Оральная композиция для абсорбции фосфорных соединений
Изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения в периоды между приемами пищи для абсорбции соединений фосфора из жидкостей кишечного тракта, особенно из слюны. Композиция включает агент, связывающий фосфор, и фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент. Композиция удерживается во рту до истощения связывающего фосфор агента. Связывающий фосфор агент представляет собой связывающий фосфат полимер, фармацевтически приемлемую соль лантана, фармацевтически приемлемую соль магния, фармацевтически приемлемую соль кальция, фармацевтически приемлемую анионообменную смолу, фармацевтически приемлемый связывающий фосфор полисахарид. Предпочтительно связывающий фосфор агент представляет собой хитозан. Композиция предназначена для лечения гиперфосфатемии. Изобретение обеспечивает эффективное лечение высокого уровня фосфора в сыворотке крови и снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 4 табл.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к медицинской, в частности к фармацевтической области, и имеет дело с проблемой снижения уровня фосфора в сыворотке крови, особенно у тех субъектов, которые подвержены гиперфосфатемии. Более точно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые при пероральном введении способны абсорбировать фосфорные соединения из жидкости кишечного тракта.
Уровень техники
Гиперфосфатемия представляет собой патологическое состояние, обусловленное различными заболеваниями, например неадекватной функцией почек, заболеванием почек, почечной недостаточностью, в частности у пациентов, находящихся на диализе; гипопаратироидизмом; остеопорозом, атеросклерозом. Для обзора этой проблемы смотри US 5496545 и ссылки, цитируемые в нем.
Сердечно-сосудистые изменения, обусловленные кальцификацией сосудов, миокарда и клапанов сердца, представляют собой основную причину заболеваемости и смертности у пациентов с уремией (Burke S.K., Seminars in Nephrology, vol.24, no 5, 403-407, 2004; Lewin N.V. et al.; Seminars in Nephrology, vol.42, no 55, 396-400, 2004).
Для большей часть пациентов, находящихся на диализе или имеющих хроническую почечную недостаточность и подвергающихся консервативному лечению, характерен повышенный уровень фосфора в сыворотке крови. Это приводит к кальцификации иных тканей, нежели костная ткань, что является причиной повышенного риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (Мое S.M., Seminars in Nephrology, vol.24, no 5, 413-416; 2004; Eknoyan, G., et al.; Am. Kidney Dis., 42, 4, 1-204, Oct. 2003).
Фосфор поглощается с пищей, и избежать этого очень трудно. Например, пациенты, находящиеся на диализе, должны есть мясо, пищу, богатую фосфором. С другой стороны, пища с низким содержанием белка имеет низкое содержание фосфора, но ее применение может привести к недостаточному питанию.
Данные, полученные в научных исследованиях, показали, что предотвращение и/или лечение гиперфосфоремии у пациентов с уремией может снижать заболеваемость и риск смертельного исхода. Более того, повышенный уровень фосфора в сыворотке крови может стимулировать более высокий уровень отложения кальция в клетках и белках костной ткани и повышенный риск кальцификации сосудов (Burke, ibid.).
Соответственно контроль уровня фосфора в сыворотке крови является необходимым действием для снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов этого типа, но также может быть основной профилактической мерой в популяции, в частности подверженной риску сердечно-сосудистых заболеваний.
До настоящего времени высокий уровень фосфора лечат витамином D или веществами, которые, когда вводятся перорально, связывают фосфор путем хелирования (хелаторы фосфора) и удаления с фекалиями. Невзирая на их эффективное действие по удалению фосфора, некоторые из этих веществ не должны применяться вследствие их побочных эффектов, которые в некоторых случаях могут быть достаточно тяжелыми. Например, эксперты в этой области остерегаются веществ, содержащих кальций, магний или алюминий. Лантан является эффективным адсорбирующим веществом, но его токсичность препятствует его применению в этой области.
Применяемое в настоящее время лечение сфокусировано на абсорбции фосфора из пищи, его основного источника, путем введения подходящих лекарств вместе с едой.
Основная терапия представлена неабсорбируемыми, свободными от кальция и металлов соединениями, связывающими фосфор. Успешно продаваемым лекарством является Sevelamer (Renagel®) на основе полаллиламина, смотри патенты US 4496545, US 5667775, US 6756363 и US 6562329.
Современная терапия применяет только ограничение потребление фосфора с пищей путем его связывания, но это не эффективно для изменения уровня фосфора в сыворотке и клетке.
Проблема улучшения лечения высоких уровней фосфора сильно ощущается специалистами, особенно с точки зрения важности такого лечения в отношении пациентов, страдающих заболеваниями почек, в частности пациентов с уремией, находящихся на диализе.
Изобретатель обнаружил, что во время голодания значительное количество фосфора секретируется со слюной, которая проглатывается, и желудочными секретами, так что частично устраняет терапевтическое или профилактическое действие лекарства, принимаемого с едой.
