Способ получения трехкомпонентных комплексов о-крезоксиуксусной и п-хлор-о-крезоксиуксусной кислот с триэтаноламином и биогенными металлами

Изобретение относится к способу получения трехкомпонентных комплексных соединений о-крезокси- и п-хлор-о-крезоксиуксусных кислот, триэтаноламина и металлов, соответствующих общей формуле n[R(o-CH3)-C6H3-OCH2COO-·N+H(CH2CH2OH)3]·MXm, где R=Н, п-Cl; М=Mg, Ca, Mn, Co, Ni, Cu, Zn, Rh, Ag; X=Cl, NO3, СН3СОО; n=1, 2; m=1-3. Способ заключается во взаимодействии триэтаноламмониевых солей o-крезоксиуксусной и п-хлор-o-крезоксиуксусной кислоты с соответствующей солью металла в спиртовой или водной среде предпочтительно при комнатной температуре в течение 1-48 часов. Выделение трехкомпонентных комплексных соединений осуществляют отгонкой растворителя с последующим промыванием образовавшегося порошка эфиром и высушиванием в вакууме. Указанные комплексные соединения могут найти применение в качестве основы для создания лекарственных препаратов. 1 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям из класса производных арилоксиуксусных кислот и способу их получения и может быть использовано в медицине и биологии в качестве основы для создания лекарственных препаратов. Трис-(2-гидроксиэтил)аммониевые соли о-крезокси- (КУК) и п-хлор-о-крезоксиуксусных кислот (ХКУК) общей формулы:

о-CH3RC6H3OCH2COO-·N+H(CH2CH2OH)3,

где R=H (медицинский препарат «трекрезан»), R=п-Cl («хлоркрезацин»), обладают адаптогенными, гемо- и иммуномодулирующими свойствами, проявляют антиоксидантную, мембранстабилизирующую и противоопухолевую активность, защищают организм при кардиогенном шоке, токсическом стрессе, отравлении алкоголем, тяжелыми металлами, воздействии облучения [1-5].

Биогенные металлы играют важную роль в процессах жизнедеятельности живых организмов: входят в состав ферментов, витаминов, обеспечивают потребности организма в необходимых микроэлементах, являются составной частью лекарственных препаратов [6].

Известны [7, 8] бикомпонентные комплексы солей таких металлов с одной или двумя молекулами триэтаноламина (ТЭА), которые образуются за счет координации атомов кислорода гидроксильных групп и атомов азота с металлом типа [N(CH2CH2OH)3]n·MXm, где М=Li, Na, Ba, Cd, Pb, Fe, Ni и др. X=Cl, ClO4, Br, NO3, СН3СОО. n=1, 2. m=2, 3.

Трехкомпонентные комплексы о-крезокси- и п-хлор-о-крезоксиуксусных кислот, ТЭА и металлов не известны.

Целью настоящего изобретения является создание неизвестных ранее трехкомпонентных комплексных соединений на основе «трекрезана» и «хлоркрезацина» и вышеуказанных металлов.

Сущность изобретения заключается в разработке методов получения неизвестного ранее типа трехкомпонентных комплексных соединений, состоящих из о-крезокси- и п-хлор-о-крезоксиуксусных кислот, триэтаноламина (ТЭА) и металлов общей формулы:

n[Р(о-СН3)-С6Н3-ОСН2СОО-·N+H(CH2CH2OH3]·MXm,

R=Н, п-Cl; М=Mg, Са, Mn, Со, Ni, Cu, Zn, Rh, Ag; X=Cl, NO3, СН3СОО;

n=1, 2; m=1-3, основанном на реакции триэтаноламмониевых солей о-крезоксиуксусной или п-хлор-о-крезоксиукснусной кислот (трекрезана, KP и хлоркрезацина, XKP) вышеуказанных металлов по схеме (1):

