5-[3-(4-бензилоксифенилтио)-фур-2-ил]-имидазолидин-2,4-дион и аналоги в качестве ингибиторов эластазы макрофагов

Авторы патента:


5-[3-(4-бензилоксифенилтио)-фур-2-ил]-имидазолидин-2,4-дион и аналоги в качестве ингибиторов эластазы макрофагов
5-[3-(4-бензилоксифенилтио)-фур-2-ил]-имидазолидин-2,4-дион и аналоги в качестве ингибиторов эластазы макрофагов
5-[3-(4-бензилоксифенилтио)-фур-2-ил]-имидазолидин-2,4-дион и аналоги в качестве ингибиторов эластазы макрофагов
5-[3-(4-бензилоксифенилтио)-фур-2-ил]-имидазолидин-2,4-дион и аналоги в качестве ингибиторов эластазы макрофагов
5-[3-(4-бензилоксифенилтио)-фур-2-ил]-имидазолидин-2,4-дион и аналоги в качестве ингибиторов эластазы макрофагов
5-[3-(4-бензилоксифенилтио)-фур-2-ил]-имидазолидин-2,4-дион и аналоги в качестве ингибиторов эластазы макрофагов
5-[3-(4-бензилоксифенилтио)-фур-2-ил]-имидазолидин-2,4-дион и аналоги в качестве ингибиторов эластазы макрофагов
5-[3-(4-бензилоксифенилтио)-фур-2-ил]-имидазолидин-2,4-дион и аналоги в качестве ингибиторов эластазы макрофагов
5-[3-(4-бензилоксифенилтио)-фур-2-ил]-имидазолидин-2,4-дион и аналоги в качестве ингибиторов эластазы макрофагов
5-[3-(4-бензилоксифенилтио)-фур-2-ил]-имидазолидин-2,4-дион и аналоги в качестве ингибиторов эластазы макрофагов
5-[3-(4-бензилоксифенилтио)-фур-2-ил]-имидазолидин-2,4-дион и аналоги в качестве ингибиторов эластазы макрофагов

Владельцы патента RU 2391339:

Квест Фармасьютикал Сёвисес (КьюПиЭс) (US)

Изобретение относится к новым соединениям- 5-[3-(4-бензилоксифенилтио)-фур-2-ил]-имидазолидин-2,4-дионам и их формулы (IV) или его фармацевтически приемлемым солям

где R выбран из группы, состоящей из фенила, 4-бензилоксифенила, 4-дифенила, 4-метоксифенила, 3-метоксифенила, 2-метоксифенила, 3,5-диметоксифенила, 4-хлорфенила, 3-хлорфенила, 2-хлорфенила, 4-метилфенила, 3-метилфенила, 2-метилфенила и 3-трифторметилфенила, полезным в качестве ингибиторов эластазы макрофагов человека (ММР-12), а также фармацевтическим композициям на их основе и способу ингибирования. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

В данной заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США номер 60/602736, поданной 19 августа 2004, полное содержание которой включено в данное описание путем ссылки в полном объеме.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

1. Область изобретения

Данное изобретение относится к новым соединениям, которые являются полезными в качестве ингибиторов матриксных металлопротеиназ при лечении заболеваний, ассоциированных с этими ферментами.

2. Описание уровня техники

Матриксные металлопротеиназы (ММР) представляют собой суперсемейство протеиназ, число которых за последние годы резко возросло. Считают, что они важны при неконтролируемом распаде соединительной ткани, который связан с некоторыми болезненными процессами, такими как ревматоидный артрит, остеоартрит, язвенная болезнь желудка, астма, эмфизема и опухолевые метастазы. Следовательно, ингибирование одной или более чем одной ММР может оказывать полезное действие при этих заболеваниях.

Эластаза макрофагов человека (ММР-12) проявляет все свойства других ММР, но преимущественно продуцируется из макрофагов, инфильтрирующих в ткани, где происходит повреждение или ремоделирование, и разрушает внеклеточный матрикс. Обнаружение повышения уровня ММР-12 в процессе проявления эмфиземы позволяет выдвинуть предположение о решающей роли этого фермента. Подобным образом в модели нокаут-мышей ММР-12 также продемонстрировано отсутствие развития эмфиземы в результате длительного периода воздействия сигаретного дыма (Science, 1997, 277: 2002-2004). Недавно, используя модель астмы с дефицитом по ММР-12, автор изобретения выдвинул предположение о вовлечении ММР-12 в развитие хронической астмы (FASEB, 2002, 16: A 590). Эти результаты подразумевают, что ингибиторы ММР-12 могут быть очень полезны в лечении легочных заболеваний, таких как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), эмфизема и астма.

