Модуляторы киназы на основе производных пирролопиридина

Изобретение относится к новым соединениям формулы (IV) где L1 и L2 независимо означают связь, -S-, -NH- или незамещенный С15алкилен; А1 означает 6-членный замещенный арил или незамещенный гетероарил; А2 означает арил или гетероарил; R1 означает галоген, -OR5, -NR6R7, -C(Z)R8, -S(O)wR9, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, алкил, арил или гетероарил; X1 означает -(C(R2)=, -C(R2)(R3)-, -N(R4)- или -O-; R2 и R3 независимо означают водород, -OR5 или алкил; R4 означает водород или алкил; Z означает О или NH; w означает целое число от 0 до 2; R5 независимо означает водород или алкил; R6 и R7 независимо означают водород, -S(O)2R11, алкил или гетероалкил; R11 означает водород или алкил; R8 независимо означает водород, -NR14R15, -OR16, гетероалкил или циклоалкил; R14, R15 и R16 независимо означают водород, алкил, циклоалкил, гетероалкил или гетероциклоалкил; R9 независимо означает водород или алкил; и причем R6 и R7, R14 и R15 независимо и необязательно вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. К способу модуляции активности протеинкиназы, а также к применению соединений по п.1 и фармацевтической композиции на их основе. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые могут быть полезными для лечения заболеваний, опосредованных киназной активностью. 5 н. и 42 з.п., 40 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы:

где L1 и L2 независимо означают связь, -S-, -NH- или незамещенный C15алкилен;
А1 означает 6-членный замещенный арил или незамещенный гетероарил;
А2 означает арил или гетероарил;
R1 означает галоген, -OR5, -NR6R7, -C(Z)R8, -S(O)wR9, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, алкил, арил или гетероарил;
X1 означает -C(R2)=, -C(R2)(R3)-, -N(R4)- или -O-;
R2 и R3 независимо означают водород, -OR5 или алкил;
R4 означает водород или алкил;
Z означает О или NH;
w означает целое число от 0 до 2;
R5 независимо означает водород или алкил;
R6 и R7 независимо означают водород, -S(O)2R11, алкил или гетероалкил;
R11 означает водород или алкил;
R8 независимо означает водород, -NR14R15, -OR16, гетероалкил или циклоалкил;
R14, R15 и R16 независимо означают водород, алкил, циклоалкил, гетероалкил или гетероциклоалкил;
R9 независимо означает водород или алкил; и
причем R6 и R7, R14 и R15 независимо и необязательно вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклоалкил.

2. Соединение по п.1, имеющее формулу

где R19 означает метил, этил, -CH2CN, CF3, CH2OtBu, ОН, Cl, F, SMe, -СОСН3, CONH2, ОМе, OCF3, OEt, O-изопропил или O-пропил, и где х равен целому числу от 1 до 5, или где две группы R19 соединяются с образованием замещенного или незамещенного кольца, выбранного из индазола, индола, дигидробензофурана, метилендиоксибензола или 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксола;
А2 означает
или ;
R1 выбран из
(a) Cl, F, ОН, CN, NO2, OMe, SMe, SO2NH2, SO2Me, NHSO2Me,
,
-CH2NMeCH2CH2N(Me)2,
, , , , , , ;
или
(b) -C(O)NR14R15, где NR14R15 выбраны из NH2, NMe2, NEt2, NHMe, NHEt, NHCH2CH2NMe2, NHCH(Me)2, NHCH2CH(Me)2, , ,, , , , , , , ,
, , и ; или
(с) -C(O)NR14R15, где R14 и R15 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, выбранный из
, , , , , , , , , , , , , и ; или
(d) -C(NH)NR14R15, где R14 и R15 выбраны из NMe2, NEt2, N(Me)iPr, NHiPr, NHCH2C(H)Me2, , , , , , ,
, , , , , , , , и ; и
R20 выбран из ОН, ОМе, ОСН2(C6H4OMe), F, Cl, Me, изопропила, NH2, N(Et)2, NHCH2CH2N(Me)2, NMeCH2CH2N(Me)2,
, ,
-CH2CH2CH2CO2H, -CH2NMeCH2CH2N(Ме)2,
, , , , OCH2CH2N(Me)2, OCH2CH2OMe, OCH2CO2H, OCH2CH2CH2CO2H, OCH2CONH2,
, , , и ; где у равен целому числу от 0 до 4.

3. Соединение по п.2, где R19 означает галоген.

4. Соединение по п.2, где R19 независимо означает метил, этил, -CH2CN, CF3 или CH2OtBu.

5. Соединение по п.2, где R19 независимо означает ОН, SMe, -СОСН3, CONH2, ОМе, OCF3, OEt, O-изопропил или O-пропил.

