Лекарственное средство, предназначенное для перорального введения, содержащее ингибитор циклооксигеназы-2, и способ его получения

Настоящее изобретение относится к области медицины и фармакологии, а именно к получению лекарственного средства для перорального введения. Предложенное лекарственное средство содержит агломерат инертных твердых частиц на основе по меньшей мере одного эксципиента, где указанный агломерат содержит ингибитор циклооксигеназы-2, соответствующий соединениям общей формулы (I), или солям, или сольватам таких соединений, и по меньшей мере один гидрофильный полимер, причем указанный агломерат содержит продукт напыления на указанные частицы раствора или суспензии тонкоизмельченных зерен указанного ингибитора в указанном одном или нескольких полимерах для агломерирования указанных частиц. Предложен также способ получения указанного лекарственного средства. 2 н. и 26 з.п. ф-лы, 1 табл.

где R₁, R₂, R₃, Х и Y указаны в формуле изобретения.

 

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству, предназначенному для перорального введения, которое содержит ингибитор циклооксигеназы-2 и которое обладает улучшенной биодоступностью, и способу получения этого лекарственного средства.

Известно, что недостаток многих активных веществ, используемых в лекарственных средствах, вводимых перорально, таких как противовоспалительные, заключается в том, что они состоят из твердых частиц, малорастворимых в водных средах, что ухудшает биодоступность таких лекарственных средств при пероральном применении.

В этой связи можно упомянуть активные вещества с противовоспалительным терапевтическим и/или профилактическим действием, относящиеся к семейству ингибиторов циклооксигеназы-2, в которое входит большое, но не имеющее ограничительного характера, число замещенных пиразолилбензолсульфонамидов, таких как Celecoxib и Deracoxib (см. патент US-А-5466823), замещенные изоксазолилбензолсульфонамиды, такие как Valdecoxib (см. документ US-А-5633272), (метилсульфонил)фенилфураноны, такие как Rofecoxib (см. документы US-А-5474995 и US-А-5981576), замещенные пиридины, такие как Etoricoxib (см. документ US-А-5861419), 2-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентен-1-он (см. документ ЕР-А-863134), бензопираны (см. документ US-А-6034256), замещенные пиридазиноны (см. документ WO-A-00/24719) и имидазолилы, такие как Cimicoxib (см. документ ЕР-В-1122243).

В документе ЕР-В-1122243 на стр.11 представлено лекарственное средство, предназначенное для перорального введения, например, в виде таблетки, содержащей в сердцевине ингибитор циклооксигеназы-2 типа имидазола, смешанный с инертным разбавителем, связующим и смазывающим агентом и имеющей внешнюю оболочку, предусмотренную для замедления дезинтеграции и абсорбции лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте организма. Основой такой внешней оболочки может являться сахар, желатин, гидроксипропилцеллюлоза или акриловая смола.

Поскольку абсорбция таких активных веществ в пищеварительном тракте ограничена, вводимая терапевтическая доза должна быть увеличена для устранения указанного недостатка. По этой причине в последнее время проводились поиски повышения биодоступности этих ингибиторов при одинаковой вводимой дозе. Одним из самых простых способов повышения биодоступности является повышение растворимости активного вещества. Этот параметр можно изменять разными способами, путем введения добавок, повышающих растворимость, поверхностно-активных веществ, циклодекстрина, гидрофильных полимеров или путем изменения структуры частиц ингибитора и путем использования технологий твердых дисперсий.

В документе WO-A-03/030876 представлено лекарственное средство, предназначенное для перорального введения в виде таблетки, разлагающейся во рту, которая содержит водную дисперсию частиц Valdecoxib в качестве ингибитора циклооксигеназы-2, причем указанные частицы смешаны с одним или несколькими эксципиентами, такими как сахариды, которые главным образом присутствуют в лекарственном средстве, для получения жидкости, которую сушат путем диспергирования.

Главный недостаток таких лекарственных средств, вводимых перорально, которые содержат ингибитор циклооксигеназы-2, является, в частности, их относительно недостаточная биодоступность, варьирующая в зависимости от пациента.

Цель настоящего изобретения заключается в устранении указанного недостатка, и эта цель достигается за счет того, что заявителем было неожиданно обнаружено, что напыление на инертные твердые частицы на основе по меньшей мере одного эксципиента раствора или суспензии тонкоизмельченных зерен специфического ингибитора циклооксигеназы-2 в по меньшей мере одном гидрофильном полимере позволяет получить лекарственное средство, предназначенное для перорального введения и обладающее повышенной биодоступностью по сравнению с биодоступностью лекарственных средств из уровня техники, содержащих ингибитор циклооксигеназы-2, такой как Cimicoxib, причем указанное лекарственное средство согласно изобретению содержит агломерат указанных твердых частиц, которые агломерированы при помощи продукта напыления этого раствора или суспензии.

