничения: конкретного пациента, а также его возраст, массу, рост, общее физической состояние и историю болезни, конкретное используемое соединение, а также носитель, в котором оно приготовлено, и выбранный для него путь введения и природу, и тяжесть состояния, подвергаемого лечению.

Термин «фармацевтическая композиция» означает композицию, содержащую соединение формулы I и по меньшей мере один компонент, выбранный из фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей, адъювантов, эксципиентов или наполнителей, таких как консерванты, наполнители, дезинтегрирующие средства, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие средства, подсластители, корригенты, ароматизаторы, антибактериальные средства, противогрибковые средства, скользящие вещества и диспергирующие агенты, в зависимости от природы способа введения и дозированных форм. Примеры суспендирующих средств включают этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси указанных веществ. Предотвращение действия микроорганизмов можно обеспечить различными антибактериальными и противогрибковыми средствами, например парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и тому подобным. Также может требоваться включение изотонических агентов, например сахаров, хлорида натрия и тому подобного. Пролонгированное всасывание инъекционной фармацевтической формы может быть вызвано использованием средств, замедляющих всасывание, например моностеарата алюминия и желатина. Примеры подходящих носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы, подходящие их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные сложные органические эфиры, такие как этилолеат. Примеры эксципиентов включают лактозу, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат дикальция. Примеры дезинтегрирующих агентов включают крахмал, альгиновые кислоты и некоторые сложные силикаты. Примеры скользящих веществ включают стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой.

Термин «фармацевтически приемлемый» означает в рамках обоснованного медицинского заключения подходящий для применения в контакте с клетками человека и более низкоорганизованных животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, и соответствующий разумному соотношению польза/риск.

Термин «фармацевтически приемлемые дозированные формы» означает дозированные формы соединения согласно изобретению и включает, например, таблетки, драже, порошки, эликсиры, сиропы, жидкие препараты, включая суспензии, спреи, таблетки для ингаляции, лепешки, эмульсии, растворы, гранулы, капсулы и суппозитории, а также жидкие препараты для инъекций, включая препараты липосом. Способы и препараты, как правило, можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed, Easton, Pa., Mack Publishing Company (1985), который включен в данное описание в виде ссылки в полном объеме.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, где

X выбран из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, индазолила, индолила, изоиндолила, индолизинила, бензоимидазолила, бензооксазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, имидазо[1,2-a]пиридинила, пиразоло[1,5-a]пиридинила, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, тиено[3,2-b]пиридинила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, тетрагидробензоциклогептенила, дигидробензотиофенила, дигидробензофуранила, индолинила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, 4H-хинолизинила, 9aH-хинолизинила, хиназолинила, циннолинила, фталазинила, хиноксалинила, бензо[1,2,3]триазинила, бензо[1,2,4]триазинила, 2H-хроменила, 4H-хроменила, и конденсированного бициклического карбоцикла или конденсированного бициклического гетероцикла, необязательно замещенного заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14;

R1 означает H или C1-C6-алкил;

R2 означает H, C1-C6-алкил или C1-C6-галогеналкил;

R3 означает H, галоген, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила или C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9;

R4 означает H, галоген, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9; или

R4 означает фенил, нафтил, инденил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, [1,2,4]триазинил, [1,3,5]триазинил, триазолил, фуранил, тиофенил, пиранил, индазолил, бензимидазолил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, изохинолинил, тиенил, имидазолил, тиазолил, бензтиазолил, пуринил, изотиазолил, индолил, пирролил, оксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридинил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинил или другие гетероциклы, необязательно замещенные заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14;

R5 и R6, каждый независимо, выбраны из H, галогена, C1-C6-алкила или C1-C4-алкоксиалкила;

R7 означает H или C1-C6-алкил;

R8 означает H, галоген, -OR9, -SR9, C1-C6-алкил, -CN или -NR9R10;

R14 в каждом случае независимо выбран из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила, где C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил и C4-C7-циклоалкилалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, где

X означает бензофуран-2-ил, 5-хлорбензофуран-2-ил, 4-фторбензофуран-2-ил, 5-фторбензофуран-2-ил, 5-метоксибензофуран-2-ил, 6-фторбензофуран-2-ил, 7-фтор-бензофуран-2-ил, 7-метоксибензофуран-2-ил, бензофуран-3-ил, бензофуран-4-ил, бензофуран-5-ил, бензофуран-6-ил, бензофуран-7-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, бензо[b]тиофен-2-ил, 4-хлорбензо[b]тиофен-2-ил, 4-фторбензо[b]тиофен-2-ил, 4-метоксибензо[b]тиофен-2-ил, 5-хлорбензо[b]тиофен-2-ил, 5-фторбензо[b]тиофен-2-ил, 6-хлорбензо[b]тиофен-2-ил, 6-фторбензо[b]тиофен-2-ил, 7-хлорбензо[b]тиофен-2-ил, 7-фторбензо[b]тиофен-2-ил, 1,1-диоксо-1H-1λ6-бензо[b]тиофен-2-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, бензо[b]тиофен-4-ил, бензо[b]тиофен-5-ил, 2-метилбензо[b]тиофен-5-ил, 2-хлорбензо[b]тиофен-5-ил, 3-трифторметилбензо[b]тиофен-5-ил, 4-цианобензо[b]тиофен-5-ил, 4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил, 4-гидроксибензо[b]тиофен-5-ил, 4-метилбензо[b]тиофен-5-ил, 1,1-диоксо-1H-1λ6-бензо[b]тиофен-5-ил, бензо[b]тиофен-6-ил, 2-хлорбензо[b]тиофен-6-ил, 3-трифторметилбензо[b]тиофен-6-ил, 7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил, 7-гидроксибензо[b]тиофен-6-ил, 7-метилбензо[b]тиофен-6-ил, 1,1-диоксо-1H-1λ6-бензо[b]тиофен-6-ил, бензо[b]тиофен-7-ил, 1H-индазол-1-ил, 1H-индазол-3-ил, 1H-индазол-4-ил, 1H-индазол-5-ил, 1-метилиндазол-5-ил, 6-метокси-1H-индазол-5-ил, 7-метокси-1H-индазол-5-ил, 7-фтор-1H-индазол-5-ил, 7-хлор-1H-индазол-5-ил, 7-метокси-1H-индазол-5-ил, 1H-индазол-6-ил, 1-метилиндазол-6-ил, 7-фтор-1H-индазол-6-ил, 1H-индазол-7-ил, индол-1-ил, 1-метилиндол-2-ил, 1H-индол-2-ил, 7-фтор-1H-индол-2-ил, 1H-индол-3-ил, 1H-индол-4-ил, 1H-индол-5-ил, 1-метилиндол-5-ил, 7-фтор-1H-индол-5-ил, 1H-индол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 7-фтор-1H-индол-6-ил, 2H-изоиндол-1-ил, 2H-изоиндол-2-ил, 2H-изоиндол-4-ил, 2H-изоиндол-5-ил, индолизин-1-ил, индолизин-2-ил, индолизин-3-ил, индолизин-5-ил, индолизин-6-ил, индолизин-7-ил, индолизин-8-ил, бензооксазол-2-ил, бензооксазол-4-ил, бензооксазол-5-ил, 2-метилбензооксазол-5-ил, бензооксазол-6-ил, 2-метилбензооксазол-6-ил, бензооксазол-7-ил, бензотиазол-2-ил, бензотиазол-4-ил, бензотиазол-5-ил, 2-метилбензотиазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, 2-метилбензотиазол-6-ил, бензотиазол-7-ил, бензоизотиазол-4-ил, бензоизотиазол-5-ил, бензоизотиазол-6-ил, бензоизотиазол-7-ил, бензоизоксазолил-4-ил, бензоизоксазолил-5-ил, бензоизоксазолил-6-ил, бензоизоксазолил-7-ил, имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил, имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил, имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил, пиразоло[1,5-a]пиридин-2-ил, пиразоло[1,5-a]пиридин-5-ил, пиразоло[1,5-a]пиридин-6-ил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил, тиено[2,3-b]пиридин-2-ил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-7-ил, тиено[2,3-b]пиридин-6-ил, тиено[2,3-b]пиридин-5-ил, тиено[3,2-b]пиридин-2-ил, тиено[3,2-b]пиридин-5-ил, тиено[3,2-b]пиридин-6-ил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил, 3H-инден-5-ил, индан-5-ил, нафтален-1-ил, 4-метилнафтален-1-ил, нафтален-2-ил, 1-фторнафтален-2-ил, 1-хлорнафтален-2-ил, 1-метоксинафтален-2-ил, 1-метилнафтален-2-ил, 3-фторнафтален-2-ил, 3-хлорнафтален-2-ил, 3-метоксинафтален-2-ил, 3-цианонафтален-2-ил, 4-фторнафтален-2-ил, 4-хлорнафтален-2-ил, 4-метилнафтален-1-ил, 5-фторнафтален-2-ил, 5-хлорнафтален-2-ил, 5-цианонафтален-2-ил, 5-метилнафтален-2-ил, 6-метоксинафтален-2-ил, 6-хлорнафтален-2-ил, 6-фторнафтален-2-ил, 6-цианонафтален-2-ил, 6-метансульфонилнафтален-2-ил, 7-метоксинафтален-2-ил, 7-хлорнафтален-2-ил, 7-фторнафтален-2-ил, 7-цианонафтален-2-ил, 8-метоксинафтален-2-ил, 8-хлорнафтален-2-ил, 8-фторнафтален-2-ил, 8-цианонафтален-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 6-хинолинил, 7-хинолинил, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил, 6-изохинолинил, 7-изохинолинил, 2-хиноксалинил, 6-хиноксалинил, 2-хиназолинил, 2-хиназолинил, 6-хиназолинил, 7-хиназолинил, 3-циннолинил, 6-циннолинил, 7-циннолинил, 6-фталазинил, 2H-хромен-3-ил или 8,9-дигидро-7H-бензоциклогептен-6-ил;

R1 означает H, метил, этил или изопропил;

R2 означает H, метил или гем-диметил;

R3 означает H, метил, гидроксигруппу, метоксигруппу, фтор, хлор или CN;

R4 означает H, C1-C6-алкил, фтор, хлор, -OR11, морфолин-4-ил, 2,6-диметилморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, морфолин-4-илметил, 1-метил-1-морфолин-4-илэтил, 1-морфолин-4-илциклопропил, пиперидин-1-илметил, пирролидин-1-илметил, диметиламинометил, 1-диметиламино-1-метилэтил, 1-диметиламиноциклопропанил, метиламинометил, 1-метил-1-метиламиноэтил, 1-метиламиноциклопропил, аминометил, 1-амино-1-метилэтил, 1-аминоциклопропил, метансульфонил или -CN; или

R4 означает фенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,5-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-диметиламинофенил, 2-метилсульфонилфенил, 3-метилсульфонилфенил, 4-метилсульфонилфенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, фуран-2-ил, 4-метилфуран-2-ил, 5-метилфуран-2-ил, фуран-3-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, пиридин-2-ил, 3-метоксипиридин-2-ил, 4-метоксипиридин-2-ил, 3-метилпиридин-2-ил, 4-метилпиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-2-ил, пиридин-3-ил, 2-метоксипиридин-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-5-ил, пиразин-2-ил, 3-метилпиразин-2-ил, 5-метилпиразин-2-ил, 6-метилпиразин-2-ил, 3-метоксипиразин-2-ил, 5-метоксипиразин-2-ил, 6-метоксипиразин-2-ил, 6-этилпиразин-2-ил, 6-трифторметилпиразин-2-ил, пиридазин-3-ил, 5-метилпиридазин-3-ил, 6-метилпиридазин-3-ил, 6-диметиламинопиридазин-3-ил, 6-метиламинопиридазин-3-ил, 6-аминопиридазин-3-ил, 6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил, 6-трифторметилпиридазин-3-ил, 6-цианопиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 6-хинолинил, 7-хинолинил, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил, 6-изохинолинил, 7-изохинолинил, [1,3,5]триазин-2-ил, [1,2,4]триазин-3-ил, [1,2,4]триазин-5-ил, [1,2,4]триазин-6-ил, циннолин-3-ил, фталазин-1-ил, фталазин-7-ил, хиноксалин-2-ил, хиноксалин-6-ил, хиназолин-2-ил, хиназолин-4-ил, хиназолин-6-ил, хиназолин-7-ил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-2-ил или 2-оксо-2H-пиридин-1-ил;

R5 означает H, фтор, хлор, метил, -OH или метоксигруппу;

R6 означает H; фтор, хлор, метил, -OH или метоксигруппу;

R7 означает H; и

R8 означает H, фтор, хлор, -OH, -CN, метил или этил.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, где атом углерода, обозначенный *, находится в R-конфигурации.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, где атом углерода, обозначенный *, находится в S-конфигурации.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к смеси стереоизомерных соединений формулы I, где атом углерода, обозначенный *, находится в S- или R-конфигурации.

В указанных вариантах выбор конкретного предпочтительного заместителя в любом одном из R1-R8 не влияет на выбор заместителя в любых других R1-R8. То есть конкретные соединения, представленные в данном описании, имеют любые конкретные заместители в любых положениях. Например, как описано выше, R1 предпочтительно означает C1-C6-алкил; выбор R1 в виде любого одного из C1-, C2-, C3-, C4-, C5- или C6-алкила не ограничивает выбор R2, в частности в виде любого одного из H, C1-C6-алкила или C1-C6-галогеналкила. Вернее, в случае R1 в виде любого из C1-, C2-, C3-, C4-, C5- или C6-алкила R2 является любым из H, C1-, C2-, C3-, C4-, C5- или C6-алкила или C1-, C2-, C3-, C4-, C5- или C6-галогеналкила. Подобным образом выбор R2 в виде любого из H, C1-, C2-, C3-, C4-, C5- или C6-алкила или C1-, C2-, C3-, C4-, C5- или C6-галогеналкила не ограничивает выбор R3, в частности, в виде любого одного из H, галогена, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, C1-C6-алкила, C3-C6-циклоалкила, C4-C7-циклоалкилалкила или замещенного C4-C7-циклоалкилалкила.

Другие конкретные соединения согласно изобретению представляют собой соединения со следующими заместителями (Таблица А):

Таблица A
X R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
бензо[b]тиофен-2-ил H H H H H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил H Me H H H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H H H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Et H H H H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me Me H H H H H H
4-фторбензо[b]тиофен-2-ил Me H H H H H H H
5-фторбензо[b]тиофен-2-ил Me H H H H H H H
6-фторбензо[b]тиофен-2-ил Me H H H H H H H
7-фторбензо[b]тиофен-2-ил Me H H H H H H H
4-хлорбензо[b]тиофен-2-ил Me H H H H H H H
5-хлорбензо[b]тиофен-2-ил Me H H H H H H H
6-хлорбензо[b]тиофен-2-ил Me H H H H H H H
7-хлорбензо[b]тиофен-2-ил Me H H H H H H H
4-метоксибензо[b]тиофен-2-ил Ме H H H H H H H
5-метоксибензо[b]тиофен-2-ил Me H H H H H H H
6-метоксибензо[b]тиофен-2-ил Me H H H H H H H
7-метоксибензо[b]тиофен-2-ил Me H H H H H H H
1,1-диоксо-1H-1λ6-бензо[b]тиофен-2-ил Me H H H H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H H H H H OH
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H H H H H OMe
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H H H H H Me
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H H H H H CN
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H H H H H F
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H H H H H Cl
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H H H Me H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H OH H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H OMe H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H Me H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H F H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
4-фторбензо[b]тиофен-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
5-фторбензо[b]тиофен-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
6-фторбензо[b]тиофен-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
7-фторбензо[b]тиофен-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Et H H пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H 6-метилпиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H 6-диметиламинопиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H 6-метиламинопиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H 6-аминопиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H 6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H 6-трифторметил-пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H 6-цианопиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H F пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H OMe пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H OH пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H Me пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Et H F пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H пиридазин-3-ил F H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H F H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H OH
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H Me
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H пиридазин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H F пиридазин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H пиразин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H 3-метилпиразин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H 3-метоксипиразин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H 6-метилпиразин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H 6-метоксипиразин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H F пиразин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H пиримидин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H F пиримидин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H пиримидин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H F пиримидин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H пиримидин-5-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H пиримидин-5-ил H F H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H 3,5-диметилизоксазол-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H тиазол-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H 5-метилтиазол-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H [1,3,5]триазин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H [1,2,4]триазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H [1,2,4]триазин-5-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H [1,2,4]триазин-6-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H циннолин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H фталазин-1-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H хиноксалин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H хиназолин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H хиназолин-6-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H хиназолин-7-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
4-фторбензо[b]тиофен-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
5-фторбензо[b]тиофен-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
6-фторбензо[b]тиофен-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
7-фторбензо[b]тиофен-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H 2,6-диметилморфолин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Et H H морфолин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H F морфолин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H OMe морфолин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H OH морфолин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H Me морфолин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Et H F морфолин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H морфолин-4-ил F H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H морфолин-4-ил H F H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H OH
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H Me
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H пиперазин-1-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H 4-метилпиперазин-1-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H морфолин-4-илметил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H 1-метил-1-морфолин-4-илэтил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H 1-морфолин-4-илциклопропил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H пиперидин-1-илметил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H пирролидин-1-илметил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H CH2NMe2 H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H 1-диметиламино-1-метилэтил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H 1-диметиламино-циклопропил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H CH2NHMe H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H 1-метил-1-метиламиноэтил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H 1-метиламино-циклопропил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Ме H H CH2NH2 H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H 1-амино-1-метилэтил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H 1-аминоциклопропил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H 2-оксо-2H-пиридин-1-ил H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H SO2CH3 H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H H CN H H H H
бензо[b]тиофен-2-ил Me H Me H H H H H
бензо[b]тиофен-3-ил Me H H H H H H H
бензо[b]тиофен-3-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-3-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-4-ил Me H H H H H H H
бензо[b]тиофен-4-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-4-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил H H H H H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил H Me H H H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H H H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H F H H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H OMe H H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Et H H H H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me Me H H H H H H
2-метилбензо[b]тиофен-5-ил Me H H H H H H H
2-хлорбензо[b]тиофен-5-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
2-хлорбензо[b]тиофен-5-ил Me H H пиримидин-2-ил H H H H
2-хлорбензо[b]тиофен-5-ил Me H H пиримидин-4-ил H H H H
2-хлорбензо[b]тиофен-5-ил Me H H пиримидин-5-ил H H H H
2-хлорбензо[b]тиофен-5-ил Me H H пиразин-2-ил H H H H
2-хлорбензо[b]тиофен-5-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
3-трифторметилбензо[b]-тиофен-5-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
3-трифторметилбензо[b]-тиофен-5-ил Me H H пиримидин-2-ил H H H H
3-трифторметилбензо[b]-тиофен-5-ил Me H H пиримидин-4-ил H H H H
3-трифторметилбензо[b]-тиофен-5-ил Me H H пиримидин-5-ил H H H H
3-трифторметилбензо[b]-тиофен-5-ил Me H H пиразин-2-ил H H H H
3-трифторметилбензо[b]-тиофен-5-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
4-цианобензо[b]тиофен-5-ил Me H H H H H H H
4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил Me H H H H H H H
4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил Et H H пиридазин-3-ил H H H H
4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил Me H F пиридазин-3-ил H H H H
4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил Et H F пиридазин-3-ил H H H H
4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил Me H H 6-метилпиридазин-3-ил H H H H
4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил Me H H пиримидин-2-ил H H H H
4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил Me H H пиримидин-4-ил H H H H
4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил Me H H пиримидин-5-ил H H H H
4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил Me H H пиразин-2-ил H H H H
4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил Me H H H H OH H H
4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил Me H H OH H H H H
4-гидроксибензо[b]тиофен-5-ил Me H H H H H H H
4-гидроксибензо[b]тиофен-5-ил Et H H H H H H H
4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил Et H H H H H H H
1,1-диоксо-1H-1λ6-бензо[b]тиофен-5-ил Me H H H H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H H H H H OH
бензо[b]тиофен-5-ил Me H OMe H H H H OH
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H F H H H OH
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H H H H H OMe
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H H H H H Me
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H H H H H CN
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H H H H H F
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H H H H H Cl
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H OH H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H OMe H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H Me H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H F H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Et H H пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H 6-метилпиридазин-
3-ил
H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H 6-диметиламино-пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H 6-метиламино-пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H 6-амино-пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H 6-морфолин-4-ил-пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H 6-трифторметил-пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H 6-цианопиридазин-
3-ил
H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H F пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H OMe пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H OH пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H Me пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Et H F пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H пиридазин-3-ил F H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H пиридазин-3-ил H F H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H OH
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H Me
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H пиридазин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H F пиридазин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H пиразин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H 3-метилпиразин-2-
ил
H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H 3-метоксипиразин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H 6-метилпиразин-2-
ил
H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H 6-метоксипиразин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H F пиразин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H OMe пиразин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H OH пиразин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H Me пиразин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H пиримидин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H F пиримидин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H OMe пиримидин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H OH пиримидин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H Me пиримидин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H пиримидин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H F пиримидин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H OMe пиримидин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H OH пиримидин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H Me пиримидин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H пиримидин-5-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H F пиримидин-5-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H OMe пиримидин-5-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H OH пиримидин-5-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H Me пиримидин-5-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H 3,5-диметилизоксазол-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H тиазол-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H 5-метилтиазол-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H [1,3,5]триазин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H [1,2,4]триазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H [1,2,4]триазин-5-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H [1,2,4]триазин-6-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H циннолин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H фталазин-1-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H хиноксалин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H хиназолин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H хиназолин-6-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H хиназолин-7-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H 2,6-диметил-морфолин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Et H H морфолин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H F морфолин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H OMe морфолин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H OH морфолин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H Me морфолин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Et H F морфолин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H морфолин-4-ил F H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H морфолин-4-ил H F H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H морфолин-4-ил H H H OH
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H морфолин-4-ил H H H Me
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H пиперазин-1-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H 4-метилпиперазин-l-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H морфолин-4-илметил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H 1-метил-1-морфолин-4-илэтил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H l-морфолин-4-илциклопропил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H пиперидин-l-илметил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H пирролидин-1-илметил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H CH2NMe2 H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H 1-диметиламино-1-метилэтил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H 1-диметиламино-циклопропил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H CH2NHMe H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H 1-метил-1-метиламиноэтил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H 1-метиламино-циклопропил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H CH2NH2 H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H 1-метил-l-метиламиноэтил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H 1-метиламино-циклопропил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H 2-оксо-2H-пиридин-1-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H SO2CH3 H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H CN H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H F CN H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H Me H H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил H H H H H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил H Me H H H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H H H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H F H H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Et H H H H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me Me H H H H H H
2-метилбензо[b]тиофен-6-ил Me H H H H H H H
1,1-диоксо-1H-1λ6-бензо[b]тиофен-6-ил Me H H H H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H H H H H OH
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H H H H H OMe
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H H H H H Me
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H H H H H CN
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H H H H H F
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H H H H H Cl
2-хлорбензо[b]тиофен-6-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
2-хлорбензо[b]тиофен-6-ил Me H H пиримидин-2-ил H H H H
2-хлорбензо[b]тиофен-6-ил Me H H пиримидин-4-ил H H H H
2-хлорбензо[b]тиофен-6-ил Me H H пиримидин-5-ил H H H H
2-хлорбензо[b]тиофен-6-ил Me H H пиразин-2-ил H H H H
2-хлорбензо[b]тиофен-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
3-трифторметилбензо[b]-тиофен-6-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
3-трифторметилбензо[b]-тиофен-6-ил Me H H пиримидин-2-ил H H H H
3-трифторметилбензо[b]-тиофен-6-ил Me H H пиримидин-4-ил H H H H
3-трифторметилбензо[b]-тиофен-6-ил Me H H пиримидин-5-ил H H H H
3-трифторметилбензо[b]-тиофен-6-ил Me H H пиразин-2-ил H H H H
3-трифторметилбензо[b]-тиофен-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил Me H H H H H H H
7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил Et H H пиридазин-3-ил H H H H
7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил Me H F пиридазин-3-ил H H H H
7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил Et H F пиридазин-3-ил H H H H
7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил Me H H 6-метилпиридазин-3-ил H H H H
7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил Me H H пиримидин-2-ил H H H H
7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил Me H H пиримидин-4-ил H H H H
7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил Me H H пиримидин-5-ил H H H H
7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил Me H H пиразин-2-ил H H H H
7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил Me H H OH H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H OH H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H OМe H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H Me H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H F H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Et H H пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H 6-метилпиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H 6-диметиламино-пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H 6-метиламино-пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H 6-аминопиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H 6-морфолин-4-ил-пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H 6-трифторметил-пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H 6-цианопиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H F пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H OMe пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H OH пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H Me пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Et H F пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H пиридазин-3-ил F H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H пиридазин-3-ил H F H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H OH
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H Me
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H пиридазин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H F пиридазин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H пиразин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H 3-метилпиразин-2-
ил
H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H 3-метоксипиразин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H 6-метилпиразин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H 6-метоксипиразин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H F пиразин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H OMe пиразин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H OH пиразин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H Me пиразин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H пиримидин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H F пиримидин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H OMe пиримидин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H OH пиримидин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H Me пиримидин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H пиримидин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H F пиримидин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H OMe пиримидин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H OH пиримидин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H Me пиримидин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H пиримидин-5-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H F пиримидин-5-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H OMe пиримидин-5-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H OH пиримидин-5-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H Me пиримидин-5-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H 3,5-диметил-изоксазол-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H тиазол-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H 5-метилтиазол-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H [1,3,5]триазин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H [1,2,4]триазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H [1,2,4]триазин-5-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H [1,2,4]триазин-6-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H циннолин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H фталазин-1-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H хиноксалин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H хиназолин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H хиназолин-6-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H хиназолин-7-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-2-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H 2,6-диметилморфолин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Et H H морфолин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H F морфолин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H OMe морфолин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H OH морфолин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H Me морфолин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Et H F морфолин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H морфолин-4-ил F H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H морфолин-4-ил H F H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H OH
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H Me
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H пиперазин-1-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H 4-метилпиперазин-1-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H морфолин-4-илметил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H 1-метил-1-морфолин-4-илэтил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H 1-морфолин-4-илциклопропил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H пиперидин-1-илметил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H пирролидин-1-илметил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H CH2NMe2 H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H 1-диметиламино-1-метилэтил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H 1-диметиламино-циклопропил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H CH2NHMe H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H 1-метил-1-метиламиноэтил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H 1-метиламино-циклопропил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H CH2NH2 H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H 1-метил-1-метиламиноэтил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H 1-метиламино-циклопропил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H 2-оксо-2Н-пиридин-1-ил H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H SO2CH3 H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H H CN H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H F CN H H H H
бензо[b]тиофен-6-ил Me H Me H H H H H
бензо[b]тиофен-7-ил Me H H H H H H H
бензо[b]тиофен-7-ил Et H H H H H H H
бензо[b]тиофен-7-ил Me H F H H H H H
бензо[b]тиофен-7-ил Et H F H H H H H
бензо[b]тиофен-7-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
бензо[b]тиофен-7-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил S1a H H H H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил S2a H H H H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил S3a H H H H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил S4a H H H H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил S5a H H H H H H H
бензо[b]тиофен-5-ил Me H H H H H H S6a
a:
S1 = циклопропил
S2 = цианометил
S3 = 2-диметиламиноэтил
S4 = 2-гидроксиэтил
S5 = изопропил
S6 = морфолин-4-ил

где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации. То есть конкретные соединения в данном случае включают

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-1,2-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(5-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(6-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-хлорбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(5-хлорбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(6-хлорбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-хлорбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-метоксибензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(5-метоксибензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(6-метоксибензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксибензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1,1-диоксо-1H-1λ6-бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-4-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбонитрил;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-4-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-4-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2,5-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ол;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-7-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-7-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин;

4-(4-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(5-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(6-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-этил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-(6-метилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

[6-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]диметиламин;

[6-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]метиламин;

6-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-иламин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-(6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

6-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-илкарбонитрил;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-8-фтор-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-8-метокси-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2,8-диметил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-этил-8-фтор-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-6-фтор-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-5-фтор-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2,4-диметил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-8-фтор-2-метил-7-(пиридазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-(3-метилпиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-7-(3-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-(6-метилпиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-7-(6-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-8-фтор-2-метил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-8-фтор-2-метил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-8-фтор-2-метил-7-пиримидин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-8-фтор-2-метил-7-пиримидин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(тиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(5-метилтиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-[1,3,5]триазин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-[1,2,4]триазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-[1,2,4]триазин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-[1,2,4]триазин-6-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циннолин;

1-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)фталазин;

2-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиноксалин;

2-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

6-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

7-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

2-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-он;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(5-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(6-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-7-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-этил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-8-фтор-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-8-метокси-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2,8-диметил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-этил-8-фтор-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-6-фтор-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-5-фтор-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2,4-диметил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-пиперазин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-морфолин-4-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-(1-метил-1-морфолин-4-илэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-(1-морфолин-4-илциклопропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-пиперидин-1-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-пирролидин-1-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)диметиламин;

[1-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтил]диметиламин;

[1-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропил]диметиламин;

(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)метиламин;

[1-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтил]метиламин;

[1-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропил]метиламин;

C-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)метиламин;

1-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтиламин;

1-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропиламин;

1-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-пиридин-2-он;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-7-метансульфонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-4-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-4-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-8-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-8-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-1,2-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(2-метилбензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(2-хлорбензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(2-хлорбензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(2-хлорбензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(2-хлорбензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(2-хлорбензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(2-хлорбензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-пиридазин-3-ил-4-(3-трифторметилбензо[b]тиофен-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-пиримидин-2-ил-4-(3-трифторметилбензо[b]тиофен-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-пиримидин-4-ил-4-(3-трифторметилбензо[b]тиофен-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-пиримидин-5-ил-4-(3-трифторметилбензо[b]тиофен-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-пиразин-2-ил-4-(3-трифторметилбензо[b]тиофен-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-морфолин-4-ил-4-(3-трифторметилбензо[b]тиофен-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

5-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензо[b]тиофен-4-карбонитрил;

4-(4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-4-(4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил)-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-4-(4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-8-фтор-4-(4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил)-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(6-метилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ол;

4-(4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ол;

5-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензо[b]тиофен-4-ол;

5-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензо[b]тиофен-4-ол;

2-этил-4-(4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1,1-диоксо-1H-1λ6-бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-8-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-7-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-4-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбонитрил;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-4-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-4-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ол;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-7-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-7-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-этил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-(6-метилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

[6-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]диметиламин;

[6-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]метиламин;

6-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-иламин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-(6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

6-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-карбонитрил;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-8-фтор-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-8-метокси-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2,8-диметил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-этил-8-фтор-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-6-фтор-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-5-фтор-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2,4-диметил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиридазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-8-фтор-2-метил-7-(пиридазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-(3-метилпиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-7-(3-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-(6-метилпиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-7-(6-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-8-фтор-2-метил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-8-метокси-2-метил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2,8-диметил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-8-фтор-2-метил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-8-метокси-2-метил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2,8-диметил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-8-фтор-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-8-метокси-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2,8-диметил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-8-фтор-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-8-метокси-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2,8-диметил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(тиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(5-метилтиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-[1,3,5]триазин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-[1,2,4]триазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-[1,2,4]триазин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-[1,2,4]триазин-6-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циннолин;

1-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)фталазин;

2-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиноксалин;

2-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

6-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

7-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

2-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-он;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-7-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-этил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-8-фтор-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-8-метокси-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2,8-диметил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-этил-8-фтор-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-6-фтор-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-5-фтор-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2,4-диметил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-пиперазин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-(1-метил-1-морфолин-4-илэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-(1-морфолин-4-илциклопропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиперидин-1-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пирролидин-1-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)диметиламин;

[1-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтил]диметиламин;

[1-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропил]диметиламин;

(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)метиламин;

[1-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтил]метиламин;

[1-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропил]метиламин;

C-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)метиламин;

1-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтиламин;

1-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропиламин;

1-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-пиридин-2-он;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-7-метансульфонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-8-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-8-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-1,2-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(2-метилбензо[b]тиофен-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1,1-диоксо-1H-1λ6-бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-4-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбонитрил;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-4-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-4-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(2-хлор-бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(2-хлорбензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(2-хлорбензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(2-хлорбензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(2-хлорбензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(2-хлорбензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-пиридазин-3-ил-4-(3-трифторметилбензо[b]тиофен-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-пиримидин-2-ил-4-(3-трифторметилбензо[b]тиофен-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-пиримидин-4-ил-4-(3-трифторметилбензо[b]тиофен-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-пиримидин-5-ил-4-(3-трифторметилбензо[b]тиофен-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-пиразин-2-ил-4-(3-трифторметилбензо[b]тиофен-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-морфолин-4-ил-4-(3-трифторметилбензо[b]тиофен-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-4-(7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил)-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-4-(7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-8-фтор-4-(7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил)-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(6-метилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ол;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ол;

(бензо[b]тиофен-6-ил)-7-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-7-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-этил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-(6-метилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

[6-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]диметиламин;

[6-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]метиламин;

6-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-иламин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-(6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

6-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-карбонитрил;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-8-фтор-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-8-метокси-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2,8-диметил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-этил-8-фтор-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-6-фтор-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-5-фтор-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2,4-диметил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиридазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-8-фтор-2-метил-7-(пиридазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-(3-метилпиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-7-(3-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-(6-метилпиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-7-(6-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-8-фтор-2-метил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-8-метокси-2-метил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2,8-диметил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-8-фтор-2-метил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-8-метокси-2-метил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2,8-диметил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-8-фтор-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-8-метокси-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2,8-диметил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-8-фтор-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-8-метокси-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2,8-диметил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(тиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(5-метилтиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-[1,3,5]триазин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-[1,2,4]триазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-[1,2,4]триазин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-[1,2,4]триазин-6-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циннолин;

1-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)фталазин;

2-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиноксалин;

2-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

6-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

7-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

2-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-он;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-7-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-этил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-8-фтор-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-8-метокси-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2,8-диметил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-этил-8-фтор-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-6-фтор-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-5-фтор-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2,4-диметил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-пиперазин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-(1-метил-1-морфолин-4-илэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-(1-морфолин-4-илциклопропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиперидин-1-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пирролидин-1-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)диметиламин;

[1-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтил]диметиламин;

[1-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропил]диметиламин;

(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)метиламин;

[1-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтил]метиламин;

[1-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропил]метиламин;

C-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)метиламин;

1-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтиламин;

1-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропиламин;

1-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-пиридин-2-он;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-7-метансульфонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-8-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-7-ил)-2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-7-ил)-8-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-7-ил)-2-этил-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(4-бензо[b]тиофен-5-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)ацетонитрил;

[2-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)этил]диметиламин;

2-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)этанол;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-8-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

или их оксид, их фармацевтически приемлемую соль, их сольват или их пролекарство.

