Способ получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-1н-имидазо[4, 5-c][1, 5]нафтиридин-4-амина

Авторы патента:

C07D515 - Гетероциклические соединения, содержащие в конденсированной системе по меньшей мере одно гетероциклическое кольцо только с атомами азота, кислорода и серы в качестве гетероатомов, не отнесенные к группам C07D463/00,C07D477/00 или C07D499/00-C07D507/00

C07D513 - Гетероциклические соединения, содержащие в конденсированной системе по меньшей мере одно гетероциклическое кольцо только с атомами азота и серы в качестве гетероатомов, не отнесенные к группам C07D463/00,C07D477/00 или C07D499/00-C07D507/00

C07D498 - Гетероциклические соединения, содержащие в конденсированной системе по меньшей мере одно гетероциклическое кольцо с атомами азота и кислорода в качестве только гетероатомов кольца (4-окса-1-азабицикло[3.2.0]гептаны, например оксапенициллины, C07D503/00; 5-окса-1-азабицикло[4.2.0]октаны, например оксацефалоспорины, C07D505/00; их аналоги, имеющие в кольце атомы кислорода в другом положении, C07D507/00)

C07D491 - Гетероциклические соединения, содержащие в конденсированной циклической системе одно или более колец только с атомами кислорода в качестве гетероатомов и одно или более колец только с атомами азота в качестве гетероатомов, не отнесенные к группам C07D451/00-C07D459/00,C07D463/00,C07D477/00 или C07D489/00

C07D471/02 - в которых конденсированная система содержит два гетероциклических кольца

C07D471 - Гетероциклические соединения, содержащие в конденсированной системе только атомы азота в качестве гетероатомов, по крайней мере одно кольцо в которых является шестичленным с одним атомом азота, не отнесенные к группам C07D451/00-C07D463/00

Владельцы патента RU 2388760:

МЕДА АБ (SE)

Настоящее изобретение относится к способу получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина, способ заключается в том, что получают 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе, включающем низший спирт, объединяют 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе с содержащим аммиак или аммоний реагентом и арилсульфонилгалогенидом с образованием смеси и предоставляют компонентам смеси возможность реагировать в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина. 3 н. и 64 з.п. ф-лы.

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке US. No.60/641129, поданной 30 декабря 2004 г., и по предварительной заявке US. No.60/708679, поданной 16 августа 2005 г., и обе они во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Обнаружено, что соединение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амин является полезным модификатором иммунного ответа (МИО) вследствие его способности индуцировать биосинтез цитокина. Однако приготовление фармацевтических продуктов может столкнуться со многими непредвиденными затруднениями и необходимы новые методики получения.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Одним объектом настоящего изобретения является способ получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина. Способ заключается в том, что получают 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе, который включает низший спирт; объединяют 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе с содержащим аммиак или аммоний реагентом и арилсульфонилгалогенидом с образованием смеси; предоставляют компонентам смеси возможность реагировать в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина. Способ также предпочтительно включает объединение смеси с водным основанием.

Предпочтительно получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина включает получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина (указанного выше) в носителе, который включает нехлорированный растворитель, при температуре от 25 до 70°С; объединение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе с окислительным реагентом с образованием смеси и поддержание смеси при температуре от 25 до 70°С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, и выделение по меньшей мере части 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина.

Предпочтительно получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина (указанного выше) включает получение N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина в носителе, который включает нехлорированный растворитель, при температуре от 18 до 30°С; объединение N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина в носителе с органической кислотой с образованием смеси; объединение смеси, которая включает N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин и органическую кислоту, с триалкилортоацетатом при температуре от 70 до 100°С и поддержание температуры в диапазоне от 70 до 100°С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5] нафтиридина.

Предпочтительно получение N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина (указанного выше) включает получение N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина в носителе, который включает нехлорированный растворитель; объединение N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина в носителе с катализатором гидрирования с образованием смеси; обработку смеси, которая включает N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин и катализатор гидрирования, в атмосфере водорода при условиях, обеспечивающих образование N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина, и удаление по меньшей мере части катализатора гидрирования из N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина.

Предпочтительно получение N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина (указанного выше) включает получение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина в носителе, который включает смешивающуюся с водой органическую жидкость; объединение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, которая включает N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин; объединение смеси, которая включает N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин, с водой с образованием твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина и отделение по меньшей мере части твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду.

Предпочтительно получение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина (указанного выше) включает получение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе, который включает N,N-диметилформамид; объединение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина; объединение смеси, которая включает 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина, и отделение по меньшей мере части твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду.

В предпочтительном варианте осуществления получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина (указанного выше) включает получение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе, включающем N,N-диметилформамид; объединение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина; объединение смеси, которая включает 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина; отделение по меньшей мере части твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду; объединение отделенного твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина с носителем, который включает смешивающуюся с водой органическую жидкость; объединение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, которая включает N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин; объединение смеси, которая включает N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин, с водой с образованием твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина; отделение по меньшей мере части твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду, и превращение твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина в 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин.

Одним объектом настоящего изобретения является способ получения N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина. Способ заключается в том, что получают 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ол в носителе, включающем N,N-диметилформамид; объединяют 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ол в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина; объединяют смесь, которая включает 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина; отделяют по меньшей мере часть твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду; объединяют отделенный твердый 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин с носителем, который включает тетрагидрофуран; объединяют 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, включающей N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин; объединяют смесь, которая включает N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин, с водой с образованием твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина и отделяют по меньшей мере часть твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду.

Одним объектом настоящего изобретения является способ получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина. Способ заключается в том, что получают N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин в носителе, включающем толуол; объединяют N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин в носителе с катализатором гидрирования и изопропанолом с образованием смеси; обрабатывают смесь, которая включает N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин и катализатор гидрирования, в атмосфере водорода при условиях, обеспечивающих образование N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина; удаляют по меньшей мере часть катализатора гидрирования из N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина; удаляют по меньшей мере часть изопропанола из смеси N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина в носителе, который включает толуол и изопропанол; нагревают N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин в носителе при температуре, равной от 20 до 55°С; объединяют N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин в носителе с п-толуолсульфоновой кислотой с образованием смеси; объединяют смесь, которая включает N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин и п-толуолсульфоновую кислоту, с триалкилортоацетатом при температуре от 70 до 100°С; поддерживают температуру в диапазоне от 70 до 100°С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина; охлаждают смесь, которая включает 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин, до температуры, равной от 45 до 55°С; объединяют 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе с окислительным реагентом, включающим надуксусную кислоту, с образованием смеси; поддерживают смесь, которая включает 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин и надуксусную кислоту, при температуре от 45 до 55°С в течение времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, и выделяют по меньшей мере часть 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина.

В предпочтительном варианте осуществления получение N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина (указанного выше) включает получение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе, включающем N,N-диметилформамид; объединение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина; объединение смеси, которая включает 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина; отделение по меньшей мере части твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду; объединение отделенного твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина с носителем, включающим тетрагидрофуран; объединение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, которая включает N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин; объединение смеси, которая включает N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин, с водой с образованием твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина и отделение по меньшей мере части твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду.

Термин "включающий" и различные его варианты в описании и формуле изобретения не является ограничивающим.

При использовании в настоящем изобретении термины "один", "по меньшей мере один", "по меньшей мере часть" и "один или большее количество" используются взаимозаменяемым образом.