Благодаря этому явлению фосфор рециркулирует в организме и вносит вклад в поддержание его высокого уровня в сыворотке, что затрудняет достижение эффективного управления риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, особенно у тех пациентов, которые в высокой степени подвержены названному риску, таких как пациенты, страдающие почечной недостаточностью и/или периодически претерпевающие диализ.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение основано на открытии, что слюна и другие желудочные секреты содержат значительные количества фосфора. В частности, слюна, по-видимому, является основным источником фосфора, который затем рециркулирует в организме.
Было обнаружено, что оральная композиция веществ способна связать фосфор, когда она вводится в период между принятием пищи, приводя к улучшению лечения гиперфосфатемии.
Благодаря характеристикам улучшенного лечения орально вводимая композиция характеризуется непрерывным межденным высвобождением веществ, способных связывать фосфорные соединения.
Таким образом, целью настоящего изобретения является непрерывно и медленно высвобождающаяся оральная композиция, характеризующаяся пролонгированным, медленным непрерывным высвобождением вещества, способного связывать фосфорные соединения.
Настоящее изобретение включает также улучшенный способ лечения высокого уровня фосфора в сыворотке крови. В частности, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения высокого уровня фосфора в сыворотке крови путем введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, оральной композиции с медленным непрерывным высвобождением, включающей субстанцию, способную связывать соединения фосфора в периоды между принятием пищи.
В соответствии с настоящим изобретением достигается лучший контроль уровня фосфата в сыворотке крови с немедленным преимуществом для пациентов и снижением риска сердечно-сосудистых осложнений.
Эта и прочие задачи и преимущества настоящего изобретения будут детально раскрыты также посредством примеров.
Осуществление изобретения
Для целей настоящего изобретения оральная композиция подразумевается как любая композиция, которая может быть введена субъекту перорально.
Для целей настоящего изобретения подразумевается также оральная композиция с медленным непрерывным высвобождением, которая непрерывным способом высвобождает активный ингредиент в желудочно-кишечный тракт, включая полость рта.
Эта особенность покрывается не только специально созданными оральными композициями для медленного непрерывного высвобождения активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте, такими как, например, так называемые «кроноиды» или поддерживаемого или замедленного типа высвобождения, но также любая композиция, которая, когда удерживается во рту в течение достаточного периода времени, непрерывно высвобождает активный ингредиент медленным способом.
Примерами оральных композиций являются пилюли, лепешки, таблетки, капсулы, порошковые композиции, растворы, суспензии, эмульсии, предпочтительно в форме геля. В соответствии с настоящим изобретением также некоторые рецептуры, относящиеся к пищевой области, также рассматриваются как оральные композиции, такие как, к примеру, кондитерские изделия, такие как конфеты, тягучие конфеты, жевательная резинка.
Для целей настоящего изобретения под веществами, способными абсорбировать фосфорные соединения, подразумевается любое вещество для применения в качестве медикамента, которое может подходящим образом связывать фосфор при прохождении вещества по желудочно-кишечному тракту, пока оно не выведется с фекалиями. Примерами связывания фосфора является любой тип химической связи, такой как ионная связь, ковалентная связь, Ван-дер-Ваальсовы взаимодействия, феномен хелатирования.
Примерами веществ, способных абсорбировать фосфор, являются фосфорсвязывающие полимеры, такие, что раскрыты и упомянуты в US 5496545 и родственных патентах. Продаваемыми в настоящее время для этого фосфатсвязывающими полимерами являются полиаллиламин гидрохлорид (Sevelamer-Renagel®), полиаллиламин карбонат и другие его фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемая соль лантана, например карбонат, фармацевтически приемлемая соль магния, такая как ацетат, карбонат, фармацевтически приемлемая соль кальция, такая как карбонат, ацетат, цитрат, алгинат, и фармацевтически приемлемая соль кетокислоты, такая как упомянутая в US 5496545; фармацевтически приемлемые анионообменные смолы, включая хорошо известные с торговой маркой Dowex® (стирол-дивинилбензол анионообменные смолы), фармацевтически приемлемые связывающие фосфор полисахариды. Для класса фосфатсвязывающего полимера предпочтительным воплощением настоящего изобретения является полиаллиламин гидрохлорид. Наиболее предпочтительным воплощением настоящего изобретения для класса фосфатсвязывающих полисахаридов является хитозан.
В наиболее предпочтительном воплощении настоящего изобретения хитозан применяется также для приготовления медикамента для основного лечения гиперфосфатемии, включая введение названного медикамента с едой для того, чтобы абсорбировать фосфорные соединения из пищи.
Для целей настоящего изобретения под фосфорными соединениями подразумевается любое вещество, содержащее фосфор, например фосфат, который, когда абсорбируется организмом, влияет на фосфатемию, увеличивая ее.