Кроме того, другие конкретные соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения со следующими заместителями (таблица В):

Таблица В
X R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
бензофуран-2-ил H H H H H H H H
бензофуран-2-ил H Me H H H H H H
бензофуран-2-ил Me H H H H H H H
бензофуран-2-ил Et H H H H H H H
бензофуран-2-ил Me Me H H H H H H
5-хлорбензофуран-2-ил Me H H H H H H H
5-фторбензофуран-2-ил Me H H H H H H H
7-фторбензофуран-2-ил Me H H H H H H H
5-метоксибензофуран-2-ил Me H H H H H H H
7-метоксибензофуран-2-ил Me H H H H H H H
7-метоксибензофуран-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
7-метоксибензофуран-2-ил Me H F пиридазин-3-ил H H H H
7-метоксибензофуран-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
7-метоксибензофуран-2-ил Me H F морфолин-4-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H H H H H OH
бензофуран-2-ил Me H H H H H H OMe
бензофуран-2-ил Me H H H H H H Me
бензофуран-2-ил Me H H H H H H CN
бензофуран-2-ил Me H H H H H H F
бензофуран-2-ил Me H H H H H H Cl
бензофуран-2-ил Me H H H H Me H H
бензофуран-2-ил Me H H OH H H H H
бензофуран-2-ил Me H H OMe H H H H
бензофуран-2-ил Me H H Me H H H H
бензофуран-2-ил Me H H F H H H H
бензофуран-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
4-фторбензофуран-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
5-фторбензофуран-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
6-фторбензофуран-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
7-фторбензофуран-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-2-ил Et H H пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H 6-метилпиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H 6-диметилaмино-пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H 6-метиламинопиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H 6-аминопиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H 6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H 6-трифторметил-пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H 6-цианопиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H F пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H OMe пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H OH пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H Me пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-2-ил Et H F пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H пиридазин-3-ил F H H H
бензофуран-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H F H H
бензофуран-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H OH
бензофуран-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H Me
бензофуран-2-ил Me H H пиридазин-4-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H F пиридазин-4-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H пиразин-2-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H 3-метилпиразин-2-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H 3-метоксипиразин-2-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H 6-метилпиразин-2-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H 6-метоксипиразин-2-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H F пиразин-2-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H пиримидин-2-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H F пиримидин-2-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H пиримидин-4-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H F пиримидин-4-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H пиримидин-5-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H F пиримидин-5-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H 3,5-диметилизоксазол-4-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H тиазол-2-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H 5-метилтиазол-2-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H [1,3,5]триазин-2-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H [1,2,4]триазин-3-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H [1,2,4]триазин-5-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H [1,2,4]триазин-6-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H циннолин-3-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H фталазин-1-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H хиноксалин-2-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H хиназолин-2-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H хиназолин-6-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H хиназолин-7-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-2-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
4-фторбензофуран-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
5-фторбензофуран-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
6-фторбензофуран-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
7-фторбензофуран-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H 2,6-диметилморфолин-4-ил H H H H
бензофуран-2-ил Et H H морфолин-4-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H F морфолин-4-ил H H H H
бензофуран-2-ил Et H F морфолин-4-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H морфолин-4-ил F H H H
бензофуран-2-ил Me H H морфолин-4-ил H F H H
бензофуран-2-ил Me H OMe морфолин-4-ил A
H
H H H
бензофуран-2-ил Me H OH морфолин-4-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H Me морфолин-4-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H OH
бензофуран-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H Me
бензофуран-2-ил Me H H пиперазин-1-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H 4-метилпиперазин-1-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H морфолин-4-илметил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H 1-метил-1-морфолин-4-илэтил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H 1-морфолин-4-илциклопропил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H пиперидин-1-илметил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H пирролидин-1-илметил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H CH2NMe2 H H H H
бензофуран-2-ил Me H H 1-диметиламино-1-метилэтил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H 1-диметиламино-циклопропил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H CH2NHMe H H H H
бензофуран-2-ил Me H H 1-метил-1-метиламиноэтил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H 1-метиламино-циклопропил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H CH2NH2 H H H H
бензофуран-2-ил Me H H 1-амино-l-метилэтил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H 1-аминоциклопропил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H 2-оксо-2Н-пиридин-1-ил H H H H
бензофуран-2-ил Me H H SO2CH3 H H H H
бензофуран-2-ил Me H H CN H H H H
бензофуран-2-ил Me H Me H H H H H
бензофуран-3-ил Me H H H H H H H
бензофуран-3-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
бензофуран-3-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-4-ил Me H H H H H H H
бензофуран-4-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
бензофуран-4-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-5-ил H H H H H H H H
бензофуран-5-ил H Me H H H H H H
бензофуран-5-ил Me H H H H H H H
бензофуран-5-ил Me H F H H H H H
бензофуран-5-ил Et H H H H H H H
бензофуран-5-ил Me Me H H H H H H
3-метилбензофуран-5-ил Me H H H H H H H
бензофуран-5-ил Me H H H H H H OH
бензофуран-5-ил Me H H H H H H OMe
бензофуран-5-ил Me H H H H H H Me
бензофуран-5-ил Me H H H H H H CN
бензофуран-5-ил Me H H H H H H F
бензофуран-5-ил Me H H H H H H Cl
бензофуран-5-ил Me H H OH H H H H
бензофуран-5-ил Me H H OMe H H H H
бензофуран-5-ил Me H H Me H H H H
бензофуран-5-ил Me H H F H H H H
бензофуран-5-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-5-ил Et H H пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H 6-метилпиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H 6-диметиламино-пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H 6-метиламино-пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H 6-аминопиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H 6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H 6-трифторметил-пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H 6-цианопиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H F пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H OMe пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H OH пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H Me пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-5-ил Et H F пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H пиридазин-3-ил F H H H
бензофуран-5-ил Me H H пиридазин-3-ил H F H H
бензофуран-5-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H OH
бензофуран-5-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H Me
бензофуран-5-ил Me H H пиридазин-4-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H F пиридазин-4-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H пиразин-2-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H 3-метилпиразин-2-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H 3-метоксипиразин-2-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H 6-метилпиразин-2-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H 6-метоксипиразин-2-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H F пиразин-2-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H OMe пиразин-2-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H OH пиразин-2-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H Me пиразин-2-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H пиримидин-2-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H F пиримидин-2-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H OMe пиримидин-2-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H OH пиримидин-2-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H Me пиримидин-2-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H пиримидин-4-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H F пиримидин-4-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H OMe пиримидин-4-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H OH пиримидин-4-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H Me пиримидин-4-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H Н пиримидин-5-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H F пиримидин-5-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H OMe пиримидин-5-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H OH пиримидин-5-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H Me пиримидин-5-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H 3,5-диметилизоксазол-4-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H тиазол-2-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H 5-метил-тиазол-2-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H [1,3,5]триазин-2-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H [1,2,4]триазин-3-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H [1,2,4]триазин-5-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H [1,2,4]триазин-6-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H циннолин-3-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H фталазин-1-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H хиноксалин-2-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H хиназолин-2-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H хиназолин-6-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H хиназолин-7-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-2-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H 2,6-диметилморфолин-4-ил H H H H
бензофуран-5-ил Et H H морфолин-4-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H F морфолин-4-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H OMe морфолин-4-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H OH морфолин-4-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H Me морфолин-4-ил H H H H
бензофуран-5-ил Et H F морфолин-4-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H морфолин-4-ил F H H H
бензофуран-5-ил Me H H морфолин-4-ил H F H H
бензофуран-5-ил Me H H морфолин-4-ил H H H OH
бензофуран-5-ил Me H H морфолин-4-ил H H H Me
бензофуран-5-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H морфолин-4-илметил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H 1-метил-1-морфолин-4-илэтил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H l-морфолин-4-илциклопропил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H пиперидин-1-илметил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H пирролидин-1-илметил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H CH2NMe2 H H H H
бензофуран-5-ил Me H H 1-диметиламино-1-метилэтил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H 1-диметиламино-циклопропил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H CH2NHMe H H H H
бензофуран-5-ил Me H H 1-метил-1-метиламиноэтил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H 1-метиламино-циклопропил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H CH2NH2 H H H H
бензофуран-5-ил Me H H 1-метил-1-метиламиноэтил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H 1-метиламино-циклопропил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H 2-оксо-2Н-пиридин-1-ил H H H H
бензофуран-5-ил Me H H SO2CH3 H H H H
бензофуран-5-ил Me H H CN H H H H
бензофуран-5-ил Me H F CN H H H H
бензофуран-5-ил Me H Me H H H H H
2,3-дигидробензофуран-5-ил Me H H H H H H H
бензофуран-6-ил H H H H H H H H
бензофуран-6-ил H Me H H H H H H
бензофуран-6-ил Me H H H H H H H
бензофуран-6-ил Et H H H H H H H
бензофуран-6-ил Me Me H H H H H H
бензофуран-6-ил Me H H H H H H OH
бензофуран-6-ил Me H H H H H H OMe
бензофуран-6-ил Me H H H H H H Me
бензофуран-6-ил Me H H H H H H CN
бензофуран-6-ил Me H H H H H H F
бензофуран-6-ил Me H H H H H H Cl
бензофуран-6-ил Me H H OH H H H H
бензофуран-6-ил Me H H OMe H H H H
бензофуран-6-ил Me H H Me H H H H
бензофуран-6-ил Me H H F H H H H
бензофуран-6-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-6-ил Et H H пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H 6-
метилпиридазин-3-ил
H H H H
бензофуран-6-ил Me H H 6-диметиламино-пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H 6-метиламино-пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H 6-аминопиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H 6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H 6-трифторметил-пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H 6-цианопиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H F пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H OMe пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H OH пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H Me пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-6-ил Et H F пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H пиридазин-3-ил F H H H
бензофуран-6-ил Me H H пиридазин-3-ил H F H H
бензофуран-6-ил Me H H пиридазин-4-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H F пиридазин-4-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H пиразин-2-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H 3-метилпиразин-2-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H 3-метоксипиразин-2-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H 6-метилпиразин-2-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H 6-метоксипиразин-2-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H F пиразин-2-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H OMe пиразин-2-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H OH пиразин-2-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H Me пиразин-2-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H пиримидин-2-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H F пиримидин-2-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H OMe пиримидин-2-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H OH пиримидин-2-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H Me пиримидин-2-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H пиримидин-4-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H F пиримидин-4-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H OMe пиримидин-4-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H OH пиримидин-4-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H Me пиримидин-4-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H пиримидин-5-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H F пиримидин-5-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H OMe пиримидин-5-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H OH пиримидин-5-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H Me пиримидин-5-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H 3,5-диметилизоксазол-4-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H тиазол-2-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H 5-метилтиазол-
2-ил
H H H H
бензофуран-6-ил Me H H [1,3,5]триазин-2-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H [1,2,4]триазин-3-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H [1,2,4]триазин-5-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H [1,2,4]триазин-6-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H циннолин-3-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H фталазин-l-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H хиноксалин-2-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H хиназолин-2-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H хиназолин-6-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H хиназолин-7-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-2-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H 2,6-диметил-морфолин-4-ил H H H H
бензофуран-6-ил Et H H морфолин-4-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H F морфолин-4-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H OMe морфолин-4-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H OH морфолин-4-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H Me морфолин-4-ил H H H H
бензофуран-6-ил Et H F морфолин-4-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H морфолин-4-ил F H H H
бензофуран-6-ил Me H H морфолин-4-ил H F H H
бензофуран-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H OH
бензофуран-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H Me
бензофуран-6-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H морфолин-4-илметил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H 1-метил-l-морфолин-4-илэтил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H 1-морфолин-4-илциклопропил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H пиперидин-1-илметил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H пирролидин-1-илметил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H CH2NMe2 H H H H
бензофуран-6-ил Me H H 1-диметиламино-1-метилэтил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H 1-диметиламино-циклопропил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H CH2NHMe H H H H
бензофуран-6-ил Me H H 1-метил-1-метиламиноэтил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H 1-метиламино-циклопропил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H CH2NH2 H H H H
бензофуран-6-ил Me H H 1-метил-1-метиламиноэтил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H 1-метиламино-циклопропил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H 2-оксо-2Н-пиридин-1-ил H H H H
бензофуран-6-ил Me H H SO2CH3 H H H H
бензофуран-6-ил Me H H CN H H H H
бензофуран-6-ил Me H F CN H H H H
бензофуран-6-ил Me H Me H H H H H
бензофуран-7-ил Me H H H H H H H
бензофуран-7-ил Et H H H H H H H
бензофуран-7-ил Me H F H H H H H
бензофуран-7-ил Et H F H H H H H
бензофуран-7-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
бензофуран-7-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H

где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации. То есть конкретные соединения в данном случае включают

4-(бензофуран-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-1,2-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(5-хлорбензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(5-фторбензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-фторбензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(5-метоксибензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксибензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксибензофуран-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксибензофуран-2-ил)-8-фтор-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксибензофуран-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксибензофуран-2-ил)-8-фтор-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензофуран-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-бензофуран-2-ил-4-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензофуран-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбонитрил;

4-(бензофуран-2-ил)-4-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-4-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2,5-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-7-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-7-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-7-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-фторбензофуран-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(5-фторбензофуран-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(6-фторбензофуран-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-фторбензофуран-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-этил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-(6-метилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

[6-(4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]диметиламин;

[6-(4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]метиламин;

6-(4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-иламин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-(6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

6-(4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-карбонитрил;

4-(бензофуран-2-ил)-8-фтор-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-8-метокси-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-(бензофуран-2-ил)-2,8-диметил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-этил-8-фтор-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-6-фтор-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-5-фтор-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-(бензофуран-2-ил)-2,4-диметил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-8-фтор-2-метил-7-(пиридазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-(3-метилпиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-7-(3-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-(6-метилпиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-7-(6-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-8-фтор-7-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-8-фтор-7-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-8-фтор-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-8-фтор-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-(тиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-(5-метилтиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-[1,3,5]триазин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-[1,2,4]триазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-[1,2,4]триазин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-[1,2,4]триазин-6-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циннолин;

1-(4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)фталазин;

2-(4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиноксалин;

2-(4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

6-(4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

7-(4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

2-(4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-он;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-фторбензофуран-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(5-фторбензофуран-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(6-фторбензофуран-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-фторбензофуран-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-7-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-этил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-8-фтор-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-8-метокси-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-(бензофуран-2-ил)-2,8-диметил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-этил-8-фтор-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-6-фтор-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-5-фтор-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-(бензофуран-2-ил)-2,4-диметил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензофуран-2-ил-2-метил-7-пиперазин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензофуран-2-ил-2-метил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-(пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-(1-метил-1-морфолин-4-илэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-(1-морфолин-4-илциклопропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-(пиперидин-1-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-7-(пирролидин-1-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)диметиламин;

[1-4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтил]диметиламин;

[1-4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропил]диметиламин;

(4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)метиламин;

[1-4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтил]метиламин;

[1-4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропил]метиламин;

C-4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)метиламин;

1-4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтиламин;

1-4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропиламин;

1-(4-бензофуран-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-пиридин-2-он;

4-(бензофуран-2-ил)-7-метансульфонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил;

4-(бензофуран-2-ил)-2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-3-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-3-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-3-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-4-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-4-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-8-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-1,2-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(3-метилбензофуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензофуран-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-(бензофуран-5-ил)-4-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбонитрил;

4-(бензофуран-5-ил)-4-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-4-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ол;

4-(бензофуран-5-ил)-7-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-7-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-этил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-(6-метилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

[6-4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]диметиламин;

[6-4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]метиламин;

6-4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-иламин;

6-4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-(6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

6-4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

6-(4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-карбонитрил;

4-(бензофуран-5-ил)-8-фтор-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-8-метокси-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-(бензофуран-5-ил)-2,8-диметил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-этил-8-фтор-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-6-фтор-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-5-фтор-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-(бензофуран-5-ил)-2,4-диметил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-(пиридазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-8-фтор-2-метил-7-(пиридазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-(3-метилпиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-7-(3-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-(6-метилпиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-7-(6-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-8-фтор-2-метил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-8-метокси-2-метил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-(бензофуран-5-ил)-2,8-диметил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-((бензофуран-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-8-фтор-2-метил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-8-метокси-2-метил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-(бензофуран-5-ил)-2,8-диметил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-((бензофуран-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-8-фтор-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-8-метокси-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-(бензофуран-5-ил)-2,8-диметил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-8-фтор-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-8-метокси-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-(бензофуран-5-ил)-2,8-диметил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-(тиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-(5-метилтиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-[1,3,5]триазин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-[1,2,4]триазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-[1,2,4]триазин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-[1,2,4]триазин-6-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циннолин;

1-(4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)фталазин;

2-(4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиноксалин;

2-(4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

6-(4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

7-(4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

2-(4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-он;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-7-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-этил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-8-фтор-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-8-метокси-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-(бензофуран-5-ил)-2,8-диметил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-этил-8-фтор-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-6-фтор-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-5-фтор-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-(бензофуран-5-ил)-2,4-диметил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-(пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-(1-метил-1-морфолин-4-илэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-(1-морфолин-4-илциклопропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-(пиперидин-1-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-7-(пирролидин-1-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)диметиламин;

[1-(4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтил]диметиламин;

[1-(4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропил]диметиламин;

(4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)метиламин;

[1-(4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтил]метиламин;

[1-(4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропил]метиламин;

C-(4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)метиламин;

1-(4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтиламин;

1-(4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропиламин;

1-(4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-пиридин-2-он;

4-(бензофуран-5-ил)-7-метансульфонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил;

4-(бензофуран-5-ил)-8-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил;

4-(бензофуран-5-ил)-2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-1,2-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензофуран-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-(бензофуран-6-ил)-4-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбонитрил;

4-(бензофуран-6-ил)-4-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-4-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ол;

4-(бензофуран-6-ил)-7-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-7-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-этил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-(6-метилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

[6-(4-бензофуран-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]диметиламин;

[6-(4-бензофуран-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]метиламин;

6-(4-бензофуран-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-иламин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-(6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-карбонитрил;

4-(бензофуран-6-ил)-8-фтор-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-8-метокси-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-(бензофуран-6-ил)-2,8-диметил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-этил-8-фтор-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-6-фтор-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-5-фтор-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-(пиридазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-8-фтор-2-метил-7-(пиридазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-(3-метилпиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-7-(3-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-(6-метилпиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-7-(6-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-8-фтор-2-метил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-8-метокси-2-метил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-(бензофуран-6-ил)-2,8-диметил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-8-фтор-2-метил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-8-метокси-2-метил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-(бензофуран-6-ил)-2,8-диметил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-8-фтор-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-8-метокси-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-(бензофуран-6-ил)-2,8-диметил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-[бензофуран-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-8-фтор-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-8-метокси-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-(бензофуран-6-ил)-2,8-диметил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-(тиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-(5-метилтиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-[1,3,5]триазин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-[1,2,4]триазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-[1,2,4]триазин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-[1,2,4]триазин-6-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циннолин;

1-(4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)фталазин;

2-(4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиноксалин;

2-(4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

6-(4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

7-(4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

2-(4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-он;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-7-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-этил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-8-фтор-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-8-метокси-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-(бензофуран-6-ил)-2,8-диметил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-этил-8-фтор-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-6-фтор-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-5-фтор-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-(бензофуран-6-ил)-2,4-диметил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-(пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-(1-метил-1-морфолин-4-илэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-(1-морфолин-4-илциклопропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-(пиперидин-1-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-7-(пирролидин-1-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)диметиламин;

[1-(4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтил]диметиламин;

[1-(4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропил]диметиламин;

(4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)метиламин;

[1-(4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтил]метиламин;

[1-(4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропил]метиламин;

C-(4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)метиламин;

1-(4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтиламин;

1-(4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропиламин;

1-(4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-пиридин-2-он;

4-(бензофуран-6-ил)-7-метансульфонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил;

4-(бензофуран-6-ил)-8-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил;

4-(бензофуран-6-ил)-2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-7-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-7-ил)-2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-7-ил)-8-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-7-ил)-2-этил-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-7-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензофуран-7-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

или их оксид, их фармацевтически приемлемую соль, их сольват или их пролекарство.

Кроме того, другие конкретные соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения со следующими заместителями (Таблица С):

Таблица С
X R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
индол-1-ил Me H H H H H H H
1Н-индол-2-ил H H H H H H H H
1Н-индол-2-ил H Me H H H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H H H H H H
1Н-индол-2-ил Et H H H H H H H
1Н-индол-2-ил Me Me H H H H H H
5-метокси-1H-индол-2-ил Me H H H H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H H H H H OH
1Н-индол-2-ил Me H H H H H H OMe
1Н-индол-2-ил Me H H H H H H Me
1Н-индол-2-ил Me H H H H H H CN
1Н-индол-2-ил Me H H H H H H F
1Н-индол-2-ил Me H H H H H H Cl
1Н-индол-2-ил Me H H OH H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H OMe H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H Me H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H F H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
1-метил-1H-индол-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
7-фтор-1Н-индол-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Et H H пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H 6-метилпиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H 6-диметиламино-пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H 6-метиламино-пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H 6-аминопиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H 6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H 6-трифторметил-пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H 6-цианопиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H F пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Et H F пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H пиридазин-3-ил F H H H
1Н-индол-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H F H H
1Н-индол-2-ил Me H OMe пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H OH пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H Me пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H OH
1Н-индол-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H Me
1Н-индол-2-ил Me H H пиридазин-4-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H F пиридазин-4-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H пиразин-2-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H 3-метилпиразин-2-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H 3-метоксипиразин-2-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H 6-метилпиразин-2-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H 6-метоксипиразин-2-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H F пиразин-2-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H пиримидин-2-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H F пиримидин-2-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H пиримидин-4-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H F пиримидин-4-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H пиримидин-5-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H F пиримидин-5-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H 3,5-диметилизоксазол-4-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H тиазол-2-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H 5-метилтиазол-2-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H циннолин-3-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H фталазин-1-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H хиноксалин-2-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H хиназолин-2-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H хиназолин-6-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H хиназолин-7-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-2-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
1-метилиндол-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
7-фтор-1Н-индол-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H 2,6-диметил-морфолин-4-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Et H H морфолин-4-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H F морфолин-4-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Et H F морфолин-4-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H морфолин-4-ил F H H H
1Н-индол-2-ил Me H H морфолин-4-ил H F H H
1Н-индол-2-ил Me H OMe морфолин-4-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H OH морфолин-4-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H Me морфолин-4-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H OH
1Н-индол-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H Me
1Н-индол-2-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H морфолин-4-илметил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H 1-метил-1-морфолин-4-илэтил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H 1-морфолин-4-илциклопропил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H пиперидин-1-илметил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H пирролидин-1-илметил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H CH2NMe2 H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H 1-диметиламино-1-метилэтил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H 1-диметиламино-циклопропил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H CH2NHMe H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H 1-метил-1-метиламиноэтил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H 1-метиламино-циклопропил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H CH2NH2 H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H 1-амино-l-метилэтил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H 1-аминоциклопропил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H 2-оксо-2Н-пиридин-1-ил H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H SO2CH3 H H H H
1Н-индол-2-ил Me H H CN H H Н H
1Н-индол-2-ил Me H Me H H H H H
1Н-индол-3-ил Me H H H H H H H
1Н-индол-4-ил Me H H H H H H H
1H-индол-5-ил H H H H H H H H
1Н-индол-5-ил H Me H H H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H H H H H H
1Н-индол-5-ил Et H H H H H H H
1Н-индол-5-ил Me Me H H H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H H H H H OH
1Н-индол-5-ил Me H H H H H H OMe
1Н-индол-5-ил Me H H H H H H Me
1Н-индол-5-ил Me H H H H H H CN
1Н-индол-5-ил Me H H H H H H F
1Н-индол-5-ил Me H H H H H H Cl
1Н-индол-5-ил Me H H OH H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H OMe H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H Me H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H F H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
1-метилиндол-5-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
7-фтор-1Н-индол-
5-ил
Me H H пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Et H H пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H 6-метилпиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H 6-диметиламино-пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H 6-метиламино-пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H 6-аминопиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H 6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H 6-трифторметил-пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H 6-цианопиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H F пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Et H F пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H пиридазин-3-ил F H H H
1Н-индол-5-ил Me H H пиридазин-3-ил H F H H
1Н-индол-5-ил Me H OMe пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H OH пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H Me пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H OH
1Н-индол-5-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H Me
1Н-индол-5-ил Me H H пиридазин-4-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H F пиридазин-4-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H пиразин-2-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H 3-метилпиразин-2-
ил
H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H 3-метоксипиразин-2-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H 6-метилпиразин-2-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H 6-метоксипиразин-2-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H пиразин-2-ил H F H H
1Н-индол-5-ил Me H H пиримидин-2-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H F пиримидин-2-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H пиримидин-4-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H F пиримидин-4-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H пиримидин-5-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H F пиримидин-5-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H 3,5-диметилизоксазол-4-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H тиазол-2-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H 5-метилтиазол-2-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H циннолин-3-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H фталазин-1-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H хиноксалин-2-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H хиназолин-2-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H хиназолин-6-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H хиназолин-7-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-2-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
1-метилиндол-5-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
7-фтор-1H-индол-5-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H 2,6-диметилморфолин-4-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Et H H морфолин-4-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H F морфолин-4-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Et H F морфолин-4-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H морфолин-4-ил F H H H
1Н-индол-5-ил Me H H морфолин-4-ил H F H H
1Н-индол-5-ил Me H OMe морфолин-4-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H OH морфолин-4-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H Me морфолин-4-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H морфолин-4-ил H H H OH
1Н-индол-5-ил Me H H морфолин-4-ил H H H Me
1Н-индол-5-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H морфолин-4-илметил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H 1-метил-1-морфолин-4-илэтил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H 1-морфолин-4-илциклопропил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H пиперидин-1-илметил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H пирролидин-1-илметил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H CH2NMe2 H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H 1-диметиламино-1-метилэтил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H 1-диметиламино-циклопропил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H CH2NHMe H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H 1-метил-1-метиламиноэтил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H 1-метиламино-циклопропил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H CH2NH2 H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H 1-амино-l-метилэтил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H 1-аминоциклопропил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H 2-оксо-2Н-пиридин-1-ил H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H SO2CH3 H H H H
1Н-индол-5-ил Me H H CN H H H H
1Н-индол-5-ил Me H Me H H H H H
1-бензил-1Н-индол-5-ил Me H H H H H H H
1Н-индол-6-ил H H H H H H H H
1Н-индол-6-ил H Me H H H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H H H H H H
3-хлор-1H-индол-6-ил Me H H H H H H H
1Н-индол-6-ил Et H H H H H H H
1Н-индол-6-ил Me Me H H H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H H H H H OH
1Н-индол-6-ил Me H H H H H H OMe
1Н-индол-6-ил Me H H H H H H Me
1Н-индол-6-ил Me H H H H H H CN
1Н-индол-6-ил Me H H H H H H F
1Н-индол-6-ил Me H H H H H H Cl
1Н-индол-6-ил Me H H OH H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H OMe H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H Me H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H F H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
1-метилиндол-6-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
7-фтор-1Н-индол-6-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Et H H пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H 6-метилпиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H 6-диметиламино-пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H 6-метиламино-пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H 6-аминопиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H 6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H 6-трифторметил-пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H 6-цианопиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H F пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Et H F пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H пиридазин-3-ил F H H H
1Н-индол-6-ил Me H H пиридазин-3-ил H F H H
1Н-индол-6-ил Me H OMe пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H OH пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H Me пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H OH
1Н-индол-6-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H Me
1Н-индол-6-ил Me H H пиридазин-4-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H F пиридазин-4-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H пиразин-2-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H 3-метилпиразин-2-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H 3-метоксипиразин-2-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H 6-метилпиразин-2-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H 6-метоксипиразин-2-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H F пиразин-2-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H пиримидин-2-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H F пиримидин-2-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H пиримидин-4-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H F пиримидин-4-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H пиримидин-5-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H F пиримидин-5-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H 3,5-диметилизоксазол-4-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H тиазол-2-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H 5-метилтиазол-2-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H циннолин-3-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H фталазин-l-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H хиноксалин-2-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H хиназолин-2-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H хиназолин-6-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H хиназолин-7-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3~ a]пиридин-2-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
1-метилиндол-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
7-фтор-1Н-индол1-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H 2,6-диметилморфолин-4-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Et H H морфолин-4-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H F морфолин-4-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Et H F морфолин-4-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H морфолин-4-ил F H H H
1Н-индол-6-ил Me H H морфолин-4-ил H F H H
1Н-индол-6-ил Me H OMe морфолин-4-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H OH морфолин-4-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H Me морфолин-4-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H OH
1Н-индол-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H Me
1Н-индол-6-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H морфолин-4-илметил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H 1-метил-l-морфолин-4-илэтил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H 1-морфолин-4-илциклопропил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H пиперидин-1-илметил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H пирролидин-1-илметил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H CH2NMe2 H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H 1-диметиламино-1-метилэтил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H 1-диметиламино-циклопропил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H CH2NHMe H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H 1-метил-1-метиламиноэтил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H 1-метиламино-циклопропил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H CH2NH2 H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H 1-амино-l-метилэтил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H 1-аминоциклопропил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H 2-оксо-2Н-пиридин-1-ил H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H SO2CH3 H H H H
1Н-индол-6-ил Me H H CN H H H H
1Н-индол-6-ил Me H Me H H H H H
1-метил-1Н-индол-5-ил Me H H H H H H H
l-метил-1Н-индол-5-ил Me H F H H H H H
1-метил-1Н-индол-5-ил Et H F H H H H H
1-бензил-1Н-индол-5-ил Me H H H H H H H
(3-цианобензил)-1Н-индол-5-ил Me H H H H H H H
(2-цианобензил)-1Н-индол-5-ил Me H H H H H H H
1-метил-1Н-индол-6-ил Me H H H H H H H
1-метил-1Н-индол-6-ил Me H F H H H H H
1-метил-1Н-индол-6-ил Et H F H H H H H
1-бензил-1Н-индол-6-ил Me H H H H H H H
(3-цианобензил)-1Н-индол-6-ил Me H H H H H H H
(2-цианобензил)-1Н-индол-6-ил Me H H H H H H H

где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации. То есть конкретные соединения в данном случае включают

4-(1H-индол-1-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-4-(1H-индол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

1,2-диметил-4-(1H-индол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(5-метокси-1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-(1H-индол-2-ил)-4-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбонитрил;

4-фтор-4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-хлор-4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ол;

4-(1H-индол-2-ил)-7-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2,7-диметил-4-(1H-индол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-фтор-4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1-метил-1H-индол-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-фтор-1H-индол-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-4-(1H-индол-2-ил)-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-(6-метилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

[6-(4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]диметиламин;

[6-(4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]метиламин;

6-(4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-иламин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-(6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

6-(4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-карбонитрил;

8-фтор-4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-8-фтор-4-(1H-индол-2-ил)-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

6-фтор-4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

5-фтор-4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-8-метокси-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

2,8-диметил-4-(1H-индол-2-ил)-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

2,4-диметил-4-(1H-индол-2-ил)-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-(3-метилпиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-7-(3-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-(6-метилпиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-7-(6-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-8-фтор-2-метил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-пиримидин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-пиримидин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-(тиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-(5-метилтиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циннолин;

1-(4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)фталазин;

2-(4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиноксалин;

2-(4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

6-(4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

7-(4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

2-(4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-он;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1-метил-1H-индол-2-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-фтор-1H-индол-2-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-4-(1H-индол-2-ил)-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-8-фтор-4-(1H-индол-2-ил)-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

6-фтор-4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

5-фтор-4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-8-метокси-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-(1H-индол-2-ил)-2,8-диметил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-(1H-индол-2-ил)-2,4-диметил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-(пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-(1-метил-1-морфолин-4-илэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-(1-морфолин-4-илциклопропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-(пиперидин-1-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-7-(пирролидин-1-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)диметиламин;

[1-(4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтил]диметиламин;

[1-(4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропил]диметиламин;

(4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)метиламин;

[1-(4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтил]метиламин;

[1-(4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропил]метиламин;

C-(4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)метиламин;

1-(4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтиламин;

1-(4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропиламин;

1-(4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-пиридин-2-он;

4-(1H-индол-2-ил)-7-метансульфонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-2-ил)-2-метил-l,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил;

2,8-диметил-4-(1H-индол-2-ил)-l,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-3-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-4-(1H-индол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

1,2-диметил-4-(1H-индол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-(1H-индол-5-ил)-4-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбонитрил;

4-фтор-4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-хлор-4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ол;

4-(1H-индол-5-ил)-7-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2,7-диметил-4-(1H-индол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-фтор-4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1-метилиндол-5-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-фтор-1H-индол-5-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-4-(1H-индол-5-ил)-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-(6-метилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

[6-(4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]диметиламин;

[6-(4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]метиламин;

6-(4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-иламин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-(6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

6-(4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-карбонитрил;

8-фтор-4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-8-фтор-4-(1H-индол-5-ил)-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

6-фтор-4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

5-фтор-4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-8-метокси-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

2,8-диметил-4-(1H-индол-5-ил)-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

2,4-диметил-4-(1H-индол-5-ил)-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-(пиридазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-(пиридазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-(3-метилпиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-7-(3-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-(6-метилпиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-7-(6-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-8-фтор-2-метил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-пиримидин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-пиримидин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-(тиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-(5-метилтиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циннолин;

1-(4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)фталазин;

2-(4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиноксалин;

2-(4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

6-(4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

7-(4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

2-(4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-он;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1-метил-1H-индол-5-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-фтор-1H-индол-5-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-4-(1H-индол-5-ил)-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-8-фтор-4-(1H-индол-5-ил)-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

6-фтор-4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

5-фтор-4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-8-метокси-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

2,8-диметил-4-(1H-индол-5-ил)-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

2,4-диметил-4-(1H-индол-5-ил)-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-(пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-(1-метил-1-морфолин-4-илэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-(1-морфолин-4-илциклопропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-(пиперидин-1-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-7-(пирролидин-1-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)диметиламин;

[1-(4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтил]диметиламин;

[1-(4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропил]диметиламин;

(4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)метиламин;

[1-(4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтил]метиламин;

[1-(4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропил]метиламин;

C-(4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)метиламин;

1-(4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтиламин;

1-(4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропиламин;

1-(4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-пиридин-2-он;

4-(1H-индол-5-ил)-7-метансульфонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил;

4-(1H-индол-5-ил)-2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1-бензил-1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(3-хлор-1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-4-(1H-индол-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

1,2-диметил-4-(1H-индол-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-(1H-индол-6-ил)-4-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2,4-диметил-4-(1H-индол-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбонитрил;

4-фтор-4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-хлор-4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ол;

4-(1H-индол-6-ил)-7-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2,7-диметил-4-(1H-индол-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-фтор-4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1-метилиндол-6-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-фтор-1H-индол-6-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-4-(1H-индол-6-ил)-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-(6-метилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

[6-(4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]диметиламин;

[6-(4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]метиламин;

6-(4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-иламин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-(6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

6-(4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-карбонитрил;

8-фтор-4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-8-фтор-4-(1H-индол-6-ил)-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

6-фтор-4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

5-фтор-4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-8-метокси-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

2,8-диметил-4-(1H-индол-6-ил)-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

2,4-диметил-4-(1H-индол-6-ил)-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-(пиридазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-(пиридазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-(3-метилпиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-7-(3-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-(6-метилпиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-7-(6-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-пиримидин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-пиримидин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-(тиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-(5-метилтиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циннолин;

1-(4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)фталазин;

2-(4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиноксалин;

2-(4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

6-(4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

7-(4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

2-(4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-он;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1-метил-1H-индол-6-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-фтор-1H-индол-6-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-4-(1H-индол-6-ил)-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-8-фтор-4-(1H-индол-6-ил)-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

6-фтор-4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

5-фтор-4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-8-метокси-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

2,8-диметил-4-(1H-индол-6-ил)-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

2,4-диметил-4-(1H-индол-6-ил)-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-(пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-(1-метил-1-морфолин-4-илэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-(1-морфолин-4-илциклопропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-(пиперидин-1-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-7-(пирролидин-1-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)диметиламин;

[1-(4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтил]диметиламин;

[1-(4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропил]диметиламин;

(4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)метиламин;

[1-(4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтил]метиламин;

[1-(4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропил]метиламин;

C-(4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)метиламин;

1-(4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтиламин;

1-(4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропиламин;

1-(4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-пиридин-2-он;

4-(1H-индол-6-ил)-7-метансульфонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил;

2,8-диметил-4-(1H-индол-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-2-метил-4-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-8-фтор-4-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1-бензил-1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-[5-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)индол-1-илметил]бензонитрил;

2-[5-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)индол-1-илметил]бензонитрил;

2-метил-4-(1-метил-1H-индол-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-2-метил-4-(1-метил-1H-индол-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-8-фтор-4-(1-метил-1H-индол-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1-бензил-1H-индол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-[6-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)индол-1-илметил]бензонитрил;

2-[6-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)индол-1-илметил]бензонитрил;

или их оксид, их фармацевтически приемлемая соль, их сольват, или их пролекарство.

Другие конкретные соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения со следующими заместителями (таблица D):

Таблица D
X R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
индазол-1-ил Me H H H H H H H
1Н-индазол-3-ил Me H H H H H H H
1Н-индазол-4-ил Me H H H H H H H
1Н-индазол-5-ил H H H H H H H H
1Н-индазол-5-ил H Me H H H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H H H H H H
1-метил-1Н-индазол-5-ил Me E H H H H H H
6-метокси-1H-индазол-5-ил Me H H H H H H H
7-метокси-1H-индазол-5-ил Me H H H H H H H
7-фтор-1Н-индазол-5-ил Me H H H H H H H
7-хлор-1Н-индазол-5-ил Me H H H H H H H
7-метил-1H-индазол-5-ил Me H H H H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H F H H H H H
1Н-индазол-5-ил Et H H H H H H H
1Н-индазол-5-ил Et H F H H H H H
1Н-индазол-5-ил Me Me H H H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H H H H H OH
1Н-индазол-5-ил Me H H H H H H OMe
1Н-индазол-5-ил Me H H H H H H Me
1Н-индазол-5-ил Me H H H H H H CN
1Н-индазол-5-ил Me H H H H H H F
1Н-индазол-5-ил Me H H H H H H Cl
1Н-индазол-5-ил Me H H OH H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H OMe H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H Me H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H F H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
1-метилиндазол-5-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
7-фтор-1Н-индазол-5-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Et H H пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H 6-
метилпиридазин-3-ил
H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H 6-диметиламино-пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H 6-метиламино-пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H 6-аминопиридазин-3-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H 6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H 6-трифторметил-пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H пиридазин-4-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H пиразин-2-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H пиримидин-2-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H пиримидин-4-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H пиримидин-5-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H 3,5-диметилизоксазол-4-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H тиазол-2-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H 5-метилтиазол-2-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H циннолин-3-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H фталазин-1-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H хиноксалин-2-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H хиназолин-2-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H хиназолин-6-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H хиназолин-7-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-2-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
1-метил-1Н-индазол-5-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
7-фтор-1Н-индазол-5-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H 2,6-диметилморфолин-4-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Et H H морфолин-4-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H F морфолин-4-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Et H F морфолин-4-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H морфолин-4-ил F H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H морфолин-4-ил H F H H
1Н-индазол-5-ил Me H OMe морфолин-4-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H OH морфолин-4-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H Me морфолин-4-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H морфолин-4-ил H H H OH
1Н-индазол-5-ил Me H H морфолин-4-ил H H H Me
1Н-индазол-5-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H морфолин-4-илметил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H 1-метил-1-морфолин-4-илэтил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H 1-морфолин-4-илциклопропил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H пиперидин-1-илметил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H пирролидин-1-илметил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H CH2NMe2 H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H CH2NHMe H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H 2-оксо-2Н-пиридин-1-ил H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H SO2CH3 H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H H CN H H H H
1Н-индазол-5-ил Me H Me H H H H H
1-метил-1Н-индазол-5-ил Me H F H H H H H
1-метил-1H-индазол-5-ил Et H F H H H H H
1-бензил-1Н-индазол-5-ил Me H H H H H H H
(3-цианобензил)-1H-индазол-5-ил Me H H H H H H H
(2-цианобензил)-1H-индазол-5-ил Me H H H H H H H
1Н-индазол-6-ил H H H H H H H H
1Н-индазол-6-ил H Me H H H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H H H H H H
1-метилиндазол-6-ил Me H H H H H H H
7-фтор-1Н-индазол-6-ил Me H H H H H H H
1Н-индазол-6-ил Et H H H H H H H
1Н-индазол-6-ил Me Me H H H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H H H H H OH
1Н-индазол-6-ил Me H H H H H H OMe
1Н-индазол-6-ил Me H H H H H H Me
1Н-индазол-6-ил Me H H H H H H CN
1Н-индазол-6-ил Me H H H H H H F
1Н-индазол-6-ил Me H H H H H H Cl
1Н-индазол-6-ил Me H H OH H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H OMe H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H Me H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H F H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
1-метилиндазол-6-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
7-фтор-1Н-индазол-6-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Et H H пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H 6-метилпиридазин-3-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H 6-диметиламино-пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H 6-метиламино-пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H 6-аминопиридазин-3-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H 6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H 6-трифторметил-пиридазин-3-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H пиридазин-4-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H пиразин-2-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H пиримидин-2-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H пиримидин-4-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H пиримидин-5-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H 3,5-диметилизоксазол-4-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H тиазол-2-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H 5-метилтиазол-2-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H циннолин-3-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H фталазин-1-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H хиноксалин-2-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H хиназолин-2-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H хиназолин-6-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H хиназолин-7-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-2-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
1-метил-1Н-индазол-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
7-фтор-1Н-индазол-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H 2,6-диметилморфолин-4-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Et H H морфолин-4-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H F морфолин-4-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Et H F морфолин-4-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H морфолин-4-ил F H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H морфолин-4-ил H F H H
1Н-индазол-6-ил Me H OMe морфолин-4-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H OH морфолин-4-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H Me морфолин-4-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H OH
1Н-индазол-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H Me
1Н-индазол-6-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H морфолин-4-илметил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H 1-метил-1-морфолин-4-илэтил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H 1-морфолин-4-илциклопропил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H пиперидин-1-илметил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H пирролидин-1-илметил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H CH2NMe2 H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H CH2NHMe H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H 2-оксо-2Н-пиридин-l-ил H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H SO2CH3 H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H H CN H H H H
1Н-индазол-6-ил Me H Me H H H H H
1-метил-Н-индазол-6-ил Me H F H H H H H
1-метил-1H-индазол-6-ил Et H F H H H H H
1-бензил-1H-индазол-6-ил Me H H H H H H H
(3-цианобензил)-1Н-индазол-6-ил Me H H H H H H H
(2-цианобензил)-1H-индазол-6-ил Me H H H H H H H
1Н-индазол-7-ил Me H H H H H H H

где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации. То есть конкретные соединения в данном случае включают

4-(индазол-1-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-3-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-5-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(6-метоксииндазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксииндазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-фториндазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-хлориндазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метилиндазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-4-(1H-индазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-8-фтор-4-(1H-индазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

1,2-диметил-4-(1H-индазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-(1H-индазол-5-ил)-4-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2,4-диметил-4-(1H-индазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбонитрил;

4-фтор-4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-хлор-4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ол;

4-(1H-индазол-5-ил)-7-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2,7-диметил-4-(1H-индазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-фтор-2-метил-4-(1H-индазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-фтор-1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-4-(1H-индазол-5-ил)-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-(6-метилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

[6-(4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]диметиламин;

[6-(4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]метиламин;

6-(4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-иламин;

4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-(6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-(пиридазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-5-ил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-(тиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-(5-метилтиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циннолин;

1-(4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)фталазин;

2-(4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиноксалин;

2-(4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

6-(4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

7-(4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

2-(4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-он;

4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-фтор-1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-4-(1H-индазол-5-ил)-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-8-фтор-4-(1H-индазол-5-ил)-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

6-фтор-4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

5-фтор-4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-5-ил)-8-метокси-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

2,8-диметил-4-(1H-индазол-5-ил)-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

2,4-диметил-4-(1H-индазол-5-ил)-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-(пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-((морфолин-4-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-(1-метил-1-морфолин-4-илэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-(1-морфолин-4-илциклопропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-пиперидин-1-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-пирролидин-1-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

[4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил]диметиламин;

[4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил]метиламин;

1-(4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-пиридин-2-он;

4-(1H-индазол-5-ил)-7-метансульфонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил;

4-(1H-индазол-5-ил)-2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-фтор-2-метил-4-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-7-фтор-4-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1-бензил-1H-индазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-[5-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-индазол-1-илметил]бензонитрил;

2-[5-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)индазол-1-илметил]бензонитрил;

4-(1H-индазол-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-6-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(1-метилиндазол-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-фтор-1H-индазол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-4-(1H-индазол-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

1,2-диметил-4-(1H-индазол-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-6-ил)-4-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-(1H-индазол-6-ил)-4-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2,4-диметил-4-(1H-индазол-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбонитрил;

4-фтор-4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-хлор-4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ол;

4-(1H-индазол-6-ил)-7-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2,7-диметил-4-(1H-индазол-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-фтор-2-метил-4-(1H-индазол-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-фтор-1H-индазол-6-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-4-(1H-индазол-6-ил)-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-7-(6-метилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

[6-(4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]диметиламин;

[6-(4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]метиламин;

6-(4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-иламин;

4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-7-(6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-7-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-7-(пиридазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-7-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-6-ил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-7-(тиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-7-(5-метилтиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циннолин;

1-(4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)фталазин;

2-(4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиноксалин;

2-(4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

6-(4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

7-(4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

2-(4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-он;

4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-фтор-1H-индазол-6-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-4-(1H-индазол-6-ил)-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-8-фтор-4-(1H-индазол-6-ил)-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

6-фтор-4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

5-фтор-4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-6-ил)-8-метокси-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

2,8-диметил-4-(1H-индазол-6-ил)-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

2,4-диметил-4-(1H-индазол-6-ил)-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-7-(пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-7-(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-7-морфолин-4-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-7-(1-метил-1-морфолин-4-илэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-7-(1-морфолин-4-илциклопропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-7-пиперидин-1-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-7-пирролидин-1-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

[4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил]диметиламин;

[4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил]метиламин;

1-(4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-пиридин-2-он;

4-(1H-индазол-6-ил)-7-метансульфонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-индазол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил;

2,8-диметил-4-(1H-индазол-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-фтор-2-метил-4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-7-фтор-4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1-бензил-1H-индазол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-[6-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)индазол-1-илметил]бензонитрил;

2-[6-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)индазол-1-илметил]бензонитрил;

4-(1H-индазол-7-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

или их оксид, их фармацевтически приемлемую соль, их сольват, или их пролекарство.