Термины "предпочтительный" и "предпочтительно" относятся к вариантам осуществления настоящего изобретения, которые при определенных обстоятельствах обладают определенными преимуществами. Однако другие варианты осуществления также могут быть предпочтительными при указанных или других обстоятельствах. Кроме того, указание на один или большее количество предпочтительных вариантов осуществления не означает, что неприменимы другие варианты осуществления и что другие варианты осуществления исключены из объема настоящего изобретения.

При использовании в настоящем изобретении термины "алкил" и префикс "алк-" включают группы с линейной цепью и разветвленной цепью и циклические группы. Если не указано иное, то эти группы содержат от 1 до 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления эти группы содержат всего до 10 атомов углерода, до 8 атомов углерода, до 6 атомов углерода или до 4 атомов углерода. Циклические группы могут быть моноциклическими или полициклическими и предпочтительно содержат от 3 до 10 кольцевых атомов углерода. Типичные циклические группы включают циклопропил, циклопропилметил, циклопентил и циклогексил.

Термин "арил" применительно к "арилсульфонилгалогениду" включает карбоциклические ароматические кольца или системы колец, которые могут быть незамещенными или замещенными. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, бифенил, флуоренил и инденил. Примеры заместителей, которые могут содержаться в арильной группе, включают алкил, алкоксигруппу, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, гидроксигруппу, цианогруппу, арил, арилоксигруппу и арилалкиленоксигруппу.

"Низший спирт" (т.е. спирт С₁-С₄) следует понимать, как означающий обладающий линейной цепью или разветвленной цепью спирт, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, втор-бутанол и трет-бутанол.

Приведенное выше краткое изложение сущности настоящего изобретения не предназначено для описания каждого раскрытого варианта осуществления или каждой реализации настоящего изобретения. В приведенном ниже описании приведены более подробные описания иллюстративных вариантов, варианты осуществления. Также приведен перечень примеров, которые можно применять в различных комбинациях. В каждом случае приведенный перечень является только иллюстративной группой примеров и его не следует интерпретировать как ограничивающий перечень.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

2-Метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амин можно получить в соответствии со схемой I. Каждая из этих "стадий" относится к последовательности реакций и условий, более подробно описанных ниже и предпочтительно - описанных в приведенных ниже примерах.

Следует понимать, что каждую из этих стадий можно проводить независимо от различных других стадий, описанных в настоящем изобретении, и/или различных других методик, специально не описанных в настоящем изобретении, таких как, например, описанные в патенте US No.6194425 (Gerster et al.). Например, стадии (1) и (2) можно провести так, как описано в настоящем изобретении, и можно использовать другие методики для превращения продукта стадии 2 (N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина) в продукт стадии 5 (2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин) и затем его можно использовать на стадии (6), как это описано в настоящем изобретении. Любую из стадий (1)-(5) также можно провести по методикам, описанным в патенте US No.6194425 (Gerster et al.).

Схема I

Как показано на схеме 1 (стадия 1), настоящее изобретение относится к способу получения 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина. В некоторых вариантах осуществления способ заключается в том, что получают 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ол в носителе, который включает N,N-диметилформамид (ДМФ); объединяют 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ол в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина; объединяют смесь, которая включает 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина, и отделяют по меньшей мере часть твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду.

Обычно эту методику проводят в атмосфере азота, хотя при необходимости можно использовать другие инертные газы (например, аргон).

В этой методике ДМФ выступает не только в качестве растворителя, но и сначала реагирует с оксихлоридом фосфора с образованием активного промежуточного продукта.

В некоторых вариантах осуществления объединение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола с оксихлоридом фосфора включает использование по меньшей мере 1 эквивалента оксихлорида фосфора. Обычно оксихлорид фосфора прибавляют к 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-олу. Это прибавление предпочтительно проводить относительно медленно (например, в течение не менее 30 мин).

В некоторых вариантах осуществления условия, обеспечивающие образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина, включают температуру, равную не менее 15°С. В некоторых вариантах осуществления температура равна не менее 20°С. В некоторых вариантах осуществления условия, обеспечивающие образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина, включают температуру, равную не более 35°С. В некоторых вариантах осуществления температура равна не более 20°С. В некоторых вариантах осуществления эти условия включают период времени, равный не менее 1 ч, и при необходимости - до 21 ч.

Затем эта методика включает образование твердого (т.е. осаждение) 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина с использованием воды. Обычно смесь, которая включает 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, прибавляют к воде. В некоторых вариантах осуществления условия, которые обеспечивают образование твердого вещества, включают охлаждение смеси, которая включает воду, до температуры, равной менее 20°С. В некоторых вариантах осуществления температура равна менее 15°С. Обычно воду предварительно охлаждают и во время прибавления температуру смеси поддерживают равной менее 20°С. В некоторых вариантах осуществления температура равна не менее 5°С.

В некоторых вариантах осуществления отделение по меньшей мере части твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина включает отфильтровывание твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина из смеси, которая включает воду. Однако специалист в данной области техники должен понимать, что существуют многие другие методики выделения твердого вещества (т.е. осадка) из смеси, такие как декантирование и центрифугирование. После отделения для удаления примесей осадок можно необязательно промыть водой. В некоторых вариантах осуществления отделения по меньшей мере часть твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина образуется менее чем через 30 мин после объединения с водой смеси, которая включает 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин.

В некоторых вариантах осуществления твердый 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин используется на следующей стадии (стадия 2 схемы I, например, объединение с изобутиламином, как это более подробно обсуждено ниже) в течение менее 4 ч после его получения.

Как показано на схеме 1 (стадия 2), настоящее изобретение относится к способу получения N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина. Этот способ заключается в том, что получают 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин в носителе, который включает смешивающуюся с водой органическую жидкость; объединяют 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, включающей N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин; объединяют смесь, которая включает N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин, с водой и отделяют по меньшей мере часть твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду.

В некоторых вариантах осуществления смешивающаяся с водой органическая жидкость выбрана из группы, включающей тетрагидрофуран, дихлорметан, ацетонитрил и их смеси. В некоторых вариантах осуществления смешивающаяся с водой органическая жидкость представляет собой тетрагидрофуран.

В некоторых вариантах осуществления 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин объединяют по меньшей мере с двумя эквивалентами изобутиламина. Они представляют собой один эквивалент, использующийся для поглощения НСl, образовавшегося во время реакции, и второй эквивалент для реакции с 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридином. В некоторых вариантах осуществления используют не менее 2,05 эквивалента, а в некоторых вариантах осуществления при необходимости используют до 2,4 эквивалента.

Обычно изобутиламин прибавляют к 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридину в смешивающейся с водой органической жидкости. Это охлаждение предпочтительно проводить относительно медленно (например, в течение не менее 30 мин).

В некоторых вариантах осуществления условия, обеспечивающие образование N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина, включают температуру, равную не менее 15°С. В некоторых вариантах осуществления температура равна не менее 20°С. В некоторых вариантах осуществления температура равна не более 30°С.

В некоторых вариантах осуществления температуру поддерживают в течение не менее 30 мин и в некоторых вариантах осуществления в течение не менее 3 ч.

Затем обычно прибавляют воду для осаждения твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина, хотя твердый N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин может образоваться до прибавления реакционной смеси к воде или прибавления воды к реакционной смеси.

В некоторых вариантах осуществления отделение по меньшей мере части твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина включает отфильтровывание твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина. Однако специалист в данной области техники должен понимать, что существуют многие другие методики выделения твердого вещества (т.е. осадка) из смеси, такие как декантирование и центрифугирование.