В случае веществ, способных абсорбировать фосфор, который может быть абсорбирован в желудочно-кишечном тракте или их введение может подразумевать побочные эффекты, настоящее изобретение воплощается в оральной композиции, характеризуемой медленным высвобождением вещества, способным связывать фосфор, и характеризующееся этим названное вещество по существу не всасывается в желудочно-кишечном тракте. Примерами этого типа веществ являются гидроксид алюминия и/или гидроксид магния, ацетат кальция, карбонат кальция.
Для целей настоящего изобретения под веществами, по существу не всасывающимися в желудочно-кишечном тракте, подразумеваются вещества, всасывание которых равно нулю, или не обнаруживается, или которые не увеличивают уровень фосфата в сыворотке и не обеспечивают побочных эффектов у субъекта, которому орально вводится названное вещество.
В первом предпочтительном воплощении настоящее изобретение представляет собой оральную композицию, которая может быть удержана в течение длительного времени во рту субъекта. Примерами таких композиций являются жевательная таблетка, саше, полоскание для рта, жевательная резинка, таблетка для рассасывания или конфета. Эти композиции должны обеспечивать характеристики медленного непрерывного высвобождения. Жевательная резинка является более предпочтительным воплощением, поскольку она может удерживаться во рту в течение длительного периода, даже часов.
Это первое воплощение настоящего изобретения является преимущественным, поскольку связывание фосфата происходит во рту, в частности из слюны - основного источника рециркулирующего фосфора, и как только композиция удовлетворяет своей цели, а именно она исчерпывает свою абсорбирующую способность, она может быть прямо выброшена изо рта и может быть взята новая единичная доза. Это высвобождает от проглатывания композиции и попадания в желудочно-кишечный тракт композиции, нагруженной фосфором, так что субъект не должен волноваться о возможном высвобождении фосфора в желудочно-кишечном тракте или эффективной элиминации композиции.
Вторым предпочтительным воплощением настоящего изобретения является оральная композиция, которая может частично удерживаться во рту в течение определенного времени и затем проглатываться. Примерами таких композиций являются жевательная таблетка, тягучие конфеты или конфеты. Эти композиции должны обеспечивать характеристики медленного высвобождения.
Это второе воплощение настоящего изобретения является выгодным, поскольку связывание фосфора, предпочтительно в форме фосфата, происходит во рту, в частности из слюны, основного источника рециркулирующего фосфора, и как только композиция в основном удовлетворяет своей цели, а именно исчерпывает основную часть своей абсорбирующей способности, она может проглатываться для того, чтобы продолжить свое абсорбирующее действие в желудочно-кишечном тракте. Это позволяет выполнять планируемое лечение по всему желудочно-кишечному тракту с единственной единичной дозой или единственным введением композиции.
Это второе воплощение может быть также проведено путем проглатывания композиции в соответствии с изобретением и, после проглатывания, принятия композиции в соответствии с первым воплощением, сохраняющейся во рту в течение длительного времени, пока не исчерпается способность к абсорбции. Две единичных дозы: первая, которая должна немедленно проглатываться, и вторая, остающаяся во рту до истощения названного связывающего агента терапевтической единицы, могут быть удобно упакованы в единственную терапевтическую единичную дозу. Специалист может модифицировать терапевтическую единицу, варьируя число и форму единичных доз, а потом обеспечивая терапевтическую единицу, по меньшей мере, с одной первой единичной дозой и, по меньшей мере, одной второй единичной дозой.
Предпочтительным примером композиции для проглатывания является порошковая композиция, например саше, включающее композицию в форме порошка. Другие формы проглатываемой композиции хорошо известны специалистам, например капсулы, пилюли, сиропы, не подготовленные или готовые для применения растворы, суспензии, эмульсии. Порошковая композиция может быть растворимой, частично растворимой, нерастворимой или приводящей к образованию суспензии или эмульсии в подходящей для питья жидкости.
Интересным сочетанием первого и второго воплощения является композиция, которая может удерживаться во рту в течение определенного периода в форме полоскания, впоследствии проглатываемого.
Лечение в соответствии с настоящим изобретением проводится во время периодов между приемом пищи. Интересно, что способ в соответствии с настоящим изобретением можно выгодно комбинировать с одним из способов из уровня техники, а именно введением во время приема еды веществ, способных абсорбировать фосфор. Этим путем может быть достигнут лучший контроль уровня фосфата в сыворотке крови.
В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения композиция, в частности та, что удерживается во рту, будет обеспечена детектирующими средствами, сигнализирующими о полной абсорбции фосфора, а именно об истощении абсорбционной способности единичной дозы композиции. Эти путем пациент будет способен определить, выбрасывать ли истощенную композицию и брать ли иную в соответствии с советом врача.
Предпочтительным воплощением детектирующих средств является вещество, изменяющее свет или становящееся окрашенным в присутствии фосфора. Специалист будет находить среди общих знаний информацию о детектирующих средствах, для того чтобы осуществлять настоящее изобретение.
Альтернативно композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть снабжена отдельными детектирующими средствами, для того чтобы контролировать уровень фосфора, например, в слюне для определения длительности лечения, а именно, как долго удерживать композицию во рту. Подходящие примеры таких детектирующих средств можно найти у Tobey S.L., Anslyn E.V.; Org. Lett., 2003 Jun 12; 5(12); 2029-2031.
