Способ получения полимерного водорастворимого производного бетулоновой кислоты

Авторы патента:

Когай Тамара Ивановна (RU)

Кузнецов Борис Николаевич (RU)

C08F226/10 - N-винилпирролидон

C07J53 - Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован конденсированием с карбоциклическими кольцами или получением дополнительного кольца за счет образования непосредственной связи между двумя атомами углерода кольца

A61K31/56 - соединения, содержащие циклопента(а)гидрофенантреновые кольцевые системы; их производные, например стероиды

Владельцы патента RU 2393174:

Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский федеральный университет" (ФГОУ ВПО "Сибирский федеральный университет") (RU)
Учреждение Российской академии наук Институт химии и химической технологии Сибирского отделения РАН (ИХХТ СО РАН) (RU)

Способ относится к способам получения биологически активных веществ, а именно к способу получения полимерной водорастворимой формы бетулоновой кислоты. Способ получения заключается в взаимодействии хлорангидрида бетулоновой кислоты с поливиниловым спиртом в водно-ацетоновом растворе в присутствии гидроксида калия или гидроксида натрия. Соотношение хлорангидрид бетулоновой кислоты - звено поливинилового спирта = 2-10. Концентрация поливинилового спирта 1-3 мас.%, концентрация гидроксида калия или натрия 0,5-2,0 мас.%. Способ в соответствии с изобретением позволяет упростить способ получения полимерного производного бетулоновой кислоты. Также способ дает возможность введения в полимер определенного количества остатков бетулоновой кислоты.

Изобретение относится к способу получения полимерной водорастворимой формы биологически активного соединения - бетулоновой кислоты, которое может найти применение в пищевой, фармацевтической промышленности и в сельском хозяйстве.

Известно, что бетулоновая кислота и ее производные обладают широким спектром биологической активности, в частности, ряд производных бетулоновой кислоты обладает высокой анти-ВИЧ активностью [Толстиков А.Г. и др. Химия в интересах устойчивого развития, 2005, №13, С.22-26].

Основным недостатком бетулоновой кислоты и ее производных в плане использования их как лекарственных препаратов является практическая нерастворимость в воде, что затрудняет введение в организм.

Важным фактором, во многом определяющим эффективность нерастворимых в воде лекарственных веществ, является возможность получения их водорастворимых форм. Для решения этой проблемы могут быть применены несколько подходов: использование смесей растворителей (чаще всего диметилсульфоксида или спирта) с водой; получение водорастворимых производных, в том числе и солей; получение соединений включения с циклодекстринами и их производными; образование комплексов с амфифильными полимерами и включение исследуемых веществ в состав наночастиц - липосом и жировых эмульсий [Биоорганическая химия, 1998. Т.24, №10, С.787-793].

Известны также полимерные системы, содержащие биологически активные вещества, связанные с полимерной цепью гидролитически лабильной ковалентной связью, постепенно разрушающейся в условиях функционирования системы. Они находят применение в медицине для создания водорастворимых форм, транспортируемых в пораженный орган, что способствует уменьшению вводимой дозы препарата, увеличению времени его циркуляции в организме и снижению возможности проявления им общего побочного действия. Препараты на основе этих полимеров предназначены для введения в кровеносное русло инъекционным путем [Штильман М.И. Полимеры медико-биологического назначения. М.: Академкнига, 2006. С.36].

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ получения полимерных водорастворимых форм тритерпеноидов, включающий взаимодействие тройного сополимера III, где k=65-95 мол.%; 1=0,1-34 мол. %; х=1,0-34,9 мол.%: R₁,-Н, СН₃; R₂-Н, СН₃; R₃-СН₃, C₂H₅; R₄-С₆Н₁₃-С₁₆Н₃₃; Hal=J, Br, Cl; ММ (7100)10³D, с тритерпеноидом, в том числе с бетулоновой кислотой, с получением целевого продукта II

где А - остаток тритерпеноида, в том числе бетулоновой кислоты, в органическом растворителе при концентрации тройного сополимера 1-30 мас.%, концентрации бетулоновой кислоты 0,05-3,4 мас.%; молярном соотношении звена, содержащего четвертичный азот, к бетулоновой кислоте от 1 до 10 [RU 2253657, опубл. 10.06.2005].

