6-(n-алкилфторфосфонилокси)-5,5-диалкил-6-аза-7-замещенные бицикло[2.2.1]гептены-2 - новый класс физиологически активных веществ и способ их получения

1. Настоящее изобретение относится к способу получения физиологически активных 6-(N-алкилфторфосфонилокси)-5,5-диалкил-6-аза-7-замещенных бицикло[2.2.1]-гептенов-2 общей формулы:

где Х - СН₂, О; R₁=CH₃, i-C₃H₇, i-C₄H₉; R₂=H, CH₃, C₂H₅, i-C₃H₇, i-C₄H₉, C₄H₉O; R₁+R₂=

Предложенный способ состоит в получении целевого вещества взаимодействием при 20-25°С в течение 0,5-2 часа дифторангидрида метилфосфоновой кислоты с 6-(N-триметилсилилокси)-5,5-диалкил-5-аза-7-замещенными бицикло[2.2.1]гептенами-2 общей формулы

где X, R₁ и R₂ указаны выше. Технический результат - разработка нового способа получения новых физиологически активных соединений. 4 табл.

 

Изобретение относится к области фосфорорганических соединений, в частности к получению 6-(N-алкилфторфосфонилокси)-5,5-диалкил-6-аза-7-замещенных бицикло[2.2.1]гептенов 2 общей формулы:

где X = СН₂, О; R₁=СН₃, i-С₃Н₇, i-C₄H₉; R₂=Н, СН₃, С₂Н₅, i-С₃Н₇, i-C₄H₉, C₄H₉O; R₁+R₂=

которые обладают физиологической активностью, и может быть использовано в качестве зооцидов.

Задача изобретения - синтез нового класса фосфорорганических соединений, обладающих физиологической активностью.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения 6-(N-алкилфторфосфонилокси)-5,5-диалкил-6-аза-7-замещенных бицикло[2.2.1]-гептенов-2, который заключается в обработке дифторангидрида метилфосфоновой кислоты 6-(N-триметилсилилокси)-5,5-диалкил-5-аза-7-замещенных бицикло[2.2.1]гептенов-2 общей формулы

где Х=СН₂, О; R₁=СН₃, i-C₃H₇, i-C₄H₉; R₂=Н, СН₃, С₂Н₅, i-C₃H₇, i-C₄H₉, C₄H₉O; R₁+R₂=

при 20-25°С в течение 0,5-2 ч.

Необходимые для реакции 6-(N-триметилсилилокси)-5,5-диалкил-5-аза-7-замещенных бицикло[2.2.1]гептенов-2 общей формулы

где Х=СН₂, О; R₁=СН₃, i-C₃H₇, i-C₄H₉; R₂=H, CH₃, С₂Н₅, i-C₃H₇, i-C₄H₉, C₄H₉O; R₁+R₂=

были получены реакцией соответствующих триметилсилилилованных оксимов общей формулы

(CH₃)₃SiON=CR₁R₂,

где R₁=СН₃, i-C₃H₇, i-C₄H₉; R₂=Н, СН₃, С₂Н₅, i-C₃H₇, i-C₄H₉, C₄H₉O; R₁+R₂=

с циклопентадиеном или фураном по методике, опубликованной в [1].

ПРИМЕР 1. 6-(N-метилфторфосфонилокси)-5,5-диметил-6-аза-бицикло[2.2.1]-гептен-2

К 0,1 моль дифторангидрида метилфосфоновой кислоты добавляли 0,1 моль 6-(N-триметил силилокси)-5,5-диметил-5 -азабицикло [2.2.1]-гептена-2. Смесь выдерживали при 20°С в течение 0,5 ч. Фракционированием выделяли продукт с выходом 50,3%, т.кип. 91-92°С при 3 мм рт.ст., 1,4326, 1,1486. Найдено: С 43,50; Н 6,46; F 8,73; N 6,65; Р 14,37%. C₉H₁₅FNO₂P. Вычислено: С 43,84; Н 6,85; F 8,68; N 6,39; Р 14,15%. ЯМР ¹⁹F-спектр: δ_F+14,9 м.д., J_PF 1065 Гц.