Эта методика при необходимости может дополнительно включать промывку и сушку этого твердого вещества. Например, после разделения осадок необязательно промыть водой для удаления примесей. Специалист в данной области техники должен понимать, что существует много методик сушки осадка. Они включают, например, использование повышенных температур, осушения, пониженного давления, использование сухой атмосферы (например, азота) и т.п. В одном варианте осуществления сушку осадка проводят в диапазоне температуре от 45 до 55°С при по меньшей мере частичном вакууме. В другой методике по меньшей мере частичную сушку осадка проводят при по меньшей мере частичном вакууме.

Как показано на схеме 1 (стадия 3), настоящее изобретение относится к способу получения N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина. Этот способ заключается в том, что получают N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин в носителе, который включает нехлорированный растворитель; объединяют N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин в носителе с катализатором гидрирования с образованием смеси; обрабатывают смесь, которая включает N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин и катализатор гидрирования, в атмосфере водорода при условиях, обеспечивающих образование N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина, и удаляют по меньшей мере часть катализатора гидрирования из N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина.

В некоторых вариантах осуществления нехлорированный растворитель выбран из группы, включающей толуол, бутилацетат, этилацетат и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления нехлорированный растворитель представляет собой толуол.

В некоторых вариантах осуществления объединение N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин в носителе с катализатором гидрирования включает объединение N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина в носителе с катализатором гидрирования и изопропанолом с образованием смеси. Катализатор гидрирования и изопропанол можно прибавлять одновременно или последовательно в любом порядке.

В некоторых вариантах осуществления катализатор гидрирования включает платину, хотя предполагается, что действовать может и палладий. Предпочтительным катализатором гидрирования является платина на угле. Предпочтительное содержание платины на угле составляет не менее 1,5 мас.% металлической платины на угле. Обычные содержания платины на угле составляют до 10 мас.% металлической платины на угле.

В некоторых вариантах осуществления условия, обеспечивающие образование N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина, включают температуру, равную не менее 15°С. В некоторых вариантах осуществления эта температура равна не менее 18°С. В некоторых вариантах осуществления условия, обеспечивающие образование N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина, включают температуру, равную не более 30°С. В некоторых вариантах осуществления эта температура равна не более 25°С.

В некоторых вариантах осуществления условия, обеспечивающие образование N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина, включают давление водорода, равное от 1×10⁵ до 3×10⁵ Па (т.е. 1-3 бара), хотя можно использовать и более высокие давления. Для исключения затруднений при проведении эксперимента желательно использовать самое низкое возможное давление водорода.

В некоторых вариантах осуществления условия, обеспечивающие образование N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина, включают период времени, равный не менее 3 ч. Однако можно использовать менее длительные времена проведения реакции и это зависит от типа сосуда для проведения гидрирования (смесителя) и рабочих условий (например, разбавления, количества катализатора). Также возможны более длительные времена проведения реакции (например, до 22 ч).

В некоторых вариантах осуществления способ включает последующее удаление по меньшей мере части изопропанола из смеси N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина в носителе, который включает толуол и изопропанол.

Обычно катализатор гидрирования удаляют и в некоторых вариантах осуществления N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин используют на следующей стадии (стадия 4 на схеме I, например, совместно с органической кислотой, как это подробнее обсуждено ниже) без выделения.

Как показано на схеме 1 (стадия 4), настоящее изобретение относится к способу получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина. Способ заключается в том, что получают N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин в носителе, включающем нехлорированный растворитель, при температуре, равной не менее 18°С (и обычно не более 30°С); объединяют N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин в носителе с органической кислотой с образованием смеси; объединяют смесь, которая включает N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин и органическую кислоту, с триалкилортоацетатом при температуре, равной не менее 70°С (обычно не более 100°С и предпочтительно не более 90°С), и поддерживают температуру равной не менее 70°С (и обычно не более 100°С) в течение времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо [4,5-с][1,5] нафтиридина.

В некоторых вариантах осуществления органическая кислота выбрана из группы, включающей п-толуолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту, этансульфоновую кислоту и их смеси. В некоторых вариантах осуществления органическая кислота представляет собой п-толуолсульфоновую кислоту.

В некоторых вариантах осуществления используют не менее 0,02 эквивалента органической кислоты. В некоторых вариантах осуществления используют до 0,08 эквивалента органической кислоты.

Обычно органическую кислоту прибавляют к N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамину в носителе, включающем нехлорированный растворитель (например, материал стадии (3) схемы I).

В некоторых вариантах осуществления триалкилортоацетат может представлять собой триэтилортоацетат или триметилортоацетат. В некоторых вариантах осуществления триалкилортоацетат представляет собой триэтилортоацетат.

В некоторых вариантах осуществления используют не менее 1 эквивалента триалкилортоацетата. В некоторых вариантах осуществления используют не менее 1,1 эквивалента триалкилортоацетата. В некоторых вариантах осуществления используют до 1,4 эквивалента триалкилортоацетата.

В некоторых вариантах осуществления объединение смеси, которая включает N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин и органическую кислоту, с триалкилортоацетатом проводят путем нагревания смеси N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина и органической кислоты до температуры, равной от 70 до 100°С, с последующим прибавлением триалкилортоацетата к смеси. Обычно это прибавление проводят относительно медленно (например, в течение не менее 30 мин).

В некоторых вариантах осуществления поддерживание температуры в диапазоне от 70 до 100°С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, включает поддерживание температуры в диапазоне от 70 до 100°С в течение не менее 30 мин. В некоторых вариантах осуществления температуру поддерживают в диапазоне от 70 до 100°С в течение не менее 2 ч. В некоторых вариантах осуществления температуру поддерживают в диапазоне от 70 до 100°С в течение до 6 ч.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию охлаждения смеси, которая включает 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин, до температуры, не превышающей 70°С, предпочтительно не превышающей 55°С. Обычно эта температура равна не менее 25°С, предпочтительно не менее 40°С и более предпочтительно не менее 45°С.

В некоторых вариантах осуществления 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин используют на следующей стадии способа (например, на стадии 5 на схеме I и объединяют с окислительным реагентом) без выделения.

Как показано на схеме 1 (стадия 5), настоящее изобретение относится к способу получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина. Этот способ заключается в том, что получают 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе, который включает нехлорированный растворитель, при температуре, равной не менее 25°С (и обычно до 70°С); объединяют 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе с окислительным реагентом с образованием смеси и поддерживают смесь при температуре, равной не менее 25°С (и обычно до 70°С), в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, и выделяют по меньшей мере часть 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина.

В некоторых вариантах осуществления температура 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе, который включает нехлорированный растворитель, равна не менее 40°С, а в других вариантах осуществления температура равна не менее 45°С. В некоторых вариантах осуществления температура 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе, который включает нехлорированный растворитель, равна не более 55°С.

В некоторых вариантах осуществления окислительный реагент включает надуксусную кислоту, хотя при необходимости можно использовать другие аналогичные окислительные реагенты. В некоторых вариантах осуществления используют не менее 1 эквивалента окислительного реагента (предпочтительно надуксусной кислоты). В некоторых вариантах осуществления используют не менее 1,2 эквивалента окислительного реагента.

Обычно окислительный реагент прибавляют к 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридину.