(I-XI)
I. R=H, M=Zn, X=Cl, m=2, n=1.
II. R=H, M=Zn, X=СН3СОО, m=2, n=1.
III. R=H, M=Mn, X=Cl, m=2, n=2.
IV. R=H, M=Ni, X=Cl, m=2, n=1.
V. R=H, M-Co, X=Cl, m=2, n=1.
VI. R=H, M=Ni, X=Cl, m=2, n=2.
VII. R=p-Cl, M=Rh, X=Cl, m=3, n=1.
VIII. R=H, M=Ca, X-Cl, m=2, n=1.
IX. R=H, M=Mg, X=Cl, m=2, n=1.
X. R=H, M-Ag, Х=NO3, m=1, n=2.
XI. R=H, M-Cu, X=Cl, m=2, n=1.

По данным рентгеновской дифракции [9] соли триэтаноламмония (имеют трициклическую атрановую структуру (А), замкнутую тремя внутримолекулярными трифуркационными водородными связями OH1 и связью N→H, направленной вовнутрь протатранового остова. Они названы нами протатранами (ПА), структура которых отражается формулой:

, где X=OOCH2OR.

Способом синтеза ПА являлась реакция ТЭА - N(CH2CH2OH)3 с соответствующей кислотой. Этим путем нами впервые синтезированы ПА, являющиеся триэтаноламмониевыми солями карбоновых кислот, отвечающие общей формуле [10]:

RCH2COO-[NH(CH2CH2OH)3]+, где R=H, о-СН36Н4О, о-СН3-п-Cl-С6Н3О, о-СН3-C6H4S, п-Cl-C6H4S, п-Cl-C6H4SO2 и др.

Очевидно, что реакцию ПА с солями металлов нельзя свести к обычной реакции ТЭА с солями металлов, которая ведет к образованию известных O-гидрометаллоатранов за счет координации НО-М и N-М:

где М=металл; Х=Cl, Br, I, NO3, СН3СОО и др.

Гидроксильные группы и атом азота в ПА, за счет которых и идет взаимодействие с атомом металла (в отличие от ТЭА) не свободны, а «связаны» в атрановый остов (структура А). Следовательно, заранее предсказать ход и вообще возможность протекания реакции нельзя.

В результате исследований нами установлено, что реакция протекает именно с образованием трехкомпонентных комплексных соединений, как показано на схеме 1.

Реакции протекают с высокими выходами (59-98%) целевых продуктов в растворе низших спиртов или в воде в течение 1-48 часов при комнатной температуре. Трехкомпонентные комплексные соединения выделяют отгонкой растворителя, промыванием эфиром и высушиванием в вакуум-эксикаторе; они представляют собой порошки различного цвета (в зависимости от используемой соли металла), хорошо растворимые в воде, спиртах, ацетоне, ТГФ.

Таким образом, в результате проведенных исследований достигнута поставленная цель: синтезирован неизвестный ранее тип трехкомпонентных комплексных соединений металлов с трис-(2-гидроксиэтил)аммониевыми солями о-крезокси- и п-хлор-о-крезоксиуксусных кислот и разработан способ их получения. Строение последних доказано методами ЯМР(1Н,13С), ИК-спектроскопии, данными элементного анализа, а также методом потенциометрического титрования. Приведенные ниже примеры иллюстрируют предлагаемый способ получения трехкомпонентных комплексных соединений.

Пример 1. Синтез соединения (I). КР·ZnCl2. К раствору КР (0.66 г, 0.002 моль) в 10 мл метанола прикапывали метанольный раствор (10 мл) ZnCl2·1.5H2O (0.34 г, 0.002 моль). Перемешивали при 25°С 12 час. Растворитель отгоняли в вакууме. Твердый остаток многократно промывали эфиром, сушили в вакуумном эксикаторе над P2O5. Получали бесцветный порошок (выход 98%) с т.пл. 115°С, хорошо растворимый в воде и органических растворителях (ацетон, ТГФ, спирты). ЯМР1Н (D2O): 7.05-6.62 (м,4Н,C6H4O), 4.32 (с,2Н,СН2СОО), 3.76 (с,6Н,3ОСН2), 3.28 (c,6H,3NCH2), 2.07(с,3Н,С6Н4-СН3). ЯMP13C(D2O): 176.99(С=О), 155.81 (C6H4O), 130.78-111.55 (С6Н4), 66.89 (СН2СОО), 55.09 (ОСН2), 54.83 (NCH2), 15.28 (С6Н4-СН3). ИК: 1560(С=O), 3300 (ОН).