ПРИМЕР 2. 6-(N-метилфторфосфонилокси)-5,5-диметил-6-аза-бицикло[2.2.1]-гептен-2

Аналогично вышеприведенному, из 0,1 моль дифторангидрида метилфосфоновой кислоты и 0,1 моль 6-(N-триметилсилилокси)-5,5-диметил-5-азабицикло[2.2.1]-гептена-2 при 20°С в течение 2 ч получали продукт с выходом 60,8% с т.кип. 91-92°С при 3 мм рт.ст., 1,4326, 1,1486.

Другие 6-(N-алкилфторфосфонилокси)-5,5-диалкил-6-аза-7-замещенных бицикло[2.2.1]гептены-2 получены аналогично. Выход, свойства соединений приведены в таблице 1, а их спектры ЯМР ¹⁹F в таблице 2.

Таблица 2
Соединение	δF, м.д.	1JPF, Гц
1	+14,9	1065
2	+15,7	1100
3	+20,4	1000
4	+14,7	1060
5	+15,3	1101
6	+15,0	1067
11	+20,3	1010
12	+14,8	1059
13	+14,7	1062

Физиологическая активность синтезированных соединений определялась на белых мышах весом 20 г при в/м введении. Данные физиологической активности полученных веществ представлены в таблице 3.

Таблица 3
Соединение (по номеру примера)	LD50
1	0,4
2	0,4
3	5,0
4	0,5
5	0,5
6	0,6
7	0,6
8	0,8
9	1,0
10	4,0
11	5,0
12	0,2
13	0,3
14	0,5
15	1,2

ТАБЛИЦА 4
Данные ИК-спектров (ν, см-1) эфиров тиониламидов метилфосфоновой кислоты общей формулы CH3P(O)(OR)N=S=O
R=i-C3H7	R=С4Н9	R=i-C4H9	Отнесение
2979	2976	2972	ν CH
2957	2960	2966	ν CH
-	2952	2943	ν CH
2891	2881	2875	ν CH
1462	1480	1470	δ CH3
-	-	1403	δ CH3
1388	1382	1372	δ CH3
1290	1300	1300	ν PN
1270	1280	1277	ν PO
1205	1204	1203	ν CC
1186	1190	1187	ν CH3 маятниковое
1170	1170	1175	ν POC
1156	1160	1158	ν NSO
1020	1015	1018	ν CH3 маятниковое
950	945	948	ν CH3 маятниковое
893	896	890	ν CH
863	858	861	ν CH
746	750	741	ν PC

ЛИТЕРАТУРА

1. А.А.Кролевец, А.Г.Попов, А.В.Адамов, И.В.Мартынов - Доклады. АН СССР, 1988, т.303, №4, с.876-878.

Способ получения 6-(N-алкилфторфосфонилокси)-5,5-диалкил-6-аза-7-замещенных бицикло[2.2.1]-гептенов-2 общей формулы

где Х - СН₂, О; R₁-CH₃, i-C₃H₇, i-C₄H₉; R₂-H, CH₃, C₂H₅, i-C₃H₇, i-C₄H₉, C₄H₉O; R₁+R₂-
заключающийся в том, что получение целевого вещества ведут взаимодействием дифторангидрида метилфосфоновой кислоты с 6-(N-триметилсилилокси)-5,5-диалкил-5-аза-7-замещенными бицикло[2.2.1]гептенами-2 общей формулы

где X-CH₂, О; R₁-CH₃, i-C₃H₇, i-C₄H₉; R₂-H, CH₃, C₂H₅, i-C₃H₇, i-C₄H₉, C₄H₉O₅; R₁+R₂-
при 20-25°C в течение 0,5-2 ч.