Кроме того, другие конкретные соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения со следующими заместителями (таблица Е):

Таблица Е
X R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
бензооксазол-2-ил Me H H H H H H H
бензооксазол-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
бензооксазол-2-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
бензооксазол-2-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
бензооксазол-4-ил Me H H H H H H H
бензооксазол-5-ил Me H H H H H H H
бензооксазол-5-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
бензооксазол-5-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
бензооксазол-5-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
2-метилбензооксазол-5-ил Me H H H H H H H
бензооксазол-6-ил Me H H H H H H H
бензооксазол-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
бензооксазол-6-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
бензооксазол-6-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
2-метилбензооксазол-6-ил Me H H H H H H H
бензооксазол-7-ил Me H H H H H H H
бензотиазол-2-ил Me H H H H H H H
бензотиазол-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
бензотиазол-2-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
бензотиазол-2-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
бензотиазол-4-ил Me H H H H H H H
бензотиазол-5-ил Me H H H H H H H
бензотиазол-5-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
бензотиазол-5-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
бензотиазол-5-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
2-метилбензотиазол-5-ил Me H H H H H H H
бензотиазол-6-ил Me H H H H H H H
бензотиазол-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
бензотиазол-6-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
бензотиазол-6-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
2-метилбензотиазол-6-ил Me H H H H H H H
бензотиазол-7-ил Me H H H H H H H
бензо[d]изотиазол-4-ил Me H H H H H H H
бензо[d]изотиазол-5-ил Me H H H H H H H
бензо[d]изотиазол-5-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
бензо[d]изотиазол-5-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
бензо[d]изотиазол-5-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
бензо[d]изотиазол-6-ил Me H H H H H H H
бензо[d]изотиазол-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
бензо[d]изотиазол-6-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
бензо[d]изотиазол-6-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
бензо[d]изотиазол-7-ил Me H H H H H H H
бензо[d]изоксазол-4-ил Me H H H H H H H
бензо[d]изоксазол-5-ил Me H H H H H H H
бензо[d]изоксазол-6-ил Me H H H H H H H
бензо[d]изоксазол-7-ил Me H H H H H H H
имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил Me H H H H H H H
имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил Me H H H H H H H
имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
пиразоло[1,5-a]пиридин-5-ил Me H H H H H H H
пиразоло[1,5-a]пиридин-5-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
пиразоло[1,5-a]пиридин-5-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
пиразоло[1,5-a]пиридин-5-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
пиразоло[1,5-a]пиридин-6-ил Me H H H H H H H
пиразоло[1,5-a]пиридин-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
пиразоло[1,5-a]пиридин-6-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
пиразоло[1,5-a]пиридин-6-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил Me H H H H H H H
[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-7-ил Me H H H H H H H
[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-7-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-7-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-7-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
тиено[2,3-b]пиридин-2-ил Me H H H H H H H
тиено[2,3-b]пиридин-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
тиено[2,3-b]пиридин-2-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
тиено[2,3-b]пиридин-2-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
тиено[2,3-b]пиридин-5-ил Me H H H H H H H
тиено[2,3-b]пиридин-5-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
тиено[2,3-b]пиридин-5-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
тиено[2,3-b]пиридин-5-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
тиено[2,3-b]пиридин-6-ил Me H H H H H H H
тиено[2,3-b]пиридин-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
тиено[2,3-b]пиридин-6-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
тиено[2,3-b]пиридин-6-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
тиено[3,2-b]пиридин-2-ил Me H H H H H H H
тиено[3,2-b]пиридин-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
тиено[3,2-b]пиридин-2-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
тиено[3,2-b]пиридин-2-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
тиено[3,2-b]пиридин-5-ил Me H H H H H H H
тиено[3,2-b]пиридин-5-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
тиено[3,2-b]пиридин-5-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
тиено[3,2-b]пиридин-5-ил Me, H H пирролидин-1-ил H H H H
тиено[3,2-b]пиридин-6-ил Me H H H H H H H
тиено[3,2-b]пиридин-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
тиено[3,2-b]пиридин-6-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
тиено[3,2-b]пиридин-6-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
индолизин-2-ил Me H H H H H H H
индолизин-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
индолизин-2-ил Me H H пиримидин-2-ил H H H H
индолизин-2-ил Me H H пиримидин-4-ил H H H H
индолизин-2-ил Me H H пиримидин-5-ил H H H H
индолизин-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
индолизин-6-ил Me H H H H H H H
индолизин-6-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
индолизин-6-ил Me H H пиримидин-2-ил H H H H
индолизин-6-ил Me H H пиримидин-4-ил H H H H
индолизин-6-ил Me H H пиримидин-5-ил H H H H
индолизин-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
индолизин-7-ил Me H H H H H H H
индолизин-7-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
индолизин-7-ил Me H H пиримидин-2-ил H H H H
индолизин-7-ил Me H H пиримидин-4-ил H H H H
индолизин-7-ил Me H H пиримидин-5-ил H H H H
индолизин-7-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
1Н-инден-2-ил Me H H H H H H H
индан-5-ил Me H H H H H H H

где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации. То есть конкретные соединения в данном случае включают

4-(бензооксазол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензооксазол-2-ил)-2-метил(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензооксазол-2-ил)-2-метил(пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензооксазол-2-ил)-2-метил(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензооксазол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензооксазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензооксазол-5-ил)-2-метил(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензооксазол-5-ил)-2-метил(пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензооксазол-5-ил)-2-метил(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(2-метилбензооксазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензооксазол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензооксазол-6-ил)-2-метил(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензооксазол-6-ил)-2-метил(пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензооксазол-6-ил)-2-метил(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(2-метилбензооксазол-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензооксазол-7-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензотиазол-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензотиазол-2-ил)-2-метил(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензотиазол-2-ил)-2-метил(пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензотиазол-2-ил)-2-метил(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензотиазол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензотиазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензотиазол-5-ил)-2-метил(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензотиазол-5-ил)-2-метил(пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензотиазол-5-ил)-2-метил(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(2-метилбензотиазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензотиазол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензотиазол-6-ил)-2-метил(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензотиазол-6-ил)-2-метил(пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензотиазол-6-ил)-2-метил(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(2-метилбензотиазол-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензотиазол-7-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[d]изотиазол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[d]изотиазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[d]изотиазол-5-ил)-2-метил(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[d]изотиазол-5-ил)-2-метил(пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[d]изотиазол-5-ил)-2-метил(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[d]изотиазол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[d]изотиазол-6-ил)-2-метил(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[d]изотиазол-6-ил)-2-метил(пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[d]изотиазол-6-ил)-2-метил(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[d]изотиазол-7-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[d]изоксазол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[d]изоксазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[d]изоксазол-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[d]изоксазол-7-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил-2-метил(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил-2-метил(пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил-2-метил(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил-2-метил-7-(пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил-2-метил-7-(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(морфолин-4-ил)-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(пиперидин-1-ил)-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-5-ил-7-(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-6-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(морфолин-4-ил)-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-6-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(пиперидин-1-ил)-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-6-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-6-ил-7-(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(морфолин-4-ил)-4-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(пиперидин-1-ил)-4-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(пирролидин-1-ил)-4-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-7-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(морфолин-4-ил)-4-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-7-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(пиперидин-1-ил)-4-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-7-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(пирролидин-1-ил)-4-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-7-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-тиено[2,3-b]пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(морфолин-4-ил)-4-тиено[2,3-b]пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(пиперидин-1-ил)-4-тиено[2,3-b]пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(пирролидин-1-ил)-4-тиено[2,3-b]пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-тиено[2,3-b]пиридин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(морфолин-4-ил)-4-тиено[2,3-b]пиридин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(пиперидин-1-ил)-4-тиено[2,3-b]пиридин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(пирролидин-1-ил)-4-тиено[2,3-b]пиридин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-тиено[2,3-b]пиридин-6-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(морфолин-4-ил)-4-тиено[2,3-b]пиридин-6-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(пиперидин-1-ил)-4-тиено[2,3-b]пиридин-6-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(пирролидин-1-ил)-4-тиено[2,3-b]пиридин-6-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-тиено[3,2-b]пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(морфолин-4-ил)-4-тиено[3,2-b]пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(пиперидин-1-ил)-4-тиено[3,2-b]пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(пирролидин-1-ил)-4-тиено[3,2-b]пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(морфолин-4-ил)-4-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(пиперидин-1-ил)-4-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(пирролидин-1-ил)-4-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-тиено[3,2-b]пиридин-6-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(морфолин-4-ил)-4-тиено[3,2-b]пиридин-6-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(пиперидин-1-ил)-4-тиено[3,2-b]пиридин-6-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(пирролидин-1-ил)-4-тиено[3,2-b]пиридин-6-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-индолизин-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-индолизин-2-ил-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-индолизин-2-ил-2-метил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-индолизин-2-ил-2-метил-7-пиримидин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-индолизин-2-ил-2-метил-7-пиримидин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-индолизин-2-ил-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-индолизин-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-индолизин-6-ил-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-индолизин-6-ил-2-метил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-индолизин-6-ил-2-метил-7-пиримидин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-индолизин-6-ил-2-метил-7-пиримидин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-индолизин-6-ил-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-индолизин-7-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-индолизин-7-ил-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-индолизин-7-ил-2-метил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-индолизин-7-ил-2-метил-7-пиримидин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-индолизин-7-ил-2-метил-7-пиримидин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-индолизин-7-ил-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1H-инден-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(индан-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

или их оксид, их фармацевтически приемлемую соль, их сольват, или их пролекарство.

Кроме того, другие конкретные соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения со следующими заместителями (таблица F):

Таблица F
X R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
нафтален-1-ил Me H H H H H H H
4-метилнафтален-1-ил Me H H H H H H H
нафтален-2-ил H H H H H H H H
нафтален-2-ил H Me H H H H H H
нафтален-2-ил Me H H H H H H H
нафтален-2-ил Et H H H H H H H
нафтален-2-ил Me Me H H H H H H
нафтален-2-ил Me H H H H Me H H
нафтален-2-ил Me H H H H H H OH
нафтален-2-ил Me H H H H H H OMe
нафтален-2-ил Me H H H H H H Me
нафтален-2-ил Me H H H H H H CN
нафтален-2-ил Me H H H H H H F
нафтален-2-ил Me H H H H H H Cl
6-метоксинафтален-2-ил Me H H H H H H H
7-метоксинафтален-2-ил Me H H H H H H H
8-метоксинафтален-2-ил Me H H H H H H H
8-метоксинафтален-2-ил Me H H H H H H OH
8-метоксинафтален-2-ил Me H H OH H H H H
8-хлорнафтален-2-ил Me H H H H H H H
8-хлорнафтален-2-ил Me H H H H H H OH
8-хлорнафтален-2-ил Me H H OH H H H H
8-фторнафтален-2-ил Me H H H H H H H
нафтален-2-ил Me H H OH H H H H
нафтален-2-ил Me H H OMe H H H H
нафтален-2-ил Me H H Me H H H H
нафтален-2-ил Me H H F H H H H
нафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
1-фторнафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
1-хлорнафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
1-метоксинафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
1-метилнафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
3-фторнафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
3-хлорнафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
3-метоксинафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
3-цианонафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
4-фторнафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
4-хлорнафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
5-фторнафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
5-хлорнафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
5-цианонафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
5-метилнафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
6-метоксинафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
6-хлорнафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
6-фторнафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
6-цианонафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
6-метансульфонилнафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
7-метоксинафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
7-хлорнафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
7-фторнафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
7-цианонафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
8-метоксинафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
8-хлорнафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
8-фторнафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
8-цианонафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
нафтален-2-ил Et H H пиридазин-3-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H 6-метилпиридазин-3-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H 6-диметиламино-пиридазин-3-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H 6-метиламино-пиридазин-3-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H 6-аминопиридазин-3-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H 6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H 6-трифторметил-пиридазин-3-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H 6-цианопиридазин-3-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H F пиридазин-3-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H OMe пиридазин-3-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H OH пиридазин-3-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H Me пиридазин-3-ил H H H H
нафтален-2-ил Et H F пиридазин-3-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил F H H H
нафтален-2-ил Me H H пиридазин-3-ил H F H H
нафтален-2-ил Me H H пиридазин-4-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H F пиридазин-4-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H пиразин-2-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H 3-метилпиразин-2-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H 3-метоксипиразин-2-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H 6-метилпиразин-
2-ил
H H H H
нафтален-2-ил Me H H 6-метоксипиразин-2-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H F пиразин-2-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H OMe пиразин-2-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H OH пиразин-2-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H Me пиразин-2-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H пиримидин-2-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H F пиримидин-2-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H OMe пиримидин-2-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H OH пиримидин-2-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H Me пиримидин-2-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H пиримидин-4-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H F пиримидин-4-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H OMe пиримидин-4-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H OH пиримидин-4-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H Me пиримидин-4-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H пиримидин-5-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H F пиримидин-5-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H OMe пиримидин-5-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H OH пиримидин-5-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H Me пиримидин-5-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H 3,5-диметилизоксазол-4-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H тиазол-2-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H 5-метилтиазол-2-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H [1,3,5]триазин-2-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H [1,2,4]триазин-3-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H [1,2,4]триазин-5-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H [1,2,4]триазин-6-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H циннолин-3-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H фталазин-1-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H хиноксалин-2-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H хиназолин-2-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H хиназолин-6-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H хиназолин-7-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-2-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
1-фторнафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
1-хлорнафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
1-метоксинафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
1-метилнафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
3-фторнафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
3-хлорнафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
3-метоксинафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
3-цианонафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
4-фторнафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
4-хлорнафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
5-фторнафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
5-хлорнафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
5-цианонафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
5-метилнафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
6-метоксинафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
6-хлорнафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
6-фторнафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
6-цианонафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
6-метансульфонилнафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
7-метоксинафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
7-хлорнафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
7-фторнафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
7-цианонафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
8-метоксинафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
8-хлорнафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
8-фторнафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
8-цианонафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H 2,6-диметилморфолин-4-ил H H H H
нафтален-2-ил Et H H морфолин-4-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H F морфолин-4-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H OMe морфолин-4-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H OH морфолин-4-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H Me морфолин-4-ил H H H H
нафтален-2-ил Et H F морфолин-4-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил F H H H
нафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H F H H
нафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H OH
нафтален-2-ил Me H H морфолин-4-ил H H H Me
нафтален-2-ил Me H H пиперазин-1-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H 4-метилпиперазин-1-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H морфолин-4-илметил H H H H
нафтален-2-ил Me H H 1-метил-1-морфолин-4-илэтил H H H H
нафтален-2-ил Me H H 1-морфолин-4-илциклопропил H H H H
нафтален-2-ил Me H H пиперидин-1-илметил H H H H
нафтален-2-ил Me H H пирролидин-1-илметил H H H H
нафтален-2-ил Me H H CH2NMe2 H H H H
нафтален-2-ил Me H H 1-диметиламино-1-метилэтил H H H H
нафтален-2-ил Me H H 1-диметиламино-циклопропил H H H H
нафтален-2-ил Me H H CH2NHMe H H H H
нафтален-2-ил Me H H 1-метил-1-метиламиноэтил H H H H
нафтален-2-ил Me H H 1-метиламино-циклопропил H H H H
нафтален-2-ил Me H H CH2NH2 H H H H
нафтален-2-ил Me H H 1-метил-1-метилaминоэтил H H H H
нафтален-2-ил Me H H 1-метиламино-циклопропил H H H H
нафтален-2-ил Me H H 2-оксо-2Н-пиридин-1-ил H H H H
нафтален-2-ил Me H H SO2CH3 H H H H
нафтален-2-ил Me H F CN H H H H
нафтален-2-ил Me H Me H H H H H
5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил Me H H H H H H H

где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации. То есть конкретные соединения в данном случае включают

2-метил-4-(нафтален-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(4-метилнафтален-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

1-метил-4-(нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-4-(нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

1,2-диметил-4-(нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2,5-диметил-4-(нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-метокси-2-метил-4-(нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2,4-диметил-4-(нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбонитрил;

4-фтор-2-метил-4-(нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-хлор-2-метил-4-(нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(6-метоксинафтален-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксинафтален-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(8-метоксинафтален-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(8-метоксинафтален-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-(8-метоксинафтален-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ол;

4-(8-хлорнафтален-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(8-хлорнафтален-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-(8-хлорнафтален-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ол;

4-(8-фторнафтален-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ол;

7-метокси-4-(нафтален-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2,7-диметил-4-(нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-фтор-2-метил-4-(нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1-фторнафтален-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1-хлорнафтален-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1-метоксинафтален-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1-метилнафтален-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(3-фторнафтален-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(3-хлорнафтален-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(3-метоксинафтален-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)нафталин-2-карбонитрил;

4-(4-фторнафтален-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-хлорнафтален-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(5-фторнафтален-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(5-хлорнафтален-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

6-(2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)нафталин-1-карбонитрил;

4-(5-метилнафтален-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(6-метоксинафтален-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(6-хлорнафтален-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(6-фторнафтален-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

6-(2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)нафталин-2-карбонитрил;

4-(6-метансульфонилнафтален-2-ил)-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксинафтален-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-хлорнафтален-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-фторнафтален-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-(2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)нафталин-2-карбонитрил;

4-(8-метоксинафтален-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(8-хлорнафтален-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(8-фторнафтален-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-(2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)нафталин-1-карбонитрил;

2-этил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(6-метилпиридазин-3-ил)-4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

диметил-[6-(2-метил-4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]амин;

метил-[6-(2-метил-4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]амин;

6-(2-метил-4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-иламин;

2-метил-7-(6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил)-4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-нафтален-2-ил-7-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

6-(2-метил-4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-илкарбонитрил;

8-фтор-2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-метокси-2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

2,8-диметил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-8-фтор-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

6-фтор-2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

5-фтор-2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиридазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиридазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(3-метилпиразин-2-ил)-4-(нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-(3-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-4-(нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(6-метилпиразин-2-ил)-4-(нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-(6-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-4-(нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-метокси-2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

2,8-диметил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-метокси-2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

2,8-диметил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-метокси-2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

2,8-диметил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-метокси-2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

2,8-диметил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-4-(нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(тиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(5-метилтиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-нафтален-2-ил-7-[1,3,5]триазин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-нафтален-2-ил-7-[1,2,4]триазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-нафтален-2-ил-7-[1,2,4]триазин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-нафтален-2-ил-7-[1,2,4]триазин-6-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(2-метил-4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циннолин;

1-(2-метил-4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)фталазин;

2-(2-метил-4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиноксалин;

2-(2-метил-4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

6-(2-метил-4-нафтален-2-ил-2-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

7-(2-метил-4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

2-(2-метил-4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-он;

2-метил-7-(морфолин-4-ил)-4-(нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1-фторнафтален-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1-хлорнафтален-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1-метоксинафтален-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1-метилнафтален-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(3-фторнафтален-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(3-хлорнафтален-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(3-метоксинафтален-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-4-ил)нафталин-2-карбонитрил;

4-(4-фторнафтален-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-хлорнафтален-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(5-фторнафтален-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(5-хлорнафтален-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

6-(2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-4-ил)нафталин-1-карбонитрил;

2-метил-4-(5-метилнафтален-2-ил)-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(6-метоксинафтален-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(6-хлорнафтален-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(6-фторнафтален-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

6-(2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-4-ил)нафталин-2-карбонитрил;

4-(6-метансульфонилнафтален-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксинафтален-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-хлорнафтален-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-фторнафтален-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-(2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-4-ил)нафталин-2-карбонитрил;

4-(8-метоксинафтален-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(8-хлорнафтален-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(8-фторнафтален-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-(2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-4-ил)нафталин-1-карбонитрил;

7-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-метил-4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-7-(морфолин-4-ил)-4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-(4-нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-метокси-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-(4-нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-морфолин-4-ил-4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

2,8-диметил-7-(морфолин-4-ил)-(4-нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-8-фтор-7-(морфолин-4-ил)-(4-нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

6-фтор-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-(4-нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

5-фтор-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-(4-нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(морфолин-4-ил)-(4-нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

2,4-диметил-7-(морфолин-4-ил)-(4-нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-нафтален-2-ил-7-пиперазин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-(морфолин-4-ил)метил-4-(нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(1-метил-1-морфолин-4-илэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(1-морфолин-4-илциклопропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пиперидин-1-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(нафтален-2-ил)-7-(пирролидин-1-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

диметил-(2-метил-4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)амин;

2-метил-[1-(4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтил]диметиламин;

2-метил-[1-(4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропил]диметиламин;

метил-(2-метил-4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)амин;

2-метил-[1-(4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтил]метиламин;

2-метил-[1-(4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропил]метиламин;

C-(2-метил-[1-(4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил))]метиламин;

1-(2-метил-[1-(4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил))]-1-метилэтиламин;

1-(2-метил-[1-(4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил))]циклопропиламин;

1-(2-метил-4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-пиридин-2-он;

7-метансульфонил-2-метил-4-(нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил;

8-фтор-2-метил-4-(нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил;

2,8-диметил-4-(нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

или их оксид, их фармацевтически приемлемую соль, их сольват, или их пролекарство.

Кроме того, другие конкретные соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения со следующими заместителями (таблица G):

Таблица G
X R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
2Н-хромен-3-ил Me H H H H H H H
хинолин-2-ил Me H H H H H H H
хинолин-3-ил Me H H H H H H H
хинолин-6-ил Me H H OMe H H H OH
хинолин-6-ил Me H H OMe H H H H
хинолин-6-ил Me H H H H H H OH
хинолин-6-ил Me H H H H H H H
хинолин-6-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
хинолин-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
хинолин-7-ил Me H H H H H H H
хинолин-7-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
хинолин-7-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
изохинолин-3-ил Me H H H H H H H
изохинолин-6-ил Me H H H H H H H
изохинолин-6-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
изохинолин-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
изохинолин-7-ил Me H H H H H H H
изохинолин-7-ил Me H H пиридазин-3-ил H H H H
изохинолин-7-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
хиноксалин-2-ил Me H H H H H H H
хиноксалин-6-ил Me H H H H H H H
хиноксалин-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
хиноксалин-6-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
хиноксалин-6-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
хиназолин-2-ил Me H H H H H H H
хиназолин-6-ил Me H H H H H H H
хиназолин-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
хиназолин-6-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
хиназолин-6-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
хиназолин-7-ил Me H H H H H H H
хиназолин-7-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
хиназолин-7-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
хиназолин-7-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
фталазин-6-ил Me H H H H H H H
фталазин-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
фталазин-6-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
фталазин-6-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
циннолин-3-ил Me H H H H H H H
циннолин-6-ил Me H H H H H H H
циннолин-6-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
циннолин-6-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
циннолин-6-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
циннолин-7-ил Me H H H H H H H
циннолин-7-ил Me H H морфолин-4-ил H H H H
циннолин-7-ил Me H H пиперидин-1-ил H H H H
циннолин-7-ил Me H H пирролидин-1-ил H H H H
8,9-дигидро-7H-бензоциклогептен-6-ил Me H H H H H H H

где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации. То есть конкретные соединения в данном случае включают

4-(2H-хромен-3-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)хинолин;

3-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)хинолин;

7-метокси-2-метил-4-хинолин-6-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

6-(7-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)хинолин;

2-метил-4-хинолин-6-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

6-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)хинолин;

6-(2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)хинолин;

6-(2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)хинолин;

7-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)хинолин;

7-(2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)хинолин;

7-(2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)хинолин;

2'-метил-1',2',3',4'-тетрагидро-[3,4']биизохинолинил;

2-метил-1,2,3,4-тетрагидро[4,6']биизохинолинил;

2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидро[4,6']биизохинолинил;

2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидро[4,6']биизохинолинил;

2-метил-1,2,3,4-тетрагидро[4,7']биизохинолинил;

2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидро[4,7']биизохинолинил;

2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидро[4,7']биизохинолинил;

2-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)хиноксалин;

6-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)хиноксалин;

6-(2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)хиноксалин;

6-(2-метил-7-пиперидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)хиноксалин;

6-(2-метил-7-пирролидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)хиноксалин;

2-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)хиназолин;

6-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)хиназолин;

6-(2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)хиназолин;

6-(2-метил-7-пиперидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)хиназолин;

6-(2-метил-7-пирролидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)хиназолин;

7-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)хиназолин;

7-(2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)хиназолин;

7-(2-метил-7-пиперидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)хиназолин;

7-(2-метил-7-пирролидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)хиназолин;

6-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фталазин;

6-(2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фталазин;

6-(2-метил-7-пиперидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фталазин;

6-(2-метил-7-пирролидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фталазин;

3-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)циннолин;

6-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)циннолин;

6-(2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)циннолин;

6-(2-метил-7-пиперидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)циннолин;

6-(2-метил-7-пирролидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)циннолин;

7-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)циннолин;

7-(2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)циннолин;

7-(2-метил-7-пиперидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)циннолин;

7-(2-метил-7-пирролидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)циннолин;

4-(8,9-дигидро-7H-бензоциклогептен-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

или их оксид, их фармацевтически приемлемая соль, их сольват, или их пролекарство.

Приведены примеры нескольких оптически чистых соединений, полученных в данном изобретении (Таблица Н).

Таблица Н
X Номер
пр.
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 [α]D25 (c 1,0, MeOH)
7-метоксибензофуран-2-ил 11 Me H H H H H H H + 5,3°
7-метоксибензофуран-2-ил 11 Me H H H H H H H -10,4°
бензо[b]тиофен-2-ил 21 Me H H H H H H H +114°
(c 0,35)
бензо[b]тиофен-2-ил 21 Me H H H H H H H -116°
(c 0,35)
бензо[b]тиофен-5-ил 40 Me H H H H H H H +60,0°
бензо[b]тиофен-5-ил 40 Me H H H H H H H -60,0°
бензо[b]тиофен-5-ил 20 H H H H H H H H +6,0°
(c 0,15)
бензо[b]тиофен-5-ил 20 H H H H H H H H -30,7°
(c 0,15)
бензо[b]тиофен-5-ил 24 Et H H H H H H H +83,3°
(c 0,05)
бензо[b]тиофен-5-ил 24 Et H H H H H H H -33,8°
(c 0,07)
бензофуран-2-ил 6 Me H H Me H H H H +20°
бензофуран-2-ил 6 Me H H Me H H H H -17°
бензофуран-5-ил 14 Me H H H H H H H +37°
бензофуран-5-ил 14 Me H H H H H H H -37°
1Н-индазол-5-ил 122 Me H H H H H H H +34,0°
(c 0,05)
1Н-индазол-5-ил 122 Me H H H H H H H -53,0°
(c O,ll)
4-метоксибензо[b]-тиофен-5-ил 84 Me H H 6-метил-пиридазин-3-ил H H H H -87,3°
(c O,ll)
4-метоксибензо[b]-тиофен-5-ил 84 Me H H 6-метил-пиридазин-3-ил H H H H +81,0°
(c 0,10)
бензо[b]тиофен-6-ил 115 Me H H пиридазин-3-ил H H H H -32,7°
(c 0,10)*
бензо[b]тиофен-6-
ил
115 Me H H пиридазин-3-ил H H H H +32,5°
(c 0,10)*
бензо[b]тиофен-5-ил 92 Me H H H H H H OH +71,3°
(c 0,05)
бензо[b]тиофен-5-ил 92 Me H H H H H H OH -83,3°
(c 0,05)
бензо[b]тиофен-5-ил 108 Me H H F H H H OH +32,4°
(c 0,05)**
бензо[b]тиофен-5-ил 108 Me H H F H H H OH -30,9°
(c 0,09)**
бензо[b]тиофен-7-ил 116 Me H H H H H H H +42,2°
(c 0,60)
бензо[b]тиофен-7-ил 116 Me H H H H H H H -42,4°
(c 0,85)
бензо[d]изотиазол-6-ил 134 Me H H H H H H H +36,0°
(c 0,08)**
бензо[d]изотиазол-6-ил 134 Me H H H H H H H -37,5°
(c 0,06)**
1-метоксинафтален-2-ил 138 Me H H пиридазин-3-ил H H H H +195,3°
(c 0,10)
1-метоксинафтален-2-ил 138 Me H H пиридазин-3-ил H H H H -191,2°
(c 0,11)
нафтален-2-ил 143 Me H H морфолинo-4-ил H H H H +47,8°
(c 0,06)
нафтален-2-ил 143 Me H H морфолинo-4-ил H H H H -38,8°
(с 0,16)
* Оптическое вращение, измеренное с использованием соли малеата.
**Оптическое вращение, измеренное с использованием соли фумарата.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к смеси соединений формулы I, при этом соединение формулы I является радиоактивно меченным, т.е. один или несколько описанных атомов заменены радиоактивным изотопом данного атома (например C, замененный 14C, и H, замененный 3H). Такие соединения имеют множество возможных применений, например, в качестве стандартов и реагентов для определения способности потенциального фармацевтического средства связываться с белками-переносчиками нейромедиаторов.

Соединения согласно настоящему изобретению также представлены химической структурой, определяемой формулой I:

Формула I

где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации;

X означает конденсированный ароматический бициклический карбоцикл или гетероцикл, необязательно замещенный заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14, при условии, что X ≠ изохинолинилу, нафтилу или фталимидилу;

R1 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10;

R2 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил или C1-C6-галогеналкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10; или

R2 означает гем-диметил;

R3 означает H, галоген, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9;

R4 означает H, галоген, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9; или

R4 означает фенил, нафтил, инденил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, [1,2,4]триазинил, [1,3,5]триазинил, триазолил, фуранил, тиофенил, пиранил, индазолил, бензимидазолил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, изохинолинил, тиенил, имидазолил, тиазолил, бензтиазолил, пуринил, изотиазолил, индолил, пирролил, оксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридинил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинил или другие гетероциклы, необязательно замещенные заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14;

R5 и R6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, галогена, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила, C4-C7-циклоалкилалкила и фенила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9;

R7 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9; или

R7 означает гем-диметил;

R8 означает H, галоген, -OR9, -SR9, C1-C6-алкил, -CN или -NR9R10;

R9 и R10, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксиалкила, C3-C6-циклоалкила, C4-C7-циклоалкилалкила, -C(O)R13, фенила и бензила, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила и C1-C4-алкоксигруппы; или

R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидин, пирролидин, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин, тиоморфолин, [1,2]оксазинан, изоксазолидин или 2-оксо-2H-пиридин, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила и C1-C4-алкоксигруппы;

R11 означает H, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкоксиалкил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил, -C(O)R13, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C1-C4-алкилом, C1-C4-галогеналкилом или C1-C4-алкоксигруппой;

R12 означает H, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкоксиалкил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C1-C4-алкилом, C1-C4-галогеналкилом или C1-C4-алкоксигруппой; или

R11 и R12, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина при условии, что только одна комбинация из R9 и R10 или R11 и R12, взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина;

R13 означает C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил или фенил;

n равно 0, 1 или 2; и

R14 в каждом случае независимо выбран из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила, где C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил и C4-C7-циклоалкилалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10;

или их оксидом, или их фармацевтически приемлемой солью.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению представлены химической структурой, определяемой формулой I:

Формула I

где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации;

X означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, индазолила, индолила, изоиндолила, индолизинила, бензоимидазолила, бензооксазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, имидазо[1,2-a]пиридинила, пиразоло[1,5-a]пиридинила, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, тиено[3,2-b]пиридинила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, тетрагидробензоциклогептенила, дигидробензотиофенила, дигидробензофуранила, индолинила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, 4H-хинолизинила, 9aH-хинолизинила, хиназолинила, циннолинила, фталазинила, хиноксалинила, бензо[1,2,3]триазинила, бензо[1,2,4]триазинила, 2H-хроменила, 4H-хроменила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14; при условии, что (1) когда X = нафтилу и R4 означает NH2 или OR11, R5 не может быть H, и (2) когда X = нафтилу и R5 = OR11, R4 не может быть H;

R1 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10;

R2 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил или C1-C6-галогеналкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10; или

R2 означает гем-диметил;

R3 означает H, галоген, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9;

R4 означает H, галоген, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9; или

R4 означает фенил, нафтил, инденил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, [1,2,4]триазинил, [1,3,5]триазинил, триазолил, фуранил, тиофенил, пиранил, индазолил, бензимидазолил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, изохинолинил, тиенил, имидазолил, тиазолил, бензтиазолил, пуринил, изотиазолил, индолил, пирролил, оксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридинил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинил или другие гетероциклы, необязательно замещенные заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14;

R5 и R6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, галогена, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила, C4-C7-циклоалкилалкила и фенила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9;

R7 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9; или

R7 означает гем-диметил;

R8 означает H, галоген, -OR9, -SR9, C1-C6-алкил, -CN или -NR9R10;

R9 и R10, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксиалкила, C3-C6-циклоалкила, C4-C7-циклоалкилалкила, -C(O)R13, фенила и бензила, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила и C1-C4-алкоксигруппы; или

R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидин, пирролидин, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин, тиоморфолин, [1,2]оксазинан, изоксазолидин или 2-оксо-2H-пиридин, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила и C1-C4-алкоксигруппы;

R11 означает H, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкоксиалкил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил, -C(O)R13, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C1-C4-алкилом, C1-C4-галогеналкилом или C1-C4-алкоксигруппой;

R12 означает H, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкоксиалкил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C1-C4-алкилом, C1-C4-галогеналкилом или C1-C4-алкоксигруппой; или

R11 и R12, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина, при условии, что только одна комбинация из R9 и R10 или R11 и R12, взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина;

R13 означает C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил или фенил;

n равно 0, 1 или 2; и

R14 в каждом случае независимо выбран из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила, где C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил и C4-C7-циклоалкилалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10;

или их оксидом или их фармацевтически приемлемой солью.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения расстройства, которое возникает в результате или зависит от пониженной доступности серотонина, норэпинефрина или допамина. Способ заключается во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте способ согласно настоящему изобретению, кроме того, включает в себя введение терапевтически эффективного количества антагониста рецептора серотонина 1A или его фармацевтически приемлемой соли.