Показано, что ММР-12 секретируется из альвеолярных макрофагов курильщиков (Shapiro et al., 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824), в ксантомных клетках в атеросклеротических повреждениях (Matsumoto et al., 1998, Am J Pathol 153: 109) и в модели нефрита крыс (Yoshikatsu Kaneko et al., 2003, J Immunol 170: 3377). Также было показано, что ММР-12 играет роль в болезни коронарных артерий (Sofia Jormsjo et al., 2000, Circulation Research, 86: 998). Эти наблюдения позволили предположить, что ММР-12 могут представлять собой мишени терапий этих заболеваний.

Учитывая вовлечение ММР-12 в ряд заболеваний, произведены попытки получить ее ингибиторы. Ряд ингибиторов ММР-12 известен (см., например, опубликованную патентную заявку РСТ № WO 00/40577; ЕР 1288199 А1, 2001, Shionogi & Со. ММР-12 Inhibitor; патент США №63529761 и публикацию патентной заявки США №2004/0072871; опубликованную Европейскую патентную заявку ЕР 1394159). Недавно в данной области техники раскрыт новый класс ингибиторов ММР. В опубликованной патентной заявке № WO 02/096426 описаны производные гидантоина формулы

где заместители R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R11 определены широко. Эти производные активны в качестве ингибиторов ММР, в частности для фермента, превращающего фактор некроза опухоли α (ТАСЕ), и аггриканазы, хотя никаких биологических данных продемонстрировано не было. Признаком структур этих производных является спиро-связь между гидантоиновым кольцом и его боковой цепью.

В публикации патентной заявки США №2004/0067996 и в опубликованной патентной заявке РСТ № WO 2004/108086 описаны подобные производные гидантоина формулы

где R1, R4, R5 и R11 также были определены широко. В этих двух патентах также указано, что эти производные в целом являются ингибиторами металлопротеиназы и, в частности, для ТАСЕ и аггреканазы. Также никаких биологических данных продемонстрировано не было.

В опубликованной патентной заявке РСТ № WO 02/074752 описан синтез производных гидантоина в качестве ингибиторов матриксных металлопротеиназ. Они представляют собой первый ряд производных гидантоина в качестве ингибиторов ММР с общей структурой

где Y1, Y2, R6, В и G хорошо определены. В целом указано, что эти соединения проявили ингибиторные активности в отношении ММР, и обнаружено, что некоторые из них являются эффективными ингибиторами ММР-12, но конкретные биологические данные отсутствуют.

В другой опубликованной патентной заявке РСТ № WO 2004/020415 раскрыта группа ингибиторов ММР-12 формулы

где R1, R2, R3, X, Y, Z1, Z2, L и G хорошо определены. Приведены значения IC50 некоторых соединений, но отсутствуют конкретные данные по избирательности.

Производные гидантоина представляют собой новый класс ингибиторов ММР. Желательно обнаружить еще новые соединения из этого класса с улучшенными специфичностью, эффективностью и фармакологическими характеристиками.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении авторами предложена новая группа производных гидантоина формулы (IV)

где R представляет собой

фенил-(IVa),

4-бензилоксифенил-(IVb),

4-дифенил-(IVc),

4-метоксифенил-(IVd),

3-метоксифенил-(IVe),

2-метоксифенил-(IVf),

3,5-диметоксифенил-(IVg),

4-хлорфенил-(IVh),

3-хлорфенил-(IVi),

2-хлорфенил-(IVj),

4-метилфенил-(IVk),

3-метилфенил-(IVo),

2-метилфенил-(IVp) или

3-трифторметилфенил-(IVq).

Соединения формулы (IV) являются ингибиторами ММР-12 и могут быть использованы в лечении заболеваний или состояний, опосредованных ММР-12, таких как астма, хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ), артрит, рак, заболевание сердца и нефрит.