Недостатком данного способа является необходимость предварительного получения сложного по составу полимера-носителя, синтезируемого сополимеризацией трех исходных мономеров. Кроме того, к недостаткам данного способа следует отнести невозможность введения определенного, воспроизводимого количества бетулоновой кислоты в виде бетулонат аниона, так как при получении полимера-носителя, сополимеризацией трех разных мономеров, невозможно ввести в полимер определенное, воспроизводимое число четвертичных алкиламмониевых групп - m, что следует из формулы III, где m изменяется в очень широком интервале (0,1-33,9 мол.%).

Задачей изобретения является разработка простого способа получения водорастворимой формы бетулоновой кислоты, где в качестве полимера-носителя используют выпускаемый промышленностью поливиниловый спирт (ГОСТ 10779-78).

Известно, что водорастворимый полимер - поливиниловый спирт - является материалом медицинского назначения, находящим применение в качестве носителя лекарственных препаратов и компонентов кровезаменителей [RU 2328313, опубл. 10.07.2008].

Поставленная задача решается предлагаемым способом, заключающимся во взаимодействии хлорангидрида бетулоновой кислоты с поливиниловым спиртом в водно-ацетоновом растворе в присутствии гидроксида калия или гидроксида натрия при соотношении хлорангидрид бетулоновой кислоты - звено поливинилового спирта 2-10; при этом концентрация поливинилового спирта 1-3 мас.%.; концентрация гидроксида калия или натрия 0,5-2,0 мас.%.

Предлагаемый способ позволяет получить полимерное производное бетулоновой кислоты общей формулы (I)

где в качестве полимера-носителя используют поливиниловый спирт, при этом Ac - ацильный остаток бетулоновой кислоты

k=24,5-35,2 моль %, средневязкостная молекулярная масса (М)=(15,5-77,5)10³.

Способ осуществляют следующим образом.

В водный раствор поливинилового спирта (ГОСТ 10779-78) с концентрацией 1-3 мас.%, в присутствии гидроксида калия или натрия (0,5-2,0 мас%), охлажденный до 0°С, при перемешивании вводят раствор хлорангидрида бетулоновой кислоты в ацетоне при соотношении хлорангидрид бетулоновой кислоты - звено поливинилового спирта 2-10. Целевой продукт выделяют из реакционной смеси фильтрованием. Дальнейшую очистку ацилированного поливинилового спирта проводят переосаждением его из водного раствора в этанол. Выход целевого продукта 79,4-83,5%. Образцы анализируют методом ИК-спектроскопии на наличие сложноэфирной связи. ИК-спектр соединения (I), ν, см^-1: 3392,5; 3070; 2944,8; 2869,5; 1750; 1705,7; 1643; 1456,9; 1378,7; 1244,8; 1137,3; 1022,4; 985,4; 941; 916,6; 871,2; 852,5; 764,9; 611,7.

Изобретение подтверждается конкретными примерами:

Пример 1. В круглодонную двугорлую колбу вместимостью 50 мл, снабженную мешалкой, вводят 0,18 г (4 ммоль) поливинилового спирта в 5,6 мл воды и 0,11 г (2,8 ммоль) NaOH в 5 мл Н₂О. Раствор охлаждают до 0°С. Затем к данному раствору при перемешивании добавляют раствор 0,21 г (0,4 ммоль) хлорангидрида бетулоновой кислоты в 10 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают в течение часа. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат при комнатной температуре. Очистку ацилированного поливинилового спирта проводят переосаждением его из водного раствора в этанол. Выход целевого продукта 83,5%.