Антагонистом рецептора серотонина 1A может быть WAY 100135 или спиперон. WAY 100135 (N-(трет-бутил)-3-[α-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-2-фенилпропанамид) описан в патенте США No. 4988814 Abou-Gharbia et al., который включен в данное описание в виде ссылки в полном объеме как обладающий аффинностью к рецептору 5-HT1A. Также в публикации Cliffe et al., J. Med. Chem. 36: 1509-10 (1993), которая включена в данное описание в виде ссылки в полном объеме, показано, что соединение является антагонистом 5-HT1A. Спиперон (8-[4-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он) является хорошо известным соединением и описан в патентах США No. 3155669 и 3155670, которые включены в данное описание в виде ссылки в полном объеме. Активность спиперона как антагониста 5-HT1A показана в публикации Middlemiss et al., Neurosc. and Biobehav. Rev. 16: 75-82 (1992), которая включена в данное описание в виде ссылки в полном объеме.

В другом варианте способ согласно настоящему изобретению дополнительно включает в себя введение терапевтически эффективного количества избирательного антагониста рецептора нейрокинина-1 или его фармацевтически приемлемой соли.

Антагонисты рецептора нейрокинина-1, которые могут быть использованы в комбинации с соединением формулы I в настоящем изобретении, полно описаны, например, в патентах США No. 5373003, 5387595, 5459270, 5494926, 5162339, 5232929, 5242930, 5496833 и 5637699; в международных публикациях патентов PCT No. WO 90/05525, 90/05729, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942, 97/21702 и 97/49710; заявках на выдачу патента Великобритании No. 2266529, 2268931, 2269170, 2269590, 2271774, 2292144, 2293168, 2293169 и 2302689; публикациях европейских патентов No. 0360390, 0517589, 0520555, 0522808, 0528495, 0532456, 0533280, 0536817, 0545478, 0558156, 0577394, 0585913, 0590152, 0599538, 0610793, 0634402, 0686629, 0693489, 0694535, 0699655, 0394989, 0428434, 0429366, 0430771, 0436334, 0443132, 0482539, 0498069, 0499313, 0512901, 0512902, 0514273, 0514274, 0514275, 0514276, 0515681, 0699674, 0707006, 0708101, 0709375, 0709376, 0714891, 0723959, 0733632 и 0776893, которые включены в данное описание в виде ссылки в полном объеме. Получение таких соединений полно описано в указанных выше патентах и публикациях.

В другом варианте способ согласно настоящему изобретению дополнительно включает в себя введение терапевтически эффективного количества предшественника норэпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли.

Предшественник норэпинефрина может представлять собой L-тирозин или L-фенилаланин.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования синаптического захвата норэпинефрина у нуждающегося в этом пациента, включающему в себя введение терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения формулы I.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования синаптического захвата серотонина у нуждающегося в этом пациента, включающему в себя введение терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения формулы I.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования синаптического захвата допамина у нуждающегося в этом пациента, включающему в себя введение терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения формулы I.

Другой аспект настоящего изобретения относится к терапевтическому способу, описанному в данной публикации, в котором используют (+)-стереоизомер соединения формулы I.

Другой аспект настоящего изобретения относится к терапевтическому способу, описанному в данной публикации, в котором используют (-)-стереоизомер соединения формулы I.

Другой аспект настоящего изобретения относится к набору, содержащему соединение формулы I и, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединения антагониста рецептора серотонина 1A, соединения избирательного антагониста рецептора нейрокинина-1 и соединения предшественника норэпинефрина.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения расстройства, указанного в описанных выше вариантах, у нуждающегося в этом пациента, включающему в себя ингибирование синаптического захвата серотонина и норэпинефрина посредством введения терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения формулы I, которое функционирует как ингибитор захвата и серотонина и норэпинефрина двойного действия.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения расстройства, указанного в описанных выше вариантах, у нуждающегося в этом пациента, включающему в себя ингибирование синаптического захвата серотонина и допамина посредством введения терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения формулы I, которое функционирует как ингибитор захвата серотонина и допамина двойного действия.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения расстройства, указанного в описанных выше вариантах, у нуждающегося в этом пациента, включающему в себя ингибирование синаптического захвата допамина и норэпинефрина посредством введения терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения формулы I, которое функционирует как ингибитор захвата как допамина, так и норэпинефрина двойного действия.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения расстройства, указанного в описанных выше вариантах, у нуждающегося в этом пациента, включающему в себя ингибирование синаптического захвата норэпинефрина, допамина и серотонина посредством введения терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения формулы I, которое функционирует как ингибитор захвата норэпинефрина, допамина и серотонина тройного действия.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования захвата серотонина у млекопитающих, который заключается во введении млекопитающему, которому необходима повышенная нейротрансмиссия серотонина, фармацевтически эффективного количества соединения формулы I.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования захвата допамина у людей, который заключается во введении человеку, которому требуется повышенная нейротрансмиссия допамина, фармацевтически эффективного количества соединения формулы I.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования захвата норэпинефрина у людей, который заключается во введении человеку, которому требуется повышенная нейротрансмиссия норэпинефрина, фармацевтически эффективного количества соединения формулы I.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу подавления у людей желания курить, включающему в себя введение человеку, нуждающемуся в таком подавлении, эффективной для ослабления желания курить дозы соединения формулы I.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу подавления у людей желания потреблять алкоголь, включающему в себя введение человеку, нуждающемуся в таком подавлении, эффективной для ослабления желания потреблять алкоголь дозы соединения формулы I.

Понятно, что некоторые признаки изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть представлены в комбинации в одном варианте осуществления изобретения. Наоборот, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть представлены по отдельности или в любой подходящей подкомбинации.

Соединения согласно изобретению, например исходные вещества, промежуточные соединения или продукты, получают, как описано в данной публикации, или в результате применения, или адаптирования известных способов, под которыми подразумевают способы, применяемые ранее или описанные в литературе.

Соединения, применимые согласно изобретению, могут быть получены в результате применения или адаптирования известных способов, под которыми подразумевают способы, применяемые ранее или описанные в литературе, например способы, описанные Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers (1989), публикация включена в данное описание в виде ссылки в полном объеме.

Соединение формулы I, включающее в себя группу, содержащую один или несколько атомов азота в цикле, может быть превращено в соответствующее соединение, в котором один или несколько входящих в цикл атомов азота группы окисляют до N-оксида, предпочтительно при взаимодействии с перкислотой, например перуксусной кислотой в уксусной кислоте или мета-хлорпероксибензойной кислотой в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от примерно комнатной температуры до температуры кипячения с обратным холодильником, предпочтительно при повышенной температуре.

В реакциях, описанных ниже, может быть необходима защита химически активных функциональных групп, например гидрокси-, амино-, имино-, тио- или карбоксигрупп, в том случае, когда указанные группы требуются в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Можно использовать обычные защитные группы согласно стандартной практике; например, см. Green, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons (1991), и McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973), которые включены в данное описание в виде ссылки в полном объеме.

Новые тетрагидроизохинолиновые ингибиторы обратного захвата формулы I согласно данному изобретению могут быть получены согласно общей схеме, изображенной ниже (схема 1). R1-замещенные N-бензиламины формулы III могут быть приобретены из коммерческих источников или, альтернативно, получены на основе простого протокола восстановительного аминирования. Таким образом, карбонилсодержащие соединения формулы II могут быть обработаны H2N-R1 в низших алкиловых спиртовых растворителях (предпочтительно в метаноле или этаноле) при температурах, равных или ниже комнатной температуры. Полученный в результате имин может быть в большинстве случаев восстановлен боргидридами щелочноземельных металлов (предпочтительно боргидридом натрия) с получением требуемых промежуточных аминов.

Схема 1

При обработке промежуточных продуктов формулы III промежуточными продуктами формулы V точно образуются продукты алкилирования формулы VI. Реакции алкилирования могут быть осуществлены во множестве разнообразных условий, известных специалисту в области органического синтеза. Типичные растворители включают ацетонитрил, толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диметилформамид, метиленхлорид и низшие алкиловые спирты, включая этанол. Реакции могут быть успешно осуществлены при температурах в диапазоне от 0°C вплоть до точки кипения используемого растворителя. Ход реакции обычно контролируют стандартными хроматографическими и спектроскопическими способами. Реакцию алкилирования необязательно осуществляют с добавлением ненуклеофильного органического основания, такого как, но без ограничения, пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин.

Указанный выше промежуточный продукт формулы V может быть приобретен из коммерческих источников или получен обработкой необязательно замещенного кетона формулы IV общепринятыми бромирующими агентами, такими как, но без ограничения, бром, NBS или трибромид тетрабутиламмония, который легко дает требуемые бромацетофеноны формулы V. Указанные реакции оптимально проводят в уксусной кислоте или метиленхлориде с метанолом, используемым в качестве сорастворителя для реагента трибромида, при температурах реакции, равных или ниже комнатной температуры. Другой вариант осуществления указанной методики может включать в себя применение соединений хлорацетофенона формулы V.

Кетоны формулы IV также доступны из коммерческих источников или их легко получают несколькими хорошо известными способами, включая обработку соответствующих промежуточных ароматических или гетероароматических карбоновых кислот двумя стехиометрическими эквивалентами метиллития (см., например, Jorgenson, Organic Reactions, 18: 1 (1970), публикация включена в данное описание в виде ссылки в полном объеме). Альтернативно можно обработать соответствующие ароматические или гетероароматические альдегиды нуклеофильным алкилмагнийгалогенидом Гриньяра (например, MeMgBr) или алкиллитием (например, MeLi) с последующим обычным окислением до кетона (см., например, Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, p. 604 (1989), публикация включена в данное описание в виде ссылки в полном объеме).

Восстановление соединений формулы VI до вторичных спиртов формулы VII происходит со многими восстановителями, включая, например, боргидрид натрия, боргидрид лития, боран, гидрид диизобутилалюминия и алюмогидрид лития. Восстановление осуществляют в течение периода времени от 1 часа до 3 суток при комнатной температуре или повышенной температуре вплоть до температуры кипячения с обратным холодильником используемого растворителя. Если используют боран, то он может быть использован в виде комплекса, например, но без ограничения, комплекса боран-метилсульфид, комплекса боран-пиперидин или комплекса боран-тетрагидрофуран. Специалисту в данной области будет понятна необходимая оптимальная комбинация восстановителей и условий реакции или он может найти инструкции в тексте Larock, R. C, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, p. 604 (1989), который включен в данное описание в виде ссылки в полном объеме.

Соединения формулы VII могут быть циклизованы до соединений тетрагидроизохинолина формулы VIII согласно данному изобретению кратковременной обработкой сильной кислотой. Подходящие кислоты включают, но не ограничены указанным, концентрированную серную кислоту, полифосфорную кислоту, метансульфоновую кислоту и трифторуксусную кислоту. Реакции проводят в чистом виде или необязательно в присутствии сорастворителя, такого как, например, метиленхлорид или 1,2-дихлорэтан. Циклизация может быть проведена при температурах в диапазоне от 0°C вплоть до температуры кипячения с обратным холодильником используемого растворителя. Специалисту в области химии гетероциклов будут легко понятны такие условия или можно получить справку в руководствах Mondeshka, Il Farmaco, 49: 475-480 (1994) и Venkov, Synthesis, 253-255 (1990), которые включены в данное описание в виде ссылки в полном объеме. Циклизацию также можно осуществить обработкой соединений формулы VII сильными кислотами Льюиса, такими как трихлорид алюминия, обычно в галогенированных растворителях, таких как метиленхлорид. Специалисту в данной области будет известен прецедент, описанный Kaiser, J. Med. Chem. 27: 28-35 (1984) и Wyrick, J. Med. Chem. 24: 1013-1015 (1981), публикации включены в данное описание в виде ссылки в полном объеме.

Наконец, целевые соединения формулы I согласно данному изобретению могут быть получены обработкой соединений формулы (VIII; Y = Br, I, OSO2CF3) арил- или гетероарилбороновыми кислотами или сложными эфирами арил- или гетероарилбороновых кислот, при этом Z эквивалентно B(OH)2 или B(ORa)(ORb) (где Ra и Rb представляют собой низший алкил, т.е. C1-C6, или вместе взятые Ra и Rb представляют собой низший алкилен, т.е. C2-C12) в присутствии металлического катализатора с основанием или без основания в инертном растворителе с получением соединений изохинолина формулы XIII. Металлические катализаторы включают без ограничения соли или фосфиновые комплексы Cu, Pd или Ni (например, Cu(OAc)2, PdCl2 (PPh3)2 и NiCl2 (PPh3)2). Основания могут включать без ограничения карбонаты щелочноземельных металлов, бикарбонаты щелочноземельных металлов, гидроксиды щелочноземельных металлов, карбонаты щелочных металлов, бикарбонаты щелочных металлов, гидроксиды щелочных металлов, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (предпочтительно метоксид натрия или этоксид натрия), гидриды щелочноземельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия), триалкиламины (предпочтительно диизопропилэтиламин или триэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но без ограничения, ацетонитрил, простые диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), N,N-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), N,N-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или галогеналканы (предпочтительно метиленхлорид). Предпочтительные температуры реакции находятся в диапазоне от комнатной температуры до точки кипения используемого растворителя. Реакции могут быть осуществлены в обычной стеклянной посуде или в одной из многих коммерчески доступных установок для параллельного синтеза. Недоступные из коммерческих источников бороновые кислоты или сложные эфиры бороновых кислот могут быть получены из соответствующего необязательно замещенного арилгалогенида, как описано Gao, Tetrahedron, 50: 979-988 (1994), публикация включена в данное описание в виде ссылки в полном объеме. Также специалисту в данной области будет понятно, что соединения формулы VIII могут быть превращены в бороновую кислоту или сложный эфир бороновой кислоты и затем обработаны требуемым необязательно замещенным арил- или гетероарилгалогенидом ступенчато или последовательно, как описано в Baudoin, J. Org. Chem. 67: 1199-1207 (2002), публикация включена в данное описании в полном объеме.

Соединения формулы VI могут быть обработаны реагентом C1-C4-алкиллитием или C1-C4-алкиловым реагентом Гриньяра. Полученные в результате третичные спирты затем могут быть превращены в соединения формулы VIII, где R8 означает соответствующий C1-C4-алкил, затем в соединения формулы I, где R8 означает соответствующий C1-C4-алкил, используя указанные выше способы.

Соединения формулы I также могут быть получены согласно схеме, изображенной ниже (схема 2). 4-замещенные изохинолины формулы IX могут быть приобретены из коммерческих источников. Обработка соединений формулы IX (обычно Y = Br) бициклической карбоциклической или бициклической гетероциклической бороновой кислотой или бициклическим карбоциклическим или бициклическим гетероциклическим сложным эфиром бороновой кислоты, где Z эквивалентно B(OH)2 или B(ORa)(ORb) (где Ra и Rb означают низший алкил, т.е. C1-C6, или вместе взятые Ra и Rb означают низший алкилен, т.е. C2-C12) в присутствии металлического катализатора с основанием или без основания в инертном растворителе дает соединения изохинолина соединения формулы X. Металлические катализаторы включают, но без ограничения, соли или фосфиновые комплексы Cu, Pd или Ni (например, Cu(OAc)2, PdCl2(PPh3)2 и NiCl2(PPh3)2). Основания могут включать, но без ограничения, карбонаты щелочноземельных металлов, бикарбонаты щелочноземельных металлов, гидроксиды щелочноземельных металлов, карбонаты щелочных металлов, бикарбонаты щелочных металлов, гидроксиды щелочных металлов, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (предпочтительно метоксид натрия или этоксид натрия), гидриды щелочноземельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия), триалкиламины (предпочтительно диизопропилэтиламин или триэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но без ограничения, ацетонитрил, простые диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические простые эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), N,N-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), N,N-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или галогеналканы (предпочтительно метиленхлорид). Предпочтительные температуры реакции находятся в диапазоне от комнатной температуры до точки кипения используемого растворителя. Реакции могут быть осуществлены в обычной стеклянной посуде или в одной из многих коммерчески доступных установок для параллельного синтеза. Недоступные из коммерческих источников бороновые кислоты или сложные эфиры бороновых кислот могут быть получены из соответствующего необязательно замещенного арилгалогенида, как описано Gao, Tetrahedron, 50: 979-988 (1994), публикация включена в данное описание в виде ссылки в полном объеме. Также специалисту в данной области будет понятно, что соединения формулы IX могут быть превращены в соответствующую бороновую кислоту или сложный эфир бороновой кислоты и затем обработаны требуемым необязательно замещенным арил- или гетероарилгалогенидом ступенчато или последовательно, как описано в Baudoin, J. Org. Chem. 67: 1199-1207 (2002), публикация включена в данное описание в полном объеме с получением требуемых изохинолинов формулы X.

Обработка промежуточных продуктов формулы X подходящим алкилирующим реагентом R1-W, где W может быть эквивалентным, но без ограничения, I, Br, -OSO2CF3 (предпочтительно -OSO2CF3) дает изохинолиний формулы XI. Подходящие растворители включают, но без ограничения, метиленхлорид, дихлорэтан, толуол, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран. Реакции могут быть успешно осуществлены при температурах, равных или ниже комнатной температуры. Реакции могут быть осуществлены в обычной стеклянной посуде или в одной из многих коммерчески доступных установок для параллельного синтеза.

Схема 2

Соединения формулы XI могут быть восстановлены до тетрагидроизохинолина в большинстве случаев цианоборгидридом натрия с получением соединения формулы I. Подходящие растворители для данной реакции включают, но без ограничения, низшие спирты, включая метанол и этанол. Реакции могут быть осуществлены при температурах в диапазоне от 0°C до точки кипения используемого растворителя.

Соединения формулы I, где R8 = OH, согласно данному изобретению могут быть получены в соответствии с общей схемой, изображенной ниже (схема 3). R1-замещенный кетон формулы XIV может быть получен с использованием способа, описанного Hanna, J. Med. Chem. 17(9): 1020-1023 (1974), публикация включена в данное описание в виде ссылки в полном объеме. Таким образом, сложные бис-эфиры формулы XII легко получают из коммерчески доступных, необязательно замещенных орто-метилбензойных кислот или орто-метил/этилбензоата, используя несколько хорошо известных способов, таких как без ограничения этерификация, бромирование, N-алкилирование, конденсация типа конденсации Клайзена и декарбоксилирование. Соединения формулы XIV легко могут быть превращены специалистом в данной области в соединения формулы I, где R8 = OH, обработкой реагентом Гриньяра с формулой X-MgBr или литиевым реагентом с формулой X-Li.

Схема 3

Кроме того, соединения формулы I, в которых R8 = OH, могут быть легко алкилированы (см. выше) с получением соединений формулы I, где R8 = OR11. Обработка соединений формулы I, в которых R8 = OH, фторирующим реагентом, таким как, но без ограничения, диэтиламиносератрифторид (DAST), легко дает соединения формулы I, в которых R8 = F.

Обработка соединений формулы I, в которых R8 = OH, хлорирующим реагентом, таким как, но без ограничения, тионилхлорид или трихлорид фосфора, может давать соединения формулы I, в которых R8 = Cl. Дополнительные ссылки можно найти в обзоре Hudlicky, Organic Reactions 35: 513-637 (1985), который включен в данное описание в виде ссылки в полном объеме. Обработка соединений формулы I, в которых R8 = OH, реагентов цианирования, таким как, но без ограничения, цианид натрия или цианид триметилсилила, может давать соединения формулы I, в которых R8 = CN.

Соединения формулы I, в которых R8 = OH, согласно данному изобретению также могут быть получены в соответствии с руководствами Kihara, Tetrahedron 48: 67-78 (1992) и Blomberg, Synthesis, p. 18-30, (1977), которые включены в данное описание в виде ссылки в полном объеме. Таким образом кетоновые соединения формулы VI, которые имеют орто-йодид, могут быть обработаны сильными основаниями, такими как, но без ограничения, основания низший алкил(C1-C6)-лития (предпочтительно t-BuLi или n-BuLi), чтобы получить ожидаемый обмен галоген-металл с последующей внутримолекулярной циклизацией Барбье с образованием соединений формулы I, где R8 = OH. Необходимы инертные растворители, такие как диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), и поддерживают низкие температуры реакции (от -78 до -25°C), чтобы избежать побочных продуктов. Альтернативно обмен галоген-металл также может быть осуществлен в присутствии никеля с нулевой валентностью, и в данном случае N,N-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид) служат в качестве идеальных растворителей.

Соединения формулы I, в которых R8 = OH, обычно превращают в соединения формулы I, в которых R8 = H, с помощью дегидратации с последующим восстановлением таким восстановителем, как, но без ограничения, цианоборгидрид натрия.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы I, в которых R7 = H, могут быть получены из соединений формулы XV, как изображено ниже (схема 4). Соединения формулы XV получают из коммерческих источников или они могут быть легко получены хорошо известными способами. Превращение фенилуксусных кислот формулы XV в соответствующие ацилхлориды может быть достигнуто с использованием обычных реагентов, таких как, но без ограничения, тионилхлорид или оксалилхлорид, в таких растворителях, как, но без ограничения, толуол. Образованный таким образом ацилхлорид может быть легко трансформирован без отделения от реакционной смеси в амиды формулы XVI при обработке H2N-R1.

Схема 4

Превращение амидов формулы XVI в дигидроизохинолиноны формулы XVII происходит с альдегидами R2CHO в присутствии кислой среды, такой как, но без ограничения, полифосфорная кислота, пирофосфорная кислота или реагент Итона (пентоксид фосфора, раствор 7,7% мас. в метансульфоновой кислоте).

Обработка дигидроизохинолинонов формулы XVII соединением формулы X-галогенид (предпочтительно бромид) или соединением формулы X-OSO2CF3 в присутствии металлического катализатора с использованием основания в инертном растворителе дает дигидроизохинолиноны формулы XVIII. Металлические катализаторы могут включать без ограничения соли или фосфиновые комплексы Cu, Pd или Ni [например, Pd(OAc)2, CuI, PdCl2(PPh3)2, PdCl2dppf, NiCl2(PPh3)2]. Предпочтительные металлические катализаторы могут быть созданы in situ смешиванием солей металлов (предпочтительно Pd(OAc)2) с фосфиновыми лигандами (предпочтительно 2,8,9-три-изобутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфабицикло[3.3.3]ундекан, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил или 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил). Основания могут включать, но без ограничения, карбонаты щелочноземельных металлов, бикарбонаты щелочноземельных металлов, гидроксиды щелочноземельных металлов, карбонаты щелочных металлов, бикарбонаты щелочных металлов, фосфат щелочного металла, гидроксиды щелочных металлов, гидриды щелочных металлов, алкоксиды щелочных металлов (предпочтительно трет-бутоксид натрия), гидриды щелочноземельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов, бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия), алкиламины (предпочтительно диизопропилэтиламин или триэтиламин) или ароматические основания (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но без ограничения, ацетонитрил, циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), N,N-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), N,N-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно толуол). Предпочтительные температуры реакции находятся в диапазоне от комнатной температуры до точки кипения используемого растворителя. Реакции могут быть осуществлены в обычной стеклянной посуде или в одной из многих коммерчески доступных установок для параллельного синтеза.

Восстановление дигидроизохинолинонов формулы XVIII до соединений формулы I происходит с восстановителями, включая, например, но без ограничения, боргидрид натрия, боргидрид лития, боран, гидрид диизобутилалюминия и алюмогидрид лития. Восстановление осуществляют при температуре от 0°C до повышенной температуры вплоть до точки кипения используемого растворителя. Если используют боран, то он может быть использован в виде комплекса, например, но без ограничения, комплекса боран-метилсульфид, комплекса боран-пиперидин или комплекса боран-тетрагидрофуран. Специалистам в данной области будет понятна оптимальная комбинация восстановителей и необходимых условий реакции или они могут найти инструкции в тексте Larock, R. C, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, p. 604 (1989), который включен в данное описание в виде ссылки в полном объеме.

Соединения формулы I, где R4 означает арил, гетероарил или NR9R10 и R7 = H, могут быть получены с использованием сходной методики, описанной на схеме 4, или как изображено на схеме 5.

Схема 5

Соединения формулы (XIX; V = Br, Cl или OSO2CF3) могут быть получены из коммерческих источников и легко превращены в соединения формулы XXIII через химические стадии, которые описаны для превращения соединений формулы XV в соединения формулы I на схеме 4. Целевые соединения формулы I согласно данному изобретению могут быть получены обработкой соединений формулы XXIII арил- или гетероарилбороновыми кислотами, или сложными эфирами арил-, гетероарилбороновых кислот, или HNR9R10 в присутствии металлического катализатора с основанием или без основания в инертном растворителе. Металлические катализаторы могут включать, но без ограничения, соли или фосфиновые комплексы Cu, Pd или Ni [например, Pd(OAc)2, CuI, PdCl2(PPh3)2, PdCl2dppf и NiCl2(PPh3)2]. Предпочтительные металлические катализаторы могут быть созданы in situ смешиванием солей металлов (предпочтительно Pd(OAc)2) с фосфиновыми лигандами. Основания могут включать, но без ограничения, карбонаты щелочноземельных металлов, бикарбонаты щелочноземельных металлов, гидроксиды щелочноземельных металлов, карбонаты щелочных металлов, бикарбонаты щелочных металлов, фосфат щелочного металла, гидроксиды щелочных металлов, гидриды щелочных металлов, алкоксиды щелочных металлов, гидриды щелочноземельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов, бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия), триалкиламины (предпочтительно диизопропилэтиламин или триэтиамин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но без ограничения, ацетонитрил, циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), N,N-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), N,N-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно толуол). Предпочтительные температуры реакции находятся в диапазоне от комнатной температуры до точки кипения используемого растворителя. Реакции могут быть осуществлены в обычной стеклянной посуде или в одной из многих коммерчески доступных установок для параллельного синтеза.

Альтернативно соединения формулы XXIII могут быть превращены в соответствующие бороновые кислоты или сложные эфиры бороновых кислот, при этом V = B(OH)2 или B(ORa)(ORb) (где Ra и Rb означают низший алкил, т.е. C1-C6, или вместе взятые Ra и Rb представляют собой низший алкилен, т.е. C2-C12) с использованием хорошо известных способов. Обработка указанных образованных таким образом бороновых кислот или сложных эфиров бороновых кислот арил- или гетероарилгалогенидом или арил- или гетероарилтрифлатом в присутствии металлического катализатора с основанием или без основания в инертном растворителе может давать соединения формулы I. Металлические катализаторы могут включать, но без ограничения, соли или фосфиновые комплексы Cu, Pd или Ni [например, Pd(OAc)2, CuI, PdCl2(PPh3)2, PdCl2dppf и NiCl2(PPh3)2]. Основания могут включать, но без ограничения, карбонаты щелочноземельных металлов, бикарбонаты щелочноземельных металлов, гидроксиды щелочноземельных металлов, карбонаты щелочных металлов, бикарбонаты щелочных металлов, фосфат щелочного металла, гидроксиды щелочных металлов, гидриды щелочных металлов, алкоксиды щелочных металлов (предпочтительно трет-бутоксид натрия), гидриды щелочноземельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов, бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия), триалкиламины (предпочтительно диизопропилэтиламин или триэтиамин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но без ограничения, ацетонитрил, циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), N,N-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), N,N-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно толуол). Предпочтительные температуры реакции находятся в диапазоне от комнатной температуры до точки кипения используемого растворителя. Реакции могут быть осуществлены в обычной стеклянной посуде или в одной из многих коммерчески доступных установок для параллельного синтеза.

Обработка дигидроизохинолинонов формулы XXI арил- или гетероарилбороновыми кислотами, или сложными эфирами арил- или гетероарилбороновых кислот, или HNR9R10 в присутствии металлического катализатора с основанием или без основания в инертном растворителе создает соединения формулы XXIV. Металлические катализаторы могут включать, но без ограничения, соли или фосфиновые комплексы Cu, Pd или Ni [например, Pd(OAc)2, CuI, PdCl2(PPh3)2, PdCl2dppf и NiCl2(PPh3)2]. Предпочтительные металлические катализаторы могут быть созданы in situ смешиванием солей металлов (предпочтительно Pd(OAc)2) с фосфиновыми лигандами (предпочтительно 2,8,9-три-изобутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфабицикло[3.3.3]ундекан, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил или 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил) или CuI с L-пролином. Основания могут включать, но без ограничения, карбонаты щелочноземельных металлов, бикарбонаты щелочноземельных металлов, гидроксиды щелочноземельных металлов, карбонаты щелочных металлов, бикарбонаты щелочных металлов, фосфат щелочного металла (предпочтительно K3PO4), гидроксиды щелочных металлов, гидриды щелочных металлов, алкоксиды щелочных металлов (предпочтительно трет-бутоксид натрия), гидриды щелочноземельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов, бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия), триалкиламины (предпочтительно диизопропилэтиламин или триэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но без ограничения, ацетонитрил, циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), N,N-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), N,N-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно толуол). Предпочтительные температуры реакции находятся в диапазоне от комнатной температуры до точки кипения используемого растворителя. Реакции могут быть осуществлены в обычной стеклянной посуде или в одной из многих коммерчески доступных установок для параллельного синтеза.

Наконец, превращение соединений формулы XXIV в соединения формулы XVIII, затем в соединения формулы I можно осуществить подобно способам, описанным для превращения соединений формулы XVII в соединения формулы I (схема 4).

Энантиомерно обогащенные соединения формулы XVIII и соединения формулы XXII могут быть получены с использованием хиральных лигандов, таких как, например, но без ограничения, (+)- или (-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил.

Способы, которые описаны для путей синтеза, используемых на схеме 4 и 5, также применимы для получения соединений формулы I, в которых X является моноциклическим арилом или моноциклическим гетероарилом.

Соединения формулы I могут быть получены в форме чистых (R)- и (S)-энантиомеров кристаллизацией с хиральными солями, такими как, но без ограничения, соль (+)-ди-пара-толуоил-D-винной кислоты, соль (-)-ди-пара-толуоил-L-винной кислоты, соль (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты, соль (+)-дибензоил-D-винной кислоты, соль (-)-дибензоил-L-винной кислоты, соль L-(+)-винной кислоты, соль D-(-)-винной кислоты, соль D-(+)-яблочной кислоты, соль L-(-)-яблочной кислоты, соль S-(+)-миндальной кислоты, соль R-(-)-миндальной кислоты, соль S-(-)-кислоты Мошера [α-метокси-α-(трифторметил)фенилуксусной кислоты], соль R-(+)-кислоты Мошера [α-метокси-α-(трифторметил)фенилуксусной кислоты]. Дополнительные хиральные соли могут быть описаны в книге Eliel et al., Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience Publication: New York, p. 334 (1994), которая включена в данное описание в виде ссылки в полном объеме.

Способ разделения может быть осуществлен в широком множестве условий, известных специалисту в области органического синтеза. Обычные растворители включают ацетонитрил, тетрагидрофуран, метилэтилкетон, ацетон, метанол, этанол, изопропиловый спирт и смесь двух или более указанных растворителей. Способ разделения может на отдельных стадиях иметь температуры от -50°C до точки кипения используемого растворителя.

Альтернативно соединения формулы I могут быть получены в форме чистых (R)- и (S)-энантиомеров из соответствующей рацемической смеси с помощью хиральной ВЭЖХ, используя коммерчески доступные хиральные колонки.

Соединения формулы I в форме чистых (R)- или (S)-энантиомеров могут быть превращены в соответствующую рацемическую смесь соединений обработкой основанием в присутствии или в отсутствии краун-эфирного катализатора в инертном растворителе. Основания могут включать, но без ограничения, гидроксид щелочного металла, гидрид щелочного металла, алкоксиды щелочных металлов (предпочтительно трет-бутоксид натрия), алканы щелочных металлов, диалкиламиды щелочных металлов, бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия). Инертные растворители могут включать, но без ограничения, ацетонитрил, простые эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), N,N-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно толуол). Когда основанием является алкоксид щелочного металла, такой спирт как, но без ограничения, этанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол, изобутанол или этиленгликоль, является предпочтительным в качестве сорастворителя или единственного растворителя. Типичным краун-эфиром является 18-краун-6. Предпочтительные температуры реакции находятся в диапазоне от 0°C до точки кипения используемого растворителя. Указанная реакция также может быть осуществлена в сосуде под давлением или микроволновом реакторе.

Методики синтеза, описанные на схеме 4 и 5, поддаются осуществлению при крупномасштабном (масштаб большого количества килограммов) синтетическом процессе.

Будет понятно, что соединения, применимые согласно настоящему изобретению, могут содержать асимметричные центры. Такие асимметричные центры независимо могут быть либо в R-, либо в S-конфигурации, и такие соединения способны вращать плоскость поляризованного света в поляриметре. Если соединение заставляет указанную плоскость поляризованного света вращаться в направлении против часовой стрелки, то говорят, что соединение является (-)-стереоизомером соединения. Если соединение заставляет указанную плоскость поляризованного света вращаться в направлении по часовой стрелке, то говорят, что соединение является (+)-стереоизомером соединения. Специалистам в данной области будет понятно, что некоторые соединения, применимые согласно изобретению, также могут проявлять геометрическую изомерию. Следует понимать, что настоящее изобретение включает отдельные геометрические изомеры и стереоизомеры и их смеси, включая рацемические смеси соединений формулы I, описанных выше. Такие изомеры могут быть выделены из их смесей в результате применения или адаптации известных способов, например хроматографических способов и способов перекристаллизации, или их отдельно получают из соответствующих изомеров их промежуточных продуктов.

Радиоактивно меченные соединения согласно изобретению синтезируют рядом способов, хорошо известных специалистам в данной области, например с использованием исходных веществ, включающих в себя один или несколько радиоизотопов. Соединения согласно настоящему изобретению, в которые стабильные радиоизотопы, такие как углерод-14, тритий, йод-121 или другой радиоизотоп, были введены при синтезе, являются применимыми диагностическим средствами для идентификации областей головного мозга или центральной нервной системы, которые могут быть поражены расстройствами, в которые вовлечены переносчики норэпинефрина, допамина или серотонина и механизм их захвата.

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим соединения, описанные в данной публикации, включая, в частности, фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективные количества соединений и фармацевтически приемлемые носители.

Следующим объектом настоящего изобретения являются наборы, имеющие множество активных ингредиентов (с носителем или без носителя), которые вместе могут быть эффективно использованы для осуществления новой комбинированной терапии согласно изобретению.

Другим объектом изобретения является новая фармацевтическая композиция, которая эффективна сама по себе для применения в целебной комбинированной терапии, так как она содержит множество активных ингредиентов, которые могут быть использованы согласно изобретению.

Настоящее изобретение также относится к наборам или отдельным упаковкам, в которых объединены два или более активных ингредиента, применимых для лечения заболевания. В наборе могут быть предоставлены (отдельно или в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем) соединение формулы I и дополнительный активный ингредиент (отдельно или в сочетании с разбавителем или носителем), выбранный из антагониста рецептора серотонина 1A, избирательного антагониста рецептора нейрокинина-1 и предшественника норэпинефрина.

На практике соединения согласно настоящему изобретению, как правило, можно вводить парентерально, внутривенно, подкожно, внутримышечно, в толстую кишку, назально, внутрибрюшинно, ректально или перорально.

Продукты согласно изобретению могут быть представлены в формах, допускающих введение наиболее подходящим путем, и изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере один продукт согласно изобретению, который подходит для применения на человеке или в ветеринарии. Указанные композиции могут быть получены согласно обычным способам с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых адъювантов или эксципиентов. Адъюванты наряду с прочим включают разбавители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители. Композиции могут быть представлены в форме таблеток, пилюль, гранул, порошков, водных растворов или суспензий, инъекционных растворов, эликсиров или сиропов и могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, корригентов, красителей или стабилизаторов, чтобы получить фармацевтически приемлемые препараты.

Выбор наполнителя и содержание активного вещества в наполнителе обычно определяют в соответствии с растворимостью и химическими свойствами продукта, конкретным способом введения и условиями, которые необходимо соблюдать в фармацевтической практике. Например, эксципиенты, такие как лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат дикальция, и дезинтегрирующие средства, такие как крахмал, альгиновые кислоты и некоторые сложные силикаты, в сочетании со скользящими веществами, такими как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, могут быть использованы для получения таблеток. Для получения капсулы предпочтительно использовать лактозу и полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой. Когда используют водные суспензии, они могут содержать эмульгаторы или агенты, которые облегчают суспендирование. Также можно использовать разбавители, такие как сахароза, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин и хлороформ или их смеси.

Для парентерального введения используют эмульсии, суспензии или растворы продуктов согласно изобретению в растительном масле, например кунжутном масле, арахисовом масле или оливковом масле, или водно-органические растворы, такие как вода и пропиленгликоль, инъекционные сложные органические эфиры, такие как этилолеат, а также стерильные водные растворы фармацевтически приемлемых солей. Растворы солей продуктов согласно изобретению особенно применимы для введения посредством внутримышечной или подкожной инъекции. Водные растворы, также содержащие растворы солей в чистой дистиллированной воде, могут быть использованы для внутривенного введения, при условии, что их pH скорректирован соответствующим образом, что они нужным образом забуферены и сделаны изотоничными с помощью достаточного количества глюкозы или хлорида натрия, и что они стерилизованы нагреванием, облучением или микрофильтрацией.

Подходящие композиции, содержащие соединения согласно изобретению, могут быть получены обычными способами. Например, соединения согласно изобретению могут быть растворены или суспендированы в носителе, подходящем для применения в распылителе, или в суспензии, или растворе для аэрозоля либо могут быть абсорбированы или адсорбированы на подходящем твердом носителе для применения в ингаляторе сухого порошка.

Твердые композиции для ректального введения включают суппозитории, приготовленные согласно известным способам и содержащие по меньшей мере одно соединение формулы I.

Процентное содержание активного ингредиента в композициях согласно изобретению можно варьировать, при этом необходимо, чтобы оно составляло такую часть, чтобы получить подходящую дозу. Очевидно, что несколько дозированных лекарственных форм можно вводить примерно в одно и то же время. Применяемую дозу будет определять лечащий врач, и она зависит от требуемого терапевтического эффекта, пути введения и продолжительности лечения, и состояния пациента. Для взрослого человека дозы, как правило, составляют от примерно 0,01 до примерно 100, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг массы тела в сутки при ингаляции, от примерно 0,01 до примерно 100, предпочтительно от 0,1 до 70, более конкретно от 0,5 до 10 мг/кг массы тела в сутки при пероральном введении, и от примерно 0,01 до примерно 50, предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг массы тела в сутки при внутривенном введении. В каждом конкретном случае дозы будут определены в соответствии с факторами, отличительными для субъекта, подвергаемого лечению, такими как возраст, масса, общее состояние здоровья и другие характеристики, которые могут влиять на эффективность лекарственного продукта.