Различные признаки новизны, которые характеризуют данное изобретение, конкретно указаны в прилагаемой формуле изобретения и составляют часть описания. Для лучшего понимания изобретения, его действительных преимуществ и конкретных задач, решаемых его применением, следует сделать ссылку на графические материалы и содержание описания, в котором проиллюстрированы и описаны предпочтительные воплощения изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На чертеже проиллюстрирована реакционная схема синтеза соединений по настоящему изобретению.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Получение соединений по изобретению

Исходя из доступности химических реагентов и простоты условий реакций соединения по настоящему изобретению были синтезированы с использованием способов, описанных ниже, и общая схема синтеза показана на чертеже. Эти способы представлены здесь только для примера, но не для ограничения настоящего изобретения.

Общие методики

1H ЯМР записывали на приборе Bruker AC300. Пики хлороформа-d (7,27 млн-1) и диметилсульфоксида-d6 (2,50 млн-1) использовали в качестве внутреннего стандарта. Масс-спектры получали посредством масс-спектрометрии Turbo Ion Spray (Sciex API 4000). Колоночную хроматографию проводили, используя EMD силикагель 60. Тонкослойную хроматографию проводили, используя силикагель 60 F254s (500 мкм для препаративной хроматографии) и J.Т.Baker's Baker-flex силикагель IB2-F (аналитический). Чистоту соединений анализировали на системе для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) Shimadzu. Все реагенты и растворители имели лабораторную степень чистоты и использовались непосредственно.

Пример 1 Получение 3-бромфуран-2-карбоксальдегида (I):

К раствору свежеприготовленного LDA (6,80 ммоль) в ТГФ (4 мл) при -78°С медленно добавляли 3-бромфуран (1,00 г, 6,80 ммоль) в ТГФ (5 мл). После перемешивания в течение 15 мин добавляли по каплям ДМФ (0,56 мл, 7,20 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 часа при -78°С и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали H2O, рассолом и сушили (MgSO4). После удаления растворителя при пониженном давлении, в результате колоночной хроматографии остатка (силикагель, EtOAc/гексан, 20:80) получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла (0,49 г, 41%), которое отвердевало после охлаждения.

MS: (M+H)+=175,177.

1H ЯМР: 9.74-9.72 (1Н, d), 7.64-7.63 (1Н, m), 6.675-6.66 (1Н, d).

Получение 3-(4-гидроксифенил)-тиофуран-2-карбоксальдегида (II):

К раствору 4-меркаптофенола (5 г, 40 ммоль) в 100 мл ТГФ медленно добавляли гидрид натрия (2,5 г, 104 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 10 мин и медленно добавляли 4,4 г (25 ммоль) 3-бромфуран-2-карбоксальдегида. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов и продукт экстрагировали EtOAc. Экстракт сушили над MgSO4. EtOAc удаляли на роторном испарителе. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с последующей кристаллизацией, в результате которой получили 4,2 г соединения, указанного в заголовке.

MS:(M+H)+=221.

1H ЯМР: 9.77-9.757 (1Н, s), 7.495-7.485 (1Н, d), 7.47-7.417 (2H, m), 6.925-6.822 (2H, m), 6.082-6.067 (1Н, d), 5.6-5.5 (1H, s).

Получение R-CH2-замещенного 3-(4-гидроксифенил)-тиофуран-2-карбоксальдегида (III):

Смесь RCH2X (5,1 ммоль), 3-(4-гидроксифенил)-тиофуран-2-карбоксальдегида (600 мг, 2,7 ммоль) и карбоната калия (1,5 г, 10,9 ммоль) в 40 мл ацетонитрила кипятили с обратным холодильником в течение 3-7 часов и продукт экстрагировали EtOAc. После удаления EtOAc остаток очищали путем перекристаллизаци или хроматографии на силикагеле, в результате чего получили соединение III, указанное в заголовке.

Получение соединения IV:

Смесь III (0,3 ммоль), 260 мг (NH4)2СО3, 33 мг KCN, 2 мл EtOH и 1 мл H2O в герметично закрытой пробирке нагревали при 60-70°С в течение 20 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали EtOAc. После удаления EtOAc остаток очищали путем тонкослойной хроматографии, а затем перекристаллизовывали. Все конечные продукты показали правильную молекулярную массу и спектры ЯМР.