Прибавление окислительного реагента обычно является экзотермическим. В случае надуксусной кислоты, если кислоту прибавляют одной порцией, то теоретическое адиабатическое повышение температуры равно 29°С. Поэтому такое прибавление предпочтительно проводить регулируемым образом для поддержания температуры реакционной смеси в необходимом диапазоне. Предпочтительно, если прибавление проводят в течение не менее 2 ч. Предпочтительно, если последующее перемешивание проводят в течение не менее 4 ч.

В некоторых вариантах осуществления смесь 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе с окислительным реагентом поддерживают при температуре, равной не менее 40°С. В некоторых вариантах осуществления смесь 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе с окислительным реагентом поддерживают при температуре, равной не менее 45°С. В некоторых вариантах осуществления смесь 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе с окислительным реагентом поддерживают при температуре, равной не более 55°С.

В некоторых вариантах осуществления период времени, достаточный для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, представляет собой период времени, достаточный для реакции не менее 80% 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина. В некоторых вариантах осуществления период времени, достаточный для реакции не менее 80% 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, составляет не менее 5 ч (и часто до 7 ч).

В некоторых вариантах осуществления выделение 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина включает объединение смеси, которая включает 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин, с водным раствором восстановительного реагента, а затем с водным раствором основания; охлаждение смеси с образованием твердого 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина и отделение по меньшей мере части твердого 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси.

В некоторых вариантах осуществления восстановительный реагент выбран из группы, включающей метабисульфит натрия, сульфит натрия, сульфат железа(II) и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления восстановительный реагент представляет собой метабисульфит натрия.

В некоторых вариантах осуществления используют водный раствор, содержащий не менее 0,1 эквивалента метабисульфита натрия. В некоторых вариантах осуществления используют водный раствор, содержащий не менее 0,3 эквивалента метабисульфита натрия.

В некоторых вариантах осуществления используют количество водного раствора основания, достаточное для доведения значения рН смеси до превышающего 10. Обычно для достижения необходимого значения рН используют от 4 до 4,5 эквивалента гидроксида натрия.

В некоторых вариантах осуществления от 6 до 10 мл воды на 1 г 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина объединяют со смесью, включающей от 8 до 12 мл толуола на 1 г 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина. Предпочтительно, если отношение объема воды к объему толуола составляет 0,8:1.

В некоторых вариантах осуществления стадия охлаждения включает охлаждение до температуры, не превышающей 20°С. В некоторых вариантах осуществления стадия охлаждения включает охлаждение до температуры, не превышающей 7°С.

В некоторых вариантах осуществления стадия охлаждения включает охлаждение до температуры, равной не менее 0°С. В некоторых вариантах осуществления стадия охлаждения включает охлаждение до температуры, равной не менее 3°С.

В некоторых вариантах осуществления отделение по меньшей мере части твердого 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина включает отделение с помощью центрифугирования. Однако специалист в данной области техники должен понимать, что существуют многие другие методики выделения твердого вещества (т.е. осадка) из смеси, такие как декантирование и фильтрование.

Как показано на схеме 1 (стадия 6), настоящее изобретение относится к способу получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина. Способ заключается в том, что получают 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе, который включает низший спирт; объединяют 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе с содержащим аммиак или аммоний реагентом и арилсульфонилгалогенидом с образованием смеси; предоставляют компонентам смеси возможность реагировать в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина.

В некоторых вариантах осуществления стадия получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе, который включает низший спирт, проводится при температуре, равной не менее 20°С. В некоторых вариантах осуществления эта температура равна не более 30°С.

В некоторых вариантах осуществления этого способа содержащий аммиак или аммоний реагент предпочтительно прибавляют до арилсульфонилгалогенида.

В некоторых вариантах осуществления этого способа содержащий аммиак или аммоний реагент представляет собой раствор гидроксида аммония в воде. В некоторых вариантах осуществления содержащий аммиак или аммоний реагент включает менее 10 эквивалентов гидроксида аммония.

В некоторых вариантах осуществления объединение 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе с содержащим аммиак или аммоний реагентом проводят при температуре, равной не менее 20°С. В некоторых вариантах осуществления эта температура равна не более 30°С.

В некоторых вариантах осуществления содержащий аммиак или аммоний реагент прибавляют к 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридину. Это прибавление предпочтительно проводить относительно быстро при непрерывном перемешивании. Специалист в данной области техники должен понимать, что существуют многие средства смешивания смеси, такие как перемешивание, встряхивание и обработка ультразвуком.

В некоторых вариантах осуществления арилсульфонилгалогенид представляет собой бензолсульфонилхлорид или п-толуолсульфонилхлорид.

В некоторых вариантах осуществления объединение арилсульфонилгалогенида (обычно после прибавления содержащего аммиак или аммоний соединения) проводят при температуре, равной не менее 20°С. В некоторых вариантах осуществления эта температура равна не более 30°С.

В некоторых вариантах осуществления предоставление компонентам смеси возможности реагировать в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина, проводят при температуре, равной не менее 20°С. В некоторых вариантах осуществления эта температура равна не более 30°С.

В некоторых вариантах осуществления период времени, достаточный для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина, составляет не менее 45 мин. В некоторых вариантах осуществления этот период времени не превышает 75 мин.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию объединения смеси с водным раствором основания. Обычно прибавляют количество водного раствора основания, достаточное для доведения значения рН смеси до превышающего 8 и предпочтительно до превышающего 10.

В некоторых вариантах осуществления этого способа водный раствор основания представляет собой водный раствор гидроксида натрия, хотя при необходимости можно использовать гидроксиды других металлов (например, гидроксид калия) или водные растворы других оснований (например, карбонат натрия, карбонат калия).

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию охлаждения смеси до температуры, не превышающей 15°С. В некоторых вариантах осуществления эта температура равна не менее 15°С.

В некоторых вариантах осуществления этот способ может дополнительно включать стадию отделения по меньшей мере части образовавшегося 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси и при необходимости дополнительно включать промывку и по меньшей мере частичную сушку образовавшегося 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амино.

Специалист в данной области техники должен понимать, что существуют много методик отделения осадка от смеси, таких как фильтрование, декантирование и центрифугирование. После отделения осадок можно необязательно промыть водой для удаления примесей. Кроме того, специалист в данной области техники должен понимать, что существуют много методик по меньшей мере частичной сушки осадка. Они включают, например, использование повышенных температур, осушения, пониженного давления, использование сухой атмосферы (например, азота) и т.п. В одном варианте осуществления по меньшей мере частичную сушку осадка проводят при температуре в диапазоне от 25 до 60°С при по меньшей мере частичном вакууме.

ПРИМЕРЫ

Объекты и преимущества настоящего изобретения дополнительно проиллюстрированы приведенными ниже примерами, но конкретные материалы и их количества, указанные в этих примерах, а также другие условия и подробности не следует рассматривать, как ограничивающие настоящее изобретение.

Пример 1

Получение N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина

Часть А

В атмосфере азота суспензию 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола (12,00 кг, 67,78 моля) в ДМФ (49 л) перемешивали в течение 30 мин при температуре от 20 до 24°С. В течение 53 мин медленно прибавляли оксихлорид фосфора (10,6 кг, 69,1 моля), поддерживая температуру в диапазоне от 20,6 до 25,6°С. Дополнительное количество ДМФ (5 л) использовали для дополнительной промывки сосуда и прибавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение 19 ч и 17 мин при температуре от 20 до 24°С и затем быстро, в течение 4 мин, прибавляли к очищенной воде (275 л), которая охлаждена до 8,4°С. Во время прибавления температура смеси не превышала 18°С. Дополнительное количество воды (80 л) использовали для промывки исходного сосуда и быстро прибавляли к полученной смеси, температура которой во время этого прибавления повышалась от 16,6 до 17,2°С. Смесь, образовавшуюся после прибавления, перемешивали в течение 30 мин при охлаждении до температуры, равной примерно 10°С. Образовывалось твердое вещество и его отделяли фильтрованием и промывали холодной водой (6×33 л при 10°С) и получали 20,55 кг 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина, который содержал некоторое количество воды и его использовали в части В не позже, чем через 2,75 ч после фильтрования.