Будет понятно, что настоящее изобретение является подходящим для самолечения.
В воплощении настоящего изобретения, где связывающим фосфор агентом является Sevelamer, предпочтительная фармацевтическая композиция представлена таблетками с медленным высвобождением, содержащими Sevelamer в количестве 250, 500 или 1000 мг.
Эти таблетки будут связывать примерно 46,75 мг, 93,50 мг и 187 мг фосфора соответственно, происходящего из слюны или желудочно-кишечных секретов при рН 7,0. Таблетки сконструированы для того, чтобы быть эффективными во время дневного или ночного перерыва в еде, но могут также применяться в различные периоды дня в соответствии с медицинским предписанием.
Дозировка связывающего фосфор агента в композиции изобретения будет определяться специалистом в соответствии со стандартными тестами для подбора дозы. Однако дозировка связывающего агента предпочтительно будет в количестве, достаточном для удаления избытка фосфора по сравнению с физиологическим уровнем. Нежелательно удалять фосфор в таком количестве, чтобы привести его к уровню ниже физиологического, для того чтобы избежать разрушения зубов.
Таблетки с медленным высвобождением находятся в пределах общих знаний специалиста, раскрытия, необходимые для осуществления, могут быть найдены в обычных пособиях, таких как, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, последнее издание. Mack Publishing and Co.
Огромное количество литературы доступно специалисту для выбора подходящей рецептуры для медленного высвобождения интересующего активного ингредиента, смотри, к примеру, US 5686094 и ссылки, цитированные в нем. US 5879710 и ссылки, цитированные в нем, являются примером микроадгезивной фармацевтической лекарственной формы, подходящей для целей настоящего изобретения. US 6395029 и ссылки, цитированные в нем, отсылают к медленно высвобождающимся полианионным активным ингредиентам, таким как Sevelamer. Жевательный мягкий гель описан в US 2004/0076664 и в ссылках, цитированных в нем.
Обычно таблетка будет включать, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент. Примерами названных носителей и эксципиента являются безводная лактоза или ее моногидрат, повидон, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, кроссарамелоза натрия, стеарат магния Е 171, Е 172, маннит, лаурилсульфат натрия, ипромеллоза, сополимер метакриловой кислоты, макрогол, стеарат магния, желатин, сахароза, крахмал, сорбит, маннит, ароматизаторы, сахарин натрия, коллоидный кремний.
Таблетки могут быть либо жевательными, либо проглатываемыми в зависимости от того, где будет иметь место желаемый эффект абсорбции фосфора.
В воплощении настоящего изобретения, где связывающим фосфор агентом является Sevelamer, другая предпочтительная фармацевтическая композиция представлена капсулами, включающими те же самые или различные количества Sevelamer. Эти капсулы сконструированы для того, чтобы действовать тем же способом, что и упомянутые выше таблетки, но главным образом в желудочно-кишечном тракте, поскольку они принимаются и проглатываются,
Капсулы с медленным высвобождением находятся в пределах общих знаний специалиста, и необходимые для осуществления раскрытия обнаруживаются в тех же пособиях.
Обычно капсула будет включать, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент и может быть мягкого или жесткого типа. Примерами названных носителей и эксципиента являются желатин, двуокись титана, лаурилсульфат натрия.
Другое воплощение настоящего изобретения представлено конфетами и тягучими конфетами. Эти конфеты создаются для действия главным образом во рту, куда секретируется слюна.
Конфеты находятся в пределах общих знаний специалиста, и в этом случае область кондитерской промышленности может рассматриваться как ближайшая область техники.
Обычно конфеты будут включать активный ингредиент и носители и/или эксципиенты, применяемые в кондитерской промышленности (смотри, например. Food Industries Manual (24th Edition) Edited by: Ranken M.D.; Kill R.C.; Baker C.G. J.©1997 Springer-Verlag). Примерами эксципиентов являются сироп мальтита, гуммиарабик, глицерин, аспартам, гидрированное растительное масло, желатин, сорбит, лимонная кислота, пектин, карамель.
Саше, включающие растворимый порошок, являются другим воплощением настоящего изобретения, и их приготовление находится в ряду обычных задач для среднего специалиста.
Примерами носителей и эксципиента является маннит, сахароза, коллоидный кремний, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза. Эксципиент, подходящий для приготовления густого раствора, суспензии, эмульсии или предпочтительно геля, также хорошо известен специалисту, смотри, к примеру, Thickening and Gelling agents for Food, second edition by Alan Imeson). Получающаяся рецептура геля является более предпочтительной в воплощении полоскания для рта, которая будет полезной для пациентов, имеющих трудности с пережевыванием. Примером гелеобразующих агентов является 70% сорбит.