Пример 2. Опыт проводят аналогично опыту, описанному в примере 1, но используют раствор 0,27 г (6,0 ммоль) поливиниловый спирта в 12,5 мл воды, вводят раствор 0,38 г (9 ммоль) NaOH в 13 мл воды и вводят 1,57 г (3,0 ммоль) хлорангидрида бетулоновой кислоты в 30 мл ацетона. Выход целевого продукта 79,4%.

Таким образом, разработан простой одностадийный способ получения водорастворимой формы бетулоновой кислоты, где в качестве полимера-носителя используют выпускаемый промышленностью поливиниловый спирт. Преимуществом предлагаемого способа является также возможность введения в полимер определенного количества остатков бетулоновой кислоты, связанного с ним ковалентной гидролитически лабильной связью.

Способ получения полимерного водорастворимого производного бетулоновой кислоты, заключающийся во взаимодействии хлорангидрида бетулоновой кислоты с поливиниловым спиртом в водно-ацетоновом растворе в присутствии гидроксида калия или гидроксида натрия, при соотношении хлорангидрид бетулоновой кислоты - звено поливинилового спирта 2-10, при этом концентрация поливинилового спирта 1-3 мас.%, концентрация гидроксида калия или натрия 0,5-2,0 мас.%.

Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений, в частности к способу получения поливинилпирролидона. .

Способ изготовления тонированных мягких контактных линз // 2369888

Изобретение относится к технологии получения мягких контактных линз (МКЛ) путем введения тонирующего красителя в процесс сополимеризации мономеров. .

Способ получения биосовместимых сополимеров n-винилпирролидона с алкилакрилатами // 2345096

Изобретение относится к способам получения биосовместимых полимеров медицинского назначения. .

Водорастворимые полимерные комплексы антибиотиков-аминогликозидов // 2335510

Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений, точнее к водорастворимым полимерным комплексам антибиотиков-аминогликозидов общей формулы: где AG - антибиотик-аминогликозид (основание); m1=100-m2 мол.%; m2=17,0-19,0 мол.%;с ММ 20000-29000 Да; содержание AG 13,0-17,2 мас.%;AG - аминогликозид из ряда, включающего гентамицин, канамицин, неомицин (их структурные формулы изображены на фиг.1-3 соответственно),Изобретение относится также к низкомолекулярным сополимерам акриламида и (мет)акриловой кислоты формулы: где R=Н, СН3,m 1=100-m2 мол.%; m 2=15,0-20,4 мол.%;с MM 10000-39000 Да.

Способ получения сополимера n-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина, сополимер, полученный этим способом, гель для трансдермального введения никотина // 2320674

Изобретение относится к получению медицинских полимеров, используемых для изготовления никотинсодержащих препаратов для отвыкания от курения, обладающих пролонгированным стимулирующим действием, а также к самим никотинсодержащим препаратам.

Водорастворимые комплексы фуллерена с гомо- и сополимерами n-винилкапролактама и способ получения этих комплексов // 2264415

Изобретение относится к химии полимеров, точнее к комплексам гомо- и сополимеров N-винилкапролактама с фуллереном С60 , а также к способу получения этих комплексов. .

Синтетический антиген на основе сополимеров n-винилпирролидона, кротоновой кислоты и n-кротоноиламинофенола, содержащий ковалентно присоединенный 2-нафтиламин в качестве гаптена // 2262515

Изобретение относится к области иммунохимии высокомолекулярных соединений, обладающих антигенными характеристиками, и может быть использовано преимущественно для выявления групп профессионального онкологического риска у рабочих, экспонированных к 2-нафтиламину.

Полимерные водорастворимые производные тритерпеноидов и способ их получения // 2253657

Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений, более точно к полимерным водорастворимым производным тритерпеноидов общей формулы I [фиг.I], где в качестве полимера-носителя берут водорастворимые сополимеры N-винилпирролидона с алкиловыми эфирами ,-(метил)акриловых кислот и их четвертичными аммониевыми солями общей формулы II [фиг.II], при этом А - остаток тритерпеноида из ряда, содержащего бетулиновую {1}, бетулоновую {2}, глицирретовую {3}, глицирризиновую {4}, урсоловую {5}, урсоновую {6} [фиг.III], олеаноловую {7}, олеаноновую {8}, меристотроповую {9}, дикетомеристотроповую {10}, мацедониковую {11}, дикетомацедониковую {12}, эхиноцистовую {13} кислоты [фиг.III] или другой карбоксилсодержащий тритерпеноид или смесь карбоксилсодержащих тритерпеноидов; при этом - R 1-Н, СН3; R2-Н, СН3; R 3-СН3, С2Н5; R 4 - алкил из ряда С6Н13-С16 Н33; Hal-J, Br или Сl; k=65-95 мол.%; l=0,1-34 мол.%, m=0,1-33,9 мол.%, n=0,5-5,4 мол.%; молекулярная масса (ММ)=(7-100).10 3D.

Водорастворимые хемодеградируемые сополимеры n-винил-2- пирролидона с аллиламином, содержащие азометиновые связи, с биологической активностью, водорастворимые хемодеградируемые сополимеры n-винил-2-пирролидона с аллиламином, содержащие азометиновые связи, в качестве полимеров-носителей и способ получения водорастворимых хемодеградируемых сополимеров n-винил-2-пирролидона с аллиламином, содержащих азометиновые связи // 2218357

Способ получения сополимеров n-винилпирролидона с солями кротоновой кислоты // 2188831

Изобретение относится к химии и технологии полимеров и позволяет по упрощенной технологии, исключающей использование органических легколетучих, токсичных и пожароопасных растворителей, получать водные растворы сополимеров N-винилпирролидона (ВП) с кротоновой кислотой (КК) общей формулой звеньев: где m = 5-35 мол.%, ММ 15,2-70,6 тыс.

Противоопухолевое средство тритерпеновой природы // 2393165

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к метиловому эфиру 2-циано-3-оксо-18,19-дегидроглициррет-1-еновой кислоты формулы (I): которое может быть использовано в медицине в качестве лекарственного средства, обладающего противоопухолевым действием.

Фармацевтические соли 3-о-(3', 3'-диметилсукцинил)бетулиновой кислоты // 2387665

Способ получения глицирретиновой кислоты // 2385734

Изобретение относится к фармацевтике. .

Корректор паранеопластических повреждений и токсических эффектов цитостатической полихимиотерапии // 2385324

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к 3-оксо-28-(N-метилпиперазин)-карбонил-луп-20(29)-ену формулы (I), которое может быть использовано в медицине в качестве корректора паранеопластических повреждений и токсических эффектов цитостатической полихимиотерапии.

Способ получения биологически активных веществ из бересты // 2381031

Изобретение относится к деревообрабатывающей и лесохимической промышленности. .

Способ получения аллобетулина // 2379314

Изобретение относится к улучшенному способу получения аллобетулина, обладающего выраженной противовирусной активностью и представляющего большой интерес для химико-фармацевтической промышленности.

Соли ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты и ингибитор репродукции вируса иммунодефицита человека на их основе // 2376312

Изобретение относится к биологически активным веществам, производным глицирризиновой кислоты, а именно солям ди- и/или триникотинатов глицирризиновой кислоты, являющимся ингибиторами репродукции вируса иммунодефицита человека, включая соли ди- и/или триникотинатов глицирризиновой кислоты.

Способ получения аллобетулина // 2374261

Изобретение относится к улучшенному способу получения аллобетулина (19 ,28-эпоксиолеанан-3-ола) - пентациклического тритерпеноида олеананового ряда, обладающего выраженной противовирусной активностью и представляющего большой интерес для химико-фармацевтической промышленности.

Способ получения проантоцианидинов из луба коры березы // 2367460

Изобретение относится к получению лекарственных, ветеринарных, косметических препаратов, а также к пищевой промышленности и сельскому хозяйству. .

Способ получения биологически активных веществ из коры березы // 2363486

Способ лечения и профилактики рецидивирования и метастазирования рака // 2392983

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и касается лечения и профилактики рецидивирования и метастазирования опухолей, содержащих рецепторы половых гормонов.