Часть В

Изобутиламин (9,4 кг, 12,8 л, 130 моля) при перемешивании в течение 77 мин прибавляли к суспензии материала, полученного в части А (20,55 кг), в тетрагидрофуране (67 л), поддерживая температуру реакционной смеси в диапазоне от 20 до 27°С. После прибавления изобутиламина проводили промывку тетрагидрофураном (5 л). Реакционную смесь перемешивали в течение 190 мин при температуре, равной от 20 до 24°С, и затем примерно в течение 1 ч прибавляли воду (288 л), поддерживая температуру реакционной смеси в диапазоне от 21,4 до 23,8°С. Полученную смесь перемешивали при температуре от 20 до 24°С в течение 75 мин и затем фильтровали. Выделенное твердое вещество промывали водой (4×25 л), которую также использовали для промывки реакционного сосуда, объединяли и сушили в вакууме, дополнительно сушили в вакууме в течение 60 ч при температуре от 45 до 55°С и получали 13,7 кг N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина.

Пример 2

Получение N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина

Часть А

В атмосфере азота суспензию 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола (1,00 кг, 5,23 моля) в ДМФ (4,5 л) охлаждали в бане со льдом. В течение 1 ч медленно прибавляли оксихлорид фосфора (882,5 г, 5,75 моля), поддерживая температуру в диапазоне от 16 до 20°С. После завершения прибавления реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре от 20 до 24°С и затем быстро прибавляли к 2 порциям деминерализованной воды (по 12,5 л каждая) при температуре от 20 до 24°С. Во время прибавления температуре смеси давали повыситься до равной от 29,5 до 30,5°С. Полученные смеси в течение 60 мин охлаждали до температуры, равной примерно 10°С. В каждой смеси образовывалось твердое вещество, его отделяли фильтрованием и каждое твердое вещество промывали деминерализованной водой (2×2 л и 1×1 л), пока значение рН фильтрата не становилось равным значению рН деминерализованной воды. Желтовато-коричневый продукт, 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, содержал воду и его использовали в части В не позже чем через 1 ч.

Часть В

Изобутиламин (784 г, 10,7 моля) в течение 45 мин прибавляли к суспензии материала, полученного в части А, в тетрагидрофуране (6 л), поддерживая температуру реакционной смеси в диапазоне от 17 до 27°С. После выполнения прибавления на 75% в растворе образовывались желтые иголки. После завершения прибавления реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре от 21,5 до 22,5°С и затем при перемешивании прибавляли к двум порциям деминерализованной воды (по 12 л каждая). Полученные смеси перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество, образовавшееся в каждой смеси, отделяли фильтрованием и каждое твердое вещество промывали деминерализованной водой (2×2 л), пока значение рН фильтрата не становилось равным значению рН деминерализованной воды. Затем твердые вещества сушили в течение ночи на воронках с фильтром и получали 1,225 кг N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина в виде желтого твердого вещества.

Пример 3

Получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-5-оксида

Часть А

В сосуд для гидрирования помещали N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин (7,50 кг, 30,5 моля) и толуол (125,0 кг). Суспензию 3% платины на угле (0,44 кг, примерно 33 мас.% (мас./мас.) в воде) в изопропаноле (7,0 кг) прибавляли в сосуд, а затем промывали толуолом (10,0 кг). Затем реакционную смесь при перемешивании помещали в атмосферу водорода под давлением (2,4×10⁵ Па, 2,4 бар) на 6 ч и температуру поддерживали равной 22°С. Затем реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали толуолом (30,0 кг). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении (1×10⁴ Па, 0,1 бар) примерно при 50°С и получали раствор N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина в толуоле (75 л, примерно 10 мл/г).

Часть В

Раствор, полученный в части А (75 л), нагревали до температуры, равной 50°С, и прибавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,35 кг, 1,8 моля). Реакционную смесь нагревали до температуры, равной 80°С, и при перемешивании в течение 40 мин медленно прибавляли триэтилортоацетат (5,70 кг, 35,1 моля). Реакционную смесь перемешивали при температуре, равной 80°С, в течение 2 ч, затем охлаждали до 50°С и получали раствор 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в толуоле.

Часть С

Надуксусную кислоту (7,15 кг, 40 мас.%/мас.%) в течение 60 мин при 50°С прибавляли к раствору, полученному в части В. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 50°С и затем охлаждали до 5°С. Последовательно осторожно прибавляли водный раствор метабисульфита натрия (46,2 кг, 2,5 мас.%/мас.%) и водный раствор гидроксида натрия (19,50 кг, 25 мас.%/мас.%, для установления рН 13). Полученную суспензию перемешивали при температуре, равной 5°С, в течение 1 ч и затем разделяли центрифугированием. Твердое вещество собирали и сушили в вакууме (2×10³ Па, 0,02 бар) при 30°С в течение 24 ч и получали 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-5-оксид в виде желтого твердого вещества.

Пример 4

Получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина

В атмосфере азота водный раствор гидроксида аммония (4 эквивалента) при непрерывном перемешивании быстро прибавляли к суспензии 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-5-оксида в метаноле (6 мл/г), поддерживая температуру реакционной смеси в диапазоне от 20 до 24°С. Метанол использовали для дополнительной промывки сосуда и прибавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали до растворения всего вещества. В течение от 15 до 45 мин при непрерывном перемешивании прибавляли бензолсульфонилхлорид (2 эквивалента), поддерживая температуру реакционной смеси в диапазоне от 20 до 30°С. Метанол использовали для дополнительной промывки сосуда и прибавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение от 45 до 75 мин при температуре от 20 до 24°С. В течение от 15 до 45 мин к реакционной смеси прибавляли водный раствор гидроксида натрия (3 эквивалента, 10 мас.%/мас.%), поддерживая температуру реакционной смеси в диапазоне от 20 до 25°С. Воду (10 л), использованную для дополнительной промывки сосуда, прибавляли к реакционной смеси. Полученную смесь охлаждали до 10°С и перемешивали в течение от 2 до 24 ч. Образовывался осадок, его отделяли фильтрованием и промывали деионизованной водой, пока значение рН фильтрата не становилось равным 7. Твердое вещество сушили при 50°С в вакууме и получали 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амин в виде почти белого твердого вещества.

Пример 5

Получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина

Водный раствор гидроксида аммония (5,07 кг, 30 мас.%/мас.%) в течение 10 мин прибавляли к суспензии 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-5-оксида (6,00 кг, 23,4 моля) в этаноле (23,2 кг) при 22°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. В течение 30 мин прибавляли бензолсульфонилхлорид (8,80 кг, 49,8 моля). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 22°С. В течение 30 мин при 22°С к реакционной смеси прибавляли водный раствор гидроксида натрия (15,0 кг, 25 мас.%/мас.%) и воду (34,0 кг) для доведения значения рН смеси до 13. Полученную смесь охлаждали до 11°С, перемешивали при этой температуре в течение 3 ч и затем разделяли центрифугированием. Твердое вещество собирали, промывали деминерализованной водой (105,0 кг) при 22°С, пока значение рН фильтрата не становилось равным 7, сушили в вакууме (2×10³ Па, 0,02 бар) при 45°С в течение 24 ч и получали 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амин.