Согласно изобретению этот специфический ингибитор циклооксигеназы-2 состоит по меньшей мере из одного соединения, такого как описано в указанном выше патентном документе ЕР-В-1122243 и предпочтительно соответствующего следующей формуле (1) или формуле соли или сольвата этого соединения:

в которой

один из элементов X и Y обозначает N, а другой обозначает C;

R₁ обозначает водород, метил, галоген, циано, нитро, -СНО, -СОСН₃ или -COOR₄;

R₂ обозначает арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, независимо выбранными из следующих групп: галогена, С_1-8-алкильной, С_1-8-галогеналкильной, R₄OC_0-8-алкильной, R₄SC_0-8-алкильной, циано, нитро, -NR₄R₆, -NR₄SO₂R₅, -SOR₅, -SO₂R₅, -SO₂NR₄R₆ или -CONR₄R₆;

R₃ обозначает С_1-8-алкильную, С_1-8-галогеналкильную группу или -NR₄R₆,

R₄ обозначает водород, С_1-8-алкильную или алкил-С_0-8-арильную группу (где арильная группа может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из С_1-8-алкильной группы, галогена, С_1-8-галогеналкильной, циано, нитро, R₇OC_0-8-алкильной, R₇SC_0-8-алкильной группы, -NR₇R₈, -NR₇COR₅, -COR₇ или -COOR₇);

R₅ обозначает С_1-8-алкильную или С_1-8-галогеналкильную группу;

R₆ обозначает водород, С_1-8-алкильную, арил-С_1-8-алкильную группу (где арильная группа может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из С_1-8-алкильной группы, галогена, С_1-8-галогеналкильной, циано, нитро, R₇OC_0-8-алкильной, R₇SC_0-8-алкильной группы, -NR₇R₈, -NR₇COR₅, -COR₇ или -COOR₇), -COR₈ или -COOR₈;

R₇ обозначает водород, С_1-8-алкильную или бензильную группу;

R₈ обозначает С_1-8-алкильную или С_1-8-галогеналкильную группу;

арильная группа в приведенных выше определениях обозначает фенильную или нафтильную группу и

гетероарильная группа в приведенных выше определениях обозначает пиридиновую, пиразиновую, пиримидиновую или пиридазиновую группу, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом.

Более предпочтительно в качестве ингибитора циклооксигеназы-21 используют по меньшей мере один имидазол, такой как Cimicoxib, который, как известно, соответствует следующей формуле (II):

В соответствии с другим преимущественным признаком изобретения указанные твердые частицы одного или нескольких эксципиентов растворяются или диспергируются в водной среде. Эти частицы одного или нескольких эксципиентов являются главным образом гидрофильными, причем могут иметь кристаллическую или аморфную структуру.

Предпочтительно в качестве одного или нескольких эксципиентов используют водорастворимые или диспергируемые в воде частицы, которые выбирают из группы, состоящей из сахаров, предпочтительно лактозы, сахарозы, продуктов гидролиза крахмала, таких как мальтодекстрин, микрокристаллической целлюлозы, сорбитолов и смесей нескольких из этих соединений.

Еще более предпочтительно указанные твердые частицы дополнительно содержат по меньшей мере одну кислоту, которую смешивают с указанным одним или несколькими эксципиентами, предпочтительно такую, как лимонная кислота или винная кислота, или фумаровая кислота, что позволяет повысить растворимость указанного ингибитора в организме.

В соответствии с существенным признаком изобретения указанный агломерат можно получить грануляцией в условиях увлажнения при помощи оборудования, такого как слой псевдоожиженного воздуха.

Предпочтительно указанный агломерат по изобретению содержит продукт напыления особым образом на указанные твердые частицы раствора указанного ингибитора в одном или нескольких указанных гидрофильных полимерах. На самом деле, заявителем было неожиданно обнаружено, что растворение указанного ингибитора в одном или нескольких таких полимерах улучшает биодоступность лекарственного средства по изобретению по сравнению с биодоступностью, получаемой путем суспендирования того же ингибитора в одном или нескольких тех же полимерах.

Эти тонкоизмельченные зерна указанного ингибитора предпочтительно такие, что примерно 90% их имеют больший размер в поперечном сечении, которое меньше 20 мкм.