Пример 2. Синтез соединения (II). КР·Zn(СН3СОО)2. Получали аналогично (I) из КР и ацетата цинка (соотн. 1:1) при 22°С в этаноле. Выход 89%. Бесцветный порошок с т.пл. 103°С. ЯМР1H (ацетон D6): 7.06-6.76 (м,4Н,-C6H4O), 4.46 (с,2Н,СН2СОО), 3.67 (с,6Н,3ОСН2), 2,78 (с,6Н,3NCH2), 2.20 (с,3Н,-C6H4-CH3), 1.88 (c,6H,2CH3COO). ЯMP13C (ацетон D6): 177.00 (С=O), 156.56 -(С6Н4О), 129.85-110.81, (С6Н4), 78.00 (СН2СОО), 57.12 (ОСН2), 54.87 (NCH2),-28.27 (СН3СОО), 15.22 (С6Н4-СН3). ИК: 1565 (C=O), 1620 (C=O), 3290 (ОН).

Пример 3. Синтез соединения (III). 2KP·MnCl2. Получали как (I) из MnCl2·4H2O и КР (1:2) при 24-25°С в течение 24 часов. Выход 67%. Бесцветный порошок с т.пл. 240°С. ЯМР1H(D2O): 6.83-6.52 (м,8Н,2C6H4O), 3.53 (с,12Н,6OCH2), 3.05 (c,12H,6NCH2) 1.85 (с,6Н,2С6Н4-СН3). ИК: 1584 (C=O), 3300 (ОН). Найдено, %: С48.17; Н6.32; N3.34; С18.88; Mn 7.77. C30H50O12N2Mn. Вычислено, %: С47.60; Н6.60; N3.70; С19.38; Mn7.27.

Пример 4. Синтез соединения (IV). КР·NiCl2. Получали аналогично из КР и NiCl2·6H2O (1:1) в среде изопропилового спирта. Выход 71%. Желтый порошок с т.пл. 242°С (разл.). ЯMP1H(D2O): 9.33-9.03 (м,4Н,C6H4O), 6.06 (с,6Н,3OCH2), 5.58 (c,6H,3NCH2), 4.40 (с,3Н,С6Н4-СН3). ЯMP13C(D2O): 178.91 (С=O), 157.00 (C6H4O), 124.12-114.80 (С6Н4), 72.50 (СН2СОО), 57.09 (ОСН2), 56.84 (NCH2), 17.50 (С6Н4-СН3). ИК: 1590(C=O), 3300(ОН). Найдено, %: С39.98; Н6.00; N3.00; С115.86; Ni 13.51. C15H25O6NCl2Ni. Вычислено, %: С40.10; Н5.62; N3.15; C115.94; Ni13.20.

Пример 5. Синтез соединения (V). КР·CoCl2. Получали аналогично (I) из КР и хлорида кобальта при соотн. 1:1 при комнатной температуре. Выход 72%. Синий порошок с т.пл. 240°С. ИК: 1590(C=O), 3300 (ОН).