6. Соединение по п.2, где R19 выбран из метила, этила, -CH2CN, CF3, CH2OtBu, ОН, Cl, F, SMe, -СОСН3, CONH2, ОМе, OCF3, OEt, O-изопропил или O-пропил.

7. Соединение по п.2, где группа R19, присоединенная в положении 1, вместе с группой R19, присоединенной в положении 2, образуют замещенный или незамещенный индазол, индол, дигидробензофуран, метилендиоксибензол или 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол.

8. Соединение по п.2, где группа R19, присоединенная в положении 2, вместе с группой R19, присоединенной в положении 3, образуют замещенный или незамещенный индазол, индол, дигидробензофуран, метилендиоксибензол или 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол.

9. Соединение по п.2, где х равно 1, а группа R19 присоединена в положении 1 или 2.

10. Соединение по п.2, где х равно 1, а группа R19 присоединена в положении 1.

11. Соединение по п.2, где х равно целому числу от 2 до 5, и по крайней мере одна группа R19 присоединена в положении 1.

12. Соединение по п.2, где х равно целому числу от 2 до 5 и по крайней мере одна группа R19 присоединена в положении 2.

13. Соединение по п.2, где А2 имеет формулу
.

14. Соединение по п.2, где А2 имеет формулу
.

15. Соединение по п.13 или 14, где R20 выбран из F, Cl, Me, iPr, -CH2CH2CH2CO2H, -CH2NMeCH2CH2N(Me)2,
, , и .

16. Соединение по п.13 или 14, где R20 выбран из ОН, ОМе, ОСН26Н4ОМе), OCH2CH2N(Me)2, OCH2CH2OMe, OCH2CO2H, OCH2CH2CH2CO2H, OCH2CONH2,
, , , и .

17. Соединение по п.13 или 14, где R20 выбран из NH2, N(Et)2, NHCH2CH2N(Me)2, NMeCH2CH2N(Me)2,
и .

18. Соединение по п.13 или 14, где у равно 1, а группа R20 присоединена в положении 3'.

19. Соединение по п.13, где у равно 2, а группа R20 присоединена в положении 3' и в положении 4'.

20. Соединение по п.14, где у равно 1, а группа R20 присоединена в положении 3'.

21. Соединение по п.13 или 14, где у равно 0.

22. Соединение по п.13 или 14, где R1 выбран из Cl, F, ОН, CN, NO2, ОМе, SMe, SO2NH2, SO2Me, NHSO2Me и .

23. Соединение по п.13 или 14, где R1 выбран из -CH2NMeCH2CH2N(Me)2,
, , , , , и .

24. Соединение по п.13 или 14, где R1 означает -C(O)NR14R15.

25. Соединение по п.24, где NR14R15 выбран из NH2, NMe2, NEt2, NHMe, NHEt, NHCH2CH2NMe2, NHCH2CH2NMe2, NHCH(Me)2, NHCH2CH(Me)2,
, , , , , , , , , , , и .

26. Соединение по п.24, где у равно 0.

27. Соединение по п.24, где R14 и R15 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, выбранный из
, , , , , , , , , , , , , и .

28. Соединение по п.13 или 14, где R1 означает -C(NH)NR14R15; a R14 и R15 выбраны из NMe2, NEt2, N(Me)iPr, NHiPr, NHCH2C(H)Me2,
, , , , , , , , , , , , , , и .

29. Соединение по п.2, где А2 выбран из
, и .

30. Соединение по п.13, где х равно 1 и у равно 0.

31. Соединение по п.30, где группа R19 присоединена в положении 1.

32. Соединение по п.30, где группа R19 присоединена в положении 2.

33. Соединение по п.13, где х равен 2, у равно 0, а группа R19 присоединена в положении 1 и 4.

34. Соединение по п.13, где х равно 2, у равно 0, а группа R19 присоединена в положении 1 и 5.

35. Соединение по п.13, где х равно 1, у равно 1, группа R19 присоединена в положении 1, а группа R20 присоединена в положении 3'.

36. Соединение по п.13, где х равно 1, у равно 2, группа R19 присоединена в положении 1, а группа R20 присоединена в положении 3' и 4'.

37. Соединение по п.13, где х равно 2, у равно 0, а одна группа R19 присоединена в положении 2.

38. Соединение по п.14, где у равно 1, а группа R20 присоединена в положении 3'.

39. Способ модуляции активности протеинкиназы, включающий контактирование указанной протеинкиназы с соединением по п.1.

40. Способ по п.39, где протеинкиназа представляет собой тирозинкиназу Абельсона, рецепторную тирозинкиназу Ron, рецепторную тирозинкиназу Met, тирозинкиназу-3 типа Fms, киназы Aurora, p21-активированную киназу-4 и 3-фосфоинозит-зависимую киназу-1.