В пределах общих знаний специалиста находится, например, что таблетки, задерживающиеся во рту до полного растворения (например, таблетки для рассасывания), будут приготавливаться без дезинтегрирующих агентов и будут иметь высокое содержание сахара. Будет применен подходящий недезинтегирирующий агент, такой, например, как воски, парафин, жиры.
Непрерывные медленно высвобождающиеся композиции подразумевают для целей настоящего изобретения любую из композиций с замедленным высвобождением, композиций с продленным действием, композиций повторного действия, по другому называемых, главным образом, «кроноиды» (Е.Ragazzi Lezioni di Tecnica Fermaceutica Edizioni Libreria Cortina Padova, 1982).
Композиции с замедленным высвобождением приготавливаются в соответствии с методами, которые являются частью общих знаний.
Например, композиции с дифференциальным высвобождением могут быть приготовлены посредством гранулятов с различными покрытиями. Активный ингредиент (связывающий агент в соответствии с настоящим изобретением) смешивается с подходящим эксципиентом (например, лактозой, крахмалом) и превращается в гомогенный гранулят, который затем покрывается подходящим материалом (таким как лак, шеллак, зеин, полиакриловые смолы, воски, жиры, такие как масло какао, пчелиный воск, стеариновая кислота и т.д.). Затем гранулы могут быть сформированы в виде подходящей фармацевтической единичной дозы, такой как капсулы, таблетки, многослойные таблетки. Альтернативно активный агент наносится на инертную гранулированную основу (сахар, крахмал, и т.д.) и превращается в пилюлю или пилюлю, покрытую сахаром. Многослойные таблетки, в которых первый слой будет обеспечивать «выброс» лекарства, а второй или дополнительные слои будут обеспечивать медленное непрерывное высвобождение лекарства, могут быть удобным воплощением. Дифференциально дезинтегрированные гранулы также являются подходящим воплощением настоящего изобретения, где лекарство включено в липофильный эксципиент (масло какао, гидрированные масла, стеарат глицерина, пчелиный воск, воск карнаубы, насыщенные жирные кислоты и т.д.), и затем трансформированы в гранулы, которые могут быть необязательно покрыты различными материалами в соответствии с желаемым временем и местом высвобождения.
Полезной альтернативой могут быть также «эродируемые» слои.
Активный агент может быть также включен в подходящий полимерный матрикс, который будет постепенно и непрерывно высвобождать его. Например, могут быть выбраны подходящие ионообменные смолы в зависимости от рН желаемого места высвобождения (полость рта, желудок, кишечник).
Один из лучших способов осуществления изобретения представлен жевательной резинкой, поскольку он позволяет контролировать присутствие связывающего фосфор агента во рту в соответствии с волей пациента.
Как и в случае конфет, приготовление жевательной резинки находится в пределах обычной деятельности специалиста. Лишь для примера сообщим, что US 3818807 и ссылки, цитированные в нем, учат приготовлению жевательной резинки с композицией, контролирующей высвобождение придающего вкус агента; смотри US 4386106, 4515769 и ссылки, цитированные в нем. ЕР 0427505 и ссылки, цитированные в нем, предоставляют интересное воплощение настоящего изобретения, поскольку для пациентов может быть привлекательна низкокалорийная жевательная резинка. IE 980990 и ссылки, цитированные в нем, обеспечивают полезную информацию об изготовлении жевательной резинки, содержащей лекарственное средство, с немедленным высвобождением или поддерживаемым высвобождением, или и тем, и другим. Смотри также WO 02/074099 и релевантные цитированные ссылки.
Одна возможная рецептура композиции с медленным высвобождением в форме жевательной резинки в соответствии с настоящим изобретением включает сорбит, манит 5%, ксилол, сироп мальтита, аспартам, ацесульфам и жевательную основу, глицерин, Е320, полиспирты, Е903.
Другая возможная рецептура композиции с медленным высвобождением в соответствии с настоящим изобретением включает сорбит, маннит, 36% ксилит, сироп мальтита, бикарбонат натрия, аспартам, ацесульфам, и жевательную основу, глицерин, Е320, полиспирты, Е903.
В другом наилучшем воплощении настоящего изобретения способ лечения высокого уровня фосфора в сыворотке крови или способ регулирования фосфора в сыворотке крови у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение композиции в соответствии с настоящим изобретением. Названная композиция может быть непосредственно проглочена или разжевана и проглочена после принятия композиции в соответствии с настоящим изобретением в форме жевательной резинки и удержания ее во рту до полного истощения связывающей способности активного ингредиента. Жевательная резинка может включать детектирующие фосфор средства, сигнализирующие об истощении связывающей способности, или единичная доза жевательной резинки может быть оснащена отдельным детектирующим средством, для того чтобы периодически проверять содержание фосфора в слюне.
Все приведенные выше рецептуры могут быть адаптированы в общих рамках настоящего изобретения, что, таким образом, означает, что они могут применяться с непатентованным агентом, связывающим фосфор, подходящим для применения у человека.
Для тех связывающих агентов, чье применение может подразумевать побочные эффекты, должны быть приняты некоторые меры, для того чтобы устранить или минимизировать побочные эффекты.