Пример 6. Синтез соединения (VI). 2KP·NiCl2. Получали как (I) при 22°С в течение 48 часов. Соотношение реагентов 2:1. Выход 79%. Светло-зеленый порошок с т.пл. 180°С (разл.). ЯМР1Н (D2O): 7.06-6.68 (м,8Н,2C6H4O), 3.79 (с,12Н,6OCH2), 3.31 (c,12H,6NCH2), 2.12 (с,6Н,2С6Н4-СН3). ЯMP13C(D2O): 178.17(C=O), 156.17 (C6H4O), 131.00-111.74 (С6Н4), 69.90 (СН2СОО), 55.31 (OCH2), 55.02 (NCH2), 15.58 (С6Н4-СН3). ИК: 1605(C=O), 3160, 3310 (ОН). Найдено, %: C47.36; Н6.81; N3.83; C19.21; Ni7.69. C30H50O12N2Cl2Ni. Вычислено, %: C47.30; Н6.51; N3.68; C19.33; Ni7.62.

Пример 7. Синтез соединения (VII). ХКР·RhCl3. Получали аналогично (I) из ХКР и RhCl3·4H2O (1:1). Выход 70%. Красный порошок с т.пл. 160-165°С (разл.). ИК: 1590(C=O), 3300 (ОН).

Пример 8. Синтез соединения (VIII). КР·CaCl2. Синтезировали аналогично (I) из безводного хлористого кальция и КР. Соотношение (1:1). Выход 89%. Бесцветный порошок с т.разл. ≈250°С. ЯМР1H(D2O):7.08-6.65 (м,4Н,2C6H4O), 4.34 (с,2Н,СН2СОО), 3.80 (с,6Н,6OCH2), 3.32 (c,6H,6NCH2), 2.10 (с,3Н,2С6Н4-СН3). ЯMP13C(D2O): 177.18(С=O), 156.08 (C6H4O), 131.03-111.61 (С6Н4), 67.13 (СН2СОО), 55.32 (OCH2), 55.03 (NCH2), 15.54 (С6Н4-СН3). ИК: 1585(С=O), 3310 (ОН). Найдено, %: С 42.85; Н 7.01; Cl 15.86; Са 10.06. С15Н25O6NСl2Са. Вычислено, %: С 42.21; Н 5.90; Cl 16.60; Са 10.56.

Пример 9. Соединение (IX). КР·MgCl2. Аналогично получали из MgCl2·6H2O и КР. Выход 69.7%. Бесцветный порошок с т.разл. ≈230°С. ЯМР1Н (D2O): 7.13-6.70 (м,4Н,2C6H4O), 4.39 (с,2Н,СН2СОО), 3.85 (с,6Н,6OCH2), 3.25 (c,6H,6NCH2), 2.15 (с,3Н,2С6Н4-СН3). ЯMP13C(D2O): 177.16 (С=O), 156.08 (C6H4O), 131.04-111.61(С6Н4), 67.09 (СН2СОО), 55.33 (ОСН2), 55.04 (NCH2), 15.54 (С6Н4-СН3). ИК: 1610 (С=O), 3160, 3300(ОН).

Пример 10. Синтез соединения (X). 2КР·AgNO3 Получали аналогично (I) из AgNO3 и КР (1:2) Выход 69.44%. Розовый порошок с т.пл. 80°С. При хранении на свету чернеет. ЯМР1Н (D2O): 7.09-6.68 (м,4Н,2C6H4O), 4.34 (с,2Н,СН2СОО), 3.79 (с,6Н,6OCH2), 3.30 (c,6H,6NCH2), 2.11 (с,3Н,2С6Н4-СН3). ЯМР13С (D2O): 176.65 (C=O), 155.64 (C6H4O), 130.38-111,04 (С6Н4), 66.59 (CH2COO), 54.88 (OCH2), 54.88 (NCH2), 15.04 (С6Н4-СН3). ИК: 1590 (С=O), 3320 (ОН).

Пример 11. Синтез соединения (XI) КР·CuCl2. Синтезировали аналогично (I) за 1 час из КР и CuCl2·2H2O в воде при 20°С. Выход 59.54%. Коричневый порошок, не имеющий определенной температуры плавления. ЯМР1Н (D2O): 7.10-6.60 (м,4Н,2С6Н40), 3.78 (с,6Н,6OCH2), 3.31 (c,6H,6NCH2), 2.12 (с,3Н,2С6Н4-СН3). ЯМР13С (D2O): 177.85 (С=O), 154.74 (C6H4O), 132.10-110.00 (С6Н4), 75.25.59 (СН2СОО), 54.52 (ОСН2), 54.52 (NCH2), 18.30 (С6Н4-СН3). ИК: 1610 (С=O), 3320 (ОН).

