Средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина e1, проявляющее утеротоническую активность
Владельцы патента RU 2394814:
Учреждение Российской академии наук Институт органической химии Уфимского научного центра РАН (RU)
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к средству, представляющему собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина E1 формулы (I), проявляющему утеротоническую активность. Это соединение относится к ряду 11-дезоксипростагландинов и близко по химическому строению с мизопростолом. Будучи химически более стабильным и в 2 раза менее токсичным, оно превосходит мизопростол по утеротонической активности, что, наряду с синтетической доступностью и отсутствием побочных эффектов, делает его исключительно перспективным для внедрения в практику с целью замены мизопростола в гинекологических бинарных препаратах. 2 табл.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается средства, представляющего собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина E1 формулы (I), проявляющего утеротоническую активность и обладающего низкой токсичностью.
Ранее были описаны синтез [1], противоязвенная и ряд других видов активности соединения (I) [2-4].
В настоящее время в акушерско-гинекологической практике чрезвычайно актуальна проблема родовозбуждения и прерывания беременности в I и II триместрах при осложненном течении беременности или экстрагенитальных заболеваниях. Существуют 2 способа решения этой проблемы: инструментальный и медикаментозный. Первый подход, особенно в случае раннего прерывания беременности, чрезвычайно опасен возможными далеко идущими последствиями (бездетность). Большое значение имеет выбор наиболее рациональных медикаментозных методов для досрочного прерывания беременности по медицинским показаниям и, в интересах плода, для ускоренного созревания шейки матки, родовозбуждения и родостимуляции.
Одними из наиболее перспективных лекарственных веществ в этом направлении являются простагландины (ПГ). Они способны стимулировать сокращения миометрия и могут приводить к созреванию и раскрытию шейки матки, а применение простагландинов во время терапевтического аборта или в III триместре беременности может индуцировать маточную активность. Простагландины также могут способствовать высвобождению окситоцина из гипофиза матери и создавать низкий порог возбудимости по отношению к окситоцину [5].
Как известно, для раннего прерывания беременности и родовспоможения у женщин применяют ПГ Е-типа: простагландин E1 [6], сульфамидное производное простагландина Е2 - сульпростон, 9-метиленовый изостер PGE2 - метенопрост [7], а в последние годы стали широко использовать мизопростол [5, 8].
Однако данные простагландины характеризуются рядом недостатков, а именно: невысокой химической и метаболитической стабильностью, относительно высокой токсичностью, наличием отрицательных побочных гипотензивного и диарогенного действий и дороговизной препаратов на их основе. Следует отметить, что, хотя производство простагландинов достаточно сложный и многостадийный процесс, тем не менее, оно экономически выгодное, поскольку простагландины эффективны в крайне низких дозах.
Важным мировым достижением последних лет в области гинекологии явилось создание комбинированных препаратов (антигестагенный стероид + простагландин) для раннего прерывания беременности и родовспоможения. В качестве стероидной компоненты используется высоко модифицированный стероид Мифепристон (Мифегин, RU 486), простагландиновой компонентой служит аналог простагландина E1 - Мизопростол (II) [8].
Сочетание стероида (600 мг) с малой дозой (0.2 мг) Мизопростола не только повышает абортивную эффективность (с 84% до 96%), но и уменьшает побочные эффекты (диарея, рвота).
Ближайшим аналогом по свойствам к заявляемому объекту - этиловому эфиру (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина Е1 (11-дезоксимизопростолу) - является синтетический аналог ПГЕ1 - мизопростол, обладающий утеротонической активностью [8].
Однако, несмотря на эффективость, мизопростол имеет ряд побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Кроме этого мизопростол относительно химически неустойчив в результате наличия в циклической части мизопростола β-гидроксикетонной группировки, способной к легкой дигидратации с образованием соединений циклопентенонового типа, склонных к последующим реакциям изомеризации и уплотнения. К тому же мизопростол отличается заметной токсичностью и высокой рыночной стоимостью.
Ввиду указанных выше недостатков применяемых ныне в гинекологии и акушерстве ПГ, в том числе и мизопростола, остается актуальным поиск новых аналогов ПГ с утеротоническим действием, лишенных этих недостатков.
Задача, на решение которой направлено заявленное техническое решение, заключается в поиске среди производных простагландинов доступных соединений, отличающихся высокой утеротонической активностью и клинической приемлемостью (менее токсичных и лишенных нежелательных побочных эффектов).
Поставленная задача решается средством, представляющим собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина E1 (I), проявляющим утеротоническую активность.