1. Способ получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина, способ заключается в том, что:
получают 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе, включающем низший спирт;
объединяют 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе с содержащим аммиак или аммоний реагентом и арилсульфонилгалогенидом с образованием смеси и
предоставляют компонентам смеси возможность реагировать в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина.

2. Способ по п.1, дополнительно включающий объединение смеси с водным раствором основания.

3. Способ по п.2, в котором прибавляют количество водного раствора основания, достаточное для доведения значения рН смеси до превышающего 8.

4. Способ по п.2 или 3, в котором водный раствор основания представляет собой водный раствор гидроксида натрия.

5. Способ по п.1, в котором содержащий аммиак или аммоний реагент представляет собой раствор гидроксида аммония в воде.

6. Способ по п.5, в котором содержащий аммиак или аммоний реагент включает менее 10 эквивалентов гидроксида аммония.

7. Способ по п.1, в котором арилсульфонилгалогенид представляет собой бензолсульфонилхлорид или п-толуолсульфонилхлорид.

8. Способ по п.1, в котором период времени, достаточный для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина, составляет от 45 до 75 мин.

9. Способ по п.1, в котором получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе, включающем низший спирт; объединение 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе с содержащим аммиак или аммоний реагентом и арилсульфонилгалогенидом с образованием смеси и предоставление компонентам смеси возможности реагировать в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина, проводят при температуре от 20 до 30°С.

10. Способ по п.1, в котором содержащий аммиак или аммоний реагент прибавляют до арилсульфонилгалогенида.

11. Способ по п.1, дополнительно включающий охлаждение смеси до температуры, равной от 5 до 15°С.

12. Способ по п.1, дополнительно включающий отделение по меньшей мере части 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси.

13. Способ по п.12, дополнительно включающий промывку и по меньшей мере частичную сушку 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина.

14. Способ по п.1, в котором получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина включает:
получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе, включающем нехлорированный растворитель, при температуре от 25 до 70°С;
объединение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе с окислительным реагентом с образованием смеси и поддержание смеси при температуре от 25 до 70°С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, и
выделение по меньшей мере части 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина.

15. Способ по п.14, в котором нехлорированный растворитель выбран из группы, включающей толуол, бутилацетат, этилацетат и их комбинации.

16. Способ по п.15, в котором нехлорированный растворитель представляет собой толуол.

17. Способ по п.14, в котором окислительный реагент представляет собой надуксусную кислоту.

18. Способ по п.14, в котором период времени, достаточный для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, представляет собой период времени, достаточный для реакции не менее 80% 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина.

19. Способ по п.18, в котором период времени, достаточный для реакции 80% 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, составляет от 5 до 7 ч.

20. Способ по п.14, в котором выделение 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5] нафтиридина включает:
объединение смеси, включающей 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин, с водным раствором восстановительного реагента, а затем с водным раствором основания;
охлаждение смеси с образованием твердого 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина и
отделение по меньшей мере части твердого 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси.

21. Способ по п.20, в котором восстановительный реагент выбран из группы, включающей метабисульфит натрия, сульфит натрия, сульфат железа (II) и их комбинации.

22. Способ по п.21, в котором восстановительный реагент представляет собой метабисульфит натрия.

23. Способ по п.22, в котором объединение смеси, включающей 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин, с водным раствором метабисульфита натрия, а затем с водным раствором основания включает объединение смеси с водным раствором от 0,1 до 0,3 эквивалента метабисульфита натрия с последующим прибавлением количества водного раствора основания, достаточного для доведения значения рН смеси до превышающего 10.

24. Способ по п.22, в котором объединение смеси, включающей 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин, с водным раствором метабисульфита натрия, а затем с водным раствором основания включает объединение от 6 до 10 мл воды на 1 г 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина со смесью, включающей от 8 до 12 мл толуола на 1 г 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина.

25. Способ по п.24, в котором отношение объема воды к объему толуола составляет 0,8:1.

26. Способ по п.20, в котором охлаждение смеси включает охлаждение смеси до температуры, равной от 0 до 20°С.

27. Способ по п.14, в котором объединение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина с окислительным реагентом включает объединение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина по меньшей мере с 1 эквивалентом надуксусной кислоты.

28. Способ по п.14, в котором получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина включает:
получение N⁴-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нaфтиpидин-3,4-диaминa в носителе, включающем нехлорированный растворитель, при температуре от 18 до 30°С;
объединение N⁴-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нaфтиpидин-3,4-диaминa в носителе с органической кислотой с образованием смеси;
объединение смеси, включающей N⁴-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нaфтиpидин-3,4-диамин и органическую кислоту, с триалкилортоацетатом при температуре от 70 до 100°С и
поддерживание температуры в диапазоне от 70 до 100°С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина.

29. Способ по п.28, в котором органическая кислота выбрана из группы, включающей п-толуолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту, этансульфоновую кислоту и их смеси.

30. Способ по п.29, в котором органическая кислота представляет собой п-толуолсульфоновую кислоту.

31. Способ по п.28, в котором триалкилортоацетат представляет собой триэтилортоацетат.

32. Способ по п.28, в котором нехлорированный растворитель выбран из группы, включающей толуол, бутилацетат, этилацетат и их комбинации.

33. Способ по п.32, в котором нехлорированный растворитель представляет собой толуол.

34. Способ по п.28, дополнительно включающий охлаждение смеси, включающей 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин, до температуры, равной от 25 до 70°С.

35. Способ по п.28, в котором 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин не выделяют до его объединения с окислительным реагентом.

36. Способ по п.28, в котором объединение N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина с органической кислотой включает объединение N⁴-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нaфтиpидин-3,4-диaминa с количеством органической кислоты, составляющим от 0,02 до 0,08 эквивалента.

37. Способ по п.28, в котором объединение смеси, включающей N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин и органическую кислоту, с триалкилортоацетатом включает объединение смеси, включающей N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин, и органической кислоты по меньшей мере с 1 эквивалентом триалкилортоацетата.

38. Способ по п.28, в котором поддерживание температуры в диапазоне от 70 до 100°С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, включает поддерживание температуры в диапазоне от 70 до 100°С в течение не менее 30 мин.

39. Способ по п.28, в котором получение N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина включает:
получение N⁴-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нaфтиpидин-4-aминa в носителе, включающем нехлорированный растворитель;
объединение N⁴-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро [1,5] нафтиридин-4-амина в носителе с катализатором гидрирования с образованием смеси;
обработку смеси, включающей N⁴-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин и катализатор гидрирования, в атмосфере водорода при условиях, обеспечивающих образование N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина, и
удаление по меньшей мере части катализатора гидрирования из N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина.

40. Способ по п.39, в котором нехлорированный растворитель выбран из группы, включающей толуол, бутилацетат, этилацетат и их комбинации.

41. Способ по п.40, в котором нехлорированный растворитель представляет собой толуол.

42. Способ по п.39, в котором объединение N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина в носителе с катализатором гидрирования включает объединение N⁴-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нафтиридин-4-амина в носителе с катализатором гидрирования и изопропанолом с образованием смеси.

43. Способ по п.42, дополнительно включающий удаление по меньшей мере части изопропанола из смеси N⁴-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нaфтиpидин-3,4-диамина в носителе, включающем толуол и изопропанол.