Продукты согласно изобретению можно вводить так часто, как это необходимо, чтобы получить требуемый терапевтический эффект. Некоторые пациенты могут быстро отвечать на более высокую или более низкую дозу и могут считать адекватными намного более слабые поддерживающие дозы. Для других пациентов может быть необходимо длительное лечение с частотой 1-4 дозы в сутки в соответствии с физиологическими потребностями каждого конкретного пациента. Как правило, активный продукт можно вводить перорально от 1 до 4 раз в сутки. Само собой разумеется, что для других пациентов будет необходимо назначение не более одной или двух доз в сутки.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют синаптический захват норэпинефрина, допамина и серотонина и поэтому считаются применимыми для лечения расстройства, которое вызвано или зависит от пониженной доступности серотонина, норэпинефрина или допамина. Хотя соединения формулы I ингибируют синаптический захват норэпинефрина, допамина и серотонина, в случае любого отдельного соединения указанные ингибирующие эффекты могут проявляться при одних и тех же или сильно отличающихся концентрациях или дозах. В результате некоторые соединения формулы I применимы для лечения такого расстройства в дозах, при которых синаптический захват норэпинефрина может быть в значительной степени ингибирован, но при которых синаптический захват серотонина или допамина существенно не ингибируется, или наоборот. Также некоторые соединения формулы I применимы для лечения такого расстройства в дозах, при которых синаптический захват допамина может быть в значительной степени ингибирован, но при которых синаптический захват норэпинефрина или серотонина существенно не ингибируется, или наоборот. И наоборот, некоторые соединения формулы I применимы для лечения такого расстройства в дозах, при которых синаптический захват серотонина может быть в значительной степени ингибирован, но при которых синаптический захват норэпинефрина или допамина существенно не ингибируется, или наоборот. Другие соединения формулы I применимы для лечения такого расстройства в дозах, при которых синаптический захват норэпинефрина, допамина и серотонина в значительной степени ингибируется.

Настоящее изобретение относится к соединениям, в случае которых ингибирующее действие на захват серотонина и норэпинефрина происходит при сходных или даже одинаковых концентрациях указанных соединений, тогда как действие на ингибирование захвата допамина происходит при сильно отличающихся концентрациях или дозах. В результате некоторые соединения формулы I применимы для лечения такого расстройства в дозах, при которых синаптический захват серотонина и норэпинефрина может быть в значительной степени ингибирован, но при которых синаптический захват допамина существенно не ингибируется, или наоборот.

Настоящее изобретение относится к соединениям, в случае которых ингибирующее действие на захват серотонина и допамина происходит при сходных или даже одинаковых концентрациях указанных соединений, тогда как действие на ингибирование захвата норэпинефрина происходит при сильно отличающихся концентрациях или дозах. В результате некоторые соединения формулы I применимы для лечения такого расстройства в дозах, при которых синаптический захват серотонина и допамина может быть в значительной степени ингибирован, но при которых синаптический захват норэпинефрина существенно не ингибируется, или наоборот.

Настоящее изобретение относится к соединениям, в случае которых ингибирующее действие на захват норэпинефрина и допамина происходит при сходных или даже одинаковых концентрациях указанных соединений, тогда как действие на ингибирование захвата допамина происходит при сильно отличающихся концентрациях или дозах. В результате некоторые соединения формулы I применимы для лечения такого расстройства в дозах, при которых синаптический захват норэпинефрина и допамина может быть в значительной степени ингибирован, но при которых синаптический захват серотонина существенно не ингибируется, или наоборот.

Настоящее изобретение относится к соединениям, в случае которых ингибирующее действие на захват норэпинефрина, допамина и серотонина возникает при сходных или даже при одной и той же концентрации. В результате некоторые соединения формулы I применимы для лечения такого расстройства в дозах, при которых синаптические захваты норэпинефрина, допамина и серотонина могут быть в значительной степени ингибированы.

Концентрации или дозы, при которых тестируемое соединение ингибирует синаптический захват норэпинефрина, допамина и серотонина, легко определяют с использованием стандартного анализа и способов, хорошо известных и понятных специалисту в данной области. Например, степень ингибирования при конкретной дозе у крыс может быть определена способом Dudley, J. Pharmacol. Exp. Ther. 217: 834-840 (1981), публикация включена в данное описание в виде ссылки в полном объеме.

Терапевтически эффективной ингибирующей дозой является доза, которая эффективна для ингибирования синаптического захвата норэпинефрина, синаптического захвата допамина или синаптического захвата серотонина или для ингибирования синаптического захвата двух или более веществ: норэпинефрина, допамина и серотонина. Терапевтически эффективная ингибирующая доза может быть легко определена специалистами в данной области с использованием обычных способов нахождения диапазона и аналогичных результатов, полученных в системах тестирования, описанных выше.

Соединения согласно данному изобретению обеспечивают чрезвычайно благоприятный терапевтический индекс по сравнению с другими соединениями, имеющимися для лечения сходных расстройств. Не намереваясь ограничиваться теорией, предполагают, что это по меньшей мере частично является следствием того, что некоторые соединения обладают более высокими аффинностями связывания по отношению к одному или двум переносчикам нейромедиаторов, например избирательно по отношению к белку-переносчику норэпинефрина («NET») по сравнению с переносчиками других нейрохимических агентов, например белком-переносчиком допамина («DAT») и белком-переносчиком серотонина («SERT»).

Другие соединения согласно данному изобретению могут проявлять избирательность по отношению к SERT по сравнению с переносчиками других нейрохимических агентов, например DAT и NET.

Другие соединения согласно данному изобретению могут проявлять избирательность по отношению к DAT по сравнению с переносчиками других нейрохимических агентов, например SERT и NET.

Другие соединения согласно данному изобретению могут проявлять избирательность по отношению к SERT и NET по сравнению с переносчиком другого нейрохимического агента, например DAT.

Другие соединения согласно данному изобретению могут проявлять избирательность по отношению к SERT и DAT по сравнению с переносчиком другого нейрохимического агента, например NET.

Другие соединения согласно данному изобретению могут проявлять избирательность по отношению к NET и DAT по сравнению с переносчиком другого нейрохимического агента, например SERT.

Наконец, другие соединения обладают почти идентичной аффинностью по отношению к NET, DAT и SERT.

Аффинности связывания показывают рядом способов, хорошо известных специалистам в данной области, включая, но без ограничения, способы, описанные в разделе примеров ниже. Коротко, например, содержащие белок экстракты из клеток, например клеток HEK293E, экспрессирующих белки-переносчики, инкубируют с радиоактивно меченными лигандами белков. Связывание радиоактивных лигандов с белками обратимо в присутствии других лигандов белков, например соединений согласно данному изобретению; указанная обратимость, как описано ниже, обеспечивает средства для измерения аффинностей связывания соединений с белками (Ki). Более высокое значение Ki для соединения является показателем того, что соединение имеет меньшую аффинность связывания по отношению к белку, чем соединение с меньшей Ki; наоборот, меньшие значения Ki являются показателем более высоких аффинностей связывания.

Соответственно различие в избирательности соединений по отношению к белкам показано более низким значением Ki по отношению к белку, к которому соединение является более избирательным, и более высоким значением Ki по отношению к белку, к которому соединение менее избирательно. Таким образом, чем больше отношение значений Ki соединения по отношению к белку A по сравнению с белком B, тем выше избирательность соединений по отношению к последнему по сравнению с первым (первый имеет более высокое значение Ki, а последний более низкое значение Ki по отношению к данному соединению). Соединения, предлагаемые в данном изобретении, обладают широким диапазоном профилей избирательности по отношению к переносчикам норэпинефрина, допамина и серотонина, которые отражаются в отношениях экспериментально определенных значений Ki.

Выбранные соединения («ингибиторы обратного захвата переносчиков одного механизма действия») согласно настоящему изобретению обладают высокой аффинностью связывания по отношению к каждому из переносчиков биогенных аминов NET, DAT или SERT. Например, выбранные соединения согласно данному изобретению обладают высокой (Ki NET <100 нМ) и избирательной аффинностью связывания NET, при этом отношение Ki DAT/NET и SERT/NET выше 10:1. Другие выбранные соединения согласно настоящему изобретению обладают высокой (Ki SERT <100 нМ) и избирательной аффинностью связывания SERT, при этом отношение Ki NET/SERT и DAT/SERT выше 10:1. Другие выбранные соединения согласно настоящему изобретению обладают высокой (Ki DAT <100 нМ) и избирательной аффинностью связывания DAT, при этом отношение Ki NET/DAT и SERT/DAT выше 10:1.

Выбранные соединения («ингибиторы обратного захвата переносчиков двойного действия») согласно настоящему изобретению обладают высокой аффинностью связывания по отношению к двум из переносчиков биогенных аминов NET, DAT или SERT. Например, выбранные соединения согласно данному изобретению обладают высокой (значения Ki NET и SERT <100 нМ) и избирательной аффинностью связывания NET и SERT, при этом отношение Ki DAT/NET и DAT/SERT выше 10:1, тогда как отношение Ki SERT/NET или NET/SERT меньше 10:1. Другие выбранные соединения согласно данному изобретению обладают высокой (значения Ki NET и DAT <100 нМ) и избирательной аффинностью связывания NET и DAT, при этом отношение Ki SERT/NET и SERT/DAT выше 10:1, тогда как отношение Ki DAT/NET или NET/DAT меньше 10:1. Другие выбранные соединения согласно данному изобретению обладают высокой (значения Ki DAT и SERT <100 нМ) и избирательной аффинностью связывания DAT и SERT, при этом отношение Ki NET/DAT и SERT/DAT выше 10:1, тогда как отношение Ki SERT/NET или NET/SERT меньше 10:1.

Выбранные соединения («ингибиторы обратного захвата переносчиков тройного действия») согласно настоящему изобретению обладают высокой аффинностью связывания одновременно по отношению ко всем трем переносчикам биогенных аминов NET, DAT или SERT. Например, выбранные соединения согласно данному изобретению обладают высокой аффинностью связывания (значения Ki NET, DAT и SERT <100 нМ), при этом все отношения Ki NET/DAT, NET/SERT, DAT/NET, DAT/SERT, SERT/NET и SERT/DAT меньше 10:1.

Выбранные соединения согласно настоящему изобретению обладают высокой аффинностью связывания (значения Ki <100 нМ) по отношению к одному, двум или трем из переносчиков биогенных аминов, NET, DAT и SERT, при этом отношения Ki для любых NET/SERT, NET/DAT, DAT/NET, DAT/SERT, SERT/NET и SERT/DAT выпадают из границ, определенных для «ингибиторов обратного захвата переносчиков одинарного, двойного или тройного действия», определенных выше.

Выбранные соединения согласно настоящему изобретению обладают менее высокой аффинностью связывания (значения Ki от 100 нМ до 1000 нМ) по отношению к одному, двум или трем переносчикам биогенных аминов, NET, DAT и SERT, при этом отношения Ki для любых NET/SERT, NET/DAT, DAT/NET, DAT/SERT, SERT/NET и SERT/DAT попадают в границы, определенные для «ингибиторов обратного захвата переносчиков одинарного, двойного или тройного действия», определенных выше.

Наконец, выбранные соединения согласно настоящему изобретению обладают менее высокой аффинностью связывания (значения Ki от 100 нМ до 1000 нМ) по отношению к одному, двум или трем переносчикам биогенных аминов, NET, DAT и SERT, при этом отношения Ki для любых NET/SERT, NET/DAT, DAT/NET, DAT/SERT, SERT/NET и SERT/DAT выпадают из границ, определенных для «ингибиторов обратного захвата переносчиков одинарного, двойного или тройного действия», определенных выше.

Настоящее изобретение относится к способам лечения субъектов, пораженных различными неврологическими и психиатрическими расстройствами, посредством введения указанным субъектам дозы фармацевтической композиции, предлагаемой в данном изобретении. Указанные расстройства включают, без ограничения, гиперактивное расстройство с дефицитом внимания (ADHD), когнитивное расстройство, тревожные расстройства, особенно генерализованное тревожное расстройство (GAD), расстройство панического типа, биполярное расстройство, также известное как маниакальная депрессия или маниакально-депрессивное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство (OCD), посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), острое стрессовое расстройство, социофобию, простую фобию, предменструальное дисфорическое расстройство (PMDD), социальное тревожное расстройство (SAD), большое депрессивное расстройство (MDD), супрануклеарный паралич, расстройства пищевого поведения, особенно ожирение, нервную анорексию, нейрогенную булимию и расстройство неумеренного потребления пищи, анальгезию (включая невропатическую боль, особенно диабетическую невропатию), расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами (включая химические зависимости), подобные привыканию к никотину, привыканию к кокаину, привыканию к алкоголю и амфетамину, синдром Леша-Найхана, нейродегенеративные заболевания, подобные болезни Паркинсона, синдрому поздней фазы лютеинизации или нарколепсии, психиатрические симптомы гнева, такие как чувствительность к отказу, двигательные расстройства, подобные экстрапирамидальному синдрому, тикозные расстройства и синдром усталых ног (RLS), позднюю дискинезию, супрануклеарный паралич, расстройство пищевого поведения, связанное со сном (SRED), синдром ночной еды (NES), недержание мочи (включая недержание мочи при напряжении (SUI) и смешанное недержание мочи), мигрень, синдром фибромиалгии (FS), синдром хронической усталости (CFS), половую дисфункцию, особенно преждевременную эякуляцию и импотенцию у мужчин, расстройства терморегуляции (например, приливы, которые могут быть связаны с менопаузой) и боль в нижнем отделе спины.

Соединения, предлагаемые в данном изобретении, в частности, применимы для лечения указанных и других расстройств по меньшей мере отчасти вследствие их способности избирательно связываться с белками-переносчиками некоторых нейрохимических агентов с более высокой аффинностью, чем с белками-переносчиками других нейрохимических агентов.

Соединения согласно изобретению, способы их получения и их биологическая активность, по-видимому, будут более понятны на основе изучения следующих примеров, которые представлены только в качестве иллюстрации и которые не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры предлагаются для иллюстрации вариантов осуществления настоящего изобретения, но никоим образом не предназначены для ограничения его объема.

Если не оговорено особо, использовали реагенты и растворители, которые получали от коммерческих поставщиков. Все реакции осуществляли в атмосфере азота, если не указано другое. Протекание реакций контролировали с помощью ТСХ, ГХ или ВЭЖХ. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) осуществляли, используя пластины силикагеля Analtech или EMD и визуализировали в ультрафиолетовом (УФ) свете (254 нм). ГХ осуществляли в следующих условиях: колонка Hewlett Packard 5-MS, 30 м × 0,25 мм × 0,25 мкм, температура впрыскивания 150°C, начальная температура 100°C, начальное время 2,0 минуты, конечная температура 320°C, скорость 20°C/минуту. ВЭЖХ осуществляли в следующих условиях: Phenomenex Synergi polar-RP, 4 мк, 150×4,6 мм; или Phenomenex Luna C18(2), 4 мк, 150×4,6 мм; ацетонитрил:вода (содержащая TFA или уксусную кислоту), элюент 1 мл/минуту, регистрация при 220, 230 или 254 нм. Спектры ядерного магнитного резонанса протонов получали на спектрометре Bruker AV 500 или Bruker AV-300. Спектры приведены в м.д. (δ) и константы взаимодействия, J, даны в Герцах. Тетраметилсилан использовали в качестве внутреннего стандарта для протонных спектров и пик растворителя использовали в качестве эталонного пика для углеродных спектров. Масс-спектры получали на масс-спектрометре с ионизацией при атмосферном давлении (APCI) Perkin Elmer Sciex 100, масс-спектрометре на основе ионной ловушки с ионизацией в электроспрее (ESI) для ЖХМС Finnigan LCQ Duo или Thermofinnigan AQA. Очистку с использованием препаративной ВЭЖХ осуществляли, используя колонку Phenomenex Luna 10 мк C18(2) (250×21,20 мм) на Varian Prostar с УФ-регистрацией при 220, 230 или 254 нм. Хиральное разделение осуществляли на колонке CHIRALCEL OD, CHIRALPAK AD, CHIRACEL OJ или CHIRALPAK ADH. Хроматография относится к флэш-хроматографии, которую осуществляли на силикагеле (силикагель EMD 60 Е) или жидкостной хроматографии среднего давления, осуществляемой с использованием системы CombiFlash Companion или Biotage Horizon. Оптические вращения измеряли на поляриметре Perkin Elmer (модель 341 или модель 343) для свободных оснований. Элементные анализы осуществляли в Robertson Microlit Laboratories, Inc. или Quantitative Technologies Inc. Указанные выходы не оптимизированы.

Пример 1 - Получение 4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: Продукт со стадии A примера 3 (0,34 г, 1,3 ммоль) в CH3OH (10 мл) перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре в атмосфере N2. Добавляли цианоборгидрид натрия (0,49 г, 7,8 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов. Добавление 3 М HCl (4 мл по каплям) изменяло реакционную смесь от молочно-белого раствора до желтого/зеленого и обратно до молочно-белого раствора. Смесь подщелачивали 2N раствором Na2CO3 и затем концентрировали в вакууме до получения белого твердого вещества. Остаток распределяли между H2O (30 мл) и EtOAc (30 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография (SiO2, 250 г, 1:49 метанол:EtOAc) давала чистый продукт в виде масла (0,29 г); ВЭЖХ: чистота 94,2%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,70 (д, J=7,84 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,76 Гц, 1H), 7,20 (м, 3H), 7,11 (д, J=3,85 Гц, 2H), 7,05 (д, J=7,47 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 4,32 (т, J=5,16 Гц, 1H), 4,06 (дд, J=24,6, 16,6 Гц, 2H), 3,39 (дд, J=13,0, 4,64 Гц, 1H), 3,30 (дд, J=13,0, 4,64 Гц, 1H) 1,88-2,10 (ушир.с, 1H); ESI МС m/z 266 [М+1].

Стадия B: Продукт со стадии A (0,18 г, 6,8 ммоль) перемешивали в EtOH (3,0 мл) и добавляли фумаровую кислоту (0,08 г, 6,8 ммоль), растворенную в CH3OH (0,5 мл). Часть реакционной смеси преципитировалась, но перемешивание продолжали в течение 1 часа, затем добавляли диэтиловый эфир (2 мл) и реакционную смесь фильтровали, получая белое твердое веществе (0,16 г); ВЭЖХ: чистота 98,6%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7,83 (д, J=7,90 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,76 Гц, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,26 (м, 2H), 7,16 (т, J=4,92 Гц, 1Н), 7,10 (м, 3H), 6,55 (с, 1H), 4,50 (т, J=7,20 Гц, 1H), 4,06 (д, J=16,1 Гц, 1H), 3,99 (д, J=16,1 Гц, 1H), 3,36 (дд, J=12,4, 4,9 Гц, 1H), 3,16 (дд, J=12,4, 6,15 Гц, 1Н); ESI МС m/z 266 [М+1].

Пример 2 - Получение гидрохлоридной соли (+)-4-(бензо[b]фуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и гидрохлоридной соли и (-)-4-(бензо[b]фуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Рацемический 4-(бензо[b]фуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин получали из 2-бензо[b]фуранбороновой кислоты и 4-бромизохинолина, как описано в примере 36 (стадии D-F). Указанное рацемическое соединение (120 мг) разделяли с помощью полупрепаративной хиральной ВЭЖХ (chiralcel OD-H, 1×25 см, элюент: 3% изопропанол в гептане, расход: 3,1 мл/минуту, впрыскивания 500 мкл, 20 мг/впрыскивание). Полученные в результате свободные основания растворяли в этилацетате и обрабатывали 2 М раствором HCl в диэтиловом эфире (2 экв.), получая гидрохлоридную соль (+)-4-(бензо[b]фуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (13 мг, 99,6% AUC ВЭЖХ, 100% AUC хиральная ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, ацетон-d6) δ 7,71-7,80 (м, 1H), 7,50-7,58 (м, 1H), 7,31-7,45 (м, 2H), 7,01-7,23 (м, 5H); 5,35-5,50 (м, 1H), 4,47-4,70 (м, 2H), 3,70-4,00 (м, 2H), 3,11 (с, 3H), 2,43 (с, 3H); EI МС m/z=263 [C18H17NO]+; [α]25D +37° (c 0,5, MeOH, свободное основание) и гидрохлоридную соль (-)-4-(бензо[b]фуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (49 мг, 99,7% AUC ВЭЖХ, 100% хиральная ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, ацетон-d6) δ 7,64-7,71 (м, 1H), 7,42-7,49 (м, 1H), 7,25-7,36 (м, 2H), 6,93-7,15 (м, 4H), 5,22-4,40 (м, 1H), 3,40-4,60 (м, 2H), 3,60-3,90 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 2,35 (с, 3H); EI МС m/z=263 [C18H17NO]+; [α]25D -40° (c 0,5, MeOH, свободное основание).

Пример 3 - Получение фумаратной соли 4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: Смесь 4-бромизохинолина (0,64 г, 3,0 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (4 мл), бензотиофен-2-бороновой кислоты (0,69 г, 4,0 ммоль) и 2 N Na2CO3 (3 мл) дегазировали в течение 5 минут, затем дважды в течение 5 минут продували в атмосфере N2. Добавляли каталитическое количество Pd(PPh3)4 (0,36 г, 0,3 ммоль) и реакционную смесь дегазировали и продували N2. Реакционную смесь нагревали до 80°C при перемешивании в течение 12 часов, в течение которых раствор становился темно-коричневого цвета. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография (SiO2, 200 г, 1:3 этилацетат/гексан) давала чистый продукт в виде масла (0,65 г); ВЭЖХ: чистота 99,5%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,27 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,29 (д, J=8,48 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,86-7,91 (м, 2H), 7,72-7,75 (м, 1H), 7,64-7,67 (м, 1H), 7,5 (с, 1Н), 7,37-7,44 (м, 2H); ESI МС m/z 262 [М+1].

Стадия B: Продукт со стадии A (0,35 г, 1,3 ммоль) перемешивали в метиленхлориде (10 мл) и охлаждали на ледяной бане в атмосфере N2. Добавляли этилтрифторметансульфонат (0,2 мл, 1,6 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов (ESI МС показала M+l = 290), тонкослойная хроматография показала отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и добавляли CH3OH (30 мл) при перемешивании в атмосфере N2. Добавляли цианоборгидрид натрия (0,2 г, 3,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли в H2O (30 мл) и EtOAc (30 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография (SiO2, 150 г, 1:5 этилацетат/гексан) давала чистый продукт в виде масла (0,26 г); ВЭЖХ: чистота 97,3%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,7 (д, J=7,92 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,81 Гц, 1H) 7,25-7,28 (м, 1Н), 7,18-7,22 (м, 1Н), 7,13 (т, J=10,7 Гц, 3H), 7,07 (т, J=9,04 Гц, 2H), 4,53 (т, J=7,33 Гц, 1H), 3,77 (д, J=14,9 Гц, 1H), 3,68 (д, J=14,9 Гц, 1H), 3,02 (дд, J=11,4, 4,86 Гц, 1H), 2,91 (дд, J=11,4, 6,27 Гц, 1H), 2,56-2,67 (м, 2H), 1,17 (т, J=9,57 Гц, 3H); ESI МС m/z 294 [М+1].

Стадия C: Продукт со стадии B (0,25 г, 0,85 ммоль) перемешивали в EtOH (2,5 мл) и добавляли фумаровую кислоту (0,09 г, 0,85 ммоль). Реакционную смесь осторожно нагревали вплоть до образования осадка. Смесь оставляли в морозильной камере в течение 1 часа, затем растирали в диэтиловом эфире и фильтровали, получая белое твердое вещество (0,16 г), ВЭЖХ: чистота 98,5%; 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,78 (д, J=7,95 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,07 Гц, 1H), 7,28-7,35 (м, 4H), 7,24 (т, J=10,6 Гц, 2H), 7,17 (д, J=7,78 Гц, 1H), 6,67 (с, 2H), 4,94 (дд, J=9,79, 5,79 Гц, 1H), 4,39 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,28 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,73-3,77 (м, 1H), 3,42 (дд, J=12,1, 10,0 Гц, 1H), 3,15-3,20 (м, 2H), 1,37 (т, J=9,70 Гц, 3H); ESI МС m/z 294 [М+1].

Пример 4 - Получение гидрохлоридной соли (+)-4-(бензофуран-2-ил)-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и гидрохлоридной соли (-)-4-(бензофуран-2-ил)-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Рацемический 4-бензофуран-2-ил-2,7-диметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин получали из 2-ацетилбензофурана и 3-толилметиламина, как описано в примере 26. Указанное рацемическое соединение (105 мг) разделяли с помощью полупрепаративной хиральной ВЭЖХ (chiralcel OD-H, 1×25 см, элюент: 3% этанол в гептане, расход: 4 мл/минуту, впрыскивание 500 мкл, 5 мг/впрыскивание). Полученные в результате свободные основания растворяли в этилацетате и обрабатывали 2 М раствором HCl в диэтиловом эфире (2 экв.), получая гидрохлоридную соль (+)-4-бензофуран-2-ил-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (39 мг, 100% AUC ВЭЖХ, 99,4% AUC хиральная ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, ацетон-d6) δ 7,63-7,70 (м, 1H), 7,20-7,47 (м, 6H), 7,00-7,08 (м, 2H), 5,31-5,43 (м, 1H), 4,43-4,62 (м, 2H), 3,70-3,88 (м, 2H), 3,01 (с, 3H); EI МС m/z=277 [C19H19NO]+; [α]25D +20° (c 1,0, MeOH, свободное основание) и гидрохлоридную соль (-)-4-бензофуран-2-ил-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (40 мг, 100% AUC ВЭЖХ, 100% хиральная ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, ацетон-d6) δ 7,63-7,69 (м, 1H), 7,21-7,47 (м, 6H), 7,00-7,10 (м, 2H), 5,32-5,45 (м, 1H), 4,43-4,66 (м, 2H), 3,67-3,90 (м, 2H), 3,02 (с, 3H); EI МС m/z=277 [C19H19NO]+; [α]25D -17° (c 1,0, MeOH, свободное основание).

Пример 5 - Получение малеата 4-(бензофуран-2-ил)-2,5-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Малеат 4-бензофуран-2-ил-2,5-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (99,3% AUC ВЭЖХ) получали, как описано в примере 26, из 2-ацетилбензофурана и 3-толилметиламина: 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7,17-7,49 (м, 7H), 6,20 (с, 1H), 6,14 (с, 2H), 4,87 (с, 1H), 4,62 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,41 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,11 (д, J=12,6 Гц, 2H), 3,81 (дд, J=12,6, 5,1 Гц, 1H), 3,05 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), EI МС m/z=278 [C19H19NO+H]+. Элементный анализ, вычислено для C23H23NO5: С, 70,07; Н, 5,85; N, 3,55 с 0,11% Н2O. Найдено: C, 66,80; Н, 5,65; N, 3,29.

Пример 6 - Получение малеата 4-(бензофуран-2-ил)-2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Малеат 4-бензофуран-2-ил-2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (99,0% AUC ВЭЖХ) получали, как описано в примере 26, из 2-ацетилбензофурана и 2-толилметиламина: 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7,57 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,10-7,31 (м, 5H), 6,67 (с, 1H), 6,21 (с, 2H), 4,87-4,89 (м, 1H), 4,51 (с, 2H), 3,89-3,93 (м, 2H), 3,15 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), EI МС m/z=278 [C19H19NO+H]+. Элементный анализ, вычислено для C23H23NO5: С, 69,39; Н, 6,00; N, 3,45 с 0,46% Н2O и 2,5% EtOH. Найдено: C, 68,38; Н, 6,30; N, 3,30.

Пример 7 - Получение гидрохлоридной соли 4-(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Гидрохлоридную соль 4-(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (16 мг, 95,8% AUC ВЭЖХ) получали из 5-хлорсалицилальдегида, как описано в примере 8: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,50-7,63 (м, 1H), 7,34-7,49 (м, 2H), 7,06-7,25 (м, 4H), 6,80-6,93 (м, 1Н), 4,74-4,96 (м, 1H), 4,26-4,53 (м, 2H), 3,47-3,83 (м, 2H), 2,81 (ушир.с, 3H); DI МС m/z 299 [C18H16ClNO+H]+.

Пример 8 - Получение гидрохлоридной соли 4-(5-фторбензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: Хлорметилтриметилсилан (5,0 г, 41 ммоль) и йодид натрия (6,1 г, 41 ммоль) добавляли к смеси 5-фторсалицилальдегида (5,2 г, 37 ммоль) и карбоната калия (15,2 г, 110 ммоль) в ДМФА (100 мл). Полученную в результате смесь нагревали при 65°C в течение 15 часов, затем охлаждали до комнатной температуры, гасили водой и дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, получая требуемый промежуточный продукт в виде не совсем белого твердого вещества (7,7 г, 93%, 97,2% AUC ВЭЖХ): 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,30-10,10 (м, 1H), 7,50-7,30 (м, 1H), 7,30-7,10 (м, 2H), 3,65 (ушир.с, 2H), 0,20 (ушир.с, 9H).

Стадия B: Смесь продукта со стадии A (7,7 г, 34 ммоль) и фторида цезия (15,6 г, 103 ммоль) в ДМФА (100 мл) нагревали при 95°C в течение 3 дней. Полученную в результате смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром и дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, получая сырой остаток. Полученный остаток разбавляли MTBE, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили, получая требуемый промежуточный гидроксидигидробензофуран в виде коричневой жидкости (3,9 г, 76,2% AUC ГХ): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,91 (дд, J=7,6, 2,9 Гц, 1H), 6,78 (тд, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 6,60 (дд, J=8,9, 4,1 Гц, 1H), 5,12 (дд, J=6,6, 2,5 Гц, 1H), 4,36 (дд, J=10,7, 6,7 Гц, 1H), 4,23 (дд, J=10,7, 2,6 Гц, 1H), 2,57 (ушир.с, 1H).

Стадия C: Продукт со стадии B (3,7 г, 24,0 ммоль) дегидратировали тионилхлоридом (10 экв.) в пиридине (75 мл), получая промежуточный продукт бензофуран (1,97 г, 60%, 89,1% AUC ВЭЖХ), как описано в примере 9 (стадия B).

Стадия D: Гидрохлоридную соль 4-(5-фтор-l-бензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (99,1% AUC ВЭЖХ) получали из продукта со стадии C и 4-бромизохинолина, как описано в примере 10, используя альтернативный способ получения гидрохлоридной соли. Свободное основание (53 мг, 188 ммоль) растворяли в этилацетате (2 мл) и обрабатывали HCl в диэтиловом эфире (92 мкл, 2 М) при комнатной температуре. Твердые вещества начинали выпадать в осадок. Добавляли MTBE и полученную в результате смесь фильтровали, получая требуемую гидрохлоридную соль в виде желтого твердого вещества (36 мг, 77%, 95,2% AUC ВЭЖХ): 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,05-7,49 (м, 7Н), 6,95-7,00 (тд, J=9,6, 2,3 Гц, 1H), 4,59-4,81 (м, 3H), 3,65-4,03 (м, 2H), 3,00 (ушир.с, 3H); DI МС m/z 282 [C18H16FNO+H]+.

Пример 9 - Получение гидрохлоридной соли 4-(7-фторбензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: Йодметилтриметилсилан (6,0 мл, 40 ммоль) добавляли к смеси 3-фторсалицилальдегида (5,0 г, 36 ммоль) и карбоната калия (15,2 г, 110 ммоль) в диметилформамиде (100 мл). Полученную в результате смесь нагревали при 60°C в течение 6 часов, после этого добавляли дополнительное количество йодметилтриметилсилана. После перемешивания при 60°C в течение 15 часов смесь охлаждали до комнатной температуры и твердые вещества удаляли при фильтровании. К фильтрату добавляли фторид цезия (16,4 г, 108 ммоль) и полученную в результате смесь нагревали при 105°C в течение 36 часов. Смесь экстрагировали метиленхлоридом, промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, получая красное/коричневое масло (3,6 г), которое отверждалось при отстаивании. Полученные неочищенные твердые вещества растирали в гексанах, получая светло-коричневые игольчатые кристаллы (2,3 г, 42%): 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7,06 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,00 (дд, J=11,4, 8,5 Гц, 1Н), 6,75 (ддд, J=12,0, 7,9, 4,4 Гц, 1H), 5,61 (д, J=5,7 Гц, 1H), 5,18 (ушир.с, 1H), 4,46 (дд, J=10,1, 6,9 Гц, 1H), 4,19 (дд, J=10,1, 2,8 Гц, 1H).

Стадия B: Тионилхлорид (11,0 мл, 150 ммоль) в течение периода времени, составляющего 5 минут, добавляли к раствору продукта со стадии A (2,3 г, 15 ммоль) в пиридине (12 мл) при 0°C и полученную в результате смесь перемешивали при 0°C в течение 90 минут. Добавляли дихлорметан (100 мл) и реакцию осторожно гасили 10% водным раствором бикарбоната натрия (200 мл), достигая pH 5. Затем добавляли твердый бикарбонат натрия (30 г), затем воду (100 мл). Два слоя разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические слои промывали 5% водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и водой (100 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Сырой продукт растворяли в дихлорметане и промывали дважды 1N HCl и водой, чтобы удалить остаточный пиридин. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, получая требуемый бензофуран (1,5 г, 73%, 98,3% AUC ВЭЖХ): 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7,95 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,36 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,17-7,05 (м, 2H), 6,94 (т, J=2,5 Гц, 1H).

Стадия C: Гидрохлоридную соль 4-(7-фтор-1-бензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (99,1% AUC ВЭЖХ) получали из продукта со стадии B и 4-бромизохинолина, как описано в примере 10: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,07-7,38 (м, 5H), 6,92-7,04 (м, 2H), 6,81-6,87 (м, 1H), 4,57 (д, J=16,1 Гц, 1H), 4,29-4,50 (м, 1H), 4,11-4,28 (м, 1H), 3,73-3,83 (м, 1H), 3,51-3,66 (м, 1H), 3,00 (ушир.с, 3H); DI МС m/z 282 [C18H16FNO+H]+.

Пример 10 - Получение гидрохлоридной соли 4-(5-метоксибензофуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: 5-Метоксибензофуран (1 г, 6,8 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и охлаждали до -30°C. Раствор обрабатывали n-BuLi (3,5 мл, 8,9 ммоль, 2,5 М в гексанах) в течение 30 минут, поддерживая во время добавления внутреннюю температуру -30°C, получая красный раствор. Спустя 1 час при -30°C добавляли триметилборат (1 мл, 8,8 ммоль) в течение 10 минут, и раствор становился бледно-коричневым. Полученному в результате раствору давали возможность медленно нагреться до 10°C в течение 2 часов, после этого гасили 6 М HCl (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органическую часть промывали водой (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования органический раствор концентрировали и бороновую кислоту преципитировали добавлением гексанов. Кристаллы отфильтровывали и промывали гексанами, получая не совсем белое твердое вещество (983 мг, 76%): 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,53 (ушир.с, 2H), 4,47 (ушир.д, J=8,8 Гц, 1H), 7,20 (ушир.с, 1H), 6,94 (ушир.дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 3,79 (ушир.с, 3H).

Стадия B: Раствор продукта со стадии A (1,0 г, 5,1 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) обрабатывали водным раствором карбоната натрия (6,0 мл, 2 М раствор), 4-бромизохинолином (1,0 г, 4,8 ммоль) и каталитическим ацетатом палладия и трифенилфосфином. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Дополнительно добавляли ацетат палладия и трифенилфосфин и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Продукт дважды экстрагировали метиленхлоридом, промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, получая коричневое масло (1,5 г, 83,1% AUC ВЭЖХ).

Стадия C: Раствор продукта со стадии B (1,5 г, 5,5 ммоль) в хлороформе (20 мл) обрабатывали йодметаном (1,0 мл, 16,4 ммоль) и нагревали при 60°C в течение 3,5 часов. Дополнительно добавляли йодметан и смесь нагревали при 60°C в течение ночи. Полученную в результате взвесь охлаждали до температуры окружающей среды. Твердые вещества отфильтровывали и промывали хлороформом, получая требуемый метилированный изохинолин в виде желтого твердого вещества (1,7 г, 84% из 4-бромизохинолина, 90,8% AUC ВЭЖХ): 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,03 (с, 1Н), 9,22 (с, 1H), 8,85 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,62-8,54 (м, 1H), 8,45-8,36 (м, 1H), 8,22-8,14 (м, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,72 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,36 (ушир.д, J=1,9 Гц, 1H), 7,11 (ушир.дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 4,55 (с, 3H), 3,87 (с, 3H).

Стадия D: Продукт со стадии C (0,50 г, 1,2 ммоль) суспендировали в метаноле (25 мл) и обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,17 мг, 1,7 ммоль) и несколькими каплями раствора бромкрезолового зеленого в метаноле. Полученную в результате зеленую смесь обрабатывали 2,0 М раствором хлористого водорода в диэтиловом эфире вплоть до того, как окраска раствора становилась желтой. Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, поддерживая желтую окраску добавлением дополнительного количества хлористого водорода в эфире. Добавляли водный раствор гидроксида натрия (10 мл, 3,0 M), чтобы погасить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, получая неочищенное желтое масло (0,28 г). Соответствующую гидрохлоридную соль получали, пропуская поток газа хлористого водорода через раствор неочищенного продукта в этилацетате. Объем органической части уменьшали и обрабатывали гексанами, чтобы преципитировать требуемую соль. Взвесь фильтровалии, промывали гексанами, получая бледно-желтое твердое вещество (0,24 г, 60%, 100% AUC ВЭЖХ): 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7,60-6,80 (м, 8H), 5,15-4,82 (м, 1H), 4,70-4,30 (м, 2H), 4,20-3,55 (м, 5H), 3,00 (с, 3H); DI МС m/z=294 [C19H19NO2+H]+.

Пример 11 - Получение гидрохлоридной соли (+)-4-(7-метоксибензо[b]фуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и гидрохлоридной соли (-)-4-(7-метоксибензо[b]фуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Рацемический 4-(7-метоксибензо[b]фуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин получали из 2-(7-метоксибензо[b]фуран)бороновой кислоты и 4-бромизохинолина, как описано в примере 36 (стадии D-F). Полученное рацемическое соединение (260 мг) разделяли с помощью полупрепаративной хиральной ВЭЖХ (chiralcel OD-H, 1×25 см, элюент: 2% этанол в гептане, расход: 3,7 мл/мин, впрыскивание 500 мкл, 20 мг/впрыскивание). Полученные в результате свободные основания растворяли в этилацетате и обрабатывали 2 М раствором HCl в диэтиловом эфире (2 экв.), получая гидрохлоридную соль (+)-4-(7-метоксибензо[b]фуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (48 мг, 95,0% AUC ВЭЖХ, 100% AUC хиральная ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7,25-7,40 (м, 4H), 7,13-7,19 (м, 2H), 6,90 (дд, J=6,0, 3,0 Гц, 1H), 6,70 (ушир.с, 1Н), 4,75-4,92 (м, 1H), 4,59 (д, J=5,1 Гц, 2H), 3,95 (с, 3H), 3,90-3,98 (м, 1H), 3,22-3,33 (м, 1Н), 3,10 (с, 3H); E1 МС m/z=294 [C19H19NO2+H]+, [α]25D +5,3° (c 1,0, MeOH, свободное основание) и гидрохлоридную соль (-)-4-(7-метоксибензо[b]фуран-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (48 мг, 97,3% AUC ВЭЖХ, 100% хиральная ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7,25-7,40 (м, 4H), 7,13-7,19 (м, 2H), 6,85-6,92 (м, 1H), 6,70 (ушир.с, 1Н), 4,78-4,92 (м, 1H), 4,50-4,56 (м, 2H), 3,95 (с, 3H), 3,85-3,95 (м, 2H), 3,09 (с, 3H); EI МС m/z=294 [C19H19NO2+H]+; [α]25D -10,4° (c 1,0, MeOH, свободное основание).