Соединение (I) получали согласно схеме [1] путем обработки при температуре -60°С легкодоступного циклопентенона (III) приготовленным in situ купратным реагентом (IV) (мольное соотношение 1:1,5) в тетрагидрофуране. После кислотного гидролиза реакционной массы и хро-
матографической очистки на колонке с SiO2 выделяли соединение (I) с выходом 76%.
При изучении биологической активности соединения (I) в качестве референс-препарата использовали синтетический ПГ - Мизопростол. Острую токсичность соединения (I) определяли на белых беспородных мышах массой 18-20 г при однократном внутрибрюшинном способе введения. Установлено, что соединение (I) является малотоксичным веществом (LD50 75 мг/кг), в 2 раза менее токсичным, чем мизопростол, LD50 которого составляет 35 мг/кг.
Утеротоническую активность соединения (I) изучали на беспородных крысах по методу Магнуса [9]. Проведенные in vivo испытания на беременных самках крыс показали, что соединение (I) обладает высокой утеротонической активностью и превосходит таковую мизопростола. Результаты исследований приведены в таблице 1.
| Таблица 1 | ||||
| Влияние 11-дезоксимизопростола и мизопростола на сократительную активность матки крыс | ||||
| Соединение | Разведение, г/мл | Количество животных | Амплитуда маточных сокращений, % | Тонус матки, % |
| 11-дезоксимизо-простол | 2×10-6 | 15 | 98,2±2,9 | 15,9±1,3 |
| Р1<0,01 | ||||
| Р2<0,01 | ||||
| мизопростол | 2×10-6 | 15 | 74,3±5,9 | 14,3±1,4 |
| Р1<0,02 | ||||
| P1 - достоверно по отношению к спонтанным сокращениям | ||||
| Р2 - достоверно по отношению к мизопростолу |
Изучение влияния 11-дезоксимизопростола на моторику желудочно-кишечного тракта голодных крыс показало, что соединение (I) не повышает эвакуаторную способность тонкой кишки (таблица 2), т.е. не проявляет побочного диарогенного дейсвия, характерного для мизопростола [10].
| Таблица 2 | ||||
| Влияние 11 -дезоксимизопростола и мизопростола на эвакуаторную способность тонкой кишки крыс (n=15) | ||||
| Соединение | Доза, мг/кг | Длина тонкой кишки, см | Расстояние, пройденное меткой, см | Эвакуаторная способность, % |
| 11-дезокси-мизопростол | 0.04 | 93.8±2.89 | 18,4±3.68 | 19.5±3,3 |
| Р1-3<0,05 | ||||
| мизопростол | 0.04 | 91.4±2.73 | 19.0±3,99 | 25.8±3,34 |
| Р1>0,05 | ||||
| контроль | - | 91.2±3.36 | 24.8±2.63 | 27.48±1.11 |
Таким образом, предложено средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина E1 (11-дезоксимизопростол) (I), относящийся к ряду 11-дезоксипростагландинов, и близкое по химическому строению с мизопростолом, но более стабильное, и при меньшей в 2 раза токсичности, превосходящее его по утеротонической активности. Кроме того, синтетическая доступность в сочетании с вышесказанным делает его исключительно перспективным для внедрения в практику с целью замены мизопростола в гинекологических бинарных препаратах.
Сущность изобретения поясняется следующими примерами.
Пример 1. Определение острой токсичности.
Острую токсичность 11-дезоксимизопростола изучали на белых беспородных мышах массой 18-20 г при однократном внутрибрюшинном способе введения. Соединение (I) и мизопростол растворяли в растительном масле. Наблюдение за животными проводилось в течение 10 дней. Клиническая картина отравления животных при введении изучаемых соединений проявлялась в виде бокового положения тела, замедления дыхания и развития судорог.
Параметры острой токсичности вычислялись по методу Литчфильда и Уилкоксона [11]. ЛД50 11-Дезоксимизопростола равна 75 мг/кг, ЛД50 мизопростола - 35 мг/кг. По классификации ГОСТ 12.1.007.76, 11-дезоксимизопростол относится к классу низкотоксичных веществ, а мизопростол относится к классу среднетоксичных соединений.
Пример 2. Изучение утеротонической активности соединения (I).
Утеротоническую активность соединения (I) изучали на беспородных крысах по методу Магнуса [9]. С этой целью изолированный отрезок матки помещали в аэрируемый воздухом раствор Рингер-Локка (состав раствора: NaCl - 9 г/л; KCl - 200 мг/л; NaHCO3 - 200 мг/л; CaCl2 - 200 мг/л; глюкоза - 1 г/л) с температурой 37°С и присоединяли к самописцу. Влияние соединения (I) на сокращение матки исследовали в разведении 2×10-6 г/мл. Об утеротонической активности судили по проценту увеличения амплитуды сокращения по отношению к исходной (инотропный эффект) и по проценту изменения тонуса матки (тонотропный эффект). Утеротоническую активность сравнивали с таковой Мизопростола в том же разведении.