44. Способ по п.39, в котором катализатор гидрирования включает платину на угле.

45. Способ по п.39, в котором условия, обеспечивающие образование N⁴-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нaфтиpидин-3,4-диaминa, включают температуру, равную от 15 до 30°С.

46. Способ по п.39, в котором условия, обеспечивающие образование N⁴-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина, включают давление водорода, равное от 1·10⁵ до 3·10⁵ Па.

47. Способ по п.39, в котором условия, обеспечивающие образование N⁴-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нaфтиpидин-3,4-диaминa, включают период времени, составляющий не менее 3 ч.

48. Способ по п.39, в котором N⁴-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нaфтиpидин-3,4-диамин не выделяют до его объединения с органической кислотой.

49. Способ по п.39, в котором получение N⁴-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина включает:
получение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина в носителе, включающем смешивающуюся с водой органическую жидкость;
объединение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, включающей N⁴-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нафтиридин-4-амин;
объединение смеси, включающей N⁴-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин, с водой с образованием твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина и
отделение по меньшей мере части твердого N⁴-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси, включающей воду.

50. Способ по п.49, в котором смешивающаяся с водой органическая жидкость выбрана из группы, включающей тетрагидрофуран, дихлорметан, ацетонитрил и их смеси.

51. Способ по п.50, в котором смешивающаяся с водой органическая жидкость представляет собой тетрагидрофуран.

52. Способ по п.49, в котором условия, обеспечивающие образование смеси, включающей N⁴-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нафтиридин-4-амин, включают температуру, равную от 15 до 30°С.

53. Способ по п.49, в котором объединение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина с изобутиламином включает объединение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере с 2 эквивалентами изобутиламина.

54. Способ по п.49, в котором отделение по меньшей мере части твердого N⁴-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нафтиридин-4-амина включает отфильтровывание твердого N⁴-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нафтиридин-4-амина.

55. Способ по п.54, дополнительно включающий промывку и сушку твердого N⁴-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нафтиридин-4-амина.

56. Способ по п.49, в котором получение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин включает:
получение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе, включающем N,N-диметилформамид;
объединение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина;
объединение смеси, включающей 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина, и
отделение по меньшей мере части твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси, включающей воду.

57. Способ по п.56, в котором условия, обеспечивающие образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина, включают температуру, равную от 15 до 35°С.

58. Способ по п.56, в котором условия, обеспечивающие образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина, включают период времени, составляющий не менее 1 ч.

59. Способ по п.56, в котором условия, обеспечивающие образование твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина, включают охлаждение смеси, включающей воду, до температуры, равной менее 20°С.

60. Способ по п.56, в котором объединение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола с оксихлоридом фосфора включает объединение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола по меньшей мере с 1 эквивалентом оксихлорида фосфора.

61. Способ по п.56, в котором отделение по меньшей мере части твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина включает отфильтровывание твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин от смеси, включающей воду.

62. Способ по п.56, в котором отделение по меньшей мере части твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина проводят менее чем через 30 мин после объединения смеси, включающей 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой.

63. Способ по п.56, в котором твердый 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин объединяют с изобутиламином менее чем через 4 ч после его получения.

64. Способ по п.1, в котором получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1 Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина включает:
получение 3-нитро-1,5-нафтиридин-4-ола в носителе, включающем N,N-диметилформамид;
объединение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина;
объединение смеси, включающей 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро [1,5]нафтиридина;
отделение по меньшей мере части твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси, включающей воду;
объединение отделенного твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина с носителем, включающим смешивающуюся с водой органическую жидкость;
объединение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, включающей N⁴-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нафтиридин-4-амин;
объединение смеси, включающей N⁴-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин, с водой с образованием твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина;
отделение по меньшей мере части твердого N⁴-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси, включающей воду; и
превращение твердого N⁴-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нафтиридин-4-амина в 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с] [1,5]нафтиридин.

65. Способ получения N⁴-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нaфтиpидин-4-амина, заключающийся в том, что:
получают 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ол в носителе, включающем N,N-диметилформамид;
объединяют 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ол в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина;
объединяют смесь, включающую 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина;
отделяют по меньшей мере часть твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси, включающей воду;
объединяют твердый 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин с носителем, включающим тетрагидрофуран;
объединяют 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, включающей N⁴-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нафтиридин-4-амин;
объединяют смесь, включающую N⁴-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин, с водой с образованием твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина и
отделяют по меньшей мере часть твердого N⁴-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси, включающей воду.

66. Способ получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, заключающийся в том, что:
получают N⁴-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нaфтиpидин-4-aмин в носителе, включающем толуол;
объединяют N⁴-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нaфтиpидин-4-aмин в носителе с катализатором гидрирования и изопропанолом с образованием смеси;
обрабатывают смесь, включающую N⁴-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин и катализатор гидрирования, в атмосфере водорода при условиях, обеспечивающих образование N⁴-(2-метилпропил) [1,5]нафтиридин-3,4-диамина;
удаляют по меньшей мере часть катализатора гидрирования из N⁴-(2-метилпропил) [1,5]нафтиридин-3,4-диамина;
удаляют по меньшей мере часть изопропанола из смеси N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина в носителе, включающем толуол и изопропанол;
нагревают N⁴-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нaфтиpидин-3,4-диaмин в носителе при температуре, равной от 20 до 55°С;
объединяют N⁴-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нaфтиpидин-3,4-диaмин в носителе с п-толуолсульфоновой кислотой с образованием смеси;
объединяют смесь, включающую N⁴-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нaфтиpидин-3,4-диамин и п-толуолсульфоновую кислоту, с триалкилортоацетатом при температуре от 70 до 100°С;
поддерживают температуру в диапазоне от 70 до 100°С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина;
охлаждают смесь, включающую 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин, до температуры, равной от 45 до 55°С;
объединяют 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе с окислительным реагентом, включающим надуксусную кислоту, с образованием смеси;
поддерживают смесь, включающую 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин и надуксусную кислоту, при температуре от 45 до 55°С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, и
выделяют по меньшей мере часть 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина.

67. Способ по п.66, в котором получение N⁴-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина включает:
получение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе, включающем N,N-диметилформамид;
объединение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина;
объединение смеси, включающей 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро [1,5] нафтиридина;
отделение по меньшей мере части твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси, включающей воду;
объединение отделенного твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина с носителем, включающим тетрагидрофуран;
объединение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, включающей N⁴-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нафтиридин-4-амин;
объединение смеси, включающей N⁴-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин, с водой с образованием твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина и
отделение по меньшей мере части твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси, включающей воду.

Производные эктеинасцидинов, фармацевтическая композиция на их основе и применение // 2306316

Изобретение относится к новым производным эктеинасцидинов, имеющим хиноновую группу в кольце Е, формулы где Ra и R b вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют группу:-С(=O)-; -CH(OX1) или -CHN(X 1X2), где каждый X 1 и Х2 обозначает независимо Н, С 1-18алкил, С2-18алкенил или С 2-18алкинил или -C(=O)R', где R' независимо выбрана из группы, состоящей из Н, C1-C 6алкила, С2-6алкинила, С 2-6алкенила, гетероциклила, содержащего один или два гетероатома O; группу формулы: где Rd и X 1 выбраны из водорода или С1-12алкила или алкокси, С2-12алкенила, С 2-12алкинила, С6-18арила; Х представляет -NH- или -O-; R5 обозначает -OX 1 группу, где X1 обозначает Н или -C(=O)R', где R' независимо выбрана из группы, состоящей из C1-С6алкила, С 2-6алкинила, С2-6алкенила; R 7 и R8 вместе образуют группу -O-СН 2-O-; R12b обозначает водород, С 1-12алкил или С2-12алкенил; и R обозначает -H, -ОН или -CN, а также фармацевтической композиции на их основе для лечения рака и их применению для приготовления лекарственных средств для лечения рака.