Предпочтительно указанный или по меньшей мере один из указанных гидрофильного(ых) полимера(ов) выбирают из группы, состоящей из поливинилпирролидонов, полиэтиленгликолей или макроголов, поливиниловых спиртов, целлюлозных полимеров, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза, метакриловых сополимеров, крахмала, декстринов, желатина и смесей нескольких из указанных полимеров.

Еще более предпочтительно указанный один или по меньшей мере один из указанных гидрофильных полимеров выбирают из группы, состоящей из поливинилпирролидонов и полиэтиленгликолей или макроголов.

Более предпочтительно используют по меньшей мере один полиэтиленгликоль или макрогол со средневесовой молекулярной массой Mw от 190 до 9000 г/моль и более предпочтительно от 250 до 600 г/моль и преимущественно от 285 до 420 г/моль.

В соответствии с наиболее предпочтительным вариантом осуществления изобретения в качестве гидрофильных полимеров используют смесь указанного полиэтиленгликоля или макрогола и поливинилпирролидона со средневесовой молекулярной массой Mw от 2000 до 1000000 г/моль и предпочтительно от 5000 до 55000 г/моль.

В соответствии с другим преимущественным признаком изобретения указанный продукт распыления раствора или суспензии указанного ингибитора в одном или нескольких указанных полимерах дополнительно содержит по меньшей мере одно амфотерное ионное (т.е. анионное или катионное) или неионное поверхностно-активное вещество.

В качестве применимого поверхностно-активного вещества можно, например, но без ограничения, назвать:

лаурилсульфат натрия,

сложные полиоксиэтилированные эфиры сорбитана или полисорбаты,

полоксамеры.

Можно также использовать смеси нескольких из этих поверхностно-активных веществ. Предпочтительно в качестве поверхностно-активного вещества используют лаурилсульфат натрия.

В соответствии с другим преимущественным признаком изобретения указанный агломерат содержит указанный ингибитор в массовой фракции от 1 до 20% и предпочтительно от 3 до 10%.

Преимущественно указанный агломерат содержит указанные один или несколько эксципиентов в массовой фракции от 10 до 80% и предпочтительно от 30 до 75%.

Также преимущественно указанный агломерат содержит указанные один или несколько гидрофильных полимеров в массовой фракции от 3 до 30% и предпочтительно от 12 до 25%.

Также преимущественно массовая фракция указанного или указанных одного или нескольких поверхностно-активных веществ в указанном агломерате варьирует от 0,1 до 6%.

В соответствии с другим признаком изобретения указанное лекарственное средство может содержать по меньшей мере один внешний слой, покрывающий указанный агломерат частиц и содержащий совместимые добавки, выбранные из группы, состоящей из расслаивающих веществ, наполнителей, пигментов, ароматизаторов, поверхностно-активных веществ, увлажнителей, смазывающих веществ и смесей нескольких из этих добавок.

Лекарственное средство по изобретению может содержать указанный или указанные один или несколько внешних слоев в массовой фракции от 0% до 80% и предпочтительно от 10% до 50%.

Преимущественно лекарственное средство по настоящему изобретению состоит из дозы твердого вещества в виде гранулы или таблетки, предпочтительно полученной путем компрессии указанного агломерата частиц, содержащего по выбору указанный или указанные один или несколько внешних слоев, или в виде твердого вещества, которое содержит указанный агломерат в виде порошка, который находится в первичной упаковке, такой как капсула, желатиновая капсула, саше или флакон.

Тесты показали, что лекарственные средства по изобретению в виде таблетки, содержащей 30 мг Cimicoxib, растворяются по меньшей мере на 90% через 30 минут в среде на основе примерно 0,1N HCl (+0,15% лаурилсульфата натрия).

Другие тесты показали, что лекарственные средства по изобретению в виде таблетки, содержащей 10 мг или 5 мг Cimicoxib, растворяются по меньшей мере на 65% через 15 минут в среде на основе 0,1N HCl.

Способ получения лекарственного средства по изобретению, такого как описано выше, включает следующие последовательные стадии:

i) получение распыляемой жидкости на основе тонкоизмельченных зерен указанного специфического ингибитора (ср. формула (1) выше) циклооксигеназы-2, более конкретно, имидазола, такого как Cimicoxib, которые растворены или суспендированы по меньшей мере в одном гидрофильном полимере,

ii) напыление, проводимое в грануляторе, указанной жидкости на твердые инертные частицы на основе по меньшей мере одного предусмотренного эксципиента, совместимого с указанным ингибитором, для получения посредством грануляции в условиях влажности агломерата частиц, содержащего продукт напыления раствора или суспензии указанных зерен,

iii) возможно, компрессия агломерата частиц, полученного на стадии ii), и

iv) возможно, покрытие агломерата, полученного на стадии ii) или iii), по меньшей мере одним внешним слоем, содержащим совместимые добавки, выбранные из группы, состоящей из расслаивающих веществ, наполнителей, пигментов, ароматизаторов, поверхностно-активных веществ, увлажнителей, смазывающих веществ и смесей нескольких из этих добавок.