В разведении 2×10-6 г/мл соединение (I) увеличивало амплитуду маточных сокращений на 98,2% (Р1<0,01), в то время как мизопростол - на 74,3% (Р1<0,02) по отношению к спонтанным сокращениям. При этом 11-дезоксимизопростол и мизопростол незначительно изменяли тонус матки (таблица 1).
Таким образом, 11-дезоксимизопростол обладает более выраженными утеротоническими свойствами (Р2<0,01) по сравнению с мизопростолом.
Пример 3. Изучение влияния 11-дезоксимизопростола на моторику желудочно-кишечного тракта.
С целью изучения побочного диарогенного влияния соединения (I) исследовано действие на моторику (эвакуаторную способность тонкой кишки) желудочно-кишечного тракта на голодных крысах [10]. Соединение (I) и мизопростол вводили за 5 мин до введения угольной метки (1 мл 5%-ной угольной взеси в крахмале). О диарогенной активности судили по расстоянию, пройденному угольной меткой за 30 минут от пилорической части желудка по кишечнику. Эвакуаторную способность тонкого кишечника выражали в процентах, как отношение расстояния, пройденного основной частью метки, к длине всей кишки.
Введение крысам 11-дезоксимизопростола замедляло перистальтику кишечника. Через 30 минут расстояние, пройденное основной частью метки, у опытных животных обеих групп было меньше, чем у контроля. 11-Дезоксимизопростол достоверно понижал эвакуаторную способность тонкого кишечника по сравнению с контрольной группой. В группе животных, получавших мизопростол в той же дозе, эвакуаторная способность тонкого кишечника была ниже, чем у контроля, и результаты недостоверны (таблица 2).
Таким образом, средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина Е1, обладает более выраженной утеротонической активностью, чем мизопростол, в 2 раза менее токсичный, чем он, и не вызывает побочного диарогенного действия.
Литература
1. Иванова Н.А., Шайнурова A.M., Мифтахов М.С. Простаноиды. LXIX. Синтез этилового эфира (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина Е1. // Хим.-фарм. Журнал. - 1998. - №. 6. - С.39-40.
2. Сапожникова Т.А., Зарудий Ф.С., Карачурина Л.Т., Макара Н.С., Хисамутдинова С.Ю., Иванова Н.А., Шайнурова A.M., Мифтахов М.С. Фармакологические свойства 11-дезоксимизопростола. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2003. - Т. 66. - №1. - С.34-36.
3. Иванова Н.А., Сапожникова Т.А.; Зарудий Ф.С; Басченко Н.Ж.; Макара Н.С.; Хисамутдинова Р.Ю.; Габдрахманова С.Ф.; Назаров В.С. Гепатопротекторная активность 2-дезметоксикарбонил-2-этоксикарбонил-11-дезоксимизопростола. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2007. - Т. 70. - №4. - С.30-31.
4. Сапожникова Т.А.; Зарудий Ф.С; Басченко Н.Ж.; Габдрахманова С.Ф.; Макара Н.С.; Хисамутдинова Р.Ю.; Назаров В.С. Желчегонная активность 2-дезметоксикарбонил-2-этоксикарбонил-11-дезоксимизопростола на модели гепатита, вызванного ССl. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - Т. 145. - №2. - С.183-184.
5. Абрамченко В.В. Простагландины и антигестагены в акушерстве и гинекологии. - Петрозаводск: ИнтелТек. - 2003. - 208 с.
6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна. - 2005. - 535 с.
7. Collins P.W., Stevan W.D. Synthesis of therapeutically useful prostaglandin and prostacyclin analogs. // Chem. Rev. - 1993. - V.93. - P.1533-1564.
8. Абрамченко B.B., Абрамян P.A., Абрамян Л.Р. Индукция родов и их регуляция простагландинами. СПб.: ЭЛБИ-СПб. - 2005. - 288 с.
9. Георгиевский В.И. Практическое руководство по физиологии сельскохозяйственных животных. М.: Высшая школа - 1976. - С.271-273.
10. Беляев О.А., Федин А.Н. Оценка действия препаратов микробных ферментов на моторику тонкой кишки крыс и собак // Эксп. и клин. фарм. - 1998. - Т.61. - №5. - С.24-26.
11. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., Медгиз. - 1963. - 152 с.
Средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина Е1 формулы (I)
проявляющее утеротоническую активность.