Производные эктеинасцидина, их применение и фармацевтическая композиция // 2283842

Производные бензоксазепина, фармацевтическая композиция на их основе и их применение в качестве стимуляторов рецептора амра // 2279434

Полусинтетический способ и новые соединения // 2237063

Изобретение относится к способам получения соединений формулы (XVIIb): гдеR1 представляет необязательно защищенную или модифицированную аминометиленовую группу, необязательно защищенную или модифицированную гидроксиметиленовую группу; иR4 представляет -Н; или R1 и R4 вместе образуют группу формулы (IV), (V), (VI) или (VII): R5 представляет -Н или -ОН; R7 представляет -ОСН 3 и R8 представляет -ОН, или R 7 и R8 вместе образуют группу -O-СН 2-О-;R14a и R 14b оба представляют -Н или один представляет -Н, а другой представляет -ОН, -ОСН3 или -ОСН 2СН3, или R14a и R14b вместе образуют кетогруппу; и R 15 представляет -Н или -ОН;R18 представляет -Н или -ОН;R21 представляет -Н, -ОН или CN;и производных, из 21-цианосоединения формулы (XVIb): Изобретение также относится к новым соединениям: Эти соединения обладают как антибактериальной, так и противоопухолевой активностью.

Эктеинасцидины, фармацевтическая композиция, содержащая их и способ лечения опухолей // 2217432

Изобретение относится к новым полусинтетическим эктеинасцидинам, обозначенньм как Экт 757, бок-Экт 729, изо-Экт 743, Экт 375 и Экт 1560 формулы Эти соединения обладают противоопухолевым действием.

Способы получения производных эстеинасцидина, соединения, промежуточный продукт // 2194709

Бромгидрат 4-метокси-7,7-диметил-9(5'-карбоксиамил)амино-6н-7,8-дигидропиримидо(4,5-b)-1,4-бензтиазин и способ его получения // 2387658

Изобретение относится к области органической химии и касается нового, не описанного в литературе соединения, а именно бромгидрата 4-метокси-7,7-диметил-9(5'-карбоксиамил)амино-6Н-7,8-дигидропиримидо(4,5-в)-1,4-бензтиазина (далее метиазина), и способа его получения.

Ингибиторы репликации вируса гепатита с // 2387655

Новые пиперидинзамещенные индолы или их гетеропроизводные // 2382037

Изобретение относится к соединениям формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям в качестве модулятора активности хемокинового рецептора CCR3, фармацевтической композиции на их основе, к способу их получения и их применению.

Производные изотиомочевины и способ их получения, их применение и фармацевтическая композиция // 2376297

Изобретение относится к производным изотиомочевины формулы I, включая их фармацевтически приемлемые соли, которые обладают свойствами антагониста CXCR4. .

Новые конденсированные гетероциклы и их применение // 2374251

Замещенные 2-ацил-2-аминотиазолы // 2371438

Изобретение относится к замещенным N-ацил-2-аминотиазолам формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям в качестве антагониста аденозинового рецептора А2В и к фармацевтической композиции на их основе.

Антагонисты рецептора вазопрессина v1a // 2370497

Гетероциклические ингибиторы hh-сигнального каскада, лекарственные композиции на их основе и способ лечения заболеваний, связанных с абберантной активностью hh сигнальной системы // 2364597

Аналоги хинолона // 2349586

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1): и к его фармацевтически приемлемым солям; где В, X, А или V отсутствуют, если Z1, Z 2, Z3 или Z4 соответственно представляют N и независимо Н, атом галогена, азидо, R2, CH2R 2, SR2, OR2 или NR1R2, когда Z1, Z2, Z 3 или Z4 представляют С; где в каждом NR1R2, R 1 и R2 вместе с N могут образовывать необязательно замещенное пиперидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое или морфолиновое кольцо; Z1 представляет собой N и Z2, Z и Z4 представляют С, или Z1 и Z 3 представляют N и Z2 и Z 4 представляют С; W вместе с N и Z образуют необязательно замещенное тиазольное, имидазольное или пиримидиновое кольцо, которое конденсировано с необязательно замещенным кольцом, выбранным из группы, состоящей из: или U представляет NR1R 2, NR1-(CR1 2)n-NR 3R4, где в NR3 R4, R3 и R 4 вместе с N могут образовывать необязательно замещенное пиперидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое или морфолиновое кольцо; R1 и R3 независимо представляют Н или С1-6алкил; каждый R 2 представляет Н или С1-10алкил, каждый необязательно замещенный атомом галогена, или С 3-6циклоалкил, арил, гетероарил или пиридиновое, пирролидиновое, пиперазиновое или морфолиновое кольцо, где каждое кольцо необязательно замещено; или R2 необязательно замещен пиперидином, пирролидином, пиридином, пиперазином, пиразином, морфолином или бензимидазолом; R4 представляет Н или С1-10алкил; каждый R 5 представляет заместитель в любом положении в кольце W; и является Н, OR2, амино, алкокси, амидо, атомом галогена или циано; или R5 представляет С1-6алкил, -CONHR1 -, каждый необязательно замещенный атомом галогена; или два смежных R5 связаны с образованием 5-6-членного кольца, необязательно замещенного гетероциклического кольца, выбранного из пиперидинового, пирролидинового, пиперазинового или морфолинового кольца; n равно 1-6; и каждая, необязательно замещенная, часть может быть замещена одним или несколькими галогенами, OR2, NR1R 2, карбаматом, С1-10алкилом, каждый, необязательно замещенный атомом галогена, С=O, циано, нитро, COR2, NR2COR 2, сульфониламидами; NR2SOOR 2; SR2, SOR2 , COOR2, CONR2 2, OCOR2, OCOOR2 или OCONR2 2.

Аннелированные азагетероциклические амиды, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и применения // 2345996

Региоспецифический синтез производных 42-эфира рапамицина // 2387657

Ингибиторы репликации вируса гепатита с // 2387655

Ингибиторы фосфодиэстеразы типа-iv // 2387646

Промежуточные продукты-метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилаты; метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилаты; способ получения метил 6, 9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов; метил 11-бензоил-2-о-гидроксифенил-3,4,10-триоксо-9-п-толил-6-фенил-7-окса-2, 9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилат, обладающий противомикробной активностью // 2383550

Изобретение относится к новым промежуточным соединениям - метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилатам формулы III Ar1=Ar2=Ph, Ar 3=C6H4Me-п (IIIa); и Ar1 =C6H4Br-п, Аr2=С6 H4ОЕt-п, Ar3=C6H4 Me-п (IIIб), для получения метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидpoкcифeнил)-3,4,10-тpиoкco-7-oкca-2,9-диaзaтpициклo[6.2.1.0 1,5]ундeц-6-ен-8-карбоксилатов формулы IV где Ar1=Ar2=Ph, Ar 3=C6H4Me-п (IVa); Arl=C 6H4Br-п Ar2=C6H4 OEt-п, Аr3=С6Н4Ме-п (IVб), проявляющих противомикробную активность и используемых в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, и способу их получения.