В соответствии с предпочтительным признаком изобретения указанный гранулятор, используемый на стадии ii), является гранулятором со слоем псевдоожиженного воздуха.

В соответствии с примером осуществления изобретения для проведения указанной грануляции в условиях влажности используют гранулятор со слоем псевдоожиженного воздуха, работающий в условиях относительного давления от 1 бара до 1,5 бар, при температуре подачи горячего воздуха от 40 до 75°C и температуре твердых частиц от 30 до 50°C.

Предпочтительно стадию i) проводят особым образом путем полного растворения указанного ингибитора в указанных одном или нескольких гидрофильных полимерах для получения улучшенной биодоступности лекарственного средства по изобретению.

Следует отметить, что лекарственные средства по изобретению применимы для терапевтического лечения и/или профилактики различных воспалительных заболеваний в организме человека или животного или любой дисфункции этого организма, которую вызывает циклооксигеназа-2.

Указанные, а также другие признаки настоящего изобретения будут более понятны из следующих примеров осуществления изобретения, приведенных не для ограничения, а для сведения.

Контрольный пример

Получают «контрольное» лекарственное средство, не относящееся к изобретению, представляющее собой традиционную таблетку традиционного состава, состоящую из:

ядра на основе смеси твердых частиц Cimicoxib и лактозы,

грануляционной жидкости, содержащей очищенную воду и поверхностно-активное вещество на основе полисорбата в массовой фракции от 0,40%, для агломерирования указанных частиц,

внешнего слоя, образованного из смеси расслаивающего агента, ароматизатора и смазывающего вещества, состоящего из стеарата магния.

Более конкретно, состав 100 г этого «контрольного» лекарственного средства следующий, г:

Активное вещество Cimicoxib	8,0
Кроскармеллоза натрия	5,0
Предварительно желатинизированный крахмал	15,0
Полисорбат	0,40
Лактозы моногидрат	68,10
Вкусовая добавка	3,0
Стеарат магния	0,5

Этот “контрольный” агломерат частиц получают путем грануляции в условиях влажности в грануляторе с высоким напряжением сдвига и полученный агломерат частиц превращают в “контрольную” таблетку методом, известным специалисту.

Эта “контрольная” таблетка содержит 30 мг Cimicoxib.

Пример 1 по изобретению

Получают первое лекарственное средство по изобретению на основе агломерата частиц, который содержит субстрат на основе твердых частиц, агломерированных при помощи продукта распыления суспензии по изобретению, и который дополнительно снабжен внешним слоем.

Этот агломерат состоит из фармацевтической композиции, имеющей следующий состав (в массовых фракциях, за исключением внешнего слоя), %:

Субстрат:

Частицы лактозы

72,90

Диспергируемая жидкость в виде суспензии:

Тонкоизмельченные зерна Cimicoxib	8,74
Поливинилпирролидон PVP «К25»	13,11
Полиэтиленгликоль PEG «400»	1,96
Лаурилсульфат натрия	3,28

Внешний слой, покрывающий агломерат частиц, имеет следующий состав, г:

Расслаивающий агент “Acdisol”	5
Ароматизатор	3
Лубрикант (стеарат магния)	0,5

На первой стадии получали распыляемую жидкость на основе Cimicoxib. Прежде всего диспергировали гидрофильный полимер PVP в условиях перемешивания. После получения прозрачного раствора добавляли другой гидрофильный полимер PEG. В полученный таким способом раствор медленно вводили тонкоизмельченное активное вещество (Cimicoxib), после чего перемешивали в течение 30 минут. Наконец, вводили лаурилсульфат в течение 3 минут при перемешивании.

На второй стадии напыляли полученную таким способом суспензию Cimicoxib в грануляторе, содержащем слой псевдоожиженного воздуха, на инертные нагретые частицы субстрата (состоящего из лактозы) в следующих условиях, установленных для комплекта весом 300 г:

Относительное давление напыления	1 бар
Температура входа горячего воздуха	60°C
Температура выхода воздуха	33°C
Температура частиц	34°C
Продолжительность напыления	36 минут

Затем полученную таким образом гранулу или агломерат частиц превращали в таблетку, покрывая ее вышеуказанным внешним слоем, или помещали ее внутри капсулы, используя в одном или в другом случае технологии, известные специалисту для получения соответствующей дозировки.