Например, если связывающим агентом является гидроксид алюминия или другое производное алюминия, или карбонат лантана или другое производное лантана, к примеру, в форме таблеток, размер частиц, включающих алюминий, будет более 3 мкм, для того чтобы устранить всасывание в кишечнике.
Одна примерная таблетка будет включать:
| медленно высвобождающий гидроксид магния | 250 мг, |
| медленно высвобождающий гидроксид алюминия | 250 мг, |
порошок сахарозы, крахмал, сорбит, маннит, придающие вкус агенты, сахаринат натрия, стеарат магния.
По желанию могут быть добавлены или применены в комбинации с композицией настоящего изобретения противорвотные или эукинетические агенты.
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение.
Пример 1
Определение фосфора в слюне
а) Пациенты с уремией, находящиеся на диализе
В группу для исследования были включены 68 пациентов с уремией (47 мужчин и 21 женщина, возраст 61,64±9,4), претерпевающие периодический бикарбонатный диализ (HD) (три раза в неделю с применением полисульфонового диализатора) и 30 здоровых контрольных субъектов того же возраста.
Пациенты с уремией находились на диализе, по меньшей мере, один год, средний период 8,9±7,3 года. Все пациенты были в хорошем клиническом состоянии.
В начале гемодиализной сессии, проводимой в середине недели, у голодных пациентов и контрольных субъектов брали кровь для определения уровня фосфора (Р), кальция (Са) и паратиреоидного гормона (РТН). В то же время было получено 2 мл слюны для определения концентрации кальция и фосфора.
Кальций и фосфор определяли спектрофотометрически с применением гибкого картриджа для реагентов фирмы Dade Behring Inc., Newark, США) после центрифугирования образцов, в то время как уровень РТН был определен с использованием Immulite 2000 intact РТН, твердофазный, двухцентровый хемилюминесцентный иммуноферментный анализ (Diagnostic Product Corporation, Los Angeles, США).
Статистический анализ был проведен следующим образом: через значения уровней Са и Р в слюне, а также соответствующих уровней этих элементов в сыворотке у пациентов с HD была проведена наклонная линия, до анализа была выполнена логарифмическая трансформация и результаты были представлены как среднегеометрическое с 95% доверительными интервалами (CI). Для HD пациентов был проведен регрессионный анализ для идентификации значимых соотношений между уровнями Р в слюне и другими параметрами. Для верификации связи, полученной независимым регрессионным анализом при контроле других переменных, был выполнен множественный регрессионный анализ. Для сравнения log значений трансформированных уровней Р в слюне между контрольной группой и HD пациентами был применен непарный t тест Стьюдента. Различия можно было интерпретировать как соотношение средних геометрических с 95% CI. Верхний предел интервалов для средних значений уровней Р в слюне был рассчитан для контрольной группы, и было установлено соотношение для этого значения между контрольной группой и HD пациентами.
HD пациенты показали:
- Са в сыворотке 8,73 мг/дл (среднее геометрическое) - 95% CI от 8,49 до 8,98,
- Са в слюне 7,21 мг/дл (среднее геометрическое) - 95% CI от 6,58 до 7,91;
- Р в сыворотке 5,73±1,31 мг/дл (среднее) - 95% CI от 5,41 до 6,04;
- Р в слюне 30,27 мг/дл (среднее геометрическое) - 95% CI от 26,50 до 34,58.
РТН 5,73±143, 63 пг/мл (среднее) - 95% CI от 110,57 до 167, 69.
Р в слюне 30,27 мг/дл (среднее геометрическое) - 95% CI от 26,50 до 34,58.
Контрольная группа показала:
Р в слюне 12,66±5,25 мг/дл (среднее) - 95% CI от 10,58 до 14,73.
Рассматривая а качестве предела отсечения верхний предел доверительного интервала для среднего значения Р в слюне в контроле (14, 73 мг/дл), 62 из 68 субъектов имели значение большее, чем предел отсечения.
Уровень Р в слюне значимо коррелирован с уровнем Р в сыворотке у HD пациентов (r=0,53, Р<0,0001).
Принимая во внимание, что количество ежедневно секретируемой слюны находится в интервале между 1000 и 1800 мл, было рассчитано, что слюнные железы у HD субъектов способны секретировать общее количество фосфата от 302,7 до 544,86 мл.
б) Пациенты с хронической почечной недостаточностью, находящиеся на консервативном лечении
В отделе диализа госпиталя Паппардо, Мессина были случайным образом отобрано 110 пациентов (59 мужчин и 51 женщина в возрасте 65 лет; 17-90), находящиеся на консервативном лечении. Были предприняты меры для исключения пациентов, принимающих лекарства, которые влияют на определение фосфора. Протокол исследования включал анализ сывороточного креатинина и фосфора, а также определение фосфора в слюне. После ночного голодания в 8.00 были отобраны образцы крови (4 мл) и слюны (2 мл). Скорость клубочковой фильтрации (GRF) была рассчитана в соответствии с уравнением MDRD [GRF (мл/мин/1,73 м2)=186×(креатинин плазмы)-1,154×(вoзpacт)-0,203×(0,742 в случае женщин).