IVa, 5-[3-(4-Бензилоксифенилтио)фур-2-ил]имидазолин-2,4-дион

MS: (M+H)+=381,5

Н ЯМР: 11.06-10.95 (1Н, s), 8.44-8.32 (1Н, s), 7.83-7.75 (1H,d), 7.51-7.30 (5H, m), 7.30-7.20 (2H, m), 7.05-6.92 (2H, m), 6.55-6.45 (1Н, d), 5.52-5.42 (1Н, d), 5.16-5.01 (2H, s).

IVb, 5-{3-[4-(4-Бензилоксибензилокси)фенилтио]фур-2-ил}имидазолидин-2,4-дион

MS: (M-H)-=485,8

Н ЯМР: 11.02-11.00 (1Н, s), 8.39-8.365 (1Н, d), 7.79-7.775 (1Н, d), 7.47-7.24 (8H, m), 7.04-6.94 (4H, m), 6.495-6.48 (1Н, d), 5.475-5.462 (1Н, d), 5.12-5.09 (2H, s) и 5.000-4.975 (2H, s).

IVc, 5-{3-[4-(4-Дифенилметокси)фенилтио]фур-2-ил}имидазолидин-2,4-дион

MS: (M-H)-=455,0

Н ЯМР: 5-{3-[4-(4-Дифенилметокси)фенилтио]фур-2-ил}имидазолидин-2,4-дион (QPS021),

11.07-10.98 (1Н, s), 8.40-8.36 (1Н, s), 7.81-7.77 (1Н, d), 7.74-7.62 (4H, m), 7.58-7.32 (5H, m), 7.32-7.25 (2H, m), 7.05-6.95 (2H, m), 6.53-6.48 (1Н, d), 5.50-5.45 (1H,d), 5.17-5.13 (2H, s).

IVd, 5-{3-[4-(4-Метоксибензилокси)фенилтио]фур-2-ил}имидазолидин-2,4-дион

MS: (M-H)-=409,0

Н ЯМР: 11.09-10.91 (1Н, s), 8.40-8.36 (1Н, s), 7.79-7.75 (1Н, d), 7.42-7.23 (4H, m), 7.00-6.90 (4H, m), 6.53-6.48 (1Н, d), 5.56-5.41 (1Н, d) 5.08-4.88 (2H, s), 3.84-3.62 (3H, s).

IVe, 5-{3-[4-(3-Метоксибензилокси)фенилтио]фур-2-ил}имидазолидин-2,4-дион

MS: (M-H)-=409,0

Н ЯМР: 11.03-10.98 (1Н, s), 8.44-8.31 (1Н, s), 7.84-7.74 (1Н, d), 7.36-7.21 (3H, m), 7.06-6.93 (4H, m), 6.92-6.85 (1Н, m), 6.54-6.46 (1Н, d), 5.52-5.43 (1Н, d), 5.11-5.00 (2H, s), 3.81-3.69 (3H, s).

IVf, 5-{3-[4-(2-Метоксибензилокси)фенилтио]фур-2-ил}имидазолидин-2,4-дион

MS: (M-H)-=409,0

Н ЯМР: 11.04-10.97 (1Н, s), 8.40-8.36 (1Н, s), 7.81-7.77 (1Н, d), 7.40-7.24 (4Н, m), 7.08-6.92 (4H, m), 6.52-6.48 (1Н, d), 5.50-5.46 (1Н, d), 5.05-5.02.

IVg, 5-{3-[4-(3,5-Диметоксибензокси)фенилтио]фур-2-ил}имидазолин-2,4-дион

MS: (M-H)-=439,0

Н ЯМР: 11.04-10.96 (1Н, s), 8.41-8.34 (1Н, s), 7.82-7.75 (1Н, d), 7.31-7.22 (2H, d), 7.02-6.92 (2H, d), 6.62-6.54 (2H, d), 6.53-6.46 (1Н, d), 6.46-6.39 (1Н, t), 5.50-5.44 (1Н, d), 5.06-4.97 (2H, s), 3.80-3.66 (6H, s).

IVh, 5-{3-[4-(4-Хлорбензилокси)фенилтио]фур-2-ил}имидазолидин-2,4-дион

MS:(M-H)-=413,0, 415,0

Н ЯМР: 11.09-10.95 (1Н, s), 8.49-8.27 (1Н, s), 7.80-7.78 (1Н, d), 7.47-7.42 (4H, s), 7.33-7.23 (2H, d), 7.00-6.95 (2H, d), 6.53-6.48 (1Н, d), 5.50-5.45 (1Н, d), 5.13-5.08 (2H, s).