Источники информации

1. Регистр лекарственных средств России. М.: Информхим. 1995, 487 с.

2. Софьина З.П., Воронков М.Г., Дьяков В.М. и др. // Хим.-фарм.ж. 1978. Т.4. С.74.

3. Колесникова О.П., Кудаева О.Т., Сухенко Т.Г., Лимонов В.Л., Козлов В.А., Мирскова А.Н., Воронков М.Г. // Докл. АН. 2003. Т.391. С.410.

4. Воронков М.Г., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г. // Докл. АН. 2002. Т.385. С.411.

5. Воронков М.Г., Колесникова О.П., Расулов М.М., Мирскова А.Н. // Хим.-фарм. ж. 2007. Т.5. С.13.

6. Уильямс Д. Металлы жизни. Москва: МИР. 1975. 236 с.

7. Verkade J.G. // Coord. Chem. Rev.1994. V.737. P.233-295.

8. Naiini A.A., Young V., Verkade J.G. // Polyhedron. 1995. V.14 №3. P.393-400.

9. Старова Г.Л., Франк-Каменецкая О.В., Фундаментский В.С. Семенова Н.В., Воронков М.Г. // ДАН. 1981. Т.260. №4. С.888.

10. Гусева С.А. Синтез и свойства органилтиоалканкарбоновых кислот и их производных. Диссертация канд. хим. наук. Иркутск, 1990. 211 с.

1. Способ получения трехкомпонентных комплексных соединений o-крезокси- и п-хлор-o-крезоксиуксусных кислот, триэтаноламина и металлов, соответствующих общей формуле:
n[R(o-СН3)-С6Н3-ОСН2СОО-·N+Н(CH2CH2OH)3]·MXm,
где R=Н, п-Cl; М=Mg, Ca, Mn, Co, Ni, Cu, Zn, Rh, Ag; X=Cl, NO3, СН3СОО;
n=1, 2; m=1-3,
отличающийся тем, что триэтаноламмониевые соли o-крезоксиуксусной и п-хлор-o-крезоксиуксусной кислот взаимодействуют с соответствующей солью металла в спиртовой или водной среде предпочтительно при комнатной температуре в течение 1-48 ч.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что выделение трехкомпонентных комплексных соединений осуществляют отгонкой растворителя с последующим промыванием образовавшегося порошка эфиром и высушиванием в вакууме.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органического синтеза, в частности к способу получения новых алюминийорганических соединений, которые могут найти применение в качестве компоненты каталитических систем в процессах олиго- и полимеризации олефиновых, диеновых и ацетиленовых углеводородов, а также в тонком органическом и металлоорганическом синтезах.

Изобретение относится к области металлоорганического синтеза, конкретно к способу получения 2,3-диалкил-5-алкилиденмагнезациклопент-2-енов общей формулы (I): характеризующийся тем, что дизамещенный ацетилен общей формулы R- -R, где R такое же, как определено выше, подвергают взаимодействию с 1,2-алкадиеном общей формулы R'-=·=, где R' такое же, как определено выше, этилмагнийбромидом (EtMgBr) и металлическим магнием (Mg) в присутствии катализатора титанацендихлорида (Cp 2TiCl2) при соотношении R-=-R:R'-=·=:EtMgBr:Mg:Cp 2TiCl2, равном 10:(10-14):(22-26):10:(1.0-1.4) в атмосфере аргона при нормальном давлении в тетрагидрофуране в качестве растворителя в течение 10-14 часов.

Изобретение относится к электролюминесцентным материалам, содержащим органическое люминесцентное вещество. .