Когда через значения уровней фосфора (Р) в сыворотке, возраст (годы), GRF, a также уровни креатинина в сыворотке были проведены наклонные прямые, была проведена логарифмическая трансформация данных до того, как проводили дополнительный параметрический анализ. Результаты представлены как среднее и интервал. Для оценки возможной значимой ассоциации между уровнями Р в слюне и демографическими (возраст) и клиническими характеристиками был проведен мультипликативный регрессионный анализ. Для верификации связей, установленных с помощью унивариантного анализа, при контролировании других переменных производных, был проведен обратный постадийный множественный регрессионный анализ. Результаты экономичной модели показаны. Различия между полами были тестированы с применением непарного t-теста Стьюдента.
| Таблица 1 | |
| Клинические данные 110 субъектов | |
| Параметр | Значение |
| Креатинин | 1,80 (0,50-7,60) |
| Фосфор в сыворотке | 3,76 (2,30-6,80) |
| Фосфор в слюне | 31,20 (10,30-95,60) |
| GRF (мл/мин/ 1,73 м2) | 35,77 (6,51-127,93) |
| Таблица 2 | ||||
| Обратный постадийный множественный регрессионный анализ для предсказания уровня Р в слюне: заключительная модель | ||||
| Переменная | Коэффициент b | Стандартная ошибка se | t | Р |
| Константа | 2,133 | 0,356 | ||
| Креатинин (loge мг/дл) | 0,733 | 0,505 | 14,51 | <0,0001 |
| Возраст (loge годы) | 0,212 | 0,090 | 2,36 | 0,0204 |
| доведенное R2=72,61% |
Клинические данные представлены в таблице 1. Была обнаружена положительная связь (r=0,85, стандартная ошибка = 0,31, Р<0,0001) между уровнем Р в слюне и креатинином с индексом определения (R2) 71,5%. В меньшей степени то же самое было верным для возраста (г=0,45, стандартная ошибка = 0,32, Р<0,0001). Отрицательная связь была обнаружена для GRF (r=-0,85, стандартная ошибка=0,32, Р<0,0001). Как ожидалось, имеется положительная связь между креатинином и возрастом (r=0,39, стандартная ошибка = 0,32, R2 = 15,4%, Р<0,0001), а также уровнем Р в сыворотке (r=0,50, стандартная ошибка = 0,17, R2=24,9%, Р<0,0001). Не было обнаружено связи между возрастом и уровнем Р в сыворотке. Доминирование для мужского пола было выявлено для уровня Р в слюне (Р=0,002), креатинина (Р=0,08) и возраста (Р=0,002). Обратный постадийный множественный регрессионный анализ отобрал только креатинин и возраст как независимые предсказатели уровня Р в слюне (таблица 2).
Пример 2
Рецептура с хитозаном
С использованием 500 МГц 31Р-ЯМР высокого разрешения (HR-ЯМР) с получением спектра в одном измерении при 300°К было определено связывание фосфата хитозаном со средней и низкой вязкостью.
Анализ был выполнен в соответствии с двумя различными протоколами:
а) исследование взаимодействия хитозана с низкой и средней вязкостью (Fluka кат. номер 50494 и кат. номер 28191) и раствором с различными концентрациями PBS (фосфатно-солевой буфер - Sigma), сравнение различий в количестве фосфата между чистым PBS и PBS, содержащим хитозан, в тех же экспериментальных условиях.
б) исследование взаимодействия PBS с раствором хитозана средней вязкости при различных концентрациях в соответствии с литературой (Yong Zhang and M. Zhang, J. Biomed. Mater. Res., 2002, Dec. 5, 5, 62(3):378-86).
Протокол а)
0,2, 1,0 и 1,5 г хитозана с низкой и средней вязкостью добавляли к 10 мл PBS с получением 2, 10 и 15% (вес/объем) растворов хитозана.
В заключении раствор был разделен путем центрифугирования остаточного образца.
0,5 мл раствора было использовано для ЯМР-анализа, к которому добавляли 0,1 мл D2O.
Результаты показаны в таблице 3.
| Таблица 3 | |||||
| Концентрация г/мл | RBS | Средняя | Низкая | ||
| (%) | PBS | хитозан | PBS | хитозан | |
| 2 | 1 | 0,87 | 0,13 | 0,99 | 0,10 |
| 10 | 1 | 0,80 | 0,20 | 0,85 | 0,10 |
| 15 | 1 | 0,75 | 0,25 | 0,80 | 0,20 |
Протокол б)
1,0 и 2,0 г соответственно хитозана со средней вязкостью растворяли в 10 мл 0,2 М уксусной кислоты с получение 10 и 20% (вес/объем) растворов хитозана. Затем полученные растворы перемешивали при 50°С в течение 2 часов для получения гомогенного раствора полимера. Раствор фильтровали для удаления пузырьков воздуха. К фильтрованным растворам добавляли 0,0931 г PBS и замораживали при -20°С для отделения осадка. Жидкую фазу использовали для ЯМР-анализа.