IVi, 5-{3-[4-(3-Хлорбензилокси)фенилтио]фур-2-ил}имидазолидин-2,4-дион

MS: (M-H)-=413,0, 415,0

Н ЯМР: 11.05-10.94 (1Н, s), 8.45-8.31 (1Н, s), 7.82-7.75 (1Н, d), 7.53-7.35 (4H, m), 7.32-7.22 (2H, m), 7.05-6.93 (2H, m), 6.54-6.44 (1Н, d), 5.52-5.42 (1Н, d), 5.18-5.03 (2H, s).

IVj, 5-{3-[4-(2-Хлорбензилокси)фенилтио]фур-2-ил}имидазолидин-2,4-дион

MS: (M-H)-=413,0, 415,0

Н ЯМР: 11.05-10.96 (1Н, s), 8.42-8.33 (1Н, s), 7.84-7.74 (1Н, d), 7.63-7.35 (4H, m), 7.33-7.24 (2H, m), 7.06-6.95 (2H, m), 6.54-6.48 (1Н, d), 5,51-5.45 (1Н, d), 5.18-5.08 (2H, s).

IVk, 5-{3-[4-(4-Метилбензилокси)фенилтио]фур-2-ил}имидазолидин-2,4-дион

MS: (M-H)-=393,0

Н ЯМР: 11.04-10.96 (1Н, s), 8.84-8.34 (1Н, s), 7.82-7.76 (1Н, d), 7.36-7.14 (6H, m), 7.02-6.92 (2H, m), 6.51-6.46 (1Н, d), 5.50-5.43 (1Н, d), 5.06-4.99 (2H, s), 2.34-2.24 (3H, s).

IVo, 5-{3-[4-(3-Метил-бензилокси)фенилтио]фур-2-ил}имидазолидин-2,4-дион

MS: (M-H)-=393,0

Н ЯМР: 11.04-10.97 (1Н, s), 8.41-8.34 (1Н, s), 7.82-7.76 (1Н, d), 7.35-7.10 (6H, m), 7.02-6.93 (2H, m), 6.52-6.46 (1Н, d), 5.50-5.44 (1Н, s), 5.08-5.00 (2H, s), 2.34-2.28 (3H, s).

IVp, 5-{3-[4-(2-Метил-бензилокси)фенилтио]фур-2-ил}имидазолидин-2,4-дион

MS: (M-H)-=393,0

Н ЯМР: 11.04-10.97 (1Н, s), 8.43-8.34 (1Н, s), 7.82-7.76 (1Н, d), 7.42-7.34 (1Н, d), 7.33-7.15 (5H, m), 7.06-6.97 (2H, m), 6.54-6.48 (1Н, d), 5.51-5.44 (1Н, d), 5.11-5.02 (2H, s), 2.35-2.27 (3H, s).

IVq, 5-{3-[4-(3-Трифторметил-бензилокси)фенилтио]фур-2-ил}имидазолидин-2,4-дион

MS: (M-H)-=447,0

Н ЯМР: 11.03-10.97 (1Н, s), 8.40-8.33 (1Н, t), 7.85-7.59 (6H, m), 7.34-7.21 (2H, m), 7.05-6.97 (2H, m), 6.51-6.48 (1Н, d), 5.48-5.46 (1Н, d), 5.30-5.24 (1Н, d), 5.22-5.16 (2H, s).

Все соединения, перечисленные выше, показали ингибиторную активность в отношении ММР-12 с различной эффективностью (все IC50 ниже чем 0,3 мкМ) и избирательностью по сравнению с другими ММР, определенной путем анализов ММР, как описано ниже.