Для превращения каждой гранулы в таблетку весом 100 г смешивали 91,5 г полученной гранулы с 8,5 г композиции для внешнего слоя, описанной выше, используя, например, смеситель типа планетарного смесителя или смеситель с переворотом.

Следует отметить, что эта таблетка может быть получена при помощи пресса альтернативного или ротационного типа.

Пример 2 по изобретению

Получают второе лекарственное средство по изобретению на основе агломерата частиц, который содержит субстрат на основе твердых частиц, агломерированных при помощи продукта распыления другой суспензии по изобретению, и который дополнительно снабжен внешним слоем.

Этот агломерат состоит из фармацевтической композиции, имеющей следующий состав (в массовых фракциях, за исключением внешнего слоя), %:

Субстрат:

Частицы лактозы

61,97

Диспергируемая жидкость в виде суспензии:

Тонкоизмельченные зерна Cimicoxib	8,74
Поливинилпирролидон PVP «К25»	21,86
Полиэтиленгликоль PEG «400»	1,97
Лаурилсульфат натрия	5,46

Внешний слой, покрывающий агломерат частиц, имеет тот же состав, что в примере 1.

Получали распыляемую жидкость, агломерат частиц, ее содержащий, и таблетку, полученную на конечной стадии из этого агломерата способом, описанным в примере 1, за исключением того, что температура горячего воздуха на выходе составляла от 33 до 38°C, а температура частиц составляла от 45 до 50°C.

Для сведения, измеряли при помощи ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) в среде примерно 0,1N HCl растворимость S0 порошка Cimicoxib отдельно и растворимость S2 агломерата частиц в этом втором примере по изобретению и получали следующие результаты (растворимость в миллиграммах/литр):

S0=3,1 мг/л и S2=26,8 мг/л.

Этот результат показывает, что агломерат частиц из второго примера по изобретению обладает растворимостью, отчетливо улучшенной в кислой среде.

Таблетка по этому второму примеру по изобретению содержит 30 мг Cimicoxib.

Пример 3 по изобретению

Получают третье лекарственное средство по изобретению на основе агломерата частиц, который содержит субстрат на основе твердых частиц, агломерированных при помощи продукта распыления другой суспензии по изобретению, и который дополнительно снабжен внешним слоем.

Этот агломерат состоит из фармацевтической композиции, имеющей следующий состав (в массовых фракциях, за исключением внешнего слоя), %:

Субстрат:

Частицы лактозы	53,02
Лимонная кислота	16,39
Лаурилсульфат натрия	2,73

Диспергируемая жидкость в виде суспензии:

Тонкоизмельченные зерна Cimicoxib	8,74
Поливинилпирролидон PVP «К25»	13,11
Полиэтиленгликоль PEG «400»	3,28
Лаурилсульфат натрия	2,73

Внешний слой, покрывающий агломерат частиц, имеет тот же состав, что в примере 1.

Способом, описанным в примере 1, получали распыляемую жидкость, агломерат частиц, ее содержащий, и таблетку, полученную на конечной стадии из этого агломерата, за исключением того, что:

лимонную кислоту и лаурилсульфат натрия (в том же количестве, что и в распыляемой жидкости) вводили в предварительно нагретый субстрат и что

температура горячего воздуха на выходе составляла от 33 до 38°C, а температура частиц составляла от 45 до 50°C.

Таблетка в этом третьем примере осуществления изобретения содержит 30 мг Cimicoxib.

Пример 4 по изобретению

Получают четвертое лекарственное средство по изобретению на основе агломерата частиц, который содержит субстрат на основе твердых частиц, агломерированных при помощи продукта распыления другой суспензии по изобретению, и который дополнительно снабжен внешним слоем.

Этот агломерат состоит из фармацевтической композиции, имеющей следующий состав (в массовых фракциях, за исключением внешнего слоя), %:

Субстрат:

Частицы лактозы	57,61
Лимонная кислота	16,39
Лаурилсульфат натрия	2,73

Диспергируемая жидкость в виде суспензии:

Тонкоизмельченные зерна Cimicoxib	4,37
Поливинилпирролидон PVP «К25»	13,11
Полиэтиленгликоль PEG «400»	3,06
Лаурилсульфат натрия	2,73

Внешний слой, покрывающий агломерат частиц, имеет тот же состав, что в примере 1.

Способом, описанным в примере 3, получали распыляемую жидкость, агломерат частиц, ее содержащий, и таблетку, полученную на конечной стадии из указанного агломерата.

Пример 5 по изобретению

Получают пятое лекарственное средство по изобретению на основе агломерата частиц, который содержит субстрат на основе твердых частиц, агломерированных при помощи продукта распыления суспензии по изобретению, который в отличие от примеров 1-4 не содержит внешнего слоя.