Пример 12 - Получение гидрохлоридной соли 4-(бензо[b]фуран-3-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: Раствор 2-метоксифенилацетона (5 г, 30,5 ммоль) в диметилацетале N,N-диметилформамида (8,7 мл, 73,1 ммоль) перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Смесь концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток растворяли в дихлорметане (40 мл), охлаждали до 0°C и обрабатывали раствором трибромида бора (5 мл, 52,9 ммоль) в дихлорметане (10 мл). После перемешивания при 0°C в течение 1 часа добавляли дополнительное количество трибромида бора (5 мл, 52,9 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C еще в течение 10 минут и вливали в смесь льда и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Полученную в результате смесь три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты один раз промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия, получая 3-ацетилбензофуран (4,7 г, 96%, 94,5% AUC ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,16-8,19 (м, 2H), 7,44-7,48 (м, 1H), 7,29-7,32 (м, 2Н), 2,50 (с, 3H).

Стадия B: Раствор трибромида тетрабутиламмония (12,3 г, 25,4 ммоль) в дихлорметане (60 мл) по каплям добавляли к раствору продукта со стадии A (3,7 г, 23,1 ммоль) в дихлорметане (15 мл) и метаноле (15 мл) при комнатной температуре. После завершения добавления полученный в результате красно-оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Смесь концентрировали в вакууме и остаток помещали в этилацетат и воду. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия, получая требуемое бромсодержащее соединение (5,5 г, 99%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,41 (с, 1Н), 8,22-8,26 (м, 1H), 7,56-7,60 (м, 1H), 7,41-7,44 (м, 2Н), 4,36 (с, 2H).

Стадия C: Бензилметиламин (2,8 г, 23,0 ммоль) по каплям добавляли к раствору продукта со стадии B (5,5 г, 23,0 ммоль) в дихлорметане (45 мл) при 0°C. После завершения добавления полученную в результате смесь перемешивали при указанной температуре в течение 15 минут и по каплям добавляли диизопропилэтиламин (4,4 мл, 25,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, после этого гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Концентрирование фильтрата и очистка хроматографией (9:1 гептан/этилацетат) давали требуемый промежуточный продукт (3,2 г, 50%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,69 (с, 1H); 8,26-8,29 (м, 1H), 7,53-7,56 (м, 1H), 7,28-7,41 (м, 7H), 3,68 (с, 2H), 3,61 (с, 2H), 2,39 (с, 3H).

Стадия D: Боргидрид натрия (0,43 г, 11,3 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии C (3,2 г, 11,4 ммоль) в метаноле (35 мл) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Метанол удаляли в вакууме. Остаток помещали в воду и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия, получая после хроматографии требуемый промежуточный спирт (2,4 г, 75%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,60 (с, 1H), 7,46-7,49 (м, 2H), 7,17-7,39 (м, 7H), 5,03 (дд, J=11,1, 0,6 Гц, 1H), 3,82 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,58 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,94 (дд, J=12,3, 10,8 Гц, 1H), 2,68 (дд, J=12,3, 3,3 Гц, 1H), 2,41 (с, 3H).

Стадия E: Хлорид алюминия (2,0 г, 15,3 ммоль) порциями добавляли к раствору продукта со стадии D (2,4 г, 8,5 ммоль) в дихлорметане (90 мл) при 0°C. После окончания добавления смесь перемешивали в течение 1,5 часов при 0°C, вливали в лед и дихлорметан и перемешивали еще в течение 15 минут. Смесь промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном и сушили над сульфатом натрия. Полученный в результате сырой продукт очищали хроматографией (4:1 гептан/этилацетат) и препаративной ТСХ (1:1 гептан/этилацетат), получая 4-бензофуран-3-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (0,13 г, 6%, 99,6% AUC ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,46-7,51 (м, 2H), 7,26-7,32 (м, 2H), 7,08-7,18 (м, 5H), 4,53 (т, J=3,6 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=14,4, 7,2 Гц, 1H), 3,81 (д, J=15,0 Гц, 1Н), 3,69 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,05 (ддд, J=11,4, 5,7, 1,2 Гц, 1H), 2,82 (дд, J=11,1, 8,1 Гц, 1H), 2,48 (с, 3H).

Стадия F: Продукт со стадии E (0,12 г, 0,48 ммоль) растворяли в этилацетате (2 мл) и обрабатывали 2 М HCl в диэтиловом эфире (0,48 мл, 0,95 ммоль), получая гидрохлоридную соль 4-бензофуран-3-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,12 г, 88%, 99,3% AUC ВЭЖХ) после фильтрования: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,18 (ушир.с, 1H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,88-7,36 (м, 7H), 4,90-5,02 (м, 1H), 4,52-4,70 (м, 2H), 3,61-3,82 (м, 2H), 2,95 (с, 3H); EI МС m/z=264 [C18H17NO+H]+. Элементный анализ, вычислено для C18H18ClNO: C, 72,11; Н, 6,05; N, 4,67. Найдено: C, 71,97; Н, 6,31; N,4,52.

Пример 13 - Получение малеата 4-(бензо[b]фуран-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

4-Бензо[b]фуран-4-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин получали из 3-бромфенола, как описано в примере 14 (стадии A и B), и превращали в его соль малеат (0,39 г, 100% AUC ВЭЖХ), как описано в примере 69: 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7,74 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,52-7,55 (м, 1H), 7,15-7,38 (м, 5H), 6,90 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,50-6,51 (м, 1Н), 6,26 (с, 2H), 4,92-4,99 (м, 1H), 4,62-4,68 (м, 2H), 3,86-3,94 (м, 1H), 3,58-3,68 (м, 1Н), 3,11 (с, 3H); E1 МС m/z=264 [C18H17NO+H]+. Элементный анализ, вычислено для C22H21NO5: C, 69,64; Н, 5,58; N, 3,69. Найдено: C, 69,36; Н, 5,80; N, 3,34.

Пример 14 - Получение гидрохлоридной соли (+)-4-(бензо[b]фуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и гидрохлоридной соли (-)-4-(бензо[b]фуран-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: Смесь 4-бромфенола (5,0 г, 29 ммоль), диэтилацеталя бромацетальдегида (4,5 мл, 30 ммоль), карбоната калия (4,1 г, 30 ммоль) и йодида калия (0,2 г, 1 ммоль) в бутаноне (30 мл) перемешивали при 80°C в течение 8 дней. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водным раствором гидроксида натрия (1 М), водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая требуемый продукт (3,8 г, 46%, 100% AUC ГХ) после хроматографии (9:1 гептан/этилацетат): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,38 (дт, J=9,0, 3,3 Гц, 2H), 6,83 (дт, J=9,0, 3,3 Гц, 2H), 4,83 (т, J=5,1 Гц, 1H), 3,99 (д, J=5,1 Гц, 2H), 3,78 (кв.д, J=9,3, 7,2 Гц, 2H), 3,65 (кв.д, J=9,3, 7,2 Гц, 2H), 1,26 (т, J=7,2 Гц, 6H).

Стадия B: 4-бензо[b]фуран-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (0,5 г, 98,1%) получали из продукта со стадии A, как описано в примере 40 (стадии B-E): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,62 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,42-7,45 (м, 2H), 7,05-7,19 (м, 4H), 7,00 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=2,4, 0,9 Гц, 1H), 4,40 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 3,80 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,67 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,09 (ддд, J=11,4, 5,7, 1,2 Гц, 1H), 2,64 (дд, J=11,4, 8,7 Гц, 1Н), 2,46 (с, 3H).

Стадия C: Продукт со стадии B разделяли с помощью полупрепаративной хиральной ВЭЖХ (chiralcel OD-H, 1×25 см, элюент: 2% этанол в гептане (0,1% Et3N), расход: 4 мл/минуту, впрыскивание 500 мкл, 5 мг/впрыскивание). Полученные в результате свободные основания растворяли в этилацетате и обрабатывали 2 М раствором HCl в диэтиловом эфире (2 экв.), получая гидрохлоридную соль (+)-4-бензо[b]фуран-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (33 мг, 99% AUC ВЭЖХ, 100% AUC хиральная ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, MeOD, свободное основание) δ 7,81 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,57 (ушир.с, 1Н), 7,53 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,16-7,40 (м, 4H), 6,92 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,84 (ушир.с, 1H), 4,60-4,85 (м, 3H), 3,82-3,94 (м, 1Н), 3,59 (т, J=12,3 Гц, 1H), 3,11 (с, 3H); EI МС m/z=264 [C18H17NO+H]+; [α]25D +37° (c 1,0, MeOH, свободное основание), и гидрохлоридную соль (-)-4-бензо[b]фуран-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (28 мг, 99,5% AUC ВЭЖХ, 100% хиральная ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7,81 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,57 (ушир.с, 1H), 7,54 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,25-7,38 (м, 3H), 7,18 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,84 (ушир.с, 1H), 4,55-4,88 (м, 3H), 3,80-3,96 (м, 1H), 3,59 (т, J=11,7 Гц, 1H), 3,11 (с, 3H); EI МС m/z=264 [C18H17NO+H]+, [α]25D -37° (c 1,0, MeOH, свободное основание).

Пример 15 - Получение малеата 4-(бензо[b]фуран-5-ил)-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

4-Бензо[b]фуран-5-ил-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин получали из 7-метилциннамовой кислоты и 5-бромфурана, как описано в примере 41 (стадии A-H), и превращали в его соответствующую соль малеат (0,29 г, 98,3% AUC ВЭЖХ), как описано в примере 69: 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7,79 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,50-7,53 (м, 2H), 7,07-7,18 (м, 3H), 6,80-6,83 (м, 2H), 6,24 (с, 2H), 4,67 (дд, J=10,8, 6,0 Гц, 1H), 4,51-4,58 (м, 2H), 3,87 (дд, J=12,0, 5,7 Гц, 1H), 3,54-3,63 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 2,34 (с, 3H); EI МС m/z=278 [C19H19NO+H]+. Элементный анализ, вычислено для С23Н23NO5: С, 69,97; Н, 5,91; N, 3,52 с 0,08 экв. EtOH. Найдено: C, 69,31; Н, 5,88; N, 3,39.

Пример 16 - Получение гидрохлоридной соли 4-(бензо[b]фуран-5-ил)-7-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Гидрохлоридную соль 4-бензо[b]фуран-5-ил-7-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,26 г, 96,5% AUC ВЭЖХ) получали из 7-фторциннамовой кислоты и 5-бромфурана, как описано в примере 41: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,65 (ушир.с, 1H), 8,03 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 6,96-7,50 (м, 4H), 6,78 (ушир.с, 1H), 4,66-4,74 (м, 1H), 4,53 (ушир.с, 1H), 3,45-3,80 (м, 2H), 2,94 (с, 3H), 2,51 (с, 3H); EI МС m/z=282 [C18H16FNO+H]+. Элементный анализ, вычислено для C18H17ClFNO: C, 67,21; Н, 5,51; N, 4,36 с 1,1 экв. НC1. Найдено: C, 67,32; Н, 5,41; N, 4,19.

Пример 17 - Получение малеатной соли 4-(бензо[b]фуран-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

4-Бензо[b]фуран-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин получали из 3-бромфенола, как описано в примере 14 (стадии A и B), и превращали в его соль малеат (0,28 г, 98,2% AUC ВЭЖХ), как описано в примере 69: 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7,79 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,25-7,42 (м, 4H), 7,14 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 6,96 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,86-6,87 (м, 1H), 6,26 (с, 2H), 4,60-4,76 (м, 3H), 3,86-3,92 (м, 1H), 3,62 (т, J=12,0 Гц, 1H), 3,09 (с, 3H); EI МС m/z=264 [C18H17NO+H]+. Элементный анализ, вычислено для C22H21NO5: C, 69,64; Н, 5,58; N, 3,69. Найдено: C, 69,67; Н, 5,65; N, 3,39.

Пример 18 - Получение гидрохлоридной соли 4-(бензо[b]фуран-6-ил)-7-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Гидрохлоридную соль 4-бензо[b]фуран-6-ил-7-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,21 г, 97,3% AUC ВЭЖХ) получали из 7-фторциннамовой кислоты и 6-бромфурана, как описано в примере 41: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,53 (ушир.с, 1H), 8,02 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,53 (ушир.с, 1H), 6,97-7,20 (м, 4H), 6,79 (ушир.с, 1H), 4,68-4,74 (м, 1Н), 4,53 (ушир.с, 21H), 3,39-3,82 (м, 2H), 2,92 (с, 3H), 2,50 (с, 3H); EI МС m/z=282 [C18H16FNO+H]+. Элементный анализ, вычислено для C18H17ClFNO: C, 67,20; Н, 5,51; N, 4,36 с 1,1 экв.HCl. Найдено: C, 67,30; Н, 5,66; N, 4,30.

Пример 19 - Получение малеатной соли 4-(бензо[b]фуран-7-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

4-Бензо[b]фуран-7-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин получали из 2-бромфенола, как описано в примере 14 (стадии A и B), и превращали в его соль малеат (0,64 г, 100% AUC ВЭЖХ), как описано в примере 69: 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7,74 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 7,15-7,33 (м, 5H), 6,90 (д, J=2,1 Гц, 2H), 6,26 (с, 2H), 5,06-5,12 (м, 1H), 4,64 (с, 2H), 3,79-3,96 (м, 2H), 3,11 (с, 3H); EI МС m/z=264 [C18H17NO+H]+. Элементный анализ, вычислено для C22H21NO5: C, 69,64; Н, 5,58; N, 3,69. Найдено: C, 69,67; Н, 5,82; N, 3,49.

Пример 20 - Получение фумаратной соли (+) и (-)-4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: К раствору изохинолин-4-бороновой кислоты (378 мг, 2,013 ммоль) и 5-бромбензотиофена (286 мг, 1,342 ммоль) в дихлорэтане (8 мл) добавляли карбонат натрия (2 М водный раствор, 2 мл, 4 ммоль) и раствор дегазировали, поочередно три раза откачивая газы и выпуская аргон. К полученной гетерогенной смеси добавляли тетракистрифенилфосфин палладия (76 мг, 0,6711 ммоль), реакционную смесь 3 раза дегазировали и нагревали до 90°C при встряхивании в течение 12 часов. К полученной смеси добавляли EtOAc (100 мл), смесь промывали водой (3×100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Очистка хроматографией на колонке (SiO2, 30 г, 50% этилацетат/гексан) давала продукт в виде белого твердого вещества (316 мг): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,29 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,06-7,97 (м, 4H), 7,68-7,65 (м, 2H), 7,56-7,42 (м, 3H). ESI-МС вычислено для C17H11NS [M+H]+ 262. Найдено 262.

Стадия B: К раствору продукта со стадии A (400 мг, 1,530 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл) при 0°C добавляли боргидрид лития (1 М раствор в ТГФ, 18 мл, 18 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Добавляли метанол (50 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и концентрировали досуха. Остаток растворяли в EtOAc (250 мл), органический слой промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Очистка хроматографией на колонке (SiO2, 30 г, 33%-100% этилацетат/гексан, затем 10% MeOH/хлороформ) давала продукт в виде бесцветного масла (228 мг): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,80 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,41 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,25-7,07 (м, 4H), 6,92 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,25-4,07 (м, 5H), 3,43 (дд, J=5,2, 10,0 Гц, 1Н), 3,15 (дд, J=6,5, 13,0 Гц, 1H), ESI-МС вычислено для C17H15NS [M+H]+ 266. Найдено 266.

Стадия C: Свободное основание превращали в его ацетат, концентрируя раствор продукта со стадии B (65 мг, 0,245 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) досуха. Лиофилизация из ацетонитрила (2 мл) и воды (2 мл) давала рацемический продукт в виде белого твердого вещества (45 мг): т.пл. 118-120°C. 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 7,85 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,72 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,8 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,33 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,23-7,11 (м, 4Н), 6,86 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,47-4,22 (м, 3H), 3,62-3,57 (м, 1Н), 3,32-3,30 (м, 1Н), 1,92 (с, 3H), ESI-МС вычислено для C17H15NS [M+H]+266. Найдено 266.

Стадия D: Отдельные энантиомеры получали посредством хиральной хроматографии (Chiralpak AD, 10% изопропанол/гептан с 0,1% диэтиламина) продукта со стадии B. (+)-энантиомер (80 мг): [α]D +6,0 (0,15, метанол), (-)-энантиомер (80 мг): [α]D -30,7 (0,15, метанол).

Стадия E: К раствору (-)-энантиомера, полученного на стадии D (73 мг), в этаноле (5 мл) добавляли раствор фумаровой кислоты (32 мг) в метаноле (1 мл) при 0°C. Раствор перемешивали при 0°C в течение 2 часов, затем концентрировали и остаток промывали этанолом. Соль фумарат выделяли в виде белого порошка (73 мг): т.пл. 192-197°C; ВЭЖХ >99% ee (колонка Chiralpak AD); 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,89 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,59 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,34-7,16 (м, 5H), 6,90 (д, J=6,7 Гц, 1H), 6,67 (с, 2H), 4,58-4,32 (м, 3H), 3,73-3,67 (м, 1H), 3,44-3,40 (м, 1H), ESI МС вычислено для C17H15NS [M+H]+ 266. Найдено 266.

Фумарат (+)-энантиомера получали сходным образом. (+)-энантиомер; т.пл. 165-172°C. ВЭЖХ 95,7% ee (колонка Chiralpak AD).

Пример 21 - Получение 4-(бензотиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

4-(бензотиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин получали из 2-бензотиофенбороновой кислоты и 4-бромизохинолина, как описано в примере 36 (стадии D-F): т.пл. 89-91°C; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,72 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,32-7,23 (м, 3H), 7,07-7,17 (м, 4H), 4,55 (т, J=5,0 Гц, 1H), 3,77 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,62 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,00 (дд, J=12,0, 5,0 Гц, 1H), 2,89 (дд, J=12,0, 6,0 Гц, 1H), 2,48 (с, 3H); ИК (КВr) 2945, 2783, 1493, 1458 см-1; CI МС m/z=280 [C18H17NS +Н]+; ВЭЖХ 99,1%, tr = 16,07 мин. Элементный анализ, вычислено для C18H17NS: C, 77,38; Н, 6,13; N, 5,01. Найдено; C, 77,23; Н, 6,16; N, 4,97.

Пример 22 - Получение малеатной соли 4-(бензотиофен-2-ил)-2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Малеатную соль 4-бензотиофен-2-ил-2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (98,7% AUC ВЭЖХ) получали, как описано в примере 26, из 2-ацетилбензотиофена и 2-толилметиламина: 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7,75-7,83 (м, 2H), 7,19-7,39 (м, 5H), 7,08 (т, J=4,5 Гц, 1H), 6,21 (с, 2H), 5,03 (дд, J=9,6, 5,7 Гц, 1H), 4,57 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 4,45 (д, J=15,6 Гц, 1H), 3,93 (дд, J=12,0, 5,4 Гц, 1H), 3,72 (дд, J=12,0, 9,9 Гц, 1H), 3,14 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), EI МС m/z=294 [C19H19NS+H]+. Элементный анализ, вычислено для C23H23NO4S: С, 66,83; Н, 5,74; N, 3,33; S, 7,61 с 0,36% Н2O и 2,00% EtOH. Найдено: C, 65,68; Н, 5,60; N, 3,20; S, 7,70.

Пример 23 - Получение малеатной соли 4-(4-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Малеатную соль 4-(4-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (45 мг, 95,6% AUC ВЭЖХ) получали из 3-фторбензолтиола и диэтилацеталя бромацетальдегида, как описано в примере 36: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,56 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 6,95-7,19 (м, 6H), 5,89 (с, 2H), 4,74 (т, J=6,3 Гц, 1H), 3,98-4,21 (м, 2H), 3,32-3,59 (м, 2H), 2,64 (с, 3H); EI МС m/z=298 [C18H16FNS+H]+.

Пример 24 - Получение 4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

К раствору продукта со стадии A примера 20 (100 мг, 0,383 ммоль) в безводном дихлорметане (2,5 мл) при 0°C добавляли этилтрифторметансульфонат (60 мкл, 0,459 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, концентрировали досуха и перерастворяли в смеси метанол (5 мл)/дихлорметан (5 мл). К полученному раствору добавляли цианоборгидрид натрия (240 мг, 2,00 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов и концентрировали досуха. Остаток растворяли в этилацетате (25 мл) и органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл), насыщенным раствором соли (25 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Очистка полупрепаративной ВЭЖХ давала продукт в виде бесцветного масла (81 мг): ESI МС, рассчитано для C19H19NS [M+H]+ 394. Найдено 394.

Пример 25 - Получение малеатной соли 4-(бензотиофен-2-ил)-2,5-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Малеатную соль 4-бензотиофен-2-ил-2,5-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (97,3% AUC ВЭЖХ) получали, как описано в примере 26, из 2-ацетилбензотиофена и 3-толилметиламина: 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7,82 (т, J=5,1 Гц, 1H), 7,67 (т, J=4,2 Гц, 1H), 7,28-7,41 (м, 4H), 7,20 (д, J=7,5 Гц, 3H), 6,23 (с, 3H), 5,00 (т, J=4,2 Гц, 1H), 4,64 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,45 (д, J=15,6 Гц, 1H), 3,94 (д, J=3,6 Гц, 2H), 3,05 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), EI МС m/z=294 [C19H19NS+H]+. Элементный анализ, вычислено для C25H25NO6S: C, 63,34; Н, 5,28; N, 2,96; S, 6,76 с 1,28% Н2O. Найдено: C, 63,76; Н, 5,45; N, 2,76; S, 6,53.

Пример 26 - Получение малеатной соли 4-(бензотиофен-2-ил)-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: Раствор трибромида тетрабутиламмония (15,0 г, 312 ммоль) в дихлорметане (80 мл) по каплям добавляли к раствору 2-ацетилбензотиофена (5,0 г, 28 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и метаноле (20 мл) при комнатной температуре. После завершения добавления полученный в результате красно-оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Смесь концентрировали в вакууме и остаток помещали в этилацетат и воду. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия, получая требуемое бромсодержащее соединение (7,3 г, 100%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,07 (с, 1H), 7,91 (дд, J=12,0, 8,1 Гц, 2Н), 7,42-7,53 (м, 2H), 4,47 (с, 2H).

Стадия B: 3-Толилметиламин (1,6 г, 11,7 ммоль) по каплям добавляли к раствору продукта со стадии A (3,0 г, 11,7 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при 0°C. После завершения добавления полученную в результате смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут и по каплям добавляли диизопропилэтиламин (2,3 мл, 12,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, после этого гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушили над сульфатом натрия, получая требуемый промежуточный продукт (1,8 г, 49%) после хроматографии (9:1 гептан/этилацетат): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,99 (с, 1H), 7,78 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,29-7,41 (м, 2H), 6,98-7,18 (м, 4H), 3,67 (с, 2H), 3,60 (с, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,27 (с, 3H).

Стадия C: Боргидрид натрия (0,2 г, 5,8 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии B (1,8 г, 5,8 ммоль) в метаноле (20 мл) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Метанол удаляли в вакууме. Остаток помещали в воду и три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия, получая требуемый спирт (1,6 г, 86%) после хроматографии (от 9:1 до 2:1 гептан/этилацетат): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,73 (дд, 7,81-7,85 (м, 1H), J=6,6, 1,5 Гц, 1H), 7,23-7,38 (м, 4H), 7,12-7,15 (м, 3H), 5,10 (дд, J=10,8, 3,9 Гц, 1H), 3,73 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,57 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 2,85 (дд, J=12,6, 10,2 Гц, 1H), 2,74 (дд, J=12,6, 3,9 Гц, 1Н), 2,38 (с, 3H), 2,35 (с, 3H).

Стадия D: Хлорид алюминия (1,20 г, 8,7 ммоль) порциями добавляли к раствору продукта со стадии C (1,50 г, 4,8 ммоль) в дихлорметане (60 мл) при 0°C. После окончания добавления смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 часов, вливали в лед и дихлорметан и перемешивали еще в течение 15 минут. Смесь промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном и сушили над сульфатом натрия, получая неочищенную смесь, содержащую региоизомеры в соотношении 2 к 1. Очистка хроматографией (от 4:1 до 2:1 гептан/этилацетат) давала 4-бензотиофен-2-ил-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (0,57 г, 40%, 99,1% AUC ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,58-7,66 (м), 7,13-7,24 (м, 2H), 7,07 (с, 1H), 6,96 (с, 2H), J=7,5 Гц, 1H), 6,84 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,44 (т, J=5,4 Гц, 1H), 3,65 (д, J=15,0 Гц, 1Н), 3,51 (д, J=15,0 Гц, 1H), 2,91 (дд, J=11,7, 5,1 Гц, 1Н), 2,80 (дд, J=11,4, 6,3 Гц, 1H), 2,40 (с, 3H), 2,22 (с, 3H) и 4-бензотиофен-2-ил-2,5-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (0,21 г, 15%, 96,0% AUC ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,74 (д, J=7,63 (дд = 7,8 Гц, 1H), J=6,9, 1,2 Гц, 1H), 7,16-7,32 (м, 3H), 7,03 (т, J=14,7 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 4,45 (ушир.с, 1H), 4,02 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,40 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,13 (дт, J=11,4, 1,8 Гц, 1H), 2,79 (дд, J=11,4, 4,2 Гц, 1Н), 2,42 (с, 3H), 2,19 (с, 3H).

Стадия E: 4-Бензотиофен-2-ил-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (0,57 г) кристаллизовали с малеиновой кислотой (1 экв.) в этаноле, получая малеатную соль 4-бензотиофен-2-ил-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,20 г, 26%, 99,5% AUC ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7,76-7,84 (м, 2H), 7,31-7,40 (м, 3H), 7,12-7,18 (м, 3H), 6,25 (с, 2,7H, малеиновая кислота), 5,00 (дд, J=9,6, 6,0 Гц, 1H), 4,58 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,52 (д, J=15,9 Гц, 1H), 3,98 (дд, J=12,3, 5,7 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=12,0, 10,2 Гц, 1H), 3,13 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), EI МС m/z=294 [C19H19NS+H]+. Элементный анализ, вычислено для С23Н23НО4S: С, 64,70; Н, 5,43; N, 3,08; S, 7,05 с 0,39% Н2O и 1,35 экв. малеиновой кислоты. Найдено: C, 62,86; Н, 5,25; N, 2,90; S, 7,20.

Пример 27 - Получение фумаратной соли 4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-4-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: К раствору 5-бром-1-бензотиофена (511 мг, 2,4 ммоль) при -75°C по каплям добавляли трет-бутиллитий (1,7 М в пентане, 1,6 мл, 2,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -75°C в течение 1 часа. К полученной в результате темно-коричневой смеси добавляли 2-метил-2,3-дигидро-1H-изохинолин-4-он (323 мг, 2,0 ммоль), который получали, используя способ, описанный в Hanna et al., J. Med. Chem. 17(9): 1020-1023 (1974), публикация включена в данное описание в виде ссылки в полном объеме. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 часов с постепенным нагреванием. Смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка хроматографией среднего давления на силикагеле (10-40% этилацетат/гексаны) с последующей препаративной ВЭЖХ давала продукт (65 мг, 11%): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,81 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,69 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,34-7,23 (м, 4H), 7,20 (с, 1H), 7,18 (д, 1H, J=7,3 Гц), 7,10 (д, 1H, J=7,6 Гц), 3,91 (с, 1H), 3,84 (д, 1H, J=15,0 Гц), 3,53 (д, 1H, J=15,0 Гц), 3,11 (дд, 1H, J=1,4, 11,6 Гц), 2,87 (д, 1H, J=11,6 Гц), 2,50 (с, 3H), ESI МС m/z=296 [M+Н]+.

Стадия B: Продукт со стадии A (59,1 мг, 0,2 ммоль) растворяли в этаноле (1 мл) и добавляли раствор фумаровой кислоты (24 мг, 0,2 ммоль) в метаноле (0,5 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растирали в этилацетате. Полученный в результате преципитат собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили при 50°C в вакууме, получая продукт в виде белого твердого вещества (60 мг, 73%): 1H ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 7,81 (д, 1Н, J=7,2 Гц), 7,71 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,40 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,36-7,23 (м, 4H), 7,25 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,20 (с, 1H), 6,70 (с, 2H), 4,25 (д, 1Н, J=15,4 Гц), 4,20 (д, 1H, J=15,4 Гц), 3,54 (д, 1H, J=12,1 Гц), 3,48 (д, 1H, J=12,1 Гц), 2,83 (с, 3H), ESI МС m/z=296 [M+H]+.

Пример 28 - Получение малеатной соли 4-(5-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Малеатную соль 4-(5-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (638 мг, 97,6% AUC ВЭЖХ) получали из 4-фторбензолтиола и диэтилацеталя бромацетальдегида, как описано в примере 36: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,98 (дд, J=5,1, 3,6 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=2,4, 9,9 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,18-7,38 (м, 5H), 6,13 (с, 2H), 4,86-4,99 (м, 1H), 4,40 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,27 (д, J=15,3 Гц, 1H), 3,41-3,79 (м, 2H), 2,87 (с, 3H); EI МС m/z=298 [C18H16FNS+H]+. Элементный анализ, вычислено для C22H20FNO4S: C, 63,32; Н, 4,89; N, 3,36 с 0,83% Н2O. Найдено: C, 63,07; Н, 4,60; N, 3,46.

Пример 29 - Получение малеатной соли 4-(6-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Малеатную соль 4-(6-Фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (252 мг, 96,5% AUC ВЭЖХ) получали из 3-фторбензолтиола и диэтилацеталя бромацетальдегида, как описано в примере 36: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,82-7,86 (м, 2H), 7,41 (с, 1H), 7,21-7,34 (м, 4H), 7,15 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,09 (с, 2H), 4,89 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,40 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,26 (д, J=15,3 Гц, 1H), 3,42-3,73 (м, 2H), 2,86 (с, 3H); EI МС m/z=298 [C18H16FNS+H]+. Элементный анализ, вычислено для C22H20FNO4S: C, 63,40; Н, 4,90; N, 3,36; S, 7,68 с 0,70% Н2O. Найдено: C, 62,97; Н, 4,70; N, 3,01; S, 7,60.

Пример 30 - Получение малеатной соли 4-(7-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Малеатную соль 4-(7-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (617 мг, 99,7% AUC ВЭЖХ) получали из 2-фторбензолтиола и диэтилацеталя бромацетальдегида, как описано в примере 36: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,68 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,41 (дт, J=7,8, 5,4 Гц, 1H), 7,16-7,34 (м, 5H), 6,10 (с, 2H), 4,86-4,98 (м, 1H), 4,37 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,20 (д, J=13,8 Гц, 1H), 3,39-3,71 (м, 2H), 2,83 (с, 3H); EI МС m/z=298 [C18H16FNS+H]+. Элементный анализ, вычислено для C22H20FNO4S: C, 63,51; Н, 4,86; N, 3,37; S, 7,70 с 0,54% Н2O. Найдено: C, 63,22; Н, 4,49; N, 3,29; S, 7,94.

Пример 31 - Получение малеатной соли 4-(4-хлорбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Малеатную соль 4-(4-хлорбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (290 мг, 96,1% AUC ВЭЖХ) получали из 3-хлорбензолтиола и диэтилацеталя бромацетальдегида, как описано в примере 36: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,97 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,23-7,57 (м, 7H), 6,15 (с, 2H), 4,96-5,13 (м, 1H), 4,47 (д, J=15,5 Гц, 1H), 4,32 (д, J=15,4 Гц, 1H), 3,52-3,85 (м, 2H), 2,91 (с, 3H); EI МС m/z=314 [C18H16ClNS+H]+. Элементный анализ, вычислено для C22H20ClNO4S: C, 60,65; Н, 4,73; N, 3,22; S, 7,35 с 1,24% Н2O. Найдено: C, 60,31; Н, 4,49; N, 3,14; S, 7,64.

Пример 32 - Получение 4-(5-хлорбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

4-(5-Хлорбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин получали из 4-хлорбензолтиола и диэтилацеталя бромацетальдегида, как описано в примере 36 (стадии A-F): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,57 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,01-7,14 (м, 6H), 4,45 (т, J=5,1 Гц, 1H), 3,73 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,52 (д, J=15,0 Гц, 1H), 2,87 (ддд, J=18,3, 11,4, 4,8 Гц, 2H), 2,41 (с, 3H); EI МС m/z=314 [C18H16ClNS+H]+.

Пример 33 - Получение малеатной соли 4-(6-хлорбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Малеатную соль 4-(6-хлорбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (364 мг, 100% AUC ВЭЖХ) получали из 3-хлорбензолтиола и диэтилацеталя бромацетальдегида, как описано в примере 36: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,08 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24-7,43 (м, 5H), 7,15 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,09 (с, 2H), 4,89 (т, J=6,6 Гц, 1H), 4,37 (д, J=14,7 Гц, 1Н), 4,23 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,45-3,75 (м, 2H), 2,84 (с, 3H); EI МС m/z=314 [C18H16ClNS+H]+. Элементный анализ, вычислено для C22H20ClNO4S: C, 61,46; Н, 4,69; N, 3,26; S, 7,46. Найдено: C, 61,24; Н, 4,51; N, 3,36; S, 7,53.

Пример 34 - Получение малеатной соли 4-(7-хлорбензо[b]тиофен -2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Малеатную соль 4-(7-хлорбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (373 мг, 98,4% AUC ВЭЖХ) получали из 2-хлорбензолтиола и диэтилацеталя бромацетальдегида, как описано в примере 36: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,82 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,21-7,49 (м, 5H), 7,17 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,10 (с, 2H), 4,85-5,03 (м, 1H), 4,39 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,23 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,38-3,75 (м, 2H), 2,84 (с, 3H); EI МС m/z=314 [C18H16ClNS+H]+. Элементный анализ, вычислено для C22H20NO4S: C, 60,14; Н, 4,78; N, 3,19; с 2,06% Н2O. Найдено: C, 58,57; Н, 4,84; N, 2,92.

Пример 35 - Получение малеатной соли 4-(4-метоксибензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Малеатную соль 4-(4-метоксибензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (73 мг, 99,1% AUC ВЭЖХ) получали из 3-метоксибензолтиола и диэтилацеталя бромацетальдегида, как описано в примере 36: 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7,25-7,41 (м, 7H), 6,87 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,25 (с, 2H), 4,99-5,04 (м, 1H), 4,50-4,61 (м, 2H), 3,93-3,98 (м, 4H), 3,69-3,76 (м, 1H), 3,09 (с, 3H); EI МС m/z=310 [C19H19NOS+H]+.

Пример 36 - Получение малеатной соли 4-(5-метоксибензотиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: Диэтилацеталь бромацетальдегида (10,2 мл, 68 ммоль) по каплям добавляли к суспензии 4-метоксибензолтиола (10,0 г, 71 ммоль) и карбоната калия (9,8 г, 71 ммоль) в ацетоне (120 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в указанных условиях в течение 15 часов реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю, промывали ацетоном и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток помещали в воду и этилацетат. Два слоя разделяли и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водным раствором гидроксида натрия (1 М) и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией (19:1 гептан/этилацетат), получая требуемый продукт (16,2 г, 89%, 94,1% AUC ГХ): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,38-7,43 (м, 2H), 6,83-6,87 (м, 2H), 4,61 (т, J=5,7 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,49-3,71 (м, 4H), 3,02 (д, J=6,0 Гц, 2H), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 6H).

Стадия B: Раствор продукта со стадии A (15,0 г, 58,5 ммоль) в хлорбензоле (65 мл) по каплям добавляли к раствору полифосфорной кислоты (125 г) в хлорбензоле (375 мл), нагретой до 135°C. После перемешивания при 135°C в течение 1,5 часов смесь охлаждали ниже 50°C. Хлорбензольный слой выливали из реакционной колбы и концентрировали в вакууме. В это время в реакционную колбу добавляли воду, чтобы разложить полифосфорную кислоту. Полученную в результате водную фазу добавляли к остатку хлорбензольного слоя. Добавляли дополнительно воду и дихлорметан и две фазы разделяли. Водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией (15:1 гептан/этилацетат), получая циклизованный продукт (4,5 г, 47%, 100% AUC ГХ): H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,87 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,58 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,39-7,42 (м, 2H), 7,14 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H).

Стадия C: N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (2,0 мл, 13,4 ммоль) по каплям добавляли к раствору продукта со стадии B (2,0 г, 12,2 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при -40°C. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 15 минут в указанных условиях. По каплям добавляли н-бутиллитий (9,0 мл, 1,6 M) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 часа, давая возможность температуре достичь -30°C. По каплям добавляли триметилборат (1,5 мл, 13,4 ммоль) и смеси давали возможность нагреться до 20°C в течение ночи. Реакцию гасили 1 М хлористоводородной кислотой, три раза экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия, получая требуемую неочищенную бороновую кислоту (2,6 г, количественный выход). Полученный продукт использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия D: Неочищенный продукт со стадии C (2,5 г, 12,0 ммоль) добавляли к раствору 4-бромизохинолина (1,7 г, 8,0 ммоль) и трифенилфосфина (0,4 г, 1,6 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (40 мл). Смесь три раза дегазировали, используя аргон. Добавляли ацетат палладия (0,2 г, 0,8 ммоль) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли водный раствор карбоната натрия (9,6 мл, 2 М раствор) и суспензию три раза дегазировали, используя аргон. После перемешивания при 85°C в течение 15 часов охлажденную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией (5:1 гептан/этилацетат), получая требуемый изохинолин (1,8 г, 76%, 97,9% AUC ВЭЖХ) после очистки хроматографией: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,21 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,24 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,99 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,58-7,71 (м, 3H), 7,38 (с, 1Н), 7,26 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 6,99 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H).