Анализы ингибирования ММР

Ферментативные активности ММР анализировали согласно протоколам изготовителя (Biomol Reseaerch Laboratory, Inc. E-mail: info@biomol.com). Все ферменты представляют собой рекомбинантные человеческие активные домены из Е. coli (Biomol). Флуоресцентный субстрат имеет последовательность (7-метоксикумарин-4-ил)ацетил-Pro-Leu-Gly-Leu-N-3-(2,4-динитрофенил)-L-α,β-диаминопропионил-Ala-Arg-NH2.АсОН. Все анализы проводили при комнатной температуре с использованием 96-луночного планшета с черным плоским дном (Nalge Nunc International, номер по каталогу 465200). Кратко, определенное количество фермента в 89 мкл аналитического буфера (50 мМ Hepes, 10 мМ CaCl2, 0,05% Brij 35, рН 7,5) инкубировали с ингибитором (7 концентраций на опыт) или без ингибитора (в 1 мкл ДМСО или только 1 мкл ДМСО) в течение 20 мин. Затем ферментативную реакцию инициировали добавлением субстрата (40 мкМ в 10 мкл аналитического буфера, и конечная концентрация субстрата составляла 4 мкМ). Активность определяли путем измерения флуоресценции при Ех/Em=328 нм/393 нм, и она была линейной в пределах 2 часов. Флуоресценцию считывали при 0 и 20 или 40 мин. Считывание в момент времени 0 следует рассматривать в качестве фона и вычитать из конечного считывания. Значения IC50 получали путем нанесения на график флуоресценции против концентраций ингибиторов каждого анализа с использованием программного обеспечения Prism. Полученные значения IC50 находились в интервале от 0,007 мкМ до 0,26 мкМ. Исследования механизма позволили выявить, что ингибиторы являются конкурентными. Для конкурентного ингибитора:

Ki=IC50/(1+[S]/Km)

В условиях анализа [S](4 мкМ) меньше, чем Km (20 мкМ для ММР-12). Таким образом, Ki равна IC50/1,2, что немного меньше, чем IC50, или приблизительно равно IC50.

Как показано с помощью приведенной ниже таблицы, все соединения, протестированные в вышеописанных анализах, проявляют желаемую активность и благоприятный профиль избирательности. Значения IC50 в отношении ММР-12 попадают в интервал 1-300 нМ, поэтому все они считаются активными. Большинство из приведенных выше соединений не проявляют ингибирования в отношении ММР-1 и ММР-7 при 10 мкМ. Их избирательность в отношении ММР-12 по сравнению с ММР-2, ММР-3, ММР-9 и ММР-13 находится в интервале значений от 50- до 1000-кратных.

Соединение IC50 (мкМ)
  ММР-12 ММР-1 ММР-2 ММР-3 ММР-7 ММР-9 ММР-13
IVa 0,013 >40 0,447 2,099 63,67 0,7266 1,072
IVb 0,084 >40 1,18 0,3829 1,882 4,468 0,3353
IVc 0,131 >40 1,735 35,91 1,039 3220 0,7065
IVd 0,01 >40 0,422 0,3176 7,6 0,74 0,26
IVe 0,019 >40 2,009 3,624 27,43 3,755 2,438
IVf 0,202 >40 232,832 603601 315599 30,38 11,63
IVg 0,264 >40 ND 7,947 309192 35,77 16,82
IVh 0,007 >40 0,235 0,1569 7,451 0,2551 0,3291
IVi 0,022 >40 1,022 0,2975 675,9 1,441 0,7728
IVj 0,057 >40 1,845 1,093 64248 1,131 2,415
IVk 0,015 >40 0,612 0,5863 30,88 0,4724 0,6435
IVo 0,011 >40 1,115 1,35 46,73 2,954 1,953
IVp 0,042 >40 7,032 4,044 539384 2,075 4,261
IVq 0,034 >40 2,13 3,312 5095 2,884 2,062

Данное изобретение не ограничено воплощениями, описанными выше, которые представлены только в качестве примеров, но могут быть модифицированы различными путями в пределах объема защиты, определенного прилагаемой патентной формулой изобретения.

1. Соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемая соль

где R выбран из группы, состоящей из фенила, 4-бензилоксифенила, 4-дифенила, 4-метоксифенила, 3-метоксифенила, 2-метоксифенила, 3,5-диметоксифенила, 4-хлорфенила, 3-хлорфенила, 2-хлорфенила, 4-метилфенила, 3-метилфенила, 2-метилфенила и 3-трифторметилфенила.

2. Соединение по п.1, где R представляет собой 4-метоксифенил.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении эластазы макрофагов человека (ММР-12), содержащая соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль

где R представляет собой замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, 4-бензилоксифенила, 4-дифенила, 4-метоксифенила, 3-метоксифенила, 2-метоксифенила, 3,5-диметоксифенила, 4-хлорфенила, 3-хлорфенила, 2-хлорфенила, 4-метилфенила, 3-метилфенила, 2-метилфенила и 3-трифторметилфенила.