Этот агломерат состоит из фармацевтической композиции, имеющей следующий состав (в массовых фракциях), %:

Субстрат:

Частицы лактозы	59,80
Микрокристаллическая целлюлоза	6,65

Диспергируемая жидкость в виде суспензии:

Тонкоизмельченные зерна Cimicoxib	3,30
Полиэтиленгликоль PEG «400»	30,25

На первой стадии получали распыляемую жидкость следующим способом. В раствор PEG “400” медленно вводили тонкоизмельченные зерна активного вещества (Cimicoxib), после чего перемешивали в течение 20 минут. Получали раствор Cimicoxib в PEG.

На второй стадии напыляли полученную таким способом суспензию в грануляторе, содержащем слой псевдоожиженного воздуха, на частицы нагретого инертного субстрата (состоящего из лактозы с добавлением микрокристаллической целлюлозы) в следующих условиях, установленных для комплекта весом 200 г:

Относительное давление напыления	1,5 бар
Температура входа горячего воздуха	70°C
Температура выхода воздуха	33°C
Температура частиц	от 34 до 45°C
Продолжительность напыления	17 минут

Для сведения, сравнивали при помощи ВЭЖХ в среде примерно 0,1N HCl растворимость S5 этого агломерата частиц из пятого примера по изобретению и растворимость S0 агломерата порошка Cimicoxib отдельно и получали следующие результаты (миллиграммы/литр):

S0=3,1 мг/л и S5=23,9 мг/л.

Этот результат показывает, что гранула или агломерат частиц из пятого примера по изобретению обладает растворимостью, отчетливо улучшенной в кислой среде.

Затем этот гранулят помещали непосредственно в желатиновую капсулу.

Пример 6 по изобретению

Получают шестое лекарственное средство по изобретению на основе агломерата частиц, который содержит субстрат на основе твердых частиц, агломерированных при помощи продукта распыления раствора по изобретению, но который в отличие от примеров 1-4 не содержит внешнего слоя.

Этот агломерат состоит из фармацевтической композиции, имеющей следующий состав (в массовых фракциях), %:

Субстрат:

Частицы лактозы	62,55
Микрокристаллическая целлюлоза	6,95

Диспергируемая жидкость в виде суспензии:

Тонкоизмельченные зерна Cimicoxib	3,00
Полиэтиленгликоль PEG «400»	27,50

Этот агломерат частиц получали тем же способом, который описан выше в примере 5.

Затем этот гранулят помещали непосредственно в желатиновую капсулу.

ИЗМЕРЕНИЕ БИОДОСТУПНОСТИ “КОНТРОЛЬНОГО” ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И НЕСКОЛЬКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ

Четырем собакам породы гончая (двум кобелям и двум сукам) вводили перорально “контрольную таблетку”, вторую и третью таблетки по изобретению и желатиновую капсулу по пятому примеру согласно изобретению, полученные выше соответственно в “контрольном”, 2, 3 и 5 примерах. Таким образом, каждая собака получала одинаковую дозу 30 мг Cimicoxib при введении в желудок этих четырех типов составов, причем минимальный интервал между каждым введением составлял 6 дней.

Брали образцы крови у каждой из четырех собак после каждой введенной таблетки или желатиновой капсулы в разные моменты после каждого введения указанных лекарственных форм для проведения анализа биодоступности этих продуктов по концентрации C_max (содержание Cimicoxib в плазме в мг/мл) и области под кривой AUC (Area Under Curve в мг·час/мл, вычисляемой в течение 10 часов). Эти моменты сбора (выраженные в часах) были следующие:

0; 0,25 час; 0,5 час; 0,75 час; 1 час; 1,5 час; 2 час; 3 час; 4 час; 5 час; 6 час; 8 час; 10 час; 24 час; 32 час; 48 час.

Ниже в таблице 1 приведены средние результаты, полученные по “контрольной” таблетке, второй и третьей таблеткам по изобретению и по желатиновой капсуле в соответствии с пятым примером по изобретению, введенным всем четырем собакам.

Таблица 1
Тестированные таблетки	Tmax (час)	Cmax (мкг/мл)	“AUC”(мкг·час/мл (период 10 часов)
Контрольная таблетка	2,13	0,2825	1,341
Вторая таблетка по изобретению	2,76	0,6279	2,606
Третья таблетка по изобретению	2,00	0,6215	2,355
Желатиновая капсула по пятому примеру по изобретению	1,33	1,648	5,938

Эта таблица показывает, что лекарственные средства по изобретению усваиваются организмом (т.е. обладают биодоступностью) отчетливо лучше, чем контрольная таблетка, о чем свидетельствуют более высокие значения концентрации C_max и области AUC.