Стадия E: Раствор продукта со стадии D (1,8 г, 6,2 ммоль) и йодметана (1,2 мл, 18,5 ммоль) в хлороформе (40 мл) перемешивали при 60°C в течение 15 часов. Охлажденную смесь концентрировали в вакууме, получая метилированный неочищенный продукт (2,6 г, 97%, 79% AUC ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,83 (с, 1H), 8,71 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,46 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,10 (дт, J=7,2, 1,2 Гц, 1H), 7,96 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,68-7,74 (м, 2H), 7,32 (д, J=2,4 Гц), 7,07 (дд, J=9,0, 2,7 Гц, 1H), 4,75 (с, 3H), 3,85 (с, 3H).

Стадия F: Цианоборгидрид натрия (0,85 г, 13,5 ммоль), затем две капли метанольного раствора бромкрезолового зеленого добавляли к раствору неочищенного продукта со стадии E (2,6 г, 6,0 ммоль) в метаноле (10 мл). Наблюдали голубую окраску. Добавляли HCl в метаноле вплоть до того, как окраска реакционной смеси становилась желтой. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа с периодическим добавлением HCl в метаноле для поддержания желтой окраски. Смесь гасили добавлением водного раствора гидроксида натрия (10 мл, 3 М) и дважды экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая требуемый тетрагидроизохинолин (1,6 г, 86%, 99,3% AUC ВЭЖХ) после очистки хроматографией (5:1 гептан/этилацетат): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,60 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,09-7,21 (м, 6H), 6,92 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 4,55 (т, J=10,8 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,79 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,64 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,02 (дд, J=11,4, 4,5 Гц, 1H), 2,91 (дд, J=11,4, 6,0 Гц, 1H), 2,50 (с, 3H).

Стадия G: Продукт со стадии F (1,6 г) кристаллизовали с малеиновой кислотой в дихлорметане. Полученные в результате твердые вещества растирали в MTBE и сушили в условиях высокого вакуума, получая малеатную соль 4-(5-метоксибензотиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (2,1 г, 95%, 99,3% AUC ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, МеОD) δ 7,68 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,25-7,37 (м, 6H), 6,99 (дд, J=9,0, 2,7 Гц, 1H), 6,24 (с, 2H), 5,04 (дд, J=9,9, 6,0 Гц, 1H), 4,59 (с, 2H), 3,99 (дд, J=12,6, 6,0 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,75 (дд, J=12,3, 10,2 Гц, 1H), 3,11 (с, 3H), EI МС m/z=310 [C19H19NOS+H]+. Элементный анализ, вычислено для C23H23NO5S: C, 63,17; Н, 5,44; N, 3,15; S, 7,20 с 1,7% Н2O. Найдено: C, 62,94; Н, 5,42; N, 2,75; S, 6,80.

Пример 37 - Получение 4-(6-метоксибензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

4-(6-Метоксибензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (29 мг, 96,9% AUC ВЭЖХ) получали из 3-метоксибензолтиола и диэтилацеталя бромацетальдегида, как описано в примере 36 (стадии A-F): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,57 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,24 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,09-7,22 (м, 4H), 7,07 (с, 1H), 6,95 (дд, J=2,4, 8,7 Гц, 1H), 4,54 (т, J=5,4 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,78 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,65 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,02 (дд, J=4,8, 11,4 Гц, 1H), 2,90 (дд, J=6,3, 11,4 Гц, 1H), 2,51 (с, 3H); EI МС m/z=310 [C19H19NOS+H]+.

Пример 38 - Получение 4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

4-(Бензо[b]тиофен-3-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин получали из 3-бензо[b]тиофенбороновой кислоты и 4-бромизохинолина, как описано в примере 36 (стадии D-F): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,55-7,58 (м, 7,88-7,82 (м, 1H), 1H), 7,22-7,27 (м, 2H), 6,90-7,10 (м, 5H), 4,69 (дд, J=6,9, 6,6 Гц, 1H), 3,72 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,63 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,00 (дд, J=11,4, 5,4 Гц, 1Н), 2,73 (дд, J=11,4, 8,1 Гц, 1H), 2,38 (с, 3H); EI МС m/z=280 [C18H17NS+H]+.

Пример 39 - Получение малеатной соли 4-(бензо[b]тиофен-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Малеатную соль 4-(бензо[b]тиофен-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,13 г, 99,6% AUC ВЭЖХ) получали из 3-бромбензолтиола, как описано в примере 69: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,87 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,68 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,01-7,34 (м, 6H), 6,62 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,87-4,92 (м, 1H), 4,39 (кв., J=15,5 Гц, 2H), 3,60-3,64 (м, 1H), 3,4 (т, J=11,4 Гц, 1H), 2,78 (с, 3H); EI МС m/z=280 [C18H17NS+H]+. Элементный анализ, вычислено для C22H21NO4S: C, 64,60; Н, 5,48; N, 3,42; S, 7,83. Найдено: C, 66,55; Н, 5,52; N, 3,46; S, 7,87.

Пример 40 - Получение гидрохлоридной соли (+)-4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и гидрохлоридной соли (-)-4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: Диэтилацеталь бромацетальдегида (19 мл, 132 ммоль) по каплям добавляли к суспензии 4-бромбензолтиола (25 г, 126 ммоль) и карбоната калия (18 г, 132 ммоль) в ацетоне (200 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 15 часов в указанных условиях реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю, промывали ацетоном и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток помещали в воду и этилацетат. Два слоя разделяли и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водным раствором гидроксида натрия (1 М) и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая требуемый продукт (35 г, 91%, 100% AUC ГХ) после хроматографии (9:1 гептан/этилацетат): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,24-7,45 (м, 4H), 4,64 (т, J=5,5 Гц, 1H), 3,49-3,74 (м, 4H), 1,71 (д, J=5,5 Гц, 2H), 1,18-1,27 (м, 6H).

Стадия B: Раствор продукта со стадии A (35 г, 92 ммоль) в хлорбензоле (50 мл) по каплям добавляли к раствору полифосфорной кислоты (100 г) в хлорбензоле (250 мл) при 135°C. После перемешивания при 135°C в течение 1 часа смесь охлаждали ниже 50°C. Хлорбензольный слой выливали из реакционной колбы и концентрировали в вакууме. В это время в реакционную колбу добавляли воду при 0°C, чтобы разложить полифосфорную кислоту. Полученную в результате водную фазу добавляли к остатку хлорбензольного слоя. Добавляли дополнительное количество воды и дихлорметана и две фазы разделяли. Водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая циклизованный продукт (18 г, 72%) после хроматографии (100% гептан): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,98 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,44-7,50 (м, 2H), 7,29 (д, J=5,8 Гц, 1H).

Стадия C: Изохинолин-4-илбороновую кислоту (2,4 г, 14,0 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии B (2,0 г, 9,4 ммоль) и трифенилфосфина (0,5 г, 1,9 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (50 мл). Суспензию дегазировали, используя азот. Добавляли ацетат палладия (0,2 г, 0,9 ммоль) и порцию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли водный раствор карбоната натрия (11,3 мл, 2 М раствор) и суспензию снова дегазировали, используя азот. Смесь перемешивали при 85°C в течение 3,5 часов, охлаждали, разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией (5:1 гептан/этилацетат), получая требуемый изохинолин (1,8 г, 74%, 98% AUC ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,30 (с, 1Н), 8,59 (с, 1H), 7,95-8,07 (м, 4H), 7,43-7,72 (µ, 5Н).

Стадия D: Раствор продукта со стадии C (1,8 г, 7,0 ммоль) и йодметана (1,3 мл, 21,0 ммоль) в хлороформе (30 мл) перемешивали при 60°C в течение 15 часов. Охлажденную смесь концентрировали в вакууме, получая метилированный неочищенный продукт (3,1 г, 81,9% AUC ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,99 (с, 1H), 8,81 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,02-8,17 (м, 4H), 7,49-7,55 (м, 4H), 4,86 (с, 3H).

Стадия E: Цианоборгидрид натрия (1,1 г, 17,3 ммоль), а затем две капли метанольного раствора бромкрезолового зеленого добавляли к раствору неочищенного продукта со стадии D (3,1 г, 7,7 ммоль) в метаноле (50 мл). Наблюдали голубую окраску. Добавляли HCl в метаноле вплоть до того, как реакционная смесь становилась желтой. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов с периодическим добавлением HCl в метаноле, чтобы поддержать желтую окраску. Смесь гасили добавлением водного раствора гидроксида натрия (3 М) и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали, получая требуемый тетрагидроизохинолин (1,5 г, 78% для 2 стадий, 97,4% AUC ВЭЖХ) после очистки хроматографией (3:1 гептан/этилацетат): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,81 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,44 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,3 (с, 1H), 7,10-7,22 (м, 4H), 6,91 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,42 (т, J=7,5 Гц, 1H), 3,81 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,68 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,10 (ддд, J=11,4, 5,7, 1,2 Гц, 1H), 2,63-2,69 (м, 1H), 2,46 (с, 3H).

Стадия F: Рацемическое соединение со стадии E (105 мг) разделяли с помощью полупрепаративной хиральной ВЭЖХ (chiralcel OD-H, 1×25 см, элюент: 3% изопропанол в гептане, расход: 4 мл/минуту, впрыскивание 500 мкл, 5 мг/впрыскивание). Полученные в результате свободные основания растворяли в этилацетате и обрабатывали 2 М раствором HCl в диэтиловом эфире (2 экв.), получая гидрохлоридную соль (+)-4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (47 мг, 100% AUC ВЭЖХ, 100% AUC хиральная ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,82 (с, 1Н), 7,65 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,19-7,37 (м, 5H), 6,93 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,64-4,81 (м, 3H), 3,90-3,96 (м, 1H), 3,62 (т, J=12,3 Гц, 1H), 3,12 (с, 3H); EI МС m/z=280 [C18H17NS+H]+; [α]25D +60° (c 1,0, MeOH, свободное основание), и гидрохлоридную соль (-)-4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (46 мг, 99,7% AUC ВЭЖХ, 100% хиральная ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7,94 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,65 (дд, J=5,4, 2,4 Гц, 1H), 7,19-7,39 (м, 5H), 6,93 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,64-4,82 (м, 3H), 3,86-3,96 (м, 1H), 3,61 (т, J=12,6 Гц, 1H), 3,12 (с, 3H); EI МС m/z=280 [C18H17NS+H]+, [α]25D -60° (c 1,0, MeOH, свободное основание).

Пример 41 - Получение гидрохлоридной соли 4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: Этилхлорформиат (28 мл, 293 ммоль) по каплям добавляли к раствору 4-метилциннамовой кислоты (40 г, 247 ммоль) и триэтиламина (69 мл, 492 ммоль) в ацетоне (300 мл) при 0°C и полученную в результате смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. По каплям добавляли раствор азида натрия (26 г, 400 ммоль) в воде (100 мл), поддерживая температуру смеси ниже 5°C. После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли воду (400 мл) и ацетон удаляли в вакууме (примечание: температуру бани роторного испарителя поддерживали при 40°C и перед роторным испарителем помещали взрывозащитный экран). Полученную в результате взвесь экстрагировали толуолом (3×100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат по каплям добавляли к раствору трибутиламина (120 мл, 503 ммоль) в дифениловом эфире (200 мл) при 190°C. Толуол отгоняли из реакционной смеси по мере осуществления добавления. После окончания добавления смесь перемешивали при 210°C в течение 2 часов и охлаждали до комнатной температуры. Полученную в результате взвесь фильтровали и промывали гептаном, получая требуемый изохинолон (24 г, 62%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,25 (с, 1Н), 7,47-7,51 (м, 2H), 7,18 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,57 (д, J=6,9 Гц, 1H), 2,52 (с, 3H).

Стадия B: Раствор брома (4,8 мл, 94 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) по каплям добавляли к раствору продукта со стадии A (15,0 г, 94 ммоль) в уксусной кислоте (300 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, вливали в ледяную воду, три раза экстрагировали дихлорметаном и сушили над сульфатом магния, получая требуемый продукт (24,2 г): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,24 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,63 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 2,55 (с, 3H).

Стадия C: Раствор продукта со стадии B (24,2 г, 102 ммоль) в оксихлориде фосфора (250 мл) перемешивали при 110°C в течение 4 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и оксихлорид фосфора выпаривали в вакууме. Остаток гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия при 0°C и три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушили над сульфатом магния, получая требуемое вещество (22,0 г, 91% для 2 стадий): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,41 (с, 1H), 8,10 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 1H), 2,63 (с, 3H).

Стадия D: Красный фосфор (3,9 г, 125 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии C (9,5 г, 27 ммоль) в йодистоводородной кислоте (22,7 мл, 57% мас. в воде) и смесь перемешивали при 140°C в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь вливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (500 мл, содержащий 10 г сульфита натрия). Добавляли дихлорметан (250 мл) и смесь фильтровали через диатомовую землю, чтобы удалить фосфор. Фильтрат три раза экстрагировали дихлорметаном и сушили над сульфатом магния, получая 4-бром-7-метилизохинолин (4,6 г, 76%, 98,3% AUC ГХ) после очистки хроматографией (5:1 гептан/этилацетат): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,01 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 7,96 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 1H), 2,53 (с, 3H).

Стадия E: Бис(пинаколато)дибор (1,3 г, 5,12 ммоль), дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорметан (0,1 г, 0,14 ммоль) и ацетат калия (1,4 г, 14,26 ммоль) загружали в 3-горлую круглодонную колбу объемом 100 мл, которая была высушена с помощью струйной сушилки в вакууме и охлаждена в азоте перед использованием. Смесь дегазировали три раза с использованием азота. Добавляли раствор 5-бромтиофена (1,0 г, 4,69 ммоль) в диметилсульфоксиде (20 мл), смесь снова три раза дегазировали и перемешивали при 85°C в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через диатомовую землю и промывали водой и этилацетатом. Дополнительно добавляли воду к фильтрату, который три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты один раз промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия, получая требуемое вещество (0,8 г, 64%, 100% AUC ГХ) после хроматографии (от 9:1 до 5:1 гептан/этилацетат): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,24 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,1, 0,6 Гц, 1H), 7,34 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=5,4, 0,6 Гц, 1H), 1,30 (с, 12H).

Стадия F: Водный раствор бикарбоната натрия (4,30 мл, 2 М) добавляли к раствору бромизохинолина со стадии D (0,64 г, 2,9 ммоль), продукта со стадии E (0,75 г, 2,9 ммоль) и трифенилфосфина (0,30 г, 1,2 ммоль) в ДМФА (20 мл) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь три раза дегазировали, используя азот. Добавляли ацетат палладия (II) (0,07 г, 0,3 ммоль), смесь три раза дегазировали, используя азот, и перемешивали при 80°C в течение 15 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через диатомовую землю и промывали водой и этилацетатом. Фильтрат промывали два раза водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния, получая требуемый связанный изохинолин (0,70 г, 88%) после хроматографии (от 5:1 до 3:1 гептан/этилацетат): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,88 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,75-7,78 (м, 2H), 7,47 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,40-7,44 (м, 2H), 7,34 (д, J=5,4 Гц, 1H), 2,50 (с, 3H).

Стадия G: Продукт со стадии F (0,7 г, 2,5 ммоль) метилировали согласно способу, описанному в примере 40 (стадия D), получая требуемый метилированный изохинолин (1,0 г, 95%): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,93 (с, 1H), 8,79 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,30-8,33 (м, 2H), 8,07-8,16 (м, 3H), 7,96 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,58-7,63 (м, 2H), 4,53 (с, 3H), 2,65 (с, 3H).

Стадия H: Продукт со стадии G (1,01 г, 2,4 ммоль) восстанавливали, следуя способу, описанному в примере 40 (стадия E), получая требуемый тетрагидроизохинолин (0,38 г, 53%, 97,3% AUC ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,68 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,43 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,28-7,29 (м, 1H), 7,20 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 6,89-6,94 (м, 2H), 6,79 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,38 (т, J=7,8 Гц, 1H), 3,76 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,63 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,08 (ддд, J=11,4, 5,7, 1,2 Гц, 1Н), 2,63 (дд, J=11,4, 8,4 Гц, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,32 (с, 3H).

Стадия I: Гидрохлоридную соль 4-бензо[b]тиофен-5-ил-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,24 г, 64%) получали растворением продукта со стадии H (0,33 г, 1,1 ммоль) в этилацетате и обрабатывая полученный в результате раствор 2 М хлористым водородом в диэтиловом эфире (2 экв.) при комнатной температуре: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,52 (ушир.с, 1Н), 8,01 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,79-7,82 (м, 2H), 7,45 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 7,05 (д, J=6,3 Гц, 1H), 6,64 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,64-4,75 (м, 1H), 4,49 (с, 2H), 3,45-3,82 (м, 2H), 2,92 (с, 3H), 2,28 (с, 3H); EI МС m/z=294 [C19H19NS+H]+. Элементный анализ, вычислено для C19H20ClNS: C, 68,44; Н, 6,03; N, 4,20 с 1,1 экв. НCl. Найдено: C, 68,49; Н, 5,76; N,4,05.

Пример 42 - Получение гидрохлоридной соли 4-(2-метилбензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: Смесь 4-бромтиофенола (5,0 г, 26,4 ммоль), 2,3-дихлор-1-пропена (2,6 г, 23,8 ммоль) и карбоната калия (4,4 г, 31,7 ммоль) в ацетоне (20 мл) перемешивали при 55°C в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры ацетон удаляли в вакууме и остаток помещали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 1 М гидроксидом натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли диэтиланилин (30 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при 185°C в течение 15 часов. К охлажденной смеси добавляли этилацетат и диэтиланилин удаляли промывкой 1 М HCl четыре раза. Органический слой сушили над карбонатом натрия, получая 5-бром-2-метилбензотиофен (5,3 г, 88%, 95,1% AUC ГХ): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,70 (с, 1H), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 2,51 (с, 3H).

Стадия B: 4-(2-метилбензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин получали из 5-бром-2-метилбензотиофена и изохинолин-4-илбороновой кислоты, как описано в примере 40 (стадии C-E). Свободное основание растворяли в этилацетате и обрабатывали 2 М хлористым водородом в диэтиловом эфире (2 экв.), получая соответствующую гидрохлоридную соль (0,41 г, 98,8% AUC ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,09 (ушир.с, 1H), 7,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,09-7,27 (м, 5H), 6,76 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,69 (дд, J=10,8, 6,3 Гц, 1H), 4,55 (ушир.с, 2H), 3,54-3,83 (м, 2H), 2,94 (с, 1H), 2,57 (с, 3H); EI МС m/z=293 [C19H19NS]+. Элементный анализ, вычислено для C19H20ClNS: C, 68,61; Н, 6,10; N, 4,21 с 0,73% Н2O. Найдено: C, 68,35; Н, 6,55; N, 4,00.

Пример 43 - Получение гидрохлоридной соли 4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-7-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Гидрохлоридную соль 4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-7-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,31 г, 99,5% AUC ВЭЖХ) получали из 7-фторциннамовой кислоты и 5-бромтиофена, как описано в примере 41: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,48 (ушир.с, 1H), 8,03 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,81-7,82 (м, 2H), 7,46 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,00-7,08 (м, 1H), 6,79 (ушир.с, 1H), 4,68-4,76 (м, 1H), 4,54 (с, 2H), 3,54-3,82 (м, 3H), 2,93 (с, 3H), 2,51 (с, 3H); EI МС m/z=298 [C18H16FNS+H]+. Элементный анализ, вычислено для C18H17ClFNS: C, 64,01; Н, 5,07; N, 4,15 с 1,1 экв. НCl. Найдено: C, 63,91; Н, 5,50; N, 3,86.

Пример 44 - Получение малеатной соли 4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Малеатную соль 4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,09 г, 99,7% AUC ВЭЖХ) получали из 3-бромбензолтиола, как описано в примере 69: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,80-7,86 (м, 2H), 7,71 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,39 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,11-7,22 (м, 4H), 6,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,00 (с, 2H), 4,53-4,59 (м, 1H), 4,34-4,46 (м, 2H), 3,65-3,81 (м, 1H), 3,46 (т, J=11,3 Гц, 1H), 3,26 (с, 3H); EI МС m/z=280 [C18H17NS+H]+. Элементный анализ, вычислено для C22H21NO4S: C, 66,82; Н, 5,35; N, 3,54; S, 8,11. Найдено: C, 66,76; Н, 5,26; N, 3,42; S, 7,97.

Пример 45 - Получение гидрохлоридной соли 4-индол-1-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: 4-Индол-1-илизохинолин (0,88 г, 3,6 ммоль) и йодметан (0,67 мл, 10,8 ммоль) в хлороформе (18 мл) перемешивали при 60°C в течение 15 часов. Охлажденную смесь концентрировали в вакууме, неочищенное метилированное вещество (1,5 г, 76,4% AUC ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,05 (с, 1H), 8,86-8,89 (м, 1H), 8,39-8,42 (м, 1H), 8,08-8,13 (м, 2H), 7,89-7,92 (м, 1H), 7,77-7,80 (м, 1H), 7,58 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,24-7,30 (м, 2H), 7,09-7,12 (м, 1H), 6,93 (д, J=3,3 Гц, 1H), 4,86 (с, 3H).

Стадия B: Цианоборгидрид натрия (0,55 г, 8,7 ммоль), а затем две капли раствора бромкрезолового зеленого в метаноле добавляли к раствору неочищенного продукта со стадии A (1,5 г, 3,9 ммоль) в метаноле (20 мл). Наблюдали голубую окраску. Добавляли HCl в метаноле до тех пор, пока реакционная смесь не становилась желтой. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов с периодическим добавлением HCl в метаноле, чтобы поддержать желтую окраску. Смесь гасили добавлением водного раствора гидроксида натрия (3 М) и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали, получая требуемый тетрагидроизохинолин (0,65 г, 64% для двух стадий, 94,9% AUC ВЭЖХ) после двух раз очистки хроматографией (5:1 гептан/этилацетат): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,57 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,01-7,19 (м, 3H), 6,94 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,87 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,39-6,40 (м, 1H), 5,70-5,74 (м, 1H), 3,66 (с, 2H), 3,00 (дд, J=11,4, 5,1 Гц, 1H), 2,82 (дд, J=11,4, 6,9 Гц, 1H), 2,37 (с, 3H).

Стадия C: Продукт со стадии B (37 мг, 0,14 ммоль) растворяли в этилацетате (1 мл) и обрабатывали 2 М раствором HCl в диэтиловом эфире (0,14 мл), получая гидрохлоридную соль 4-индол-1-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (28 мг, 64%, 98% AUC ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7,62 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,09-7,40 (м, 8H), 6,59 (с, 1H), 6,29 (м, 1H), 4,59-4,78 (м, 2H), 3,81-4,08 (м, 2H), 3,15 (с, 3H); EI МС m/z=263 [C18H18N2+H]+; элементный анализ, вычислено для C18H18N2 с 1,2 НCl: C, 70,59; Н, 6,27; N, 9,15. Найдено: C, 70,74; Н, 6,41; N, 8,96.

Пример 46 - Получение 4-(1H-индазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: Индол (3,00 г, 25,6 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (6,15 г, 28,2 ммоль) объединяли, как описано для синтеза в примере 48, стадия A. Неочищенный продукт переносили на стадию B после концентрирования в вакууме.

Стадия B: Неочищенный продукт, полученный на стадии A, и триизопропилборат (7,22 г, 38,4 ммоль) объединяли, как описано для синтеза в примере 48, стадия B, получая при перекристаллизации продукт в виде белого твердого вещества (3,41 г, 51% для стадий A и B): 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,10 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,54 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,28-7,17 (м, 2H), 6,63 (с, 1H), 1,68 (с, 9H).

Стадия C: Бороновую кислоту, полученную на стадии B (1,50 г, 5,74 ммоль), и 4-бромизохинолин (956 мг, 4,60 ммоль) объединяли, как описано для синтеза в примере 48, стадия C, получая после хроматографии продукт в виде белого твердого вещества (1,05 г, 66%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,29 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,37 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,07-8,01 (м, 1Н), 7,68-7,62 (м, 4H), 7,42-7,32 (м, 2H), 6,72 (с, 1H), 0,87 (с, 9H).

Стадия D: Продукт, полученный на стадии C (1,05 г, 3,05 ммоль), и метилтрифторметансульфонат (551 мг, 3,36 ммоль) объединяли, как описано для синтеза в примере 48, стадия D, получая желтую соль, которую переносили на стадию E.

Стадия E: Неочищенный продукт, полученный на стадии D, и цианоборгидрид натрия (767 мг, 12,2 ммоль) объединяли, как описано для синтеза в примере 48, стадия E, получая продукт (698 мг, 87% для стадий D и E) в виде светло-коричневого твердого вещества.

Стадия F: Продукт, полученный на стадии E, и малеиновую кислоту (340 мг, 2,93 ммоль) объединяли, как описано для синтеза в примере 48, стадия F, получая после перекристаллизации продукт (530 мг, 48%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 167-169°C; 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,48 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,35-7,27 (м, 4H), 7,15-6,97 (м, 3H), 6,34 (с, 1H), 6,24 (с, 2H), 4,84-4,80 (м, 1H), 4,53 (д, J=4,6 Гц, 2H), 3,91-3,87 (м, 1H), 3,73-3,69 (м, 1H), 3,07 (с, 3H); ESI-МС m/z 263 [C18H18N2+H]+; элементный анализ, вычислено для C18H18N2-C4H4O4: C, 69,83; Н, 5,86; N, 7,40. Найдено: C, 69,52; Н, 5,86; N, 7,18.

Пример 47 - Получение 4-(1H-индазол-5-ил)-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: К смеси 1H-индол-2-карбоновой кислоты (2,50 г, 15,5 ммоль) и ацетилхлорида (31 мл, 0,43 моль) в Et2O (31,5 мл) порциями добавляли пентахлорид фосфора (3,55 г, 17,1 ммоль) и затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Охлажденную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный таким образом сырой продукт перекристаллизовывали из гептанов, получая 1H-индол-2-карбонилхлорид (2,04 г, 73%) в виде желтых игольчатых кристаллов.

Стадия B: К ледяной двухфазной смеси 40% водного раствора KOH (7,88 г KOH в 19,7 г раствора) и Et2O (67 мл) добавляли 1-метил-3-нитро-1-нитрозогуанидин (4,35 г, 29,5 ммоль) в течение 15 минут. Через 30 минут ярко-желтый Et2O-раствор диазометана декантировали в охлажденную на льду колбу Эрленмейера, содержащую таблетки KOH. Через 2 часа ледяной раствор диазометана декантировали во вторую охлажденную на льду колбу Эрленмейера. К указанному выше раствору добавляли хлорангидрид (2,04 г, 11,4 ммоль) в течение 15 минут. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и затем хранили при -30°C в течение ночи. В течение 30 минут барботировали азот через холодную реакционную смесь, которую затем разбавляли EtOAc (60 мл). Реакционную смесь промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт, который как таковой использовали на стадии C.

Стадия C: К ледяной суспензии неочищенного продукта со стадии B в Et2O (50 мл) по каплям добавляли 48% HBr (3 мл). Через 30 минут реакционную смесь разбавляли Et2O (25 мл) и промывали водой. Водный слой повторно экстрагировали Et2O (25 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (грубый выход 1,88 г), который использовали на стадии D без дополнительной очистки.

Синтез м-толиламина: К раствору м-толуальдегида (6,4 мл, 54,0 ммоль) в MeOH (50 мл) добавляли 40% водный метиламин (4,3 мл, 55,1 ммоль). Через 20 минут смесь охлаждали на ледяной бане и небольшими порциями добавляли боргидрид натрия (3,07 г, 81,1 ммоль) в течение 20 минут. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и распределяли между водой и CH2Cl2 (100 мл каждого). Водный слой повторно экстрагировали CH2Cl2 (2×50 мл) и органические экстракты объединяли и промывали 2 N HCl (3×30 мл). Водный слой промывали CH2Cl2 (50 мл), обрабатывали концентрированным NH4OH (до pH 12) и экстрагировали CH2Cl2 (3×100 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая м-толиламин (5,46 г, 75%), который использовали на стадии D без дополнительной очистки. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,26-7,05 (м, 4H), 3,72 (с, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,35 (с, 3H).

Стадия D: К ледяному раствору продукта со стадии C (1,88 г, неочищенный продукт) в CH2Cl2 (15,8 мл) добавляли метил-м-толиламин (1,1 г, 7,9 ммоль), затем диизопропилэтиламин (1,8 мл, 10,6 ммоль). Реакционную смесь сохраняли холодной в течение 30 минут и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и продукт экстрагировали в CH2Cl2 (3×40 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на колонке (90:10 CH2Cl2/гексаны, затем CH2Cl2, 99:1 CH2Cl2/MeOH и 98:2 CH2Cl2/MeOH) давала частично очищенный продукт (1,86 г), который как таковой использовали на стадии E. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,84 (ушир.с, 1H), 7,69 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,41-7,09 (м, 8H), 3,75 (с, 2Н), 3,67 (с, 2H), 2,42 (с, 3H), 2,35 (с, 3H).

Стадия E: К смеси продукта со стадии D (1,86 г) и DMAP (40 мг, 0,31 ммоль) в CH3CN (25 мл) добавляли Boc2O (1,46 г, 6,68 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Затем смесь разбавляли водой и CH2Cl2 (50 мл каждого). Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на колонке (градиент от 95:5 гексаны/EtOAc до 75:25 гексаны/EtOAc) давала продукт (1,02 г, 17% для 5 стадий) в виде бледно-желтого масла: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,04 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,59 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,42-7,39 (м, 1H), 7,27-7,25 (м, 2H), 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,08-7,03 (м, 4H), 3,64 (с, 2H), 3,60 (с, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 1,59 (с, 9H).

Стадия F: К ледяному раствору продукта со стадии E (1,02 г, 2,60 ммоль) в MeOH (6,7 мл) небольшими порциями добавляли NaBH4 (0,11 г, 2,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и в этот момент к смеси дополнительно добавляли NaBH4 (30 мг, 0,79 ммоль) и перемешивание продолжали еще в течение 2 часов. Затем реакционную смесь концентрировали досуха. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 95:5 гексаны/EtOAc до 60:40 EtOAc/гексаны) давала требуемый продукт (0,29 г, 28%) в виде желтого масла: 1H ЯМР 7,99 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,26-7,06 (м, 6H), 6,70 (с, 1H), 5,35-5,25 (м, 1H), 3,67 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,51 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,00-2,90 (м, 1H), 2,70-2,60 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 1,67 (с, 9H).

Стадия G: Раствор продукта со стадии F, описанной выше, (0,29 г, 0,74 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2,4 мл) по каплям через капельную воронку добавляли к метансульфоновой кислоте (2,7 мл) при 40°C. Через 30 минут реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали на лед. pH полученной в результате смеси доводили до pH 9 концентрированным NH4OH и продукт экстрагировали в CH2Cl2 (4×15 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на колонке (градиент от 90:10 гексаны/EtOAc, содержащий 0,05% TEA, до 55:45 гексаны/EtOAc, содержащий 0,05% TEA) давала требуемый продукт (59 мг, 29%) в виде коричневого масла.

Стадия H: К раствору продукта со стадии G, описанной выше, (59 мг, 0,21 ммоль) в EtOH (0,5 мл) при -30°C добавляли малеиновую кислоту (24 мг, 0,21 ммоль). Описанный выше раствор разбавляли EtOH (1 мл) и по каплям добавляли к Et2O (50 мл) при -30°C. Образованный преципитат отфильтровывали, промывали Et2O и сушили. Полученное не совсем белое твердое вещество затем растирали в смеси EtOAc/гексаны, фильтровали и сушили при пониженном давлении, получая продукт (47 мг, 51%) в виде не совсем белого твердого вещества: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,47 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,11-6,96 (м, 5H), 6,31 (ушир.с, 1H), 6,25 (с, 2H), 4,76-4,72 (м, 1H), 4,42 (ушир.с, 2H), 3,83-3,79 (м, 1H), 3,60-3,50 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 2,00 (с, 3H); ESI МС m/z 277 [C19H20 N2 + Н]+; элементный анализ, вычислено для C19H20N2-1,25C4H4O4-0,5H2O: C, 66,82; Н, 6,10; N, 6,49. Найдено: C, 67,16; Н, 6,25; N, 6,29.

Пример 48 - Получение малеатной соли 4-(5-метокси-1H-индазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: К раствору 5-метоксииндола (3,00 г, 20,4 ммоль) в CH3CN (15 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (4,90 г, 22,4 ммоль) и каталитическое количество DMAP. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли холодной 1 N HCl (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Органическую фазу сушили (Na2CO3) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на колонке (CH2Cl2) давала N-трет-бутилкарбоксилат-5-метоксииндол (4,89 г, 97%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,01 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,56 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,922 (дд, J=9,0 Гц, 2,5 Гц, 1H), 6,49 (д, J=3,6 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 1,66 (с, 9H).

Стадия B: К ледяному раствору N-трет-бутилкарбоксилат-5-метоксииндола (2,45 г, 9,90 ммоль) и триизопропилбората (2,83 г, 15,1 ммоль) в ТГФ (12,5 мл) добавляли 2,0 М LDA (6,3 мл в ТГФ, 12,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, после этого гасили 2 N HCl (водный раствор, 30 мл) и затем экстрагировали CH2Cl2 (40 мл). Органическую фазу сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Перекристаллизация концентрата в смеси 1:1 CH3CN/H2O (40 мл) давала N-трет-бутилкарбоксилат-5-метокси-2-индолбороновую кислоту (2,70 г, 94%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,18 (с, 2H), 7,95 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,07 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=9,0 Гц, 2,6 Гц, 1H), 6,55 (с, 1H), 3,77 (с, 3H), 1,59 (с, 9H).

Стадия C: Смесь 4-бромизохинолина (1,05 г, 5,04 ммоль), продукта, полученного на стадии B (2,20 г, 7,56 ммоль), DME (13 мл) и 2 М Na2CO3 (6,3 мл, 12,6 ммоль) дегазировали (пять раз, вакуум/аргон). К полученной смеси добавляли Pd(PPh3)4 (291 мг, 0,252 ммоль). Полученную в результате смесь дегазировали (пять раз, вакуум/аргон) и затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали CH2Cl2. Фильтрат обрабатывали 1 N NaOH (водный раствор, 20 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (2×20 мл). Объединенную органическую фазу сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на колонке (1:1 EtOAc/гексаны, смесь загружали на колонку в виде раствора в CH2Cl2) давала продукт (1,12 г, 59%) в виде прозрачного масла. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,29 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,26 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,05-8,02 (м, 1H), 7,68-7,63 (м, 3H), 7,09 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=9,0 Гц, 2,6 Гц, 1H), 6,64 (с, 1H), 3,90 (с, 3H), 0,87 (с, 9H).

Стадия D: Метилтрифторметансульфонат (120 мг, 0,732 ммоль) добавляли по каплям к ледяному раствору продукта со стадии C (250 мг, 0,668 ммоль) в CH2Cl2 (2,3 мл). Полученную в результате взвесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Избыток метилтрифторметансульфоната гасили MeOH и полученный в результате раствор концентрировали в вакууме, получая соль пиридиния в виде желтого твердого вещества, который переносили на стадию E без дополнительной очистки.

Стадия E: Цианоборгидрид натрия (105 мг, 1,67 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии C в MeOH (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. MeOH удаляли в вакууме и остаток разбавляли CH2Cl2. Раствор промывали 1 N NaOH (водный), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Неочищенное масло использовали на стадии F.

Стадия F: Раствор продукта со стадии E и малеиновую кислоту (83 мг, 0,711 ммоль) в EtOH (5 мл) перемешивали при -30°C в течение 1 часа. Образованную взвесь фильтровали при пониженном давлении и промывали EtOAc, получая продукт (120 мг, 36% для стадий E и F) в виде белого твердого вещества: т.пл. 117-120°C; 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,35-7,26 (м, 3H), 7,19-7,13 (м, 2H), 7,00 (с, 1H), 6,75 (дд, J=8,8 Гц, 2,4 Гц, 1H), 6,27-6,24 (м, 3H), 4,82-4,77 (м, 1H), 4,54 (д, J=3,7 Гц, 2H), 3,92-3,87 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,74-3,69 (м, 1H), 3,08 (с, 3H); ESI-МС m/z 293 [C19H20N2O+H]+; элементный анализ, вычислено для C19H20N2O-l,5C4H4O4: C, 64,37; Н, 5,62; N, 6,01. Найдено: C, 64,00; Н, 5,87; N, 6,17.

Пример 49 - Получение 4-(1H-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: 5-Бром-N-трет-бутилиндолкарбоксилат (1,28 мг, 4,34 ммоль) и 4-изохинолинбороновую кислоту (900 мг, 5,20 ммоль) объединяли, как описано для синтеза в примере 48, стадия C, получая после хроматографии продукт (314 мг, 21%) в виде коричневого масла. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,26 (с, 1H), 8,54 (с, 1Н), 8,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,07-8,04 (м, 1H), 7,97-7,94 (м, 1H), 7,70-7,60 (м, 4H), 7,46 (дд, J=8,5 Гц, 1,7 Гц), 6,66 (д, J=3,6 Гц, 1H), 1,72 (с, 9H).

Стадия B: Продукт, полученный на стадии A (314 мг, 0,918 ммоль), и метилтрифторметансульфонат (164 мг, 1,00 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано для синтеза в примере 48, стадия D, получая желтую соль, которую использовали на стадии C.

Стадия C: Неочищенный продукт, полученный на стадии B, и цианоборгидрид натрия (231 мг, 3,67 ммоль) объединяли, как описано для синтеза в примере 48, стадия E. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли CH2Cl2 и промывали 1 N NaOH (водным). Органическую фазу сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на колонке (2:5 EtOAc/гексаны, смесь загружали на колонку в виде раствора в CH2Cl2) давала продукт (217 мг, 65% для стадий B и C) в виде прозрачного масла. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,04 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,58 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,39 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,16-7,02 (м, 4H), 6,87 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,50 (д, J=3,7 Гц, 1H), 4,38 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 3,82-3,61 (м, 2H), 3,11-3,05 (м, 1H), 2,65-2,58 (м, 1H), 2,44 (с,3H), 1,66 (с,9H).

Стадия D: К раствору продукта, полученного на стадии C (217 мг, 0,599 ммоль), в CH2Cl2 (10 мл) добавляли TFA (5 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часа, после этого раствор концентрировали в вакууме. Затем концентрат растворяли в EtOH (10 мл), к которому добавляли концентрированный NH4OH (6 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали в вакууме, после этого концентрат растворяли в CH2Cl2 (30 мл) и промывали 2 N NaOH (водным). Органическую фазу сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на колонке (98/1,5/0,5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH, смесь загружали на колонку в виде раствора в CH2Cl2) давала продукт (40 мг, 25%) в виде светло-коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,24 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16-7,08 (м, 3H), 7,03 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,99 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,48 (с, 1H), 4,39 (т, J=7,5 Гц, 1H), 3,82 (д, J=14,8 Гц, 1Н), 3,62 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,13-3,01 (м, 1H), 2,62 (т, J=10,4 Гц, 1H), 2,45 (3H).