4. Композиция по п.3, где R представляет собой 4-метоксифенил.

5. Способ ингибирования эластазы макрофагов человека (ММР-12), включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой соли

где R представляет собой замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, 4-бензилоксифенила, 4-дифенила, 4-метоксифенила, 3-метоксифенила, 2-метоксифенила, 3,5-диметоксифенила, 4-хлорфенила, 3-хлорфенила, 2-хлорфенила, 4-метилфенила, 3-метилфенила, 2-метилфенила и 3-трифторметилфенила.

6. Способ по п.5, где R представляет собой 4-метоксифенил.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным бензоиндазола формулы I, где радикалы А1, А2 , A3, R1, R2, R3, R4 и n имеют значения, указанные в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям, а также к применению этих соединений для получения лекарственного средства, предназначенного для модулирования 2-подвида рецептора ГАМКА, и содержащем их фармацевтической композиции.

Изобретение относится к новым соединениям формулы где R1 представляет собой -O-Х, где Х представляет собой -(CH2)m-(CR 9R10)p-(CH2)n -Z-(CH2)q-W, где m, n и q независимо обозначают ноль или имеют значение от 1 до 5; р обозначает ноль или 1; R 9 и R10 независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или циклоалкил; или R9 и R10 вместе представляют собой алкилен, который вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образует арил; Z представляет собой связь или О; W представляет собой арил; R2 представляет собой водород; L представляет собой связь; R3 представляет собой водород; R 4 представляет собой водород; R5 и R6 независимо представляют собой водород; R7 представляет собой водород, галоген, гидрокси, трифторметил, низший алкил, низший алкокси, алканоил, алкилоксиалкокси, алканоилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, карбамоил, карбокси, алкоксикарбонил; или R7 и R6 вместе представляют собой -(CH 2)1-2-, Y представляет собой -(СН2 )r-, -O-(СН2)r-, -(СН2 )r-O-, где r обозначает ноль или имеет значение от 1 до 3; Q вместе с атомами, к которым он присоединен, образует арил, пиридильное, пиримидинильное, тиенильное, фурильное, пирролильное или индолильное кольцо; или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к способу получения производных N-ацетил-4-гидрокси-2-метил-5-(5-метилфур-2-ил)-1Н-бензо[g]индола общей формулы I: I, IIа R=H; R1=H, I, IIб R=Cl; R1=H, I, IIв R=Br; R1=H, I, IIг R=ОСН 3; R1=ОСН3, характеризующимуся тем, что образование фурилзамещенного бензо[g]индольного каркаса происходит в результате протекания реакции раскрытия и рециклизации анелированного фуранового кольца в соответствующих 2-алкил-4-N,'N-диацетиламино-9-(5-метил-2-фурил)нафтофуранах IIа-г при их кипячении в течение 1 минуты в 30%-ном растворе хлороводорода в этаноле.

Изобретение относится к способу получения [ 18F]фторорганических соединений путем взаимодействия [ 18F]фторида с соответствующим галогенидом или сульфонатом в присутствии в качестве растворителя спирта формулы 1 в которой R1, R2 и R3 представляют атом водорода или С1 -С18 алкил.