Кроме того, эта таблица показывает, что напыление ингибитора циклооксигеназы-2 специфически в виде раствора (т.е. растворенного в одном или нескольких гидрофильных полимерах) на твердые частицы инертного субстрата еще больше улучшает биодоступность лекарственных средств по изобретению при пероральном введении.

1. Лекарственное средство, предназначенное для перорального введения и обладающее повышенной биодоступностью, причем указанное лекарственное средство содержит агломерат на основе инертных твердых частиц на основе по меньшей мере одного эксципиента, причем указанный агломерат содержит ингибитор циклооксигеназы-2 и по меньшей мере один гидрофильный полимер, отличающееся тем, что указанный агломерат содержит продукт напыления на указанные частицы раствора или суспензии тонкоизмельченных зерен указанного ингибитора в указанном одном или нескольких полимерах для агломерирования указанных частиц, и тем, что указанный ингибитор состоит по меньшей мере из одного соединения следующей формулы (I) или соли или сольвата этого соединения:

в которой один из элементов Х и Y обозначает N, а другой обозначает С;
R₁ обозначает водород, метил, галоген, циано, нитро, -СНО, -СОСН₃ или -COOR₄;
R₂ обозначает арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, независимо выбранными из следующих групп: галогена, C_1-8-алкильной, C_1-8-галогеналкильной, R₄OC_0-8-алкильной, R₄SC_0-8-алкильной, циано, нитро, -NR₄R₆, -NR₄SO₂R₅, -SOR₅, -SO₂R₅, -SO₂NR₄R₆ или -CONR₄R₆;
R₃ обозначает C_1-8-алкильную, C_1-8-галогеналкильную группу или -NR₄R₆,
R₄ обозначает водород, C_1-8-алкильную или алкил-C_0-8-арильную группу (где арильная группа может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из C_1-8-алкильной группы, галогена, C_1-8-галогеналкильной, циано, нитро, R₇OC_0-8-алкильной, R₇SC_0-8-алкильной группы, -NR₇R₈, -NR₇COR₅, -COR₇ или -COOR₇);
R₅ обозначает C_1-8-алкильную или C_1-8-галогеналкильную группу;
R₆ обозначает водород, C_1-8-алкильную, арил-C_1-8-алкильную группу (где арильная группа может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из C_1-8-алкильной группы, галогена, C_1-8-галогеналкильной, циано, нитро, R₇OC_0-8-алкильной, R₇SC_0-8-алкильной группы, -NR₇R₈, -NR₇COR₅, -COR₇ или -COOR₇), -COR₈ или -COOR₈;
R₇ обозначает водород, C_1-8-алкильную или бензильную группу;
R₈ обозначает C_1-8-алкильную или C_1-8-галогеналкильную группу;
арильная группа в приведенных выше определениях обозначает фенильную или нафтильную группу; и
гетероарильная группа в приведенных выше определениях обозначает пиридиновую, пиразиновую, пиримидиновую или пиридазиновую группу, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом.

2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что ингибитор состоит по меньшей мере из одного имидазола, такого как Cimicoxib.

3. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что указанный агломерат можно получить путем грануляции в условиях влажности при помощи такого оборудования, как слой псевдоожиженного воздуха.

4. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что указанный агломерат содержит продукт распыления раствора указанного ингибитора в одном или нескольких указанных полимерах.

5. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что указанные частицы одного или нескольких эксципиентов являются растворимыми или диспергируемыми в водной среде.

6. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что указанный агломерат содержит массовую фракцию указанного ингибитора, составляющую от 1 до 20%.

7. Лекарственное средство по п.6, отличающееся тем, что указанный агломерат содержит массовую фракцию указанного ингибитора, составляющую от 3 до 10%.

8. Лекарственное средство по п.6, отличающееся тем, что указанный агломерат содержит массовую фракцию одного или нескольких указанных эксципиентов, составляющую от 10 до 80%.

9. Лекарственное средство по п.8, отличающееся тем, что указанный агломерат содержит массовую фракцию одного или нескольких указанных эксципиентов, составляющую от 30 до 75%.

10. Лекарственное средство по п.6, отличающееся тем, что указанный агломерат содержит массовую фракцию одного или нескольких указанных гидрофильных полимеров, составляющую от 3 до 30%.

11. Лекарственное средство по п.10, отличающееся тем, что указанный агломерат содержит массовую фракцию одного или нескольких указанных гидрофильных полимеров, составляющую от 12 до 25%.

12. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что указанный или по меньшей мере один из указанных гидрофильного(ых) полимера(ов) выбирают из группы, состоящей из поливинилпирролидонов, полиэтиленгликолей или макроголов, поливиниловых спиртов, целлюлозных полимеров, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза, метакриловых сополимеров, крахмала, декстринов, желатина и смесей нескольких из указанных полимеров.

13. Лекарственное средство по п.12, отличающееся тем, что указанный или по меньшей мере один из указанных гидрофильного(ых) полимера(ов) выбирают из группы, состоящей из поливинилпирролидонов и полиэтиленгликолей или макроголов.

14. Лекарственное средство по п.13, отличающееся тем, что указанный или по меньшей мере один из указанных полиэтиленгликоля(ей) или макрогола(ов) имеет средневесовую молекулярную массу Mw от 190 до 9000 г/моль.

15. Лекарственное средство по п.14, отличающееся тем, что указанный или по меньшей мере один из указанных полиэтиленгликоля(ей) или макрогола(ов) имеет средневесовую молекулярную массу Mw от 250 до 600 г/моль.

16. Лекарственное средство по п.13, отличающееся тем, что указанные гидрофильные полимеры содержат смесь указанного полиэтиленгликоля или макрогола и поливинилпирролидона со средневесовой молекулярной массой Mw от 2000 до 1000000 г/моль.

17. Лекарственное средство по п.16, отличающееся тем, что указанный поливинилпирролидон имеет средневесовую молекулярную массу Mw от 20000 до 55000 г/моль.

18. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что продукт распыления раствора или суспензии указанного ингибитора в одном или нескольких указанных полимерах дополнительно содержит по меньшей мере одно амфотерное ионное или неионное поверхностно-активное вещество, причем массовая фракция одного или нескольких указанных поверхностно-активных веществ составляет от 0,1 до 6%.

19. Лекарственное средство по п.18, отличающееся тем, что указанное поверхностно-активное вещество является лаурилсульфатом натрия.

20. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что указанные один или несколько эксципиентов содержит или содержат водорастворимые или диспергируемые в воде инертные частицы, которые выбирают из группы, состоящей из сахаров, предпочтительно лактозы, сахарозы, продуктов гидролиза крахмала, таких как мальтодекстрин, микрокристаллической целлюлозы, сорбитолов и смесей нескольких из этих соединений.

21. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что указанный агломерат дополнительно содержит по меньшей мере одну кислоту, которую смешивают с указанными частицами эксципиента(ов), такую как лимонная кислота, винная кислота или фумаровая кислота.

22. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что оно содержит по меньшей мере один внешний слой, покрывающий указанный агломерат и содержащий совместимые добавки, выбранные из группы, состоящей из расслаивающих веществ, наполнителей, пигментов, ароматизаторов, поверхностно-активных веществ, увлажнителей, смазывающих веществ и смесей нескольких из этих добавок.

23. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что оно состоит из указанного агломерата твердых частиц в виде порошка, находящегося в первичной упаковке, или в виде таблетки.

24. Способ получения лекарственного средства по любому из пп.1-23, отличающийся тем, что он включает следующие последовательные стадии:
i) получение распыляемой жидкости на основе тонкоизмельченных зерен указанного специфического ингибитора циклооксигеназы-2, более конкретно, имидазола, такого как Cimicoxib, которые растворены или суспендированы по меньшей мере в одном гидрофильном полимере,
ii) напыление, проводимое в грануляторе, указанной жидкости на твердые инертные частицы на основе по меньшей мере одного предусмотренного эксципиента, совместимого с указанным ингибитором, для получения посредством грануляции в условиях влажности агломерата частиц, содержащего продукт напыления раствора или суспензии указанных зерен,
iii) возможно, компрессия агломерата частиц, полученного на стадии ii), и
iv) возможно, покрытие агломерата, полученного на стадии ii) или iii), по меньшей мере одним внешним слоем, содержащим совместимые добавки, выбранные из группы, состоящей из расслаивающих веществ, наполнителей, пигментов, ароматизаторов, поверхностно-активных веществ, увлажнителей, смазывающих веществ и смесей нескольких из этих добавок.

25. Способ по п.24, отличающийся тем, что указанный гранулятор является гранулятором со слоем псевдоожиженного воздуха.

26. Способ по п.24, отличающийся тем, что температура подачи горячего воздуха в указанный гранулятор составляет от 40 до 75°С.

27. Способ по п.24, отличающийся тем, что температура указанных твердых частиц в указанном грануляторе составляет от 30 до 50°С.

28. Способ по п.24, отличающийся тем, что стадию (i) проводят путем полного растворения указанного ингибитора в указанном(ых) полимере(ах).