Стадия E: Продукт, полученный на стадии D, и малеиновую кислоту (19 мг, 0,167 ммоль) объединяли, как описано для синтеза в примере 48, стадия F, получая после перекристаллизации продукт (38 мг, 55%) в виде не совсем белого твердого вещества: т.пл. 185-189°C; 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,44 (м, 1H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,31-7,21 (м, 4H), 6,97 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,92 (дд, J=8,4 Гц, 1,6 Гц, 1H), 6,41 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,24 (с, 2H), 4,64-4,55 (м, 3H), 3,87-3,83 (м, 1H), 3,65-3,58 (м, 1H), 3,07 (с, 3H); ESI-МС m/z 263 [C18H18N2+H]+; элементный анализ, вычислено для Cl8H18N2-l,3C4H4O4: C, 67,50; Н, 5,66; N, 6,80. Найдено: C, 67,43; Н, 5,66; N, 6,78.

Пример 50 - Получение гидрохлоридной соли 2-метил-4-(2-метилбензо[b]тивзол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: Нитрит натрия (0,9 г, 13 ммоль) порциями добавляли к суспензии дигидрохлорида 2-метил-5-аминобензотиазола (2,0 г, 8 ммоль) в бромистоводородной кислоте (24 мл) при 0°C. Полученную в результате смесь добавляли по каплям к раствору бромида меди (I) (4,0 г, 14 ммоль) в бромистоводородной кислоте (50 мл) при 0°C. После перемешивания при 0°C в течение 2 часов добавляли воду. Реакционную смесь подщелачивали до pH 9, используя водный раствор гидроксида аммония, и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, получая 2-метил-5-бромбензотиазол (1,0 г, 52%, 82% AUC ГХ) после хроматографии (9:1 гептан/этилацетат): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,12 (д, J=1,8 Гц, 8,02 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 2,81 (с, 3H).

Стадия B: Гидрохлоридную соль 2-метил-4-(2-метилбензо[b]тиазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,06 г, 97,4% AUC ВЭЖХ) получали из продукта со стадии A и 4-бромизохинолина, как описано в примере 41 (стадии E-I): 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,24-7,36 (м, 4H), 6,92 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,75-4,85 (м, 1H), 4,65 (ушир.с, 2H), 3,85-4,00 (м, 1H), 3,55-3,68 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 2,87 (с, 3H); EI МС m/z=295 [C18H18N2S+H]+. Элементный анализ, вычислено для C18H19ClN2S: C, 61,91; Н, 5,45; N, 8,02 с 1,5 экв. НCl. Найдено: C, 61,61; Н, 5,79; N, 7,90.

Пример 51 - Получение малеатной соли 4-(1H-инден-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: 1H-инден-2-иловый сложный эфир трифторметансульфоновой кислоты синтезировали с выходом 87%, следуя способу, опубликованному в работе Huffman et al., J. Med. Chem. 39: 3875-3877 (1996), которая включена в данное описание в виде ссылки в полном объеме, используя 2-инданон: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,05 (с, 1Н), 7,43-7,20 (м, 4H), 6,68 (с, 1H), 3,66 (с, 2H).

Стадия B: Раствор 1H-инден-2-илового сложного эфира трифторметансульфоновой кислоты (2,58 г, 10,39 ммоль), бис(пинаколато)дибора (5,28 г, 20,79 ммоль) и KOAc (3,06 г, 31,18 ммоль) в ДМСО (54 мл) продували аргоном. К полученной смеси добавляли PdCl2dppf-CH2Cl2 (0,679 г, 0,83 ммоль). Полученную в результате смесь продували аргоном и нагревали до 80°C в течение 5 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (1×200 мл, 2×100 мл). Объединенные органические слои концентрировали до меньшего объема при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc (200 мл), промывали водой (1×50 мл, 2×25 мл), насыщенным раствором соли (2×25 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении, получая 2-(1H-инден-2-ил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан в виде черного масла, которое использовали на стадии C без дополнительной очистки.

Стадия C: Раствор продукта, полученного на стадии B (~10 ммоль), 4-бромизохинолина (1,39 г, 6,66 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,46 г, 0,40 ммоль) в ДМФА (33 мл) продували аргоном. К полученной смеси добавляли раствор Cs2CO (8,68 г, 26,64 ммоль) в воде (13 мл). Полученную в результате смесь продували аргоном и нагревали до 88°C в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали EtOAc (3×150 мл). Объединенный органический слой концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (1:1:1 CH2Cl2/гексаны/EtOAc) давала продукт (0,649 г, 40%) в виде коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,18 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,28 (д, 1H, J=8,5 Гц), 8,02 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,77-7,45 (м, 4H), 7,40-7,18 (м, 2H), 3,94 (с, 2H).

Стадия D: Метилтрифторметансульфонат (0,153 мл, 1,35 ммоль) добавляли по каплям к ледяному раствору продукта со стадии C (0,30 г, 1,23 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при 0°C в течение 1,5 часов и затем при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, получая соль пиридиния в виде желтого твердого вещества, которое использовали на стадии E без дополнительной очистки.

Стадия E: Цианоборгидрид натрия (0,144 г, 2,26 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии C в MeOH (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой (10 мл) и 2 N NaOH (10 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3×100 мл). Объединенный органический раствор сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (элюент: от 98 до 96:4 до 92:8 CH2Cl2/MeOH) давала продукт (0,24 г, 75% для двух стадий) в виде масла.

Стадия F: Раствор продукта со стадии E (0,236 г, 0,90 ммоль) и малеиновой кислоты (0,107 г, 0,92 ммоль) в EtOH (2 мл) охлаждали до -20°C. Образованную взвесь фильтровали при пониженном давлении и промывали EtOH, получая продукт в виде не совсем белого твердого вещества (0,135 г, 39%): т.пл. 184-187°C; 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,43-7,19 (м, 7H), 7,14 (тд, 1H, J=7,3, 1,2 Гц), 6,75 (с, 1H), 6,22 (с, 2H), 4,66-4,55 (м, 1H), 4,50 (с, 2H), 3,83-3,69 (м, 1H), 3,68-3,57 (м, 1H), 3,46-3,32 (м, 2H), 3,13 (с, 3H); ESI m/z 261 [C19H19N+Н]+. Элементный анализ, вычислено для C19H19N-1,05C4H4O4: C, 72,71; Н, 6,10; N, 3,65. Найдено: C, 72,78; Н, 6,17; N, 3,65.

Пример 52 - Получение гидрохлоридной соли 4-(индан-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

4-Индан-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин получали из 5-ацетилиндана и бензиламина, как описано в примере 58 (стадии A-D). Его растворяли в этилацетате и обрабатывали 2 М хлористым водородом в диэтиловом эфире (2 экв.), получая соответствующую гидрохлоридную соль (2,15 г, 99,4% AUC ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7,22-7,34 (м, 4H), 7,11 (с, 1H), 7,02 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,91 (д, J=6,9 Гц, 3H), 4,54-4,66 (м, 3H), 3,81-3,87 (м, 1H), 3,51 (т, J=12,3 Гц, 1H), 3,10 (с, 3Н), 2,87-2,94 (м, 4H), 2,03-2,14 (м, 2H), EI МС m/z=264 [C19H21N+H]+. Элементный анализ, вычислено для C19H22ClN: C, 76,11; Н, 7,40; N, 4,67. Найдено: C, 75,87; Н, 7,57; N, 4,52.

Пример 53 - Получение 2-метил-4-(нафтален-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

2-Метил-4-нафтален-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (0,16 г, 99,5% AUC ВЭЖХ) получали из 1-нафталинбороновой кислоты и 4-бромизохинолина, как описано в примере 56: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,92 (дд, J=4,5, 4,8 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,47-7,57 (м, 2H), 7,40 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,15-7,22 (м, 3H), 7,05-7,10 (м, 1H), 6,89 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,17 (ушир.с, 1H), 3,72-3,88 (м, 2H), 3,16 (дд, J=11,4, 5,7 Гц, 1Н), 2,72-2,88 (м, 1H), 2,45 (с, 3H); EI МС m/z=274 [C20H19N+H]+.

Пример 54 - Получение 2-метил-4-(4-метилнафтален-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

2-Метил-4-(4-метилнафтален-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (0,17 г, 98,9% AUC ВЭЖХ) получали из 4-метил-1-нафталинбороновой кислоты и 4-бромизохинолина, как описано в примере 56: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,07-8,10 (м, 1H), 7,50-7,60 (м, 2H), 7,30-7,26 (м, 6H), 6,90 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,14 (ушир.с, 1H), 3,70-3,82 (м, 2H), 3,16 (дд, J=11,4, 5,7 Гц, 1Н), 2,70-2,88 (м, 1H), 2,70 (с, 3H), 2,44 (с, 3H); EI МС m/z=288 [C21H21N+H]+.

Пример 55 - Получение 2-метил-4-(нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: 2-Нафталинбороновую кислоту (1,2 г, 7,2 ммоль) добавляли к раствору 4-бромизохинолина (1,0 г, 4,8 ммоль) и трифенилфосфина (0,3 г, 0,9 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл). Смесь дегазировали аргоном. Добавляли ацетат палладия (II) (0,1 г, 0,5 ммоль) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли водный раствор карбоната натрия (5,8 мл, 2 М) и суспензию дегазировали, используя аргон. После перемешивания при 85°C в течение 3 часов охлажденную смесь разбавляли водой и один раз экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты сушили сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией (5:1 гептан/этилацетат), получая требуемый продукт (1,1 г, 90%, 95% AUC ГХ): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,32 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 7,92-8,12 (м, 6H), 7,56-7,72 (м, 5Н).

Стадия B: Раствор продукта со стадии A (1.0 г, 4 ммоль) и йодметана (0,8 мл, 12 ммоль) в хлороформе (15 мл) перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Смесь концентрировали в вакууме, получая требуемый промежуточный продукт (1,0 г, 61%, 86% AUC ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,79 (с, 1H), 8,58 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,09 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,74-7,93 (м, 7H), 7,37-7,43 (м, 3H), 4,63 (с, 3H).

Стадия C: Цианоборгидрид натрия (0,34 г, 5,4 ммоль), а затем две капли раствора бромкрезолового зеленого в метаноле добавляли к раствору продукта со стадии C (0,97 г, 2,4 ммоль) в метаноле (40 мл). Наблюдали голубую окраску. Раствор HCl в метаноле (3 М) добавляли до получения желтой окраски. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа с периодическим добавлением HCl в метаноле, чтобы поддерживать желтую окраску. Смесь гасили добавлением водного раствора гидроксида натрия (20 мл, 3 М) и дважды экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая 2-метил-4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (0,61 г, 93%, 96% AUC ВЭЖХ) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,62-7,69 (м, 3H), 7,57 (с, 1H), 7,28-7,36 (м, 2H), 7,14 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 1H), 6,90-7,06 (м, 3H), 6,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,36 (дд, J=8,4, 6,3 Гц, 1H), 3,72 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,58 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,02 (ддд, J=11,7, 6,0, 1,5 Гц, 1Н), 2,59 (дд, J=11,4, 9,0 Гц, 1H), 2,35 (с, 3H); EI МС m/z=274 [C20H19N+H]+.

Пример 56 - Получение малеатной соли 2,5-диметил-4-(нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Малеатную соль 2,5-диметил-4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,16 г, 98,5% AUC ВЭЖХ) получали, как описано в примере 58: 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7,84-7,92 (м, 2H), 7,69-7,73 (м, 1H), 7,44-7,51 (м, 2H), 7,34-7,39 (м, 3H), 7,22-7,24 (м, 2H), 6,17 (с, 2H), 4,86 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,66 (д, J=15,3 Гц, 1Н), 4,47 (д, J=15,3 Гц, 1H), 3,97 (дд, J=12,6, 6,0 Гц, 1H), 3,72-3,85 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 1,94 (с, 3H), EI МС m/z=288 [C21H21N+H]+. Элементный анализ, вычислено для C25H25NO4: C, 72,59; Н, 6,38; N, 3,35 с 2,00% Н2O и 1,37% EtOH. Найдено: C, 72,24; Н, 6,38; N, 3,05.

Пример 57 - Получение малеатной соли 2,7-диметил-4-(нафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: Раствор трибромида тетрабутиламмония (15,6 г, 32 ммоль) в дихлорметане (80 мл) добавляли по каплям к раствору 2-ацетилнафталина (5,0 г, 29 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и метаноле (20 мл) при комнатной температуре. После завершения добавления полученный в результате красно-оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Смесь концентрировали в вакууме и остаток помещали в этилацетат и воду. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия, получая требуемое бромсодержащее соединение (7,6 г, 100%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,05 (с, 1H), 7,04 (дд, J=4,2, 1,8 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,56-7,67 (м, 2H), 4,59 (с, 2H).

Стадия B: 3-Толилметиламин (2,7 г, 20 ммоль) добавляли по каплям к раствору продукта со стадии A (5,0 г, 20 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при 0°C. После завершения добавления полученную в результате смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут и по каплям добавляли диизопропилэтиламин (3,8 мл, 22 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, после этого смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушили над сульфатом натрия, получая требуемый промежуточный продукт (2,7 г, 45%) после хроматографии (от 19:1 до 9:1 гептан/этилацетат): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,50 (с, 1H), 8,03 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,87-7,95 (м, 3H), 7,56-7,64 (м, 2H), 7,11-7,28 (м, 4H), 3,92 (с, 2H), 3,71 (с, 2H), 2,44 (с, 3H), 2,36 (с, 3H).

Стадия C: Боргидрид натрия (0,34 г, 8,9 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии B (2,70 г, 8,9 ммоль) в метаноле (40 мл) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Метанол удаляли в вакууме. Остаток помещали в воду и три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия, получая требуемый спирт (1,5 г, 55%) после хроматографии (от 19:1 до 3:1 гептан/этилацетат): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,84-7,88 (м, 4H), 7,47-7,52 (м, 3H), 7,27 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,12-7,17 (м, 3H), 6,46 (дд, J=9,6, 3,9 Гц, 1H), 3,77 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,55 (д, J=12,9 Гц, 1H), 2,62-2,75 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,38 (с, 3H).

Стадия D: Хлорид алюминия (1,20 г, 8,8 ммоль) порциями добавляли к раствору продукта со стадии C (1,50 г, 4,9 ммоль) в дихлорметане (40 мл) при 0°C. После окончания добавления смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 часов, вливали в лед и дихлорметан и перемешивали еще в течение 15 минут. Смесь промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном и сушили над сульфатом натрия, получая неочищенную смесь, содержащую региоизомеры в отношении от 1,4 до 1. Очитка хроматографией (от 5:1 до 1:1 гептан/этилацетат) давала 4-нафтален-2-ил-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (0,23 г, 16%, 98,7% AUC ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,59-7,73 (м, 4H), 7,31-7,39 (м, 2H), 7,19 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,78 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,67 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,32 (т, J=7,8 Гц, 1H), 3,67 (д, J=15,0 Гц, 1Н), 3,53 (д, J=15,0 Гц, 1H), 2,99 (ддд, J=11,4, 5,4, 1,2 Гц, 1H), 2,56 (дд, J=11,4, 9,0 Гц, 1H), 2,35 (с, 3H), 2,21 (с, 3H) и 4-нафтален-2-ил-2,5-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (0,44 г, 31%, 99,1% AUC ВЭЖХ) 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,63-7,72 (м, 3H), 7,41 (с, 1H), 7,29-7,34 (м, 2H), 7,18-7,21 (м, 1H), 7,08 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,95 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,22 (т, J=3,9 Гц, 1H), 3,87 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,35 (д, J=14,7 Гц, 1H), 2,75-2,83 (м, 2H), 2,79 (дд, J=11,4, 4,2 Гц, 1H), 2,23 (с, 3H), 1,83 (с, 3H).

Стадия E: 4-Нафтален-2-ил-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (0,18 г) кристаллизовали с малеиновой кислотой (1 экв.) в спиртовом реагенте, получая малеатную соль 4-нафтален-2-ил-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,07 г, 27%, 99,4% АUC ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7,80-7,91 (м, 4H), 7,51-7,54 (м, 2H), 7,29 (д, J=8,4, 1,5 Гц, 1H), 7,08-7,149 (м, 2H), 6,84 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,26 (с, 2H), 6,74 (дд, J=10,5, 6,6 Гц, 1H), 4,62 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,56 (д, J=15,6 Гц, 1H), 3,91 (дд, J=12,0, 6,0 Гц, 1H), 3,66 (т, J=11,7 Гц, 1H), 3,10 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), EI МС m/z=288 [C21H21N+H]+.

Пример 58 - Получение гидрохлоридной соли 2,8-диметил-4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: о-толуальдегид превращали в метил-(2-метилбензил)амин посредством восстановительного аминирования, используя водный раствор метиламина и NaBH4. Затем метил-(2-метилбензил)амин алкилировали 2-бром-2'-ацетонафтоном с последующим восстановлением NaBH4, получая 2-[метил-(2-метилбензил)амино]-1-нафтален-2-илэтанол в виде прозрачного светло-желтого масла: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,78-7,87 (м, 4Н), 7,40-7,51 (м, 3Н), 7,14-7,30 (м, 4Н), 4,89 (дд, J=10,1, 3,9 Гц, 1Н), 3,71 (д, J=12,9 Гц, 1Н), 3,54 (д, J=12,9 Гц, 1Н), 2,70 (дд, J=12,3, 10,3 Гц, 1Н), 2,62 (дд, J=12,4, 3,9 Гц, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н); CI МС m/z 306 [C21H23NO+H]+.

Стадия B: Продукт со стадии A (1,25 г, 4,1 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (TFA, 7,5 мл), затем добавляли трифторуксусный ангидрид (TFAA, 7,5 мл). После перемешивания в течение 24 часов растворители удаляли в вакууме, остаток растворяли в MeOH и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в водном NH4OH, затем дважды экстрагировали CH2Cl2. Экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали, растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (40 г), элюируя смесью от 5% до 30% EtOAc/гексаны с 1% Et3N, получая 2,8-диметил-4-нафтален-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (0,73 г, 61%) в виде прозрачного темно-желтого масла: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,66-7,88 (м, 4Н), 7,38-7,48 (м, 2Н), 7,26 (дд, J=8,3, 1,6 Гц, 1Н), 6,93-7,04 (м, 2Н), 6,74 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,45 (т, J=6,9 Гц, 1Н), 3,75 (д, J=15,4 Гц, 1Н), 3,51 (д, J=15,4 Гц, 1Н), 3,06 (ддд, J=11,2, 5,6, 0,9 Гц, 1Н), 2,67 (ддд, J=11,4, 8,5 Гц, 1Н), 2,48 (с, 3Н), 2,27 (с, 3H).

Стадия C: Используя HCl в эфире и метанол, продукт со стадии B (0,73 г, 2,5 ммоль) превращали в его гидрохлоридную соль (136 мг, 17%, 98,4% AUC ВЭЖХ) в виде белого аморфного твердого вещества: т.пл. 210-214°C; 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,76-7,90 (м, 4H), 7,47-7,55 (м, 2Н), 7,26 (дд, J=8,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,10-7,21 (м, 2Н), 6,77 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 4,78 (дд, J=11,2, 6,0 Гц, 1H), 4,65 (д, J=15,7 Гц, 1Н), 4,48 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 3,87 (дд, J=12,1, 6,0 Гц, 1H), 3,66 (т, J=11,8 Гц, 1Н), 3,13 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), ИК (КВr) 3434, 2926, 2546, 1459, 754, 479 см-1; Cl МС m/z 288 [C21H21N+H]+; элементный анализ, вычислено для C21H21N·HCl·0,5 Н2O: C, 75,77; Н, 6,96; N, 4,21. Найдено: C, 76,04; Н, 6,85; N, 4,14.

Пример 59 - Получение малеатной соли 4-(8-хлорнафтален-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: 7-Бром-3,4-дигидронафтален-1-он получали из бромбензола и янтарного ангидрида, как описано в примере 64 (стадии A-C).

Стадия B: Ацетат натрия (12,4 г, 150 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида гидроксиламина (10,6 г, 150 ммоль) в метаноле (230 мл) при комнатной температуре и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Продукт со стадии A (30,9 г, 140 ммоль) добавляли порциями в течение 1 часа и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Добавляли воду (300 мл), смесь сначала становилась прозрачной, а затем твердые вещества начинали выпадать в осадок. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем фильтровали. Полученные в результате твердые вещества три раза подвергали азеотропной перегонке с этилацетатом, получая требуемый оксим (28,3 г, 86%): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,94 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,1 Гц, 1H), 2,61-2,68 (м, 4H), 1,68-1,78 (м, 2H).

Стадия C: Концентрированную серную кислоту (33,9 мл, 636 ммоль) добавляли к смеси продукта со стадии B (28,3 г, 118 ммоль) и уксусного альдегида (33,9 мл, 359 ммоль) в уксусной кислоте (170 мл) при комнатной температуре и полученную в результате смесь перемешивали при 95°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (170 мл). Смесь подщелачивали до pH 13 6 М раствором гидроксида натрия и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, получая 2-амино-7-бромнафталин (14 г, 53%) после очистки хроматографией (19:1 гексаны/этилацетат).

Стадия D: Смесь продукта со стадии C (6,0 г, 30 ммоль) и 6 М HCl (13,4 мл) перемешивали при комнатной температуре до образования твердого вещества. Смесь охлаждали до 0°C и медленно добавляли раствор нитрита натрия (1,9 г, 30 ммоль) в воде (5,6 мл), поддерживая температуру ниже 5°C. Полученную в результате коричневую взвесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут и затем добавляли раствор хлорида меди (I) (3,3 г, 30 ммоль) в 6 М HCl (15,4 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали при 60°C в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры добавляли дихлорметан. Смесь фильтровали через диатомовую землю и фильтрат три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали водой и сушили над сульфатом магния, получая 7-бром-1-хлорнафталин (2,8 г, 43%) после хроматографии (100% гексаны): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,30 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,96-8,02 (м, 2H), 7,74-7,78 (м, 2H), 7,55 (т, J=7,8 Гц, 1H).

Стадия E: Малеатную соль 4-(8-хлорнафтален-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,29 г, 99,5% AUC ВЭЖХ) получали из продукта со стадии D, как описано в примере 63 (стадии C и D): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,12 (с, 1H), 8,04 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=7,2, 0,9 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 1H), 7,29-7,32 (м, 2H), 7,18-7,25 (м, 1H), 6,83 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,05 (с, 2H), 4,79 (дд, J=10,5, 6,3 Гц, 1H), 4,54 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,44 (д, J=15,3 Гц, 1H), 3,80 (дд, J=12,0, 6,3 Гц, 1H), 3,56 (т, J=11,4 Гц, 1Н), 2,90 (с, 3H); EI МС m/z=308 [C20H18ClN+H]+. Элементный анализ, вычислено для C24H22ClNO4: C, 67,35; Н, 5,23; Cl, 8,28; N, 3,27 с 0,95% Н2O. Найдено: C, 67,55; Н, 5,53; Cl, 8,45; N, 3,15.

Пример 60 - Получение малеатной соли 4-(8-фторнафтален-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: 2-Амино-7-бромнафталин (14 г) получали, как описано в примере 60 (стадии A-C).

Стадия B: Раствор продукта со стадии A (5 г, 21 ммоль) в метил-трет-бутиловом эфире (20 мл) обрабатывали раствором хлористого водорода в диэтиловом эфире (16,9 мл, 2 М) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 30 минут твердые вещества выпадали в осадок и их отфильтровывали и промывали метил-трет-бутиловым эфиром. Полученные твердые вещества добавляли к 6 М HCl (57,7 мл) и полученную в результате суспензию охлаждали до 0°C. Добавляли нитрит натрия (4,7 г, 70 ммоль), а затем тетрафторборат натрия (7,4 г, 70 ммоль) порциями, поддерживая температуру 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, затем фильтровали. Фильтрат промывали ледяной водой и экстрагировали ледяным метил-трет-бутиловым эфиром, получая 7-бром-1-фторнафталин (4 г, 85%): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,18 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=9,0, 1,8 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,55 (тд, J=7,8, 5,4 Гц, 1H), 7,39 (ддд, J=10,8, 7,8, 0,9 Гц, 1H).

Стадия C: Малеатную соль 4-(8-фторнафтален-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,23 г, 965% AUC ВЭЖХ) получали из продукта со стадии B, как описано в примере 63 (стадии C и D): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,99-8,04 (м, 2H), 7,79 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,19-7,56 (м, 6H), 6,84 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 6,05 (с, 2H), 4,77 (дд, J=10,5, 6,6 Гц, 1H), 4,54 (д, J=15,3 Гц, 1Н), 4,44 (д, J=15,6 Гц, 1H), 3,78 (дд, J=12,0, 6,3 Гц, 1H), 3,57 (т, J=11,1 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H); EI МС m/z=292 [C20H18FN+H]+. Элементный анализ, вычислено для C24H22FNO4: C, 70,47; Н, 5,47; F, 4,64; N, 3,43 с 0,38% Н2O. Найдено: C, 70,33; Н, 5,78; F, 4,38; N, 3,30.

Пример 61 - Получение 4-(6-метоксинафтален-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

4-(6-Метоксинафтален-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин получали из 6-метокси-2-нафталинбороновой кислоты и 4-бромизохинолина, как описано в примере 56: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,55-7,63 (м, 3H), 6,96-7,16 (м, 6H), 6,82 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,35 (дд, J=8,4, 6,0 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,74 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,59 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,03 (ддд, J=11,4, 5,7, 1,2 Гц, 1Н), 2,59 (дд, J=11,4, 9,0 Гц, 1H), 2,39 (с, 3H); EI МС m/z=304 [C21H21NO+H]+.

Пример 62 - Получение малеатной соли 4-(7-метоксинафтален-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: Гидроксид натрия (20 мл, 1 М) и диметилсульфат (15,0 мл, 158 ммоль) по каплям добавляли к раствору 2,7-дигидроксинафталина (6,6 г, 40 ммоль) в дихлорметане (100 мл) и воде (60 мл). Добавляли дополнительное количестве гидроксида натрия (20 мл, 1 М) и диметилсульфата (15,0 мл, 158 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали 1 М HCl, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке (5:1 гептан/этилацетат), получая 2-гидрокси-7-метоксинафталин (2,1 г, 30%, 100% AUC ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,66-7,70 (м, 2H), 6,94-7,08 (м, 4H), 4,90 (с, 1H), 3,92 (с, 3H).

Стадия B: Ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (6,7 мл, 6,6 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии A (1,0 г, 5,7 ммоль) и триэтиламина (1,9 мл, 13,3 ммоль) в дихлорметане при -23°C. После завершения добавления смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия, получая продукт (1,9 г, 100% AUC ГХ): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,66-7,86 (м, 3H), 7,15-7,25 (м, 3H), 3,95 (с, 3H).

Стадия C: Изохинолин-4-илбороновую кислоту (0,76 г, 4,4 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии B (0,9 г, 2,9 ммоль) и трифенилфосфина (0,15 г, 0,6 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (15 мл). Суспензию дегазировали, используя азот. Добавляли ацетат палладия (0,06 г, 0,3 ммоль) и порцию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли водный раствор карбоната натрия (3,5 мл, 2 М раствор) и суспензию дегазировали, снова используя азот. Смесь перемешивали при 85°C в течение 3,5 часов, охлаждали, разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией (5:1 гептан/этилацетат), получая требуемый изохинолин (0,46 г, 55%, 98,7% AUC ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,30 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,06-8,10 (м, 1H), 7,83-8,00 (м, 4H), 7,64-7,69 (м, 2H), 7,50 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,24-7,27 (м, 2H), 3,96 (с, 3H).

Стадия D: 4-(7-Метоксинафтален-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин получали из продукта со стадии C, как описано в примере 56 (стадии B и C), и превращали в соответствующую малеатную соль (0,15 г, 99,0% AUC ВЭЖХ) посредством кристаллизации с малеиновой кислотой (1 эквивалент) в этаноле: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,83 (дд, J=8,4, 4,3 Гц, 2H), 7,73 (с, 1H), 7,16-7,30 (м, 6H), 6,84 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,05 (с, 2H), 4,61-4,67 (м, 1H), 4,43-4,55 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,78 (дд, J=6,0, 11,4 Гц, 1H), 3,55 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,93 (с, 3H); EI МС m/z=304 [C21H21NO+H]+. Элементный анализ, вычислено для C25H25NO5: C, 71,58; Н, 6,01; N,3,34. Найдено: C, 71,55; Н, 6,22; N, 3,28.

Пример 63 - Получение малеатной соли 4-(8-метоксинафтален-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: Бромбензол (150 мл, 1,42 моль) одной порцией добавляли к смеси хлорида алюминия (109 г, 0,82 ммоль) и янтарного ангидрида (41 г, 0,41 моль) в циклогексане (200 мл) при 80°C и полученную в результате смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов. После охлаждения ниже 40°C смесь медленно вливали в 6 М HCl (200 мл) и лед, и желтые твердые вещества выпадали в осадок. Добавляли метил-трет-бутиловый эфир, чтобы растворить твердые вещества, и фазы разделяли. Органический слой три раза промывали водой и экстрагировали в 2 М NaOH. Водные экстракты подкисляли до pH 1, используя 6 М HCl, экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром, сушили над сульфатом магния и концентрировали до получения остатка. Полученное вещество перекристаллизовывали, растворяя остаток в смеси 50:35:15 циклогексан/толуол/изопропанол при 70°C с последующим охлаждением до комнатной температуры, фильтрованием и азеотропной перегонкой полученных в результате твердых веществ с гексанами, получая требуемое соединение (57 г, 55%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,89-7,93 (м, 2H), 7,72-7,77 (м, 2H), 3,23 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,58 (т, J=6,6 Гц, 2H).

Стадия B: Смесь продукта со стадии A (57 г, 223 ммоль), гидроксида калия (43 г, 760 ммоль) и гидрата гидразина (26 мл, 830 ммоль) в диэтиленгликоле (2865 мл) перемешивали при 195°C в течение 3 часов. После охлаждения ниже 40°C смесь разбавляли водой (300 мл), вливали в 3 М NaOH и три раза промывали дихлорметаном. Добавляли насыщенный раствор соли, чтобы разрушить эмульсию. Водный слой подкисляли до pH 1, используя 6 М HCl, и три раза экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, получая 4-(4-бромфенил)масляную кислоту (41 г, 75%): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,44-7,48 (м, 2H), 7,14-7,20 (м, 2H), 2,56 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,20 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,72-1,82 (м, 2H).

Стадия C: Продукт со стадии B (97 г, 397 ммоль) добавляли к полифосфорной кислоте (580 г) и полученную в результате смесь перемешивали при 90°C в течение 10 минут. После охлаждения до 0°C добавляли 6 М NaOH (2 л) и смесь экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Органические экстракты сушили над сульфатом магния, получая 7-бром-3,4-дигидронафтален-1-он (49 г, 55%) после хроматографии (от 6:1 до 4:1 гептан/этилацетат) и перекристаллизации из циклогексана: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,91 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 1H), 2,90 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,61 (т, J=6,3 Гц, 2H), 1,99-2,07 (м, 2H).

Стадия D: Раствор трибромида тетрабутиламмония (11,8 г, 24,4 ммоль) в дихлорметане (80 мл) добавляли по каплям к раствору продукта со стадии C (5,0 г, 22,2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и метаноле (20 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и затем концентрировали. Остаток помещали в дихлорметан и три раза промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой концентрировали и остаток растворяли в диметилформамиде (100 мл). Добавляли карбонат лития (5,3 г, 71,1 ммоль) и бромид лития (4,1 г, 46,6 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при 140°C в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры твердые вещества отфильтровывали и промывали этилацетатом. Фильтрат четыре раза промывали водой и сушили над сульфатом натрия, получая 7-бромнафтален-1-ол (2,7 г, 56%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,41 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,28-7,35 (м, 1H), 6,62 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,80 (ушир.с, 1Н).

Стадия E: Карбонат калия (3,3 г, 23,9 ммоль) и метилйодид (1,5 мл, 23,9 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии D (2,7 г, 11,9 ммоль) в ацетоне (40 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 65°C в течение 2 часов. Твердые вещества отфильтровывали, промывали этилацетатом и фильтрат упаривали. Остаток растворяли в этилацетате и дважды промывали водой. Водные слои экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия, получая 7-бром-1-метоксинафталин (2,5 г, 88%) после хроматографии (19:1 гептан/этилацетат): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,49 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,39-7,43 (м, 2H), 6,85 (дд, J=5,4, 3,0 Гц, 1H), 3,15 (с, 3H).

Стадия F: Малеатную соль 4-(8-метоксинафтален-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,29 г, 96,2% AUC ВЭЖХ) получали из продукта со стадии E, как описано в примере 63 (стадии C и D): 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 8,18 (с, 1H), 7,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,23-7,47 (м, 6H), 6,93-7,00 (м, 2H), 6,23 (с, 2H), 4,76-4,82 (м, 1H), 4,62 (ушир.с, 2H), 3,88-3,96 (м, 1H), 3,59-3,70 (м, 1H), 3,10 (с, 3H); EI МС m/z=304 [C21H21NO+H]+. Элементный анализ, вычислено для C25H25NO5: C, 71,05; Н, 6,10; N, 3,27 с 0,2% Н2O и 0,17 EtOH. Найдено: C, 70,53; Н, 6,04; N, 3,13.

Пример 64 - Получение гидрохлоридной соли 2-метил-4-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

2-Метил-4-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин получали из 6-ацетилтетралина и бензиламина, как описано в примере 58 (стадии A-D). Его растворяли в этилацетате и обрабатывали 2 М хлористым водородом в диэтиловом эфире (2 эквивалента), получая соответствующую гидрохлоридную соль (0,43 г, 98,6% AUC ВЭЖХ): 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7,22-7,34 (м, 3H), 7,08 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,94 (ушир.с, 3H), 4,49-4,62 (м, 3H), 3,81 (дд, J=12,0, 6,0 Гц, 1H), 3,53 (т, J=11,7 Гц, 1H), 3,08 (с, 3Н), 2,76 (ушир.с, 4H), 1,82 (ушир.с, 4H), EI МС m/z=278 [C20H23N+H]+. Элементный анализ, вычислено для C20H24ClN: C, 75,60; Н, 7,59; N, 4,41 с 1,1 экв. НCl. Найдено: C, 75,44; Н, 8,11; N, 4,26.

Пример 65 - Получение малеатной соли 4-(2H-хромен-3-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия A: К ледяной суспензии NaH (0,49 г, 12,4 ммоль, 60% дисперсия в масле) в ТГФ (34,3 мл) добавляли салицилальдегид (1,1 мл, 10,3 ммоль) в течение 25 минут. Через 2,5 часа при 0°C к реакционной смеси добавляли триметил-2-фосфоноакрилат (1,6 мл, 10,3 ммоль) в течение 10 минут. Баню со льдом убирали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем при 70°C в течение 2 часов. Охлажденную реакционную смесь гасили водой и продукт экстрагировали в Et2O (3×75 мл). Et2O-экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток перерастворяли в Et2O (100 мл), промывали 10% NaHSO3 и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали, получая продукт (1,96 г, количественный выход, неочищенный) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,44 (с, 1H), 7,23-7,20 (м, 1Н), 7,13 (дд, J=7,2, 1,6 Гц, 1H), 6,92 (тд, J=7,4, 0,9 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 5,00 (д, J=1,3 Гц, 2H), 3,82 (с, 3H).

Стадия B: К ледяному раствору сложного эфира (1,96 г, 10,3 ммоль) со стадии A в смеси 2:1:1 ТГФ/H2O/MeOH (120 мл) добавляли LiOH-H2O (0,87 г, 20,6 ммоль). Баню со льдом убирали и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. Охлажденную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и подкисляли до pH 3-4 концентрированной HCl. Образовавшийся белый осадок отфильтровывали, перерастворяли в CH2Cl2/MeOH, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали, получая 2H-хромен-3-карбоновую кислоту (1,43 г, 79% для 2 стадий): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,45 (с, 1H), 7,34-7,31 (м, 1H), 7,25 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 6,95 (тд, J=7,4, 0,9 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,91 (д, J=1,3 Гц, 2H).

Стадия C: К раствору LiOAc-2H2O (0,16 г, 1,62 ммоль) в смеси 97:3 CH3CN/H2O (30 мл) добавляли 6-хлор-2H-1-бензопиран-3-карбоновую кислоту (1,43 г, 8,12 ммоль) с последующим добавлением NBS (1,52 г, 8,53 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на колонке (градиент, гексаны, затем от 98:2 до 90:10 гексаны/Et2O) давала 3-бром-6-хлор-2H-хромен (0,47 г, 27%) в виде бледно-желтого масла: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,14-7,10 (м, 1H), 6,94-6,88 (м, 2H), 6,79 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,75 (с, 1H), 4,88 (д, J=1,5 Гц, 2H).

Стадия D: К смеси пинаколдиборана (0,62 г, 2,45 ммоль), KOAc (0,65 г, 6,68 ммоль) и бромида (0,47 г, 2,23 ммоль) со стадии C, описанной выше, добавляли ДМСО (21,8 мл). Раствор дегазировали (три раза, вакуум/аргон) и к нему добавляли PdCl2dppf-CH2Cl2 (110 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали (три раза, вакуум/аргон) и нагревали при 80°C в течение 3,5 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали CH2Cl2 (3×50 мл), промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали, получая неочищенный сложный эфир бороновой кислоты, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия E: К смеси неочищенного сложного эфира бороновой кислоты со стадии D, описанной выше, и 4-бромхинолина (0,42 г, 2,03 ммоль) в ДМФА (8,4 мл) добавляли раствор Cs2CO3 (2,64 г, 8,11 ммоль) в воде (3,8 мл). Смесь дегазировали (три раза, вакуум/аргон) и к ней добавляли Pd(PPh3)4 (0,16 г, 0,14 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали (три раза, вакуум/аргон) и нагревали при 80°C в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали CH2Cl2 (3×50 мл), промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на колонке (градиент, от 95:5 до 70:30 гексаны/EtOAc) давала частично очищенный продукт (0,36 г), который использовали на стадии F без дополнительной очистки.

Стадия F: К ледяному раствору продукта со стадии E, описанной выше (0,36 г), в CH2Cl2 (4,68 мл) по каплям добавляли метилтрифторметансульфонат (0,17 мл, 1,53 ммоль). Баню со льдом убирали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакцию гасили MeOH (1 мл) и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и использовали как таковую на стадии G.

Стадия G: К раствору неочищенного продукта со стадии F, описанной