0,5 мл анализируемого и контрольного (PBS) растворов использовали для ЯМР-анализа, добавляли 0,1 мл D2O.
Результаты показаны в таблице 4.
| Таблица 4 | |||
| Концентрация г/мл | RBS | Средняя | |
| (%) | жидкая фаза | смесь | |
| 10 | 1 | 0,70 | 0,30 |
| 20 | 1 | 0,80 | 0,40 |
Похожие результаты были получены с коллагеном и биосовметимыми поликатионными полимерами.
1. Фармацевтическая оральная композиция с медленным непрерывным высвобождением, включающая агент, связывающий фосфор и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент, которая удерживается во рту до истощения названного связывающего агента.
2. Композиция по п.1, которая включена, по меньшей мере, в одну терапевтическую единицу, причем в названной терапевтической единице названная композиция представляет собой, по меньшей мере, одну единичную дозу названного связывающего агента и дополнительно объединена, по меньшей мере, с дополнительной дозой названного связывающего агента для немедленного проглатывания.
3. Композиция по п.1 или 2, где названный связывающий фосфор агент выбран из группы, состоящей из связывающего фосфат полимера, фармацевтически приемлемой соли лантана, фармацевтически приемлемой соли магния, фармацевтически приемлемой соли кальция, фармацевтически приемлемой анионообменной смолы, фармацевтически приемлемого связывающего фосфор полисахарида.
4. Композиция по п.3, где названный связывающий фосфор агент выбран из группы, состоящей из полиаллиламин гидрохлорида, полиаллиламин карбоната, карбоната лантана, гидроксида алюминия, ацетата магния, карбоната магния, карбоната кальция, ацетата кальция, цитрата кальция, альгината кальция, стирол-дивинилбензольных анионообменных смол и хитозана.
5. Композиция по п.3, где названный связывающий фосфор агент представляет собой хитозан.
6. Композиция по п.1, где названный связывающий фосфор агент является агентом, связывающим фосфат.
7. Композиция по любому из пп.1-6, где названная композиция выбрана из группы, состоящей из пилюль, лепешек, таблеток, капсул, порошковых композиций, растворов, суспензий, эмульсий, кондитерских изделий.
8. Композиция по любому из пп.1-6, где названная композиция выбрана из группы, состоящей из жевательных таблеток, саше, сиропов, полосканий для рта, жевательной резинки, тягучих конфет, таблетки для рассасывания и конфеты для рассасывания.
9. Композиция по любому из пп.1-8, где названная композиция обеспечивается детектирующим средством, сигнализирующим об истощении абсорбционной способности единичной дозы композиции.
10. Композиция по п.9, где названное детектирующее средство включено в композицию.
11. Способ лечения гиперфосфатемии посредством введения в периоды между приемами пищи субъекту, нуждающемуся в этом, оральной композиции с медленным непрерывным высвобождением, включающей агент, связывающий фосфор и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент, удерживаемой во рту до истощения указанного связывающего агента.
12. Способ по п.11, где названную композицию удерживают во рту пока не произойдет частичное истощение названного связывающего агента, а затем медикамент проглатывают.
13. Способ по п.11, где названная композиция включает, по меньшей мере, одну терапевтическую единицу, где названная терапевтическая единица состоит, по меньшей мере, из одной первой единичной дозы связывающего агента, которая немедленно проглатывается, и, по меньшей мере, второй единичной дозы, которая удерживается во рту до истощения связывающего агента.
14. Способ по любому из пп.11-13, в котором названный агент, связывающий фосфор, выбирают из группы, состоящей из связывающего фосфат полимера, фармацевтически приемлемой соли лантана, фармацевтически приемлемой соли магния, фармацевтически приемлемой соли кальция, фармацевтически приемлемой анионообменной смолы, фармацевтически приемлемого связывающего фосфор полисахарида.
15. Способ по любому из пп.11-13, в котором названный агент, связывающий фосфор, выбирают из группы, состоящей из полиаллиламин гидрохлорида, полиаллиламин карбоната, карбоната лантана, гидроксида алюминия, ацетата магния, карбоната кальция, ацетата кальция, цитрата кальция, альгината кальция и стирол-дивинилбензольных анионообменных смол.
16. Способ по п.14, в котором названный связывающий фосфор агент представляет собой хитозан.
17. Способ по п.11, где названное лечение предназначено для гиперфосфатемии при заболевании, выбранном из группы, состоящей из заболевания почек, почечной недостаточности, гипопаратиреоидизма, остеопороза и атеросклероза.
18. Способ по п.17, где названное лечение предназначено для гиперфосфатемии у пациентов с уремией, находящихся на диализе.
19. Способ по п.17, где названное лечение предназначено для гиперфосфатемии у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на консервативном лечении.