Изобретение относится к новым производным циклического амина или к его солям следующей формулы (I): (где символы имеют следующие значения: А: 5-8-членный циклический амин, необязательно содержащий двойную связь, необязательно имеющий мостиковую структуру и необязательно содержащий заместители R7R11 в кольце, или -NH2, -NH(низший алкил), -N(низший алкил) 2 или морфолин-1-ил; Кольцо В: бензол, тиофен, фуран, пиррол, 5-7-членный циклоалкан или 5-7-членный циклоалкен; Х 1: связь или низший алкилен; X2: -(CR12R13)n, -N(R 14)-, -N(R14)CO-, -CON(R 14)-, -CO-, -CH(OH)-, -N(R14)-(CR 12R13)n, -(CR12 R13)n-N(R14)-, -CON(R 14)-(CR12R13 )n-, -N(R14)CO-(CR12 R13)n, -(CR12R 13)n-N(R14)CO-, -(CR 12R13)n-CON(R14 )-, -CO-(CR12R13)n- или -(CR12R13)n-CO-; Y1: -ОН, -O-низший алкил, -NH 2 или -N3; R1 и R2: одинаковые или различные и представляют собой атом галогена, низший алкил или низший алкилен-ОН; R 3-R6: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, -O-низший алкил, -ОН, -NH 2, -NH(низший алкил), -N(низший алкил)2 , -NH-CO-низший алкил, -N(низший алкил)-СО-низший алкил, -CN-, -NO2, -CF3, -O-низший алкилен-ОН, -низший алкилен-ОН, -низший алкилен-галоген, -низший алкилен-O-низший алкил, -CO-5-8-членный циклический амин, -СООН, -СОО-низший алкил, -СОО-низший алкилен-арил, пиридин, тиофен, -низший алкилен-морфолин, арил, необязательно содержащий заместитель: -O-низший алкил или -CF3; R 7: атом водорода, низший алкил, -низший алкилен-арил или -низший алкилен-пиридин: R7 представляет собой заместитель на атоме азота циклического амина; R 8-R14: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода или низший алкил; n: целое число, равное 1, 2 или 3; где R5 и R 6, R4 и R5 или R3 и R4 могут вместе образовывать низший алкилен, -O-низший алкилен-O-, -O-низший алкилен-, -низший алкилен-O-, -C(R15)=C(R 16)-O-, -O-C(R15)=C(R 16)-, -C(R15)=C(R 16)-C(R17)=C(R18 )-; R3 и Y1 могут вместе образовывать -O-низший алкилен-O- или -низший алкилен-O-; R1 и Y1 могут вместе образовывать -низший алкилен-O-; и Y1 и ответвление на -X1-A могут вместе образовывать -О- или -O-низший алкилен; R15-R 18 представляют собой атом водорода; при условии, что 6-хлор-2,2-диметил-1-(1-метил-4-пиперидинил)индан-1-ол исключен из группы соединений).
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию лекарственных средств на растительной основе с широким спектром фармакологического действия.
Изобретение относится к средствам ветеринарной медицины и может быть использовано в пушном звероводстве и животноводстве для повышения сохранности молодняка и продуктивности животных.

Изобретение относится к медицине. .

Изобретение относится к новым, конденсированным соединениям (вариантам) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующим действием в отношении HER2 и/или EGFR киназы, представленным, например, формулой: или где R1a представляет собой атом водорода; R2a представляет собой С1-8 алкильную группу, С2-8алкенильную группу или С 2-8алкинильную группу, каждая из которых замещена заместителем(ями), R3a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу;или R1a и R 2a необязательно связаны с образованием ; или R2a и R3a необязательно связаны с образованием С2-4алкилена; Ba представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из галогена и необязательно галогенированного С 1-4алкила; Ca представляет собой фенильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из (i) галогена, (ii) необязательно галогенированного С1-4алкила, (iii) гидрокси-С1-4алкила, (iv) 5-8-членного гетероцикл-C 1-4алкила, где указанный 5-8-членный гетероцикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, (v) необязательно галогенированного С1-8алкилокси, (vi) циано и (vii) карбамоила, необязательно замещенного С1-8алкилом, и соответственно, R2e представляет собой С1-4алкильную группу, необязательно замещенную -O-(СН2)n-ОН, где n равен целому числу от 1 до 4; R3e представляет собой атом водорода Be представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное галогеном; и Ce представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную необязательно галогенированным С1-4алкилом.

Изобретение относится к медицине, более точно, к фармакологии и может найти применение в спортивной медицине, авиакосмической медицине, физиологии спорта. .

Изобретение относится к ветеринарной медицине. .

Изобретение относится к иммунологии и биотехнологии. .
Изобретение относится к медицине и может быть использовано при катетеризации периферических вен и необходимости многократного внутривенного введения растворов лекарственных средств.

Изобретение относится к медицине и касается лечения ран. .
Изобретение относится к медицине, а именно к трансфузиологии и ортопедической хирургии, и может быть использовано для обеспечения оптимальной подготовки детей к оперативному вмешательству на позвоночнике.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): ,гдеR1 представляет собой (С2-4)алкил и замещен двумя или более группами фтора; иR2 представляет собой метил или этил;или к их фармацевтически приемлемым солям.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2010-06-10 2013-03-20T20:47:36
Наверх