Изобретение относится к новому соединению - мезо-трифенилтетра-[4-(п-трифенилметилфеноксибензо)]моноазапорфиринату цинка, который может быть использован в качестве жирорастворимого красителя зеленого цвета для крашения полимеров, материала для тонкопленочной микроэлектроники, катализатора, а также в других областях науки и техники.

Изобретение относится к области органического синтеза, конкретно к способу получения новых магнийорганических соединений: (9-этил-1-циклононенил)магнийгалогенидов.

Изобретение относится к области магнийорганического синтеза, конкретно к способу получения 10,11-диалкил-9-магнезабицикло[6.3.0]ундека-1(8),10-диенов. .

Изобретение относится к катализаторам полимеризации, конкретно к катализаторам полимеризации лактидов. .
Изобретение относится к химической технологии органических соединений, в частности к способу получения соединений металлов(+2) с 1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновой кислотой состава Н3 NCH2СН2NH3M(СН3С(ОН)(РО 3Н)2)2·2Н2O, где М означает медь(+2), цинк(+2), никель(+2).

Изобретение относится к области катализа и касается производства катализаторов метатезисной полимеризации дициклопентадиена (ДЦПД). .

Изобретение относится к получению физиологически активных соединений, в частности к новому водорастворимому комплексу цис-диаминодихлорплатины (2+) с гидразидом изоникотиновой кислоты формулы Pt(NH3)2Cl2·2L, где L=INH - изониазид, гидразид изоникотиновой кислоты.

Изобретение относится к катализаторам полного окисления метана и может применяться в отраслях, использующих дизельное топливо. .

Изобретение относится к области синтеза солей платиновых металлов, в частности солей палладия, а именно ацетата палладия. .

Изобретение относится к способу получения полиолефина, а именно к способу получения полиэтилена. .

Изобретение относится к способу получения полиолефина, а именно к способу получения полиэтилена. .

Изобретение относится к способу получения конъюгата блок-сополимера и комплекса платины, который может быть использован в качестве противоопухолевого средства. .

Изобретение относится к металлоорганической химии, в частности к способу получения катализатора метатезисной полимеризации дициклопентадиена -[1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден]дихлоро(о-N,N-диметиламинометилфенил метилен)рутения.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения оксалата железа (II) путем прямого взаимодействия металла с кислотой в присутствии кислорода воздуха и жидкой фазы при перемешивании, в котором процесс проводят в бисерной мельнице, в качестве растворителя жидкой фазы используют воду при соотношении масс жидкой фазы и стеклянного бисера 1:1, содержание щавелевой кислоты в исходной загрузке 0,5-2,0 моль/кг, а стимулирующей добавки хлорида натрия 0,02-0,10 моль/кг, перемещаемый лопастной мешалкой раздробленный серый чугун берут в количестве 30% от массы остальной загрузки, процесс начинают и ведут при температуре в интервале (50±2)-(93±2)°С при барботаже воздуха в условиях стабилизации температуры с помощью нагретой жидкостной бани и контроля методом отбора проб и определения в них содержаний солей женлеза (II) и (III), а также остаточного количества кислоты вплоть до практически полного превращения последней в соль, после чего барботаж воздуха, подвод внешнего тепла для стабилизации температуры и перемешивание прекращают, суспензию реакционной смеси отделяют от стеклянного бисера и частиц непрореагировавшего сплава металла и фильтруют, осадок на фильтре промывают дистиллированной водой и направляют на дополнительную очистку путем перекристаллизации, а фильтрат и промывную воду возвращают на загрузку в повторный процесс.

Изобретение относится к области катализа и касается производства катализаторов метатезисной полимеризации циклических олефинов, в частности дициклопентадиена (ДЦПД).

Изобретение относится к способу получения алкоголятов марганца (II), который может быть использован в различных областях синтеза, в очистке сложных многокомпонентных смесей от спиртов, в аналитическом контроле и в научных исследованиях.
Наверх