41. Способ по п.39, где в соединении по п.1 R1 означает -C(O)NR14R15 или -С(NH)NR14R15.

42. Способ по п.41, где R1 означает -C(O)NR14R15.

43. Способ по п.40, где протеинкиназа означает Bcr-Ab1 киназу, имеющую мутацию, выбранную из группы, включающую M244V, L248V, G250E, G250A, Q252H, Q252R, Y253F, Y253H, Е255К, E255V, D276G, F311L, T315I, T315N, Т315А, F317V, F317L, М343Т, М351Т, E355G, F359A, F359V, V379I, F382L, L387M, Н396Р, H396R, S417Y, Е459К и F486S.

44. Способ по п.43, где протеинкиназа имеет мутацию T315I.

45. Применение соединения по п.1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака.

46. Применение по п.45, где рак представляет собой лейкоз или миелопролиферативное нарушение.

47. Фармацевтическая композиция, обладающая моделирующей активностью в отношении протеинкиназы, включающая фармацевтически приемлемый эксципиент и соединение по п.1.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации; Х означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, индазолила, индолила, бензооксазолила, бензотиазолила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, 2Н-хроменила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещен заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14 ; R1 означает Н, C1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, C1-С3 -алкил, замещенный OR11, -NR9R10 или -CN; R2 означает Н, C1-С6 -алкил, или гем-диметил; R3 означает Н, -OR11 , C1-С6-алкил или галоген; R4 означает Н, галоген, -OR11, -CN, C1-С 6-алкил, C1-С6-алкил, замещенный -NR9R10, С3-С6-циклоалкил, замещенный -NR9R10, C(O)R12; или R4 означает морфолинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пирролил, изоксазолил, пирролидинил, пиперазинил, 2-оксо-2Н-пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, хиноксалинил, которые необязательно замещены заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14; R5 означает Н или C1-С6-алкил; R6 означает Н, C1-С6-алкил или -OR11; R 7 означает Н; R8 означает Н, -OR9 , C1-С6-алкил, -CN; R9 означает Н или C1-C4-алкил; R10 означает Н или С1-С4-алкил; или R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин; R11 означает Н, С1-С 4-алкил; R12 означает С1-С4 -алкил; R14 в каждом случае независимо выбирают из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -OR 11, -NR11R12, C1-С 6-алкила, который необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С3-алкила, арила; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям, выбранным из соединений формул Ia, Ib и Ic, обладающим киназной активностью в отношении киназ, выбранных из CDKs, Aurora, Jak2, Rock, САМКII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 и KDR, аномальная активность которых наблюдается при патологических состояниях, таких как, например, доброкачественные и злокачественные пролиферативные заболевания.

Изобретение относится к новым терапевтически применимым производным пиридазин-3(2Н)-она формулы I и содержащим их фармацевтическим композициям. .

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), их N-оксидным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам в качестве ингибитора 11-HSD1, к их применению, фармацевтической композиции на их основе и способу ее получения.

Изобретение относится к новым производным пирролопиримидина и пирролопиридина общей формулы (I), замещенным циклической аминогруппой (II), или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами антагониста CRF.

Изобретение относится к области фармацевтики и касается комплекса, включающего меквитазин, циклодекстрин и взаимодействующий агент, где молярное соотношение в системе меквитазин/циклодекстрин/взаимодействующий агент и меквитазин/взаимодействующий агент составляет 1/1-1/10 и скорость растворения в воде меквитазина, входящего в состав комплекса, измеренная для водного раствора с концентрацией меквитазина 2 г/л при 35°С через 15 минут перемешивания, составляет более 50% при рН 9, способу получения указанного комплекса и фармацевтической композиции на его основе.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения смеси трифторацетил-глатирамера ацетата, где полученная смесь полипептидов содержит не более чем 0,1% бромированного тирозина и менее чем 1000 ч/млн загрязняющих примесей ионов металлов.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается применения кислого олигосахарида и нейтрального олигосахарида для изготовления композиции для лечения и/или предупреждения у млекопитающего расстройства, связанного с иммунной системой, содержащей терапевтически эффективное количество кислого олигосахарида и нейтрального олигосахарида, где кислый олигосахарид имеет среднюю степень полимеризации от 2 до 10 и получен из пектина или альгината; и нейтральный олигосахарид выбран из группы, состоящей из фруктоолигосахаридов, галактоолигосахаридов (трансгалактоолигосахаридов), и их смесей.

Изобретение относится к иммунологии и биотехнологии. .

Изобретение относится к области иммунологии и биотехнологии. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему иммуностимулирующим действием. .
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении пациентов с Неходжкинской лимфомой. .
Наверх