Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол
Изобретение относится к медицине. Описана адгезивная фармацевтическая композиция, которая вызывает меньшее раздражение поверхности кожи, сохраняет превосходную стабильность бисопролола в препарате и позволяет непрерывно вводить фармакологически эффективное количество бисопролола в живой организм. Адгезивная композиция содержит подложку, адгезивный слой, нанесенный на одну поверхность подложки. Адгезивный слой содержит бисопролол, полиизобутилен, агент повышения клейкости и органический жидкий компонент, совместимый с полиизобутиленом и агентом повышения клейкости. Адгезивная фармацевтическая композиция имеет хорошую адгезию к коже при меньшем раздражении и почти безболезненно снимается или удаляется с поверхности кожи, почти не оставляя клея. Бисопролол очень стабильно удерживается в препарате, и фармакологически эффективное количество бисопролола может непрерывно вводиться в живой организм через поверхность кожи. 13 з.п. ф-лы, 5 табл., 1 ил.
Описание
Область техники
Настоящее изобретение относится к адгезивной фармацевтической композиции, содержащей бисопролол для получения непрерывного всасывания бисопролола в тело через поверхность кожи.
Уровень техники
Бисопролол, являющийся сильно селективным антагонистом β1-рецепторов в симпатической нервной системе, использовался для лечения гипертонической болезни, стенокардии и аритмии, а его фумарат применялся в виде таблеток для перорального приема.
С другой стороны, в последние годы в качестве фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболеваний путем введения лекарственного вещества живому организму большое внимание привлекают композиции, всасывающиеся через кожу, поскольку благодаря этому можно избежать метаболизма лекарственных веществ при эффекте первого прохождения через печень и множества побочных эффектов, и лекарственное вещество может вводиться длительное время. Из таких адгезивных композиций в растущей степени разрабатывались всасывающиеся через кожу композиции, в которых адгезивный слой, содержащий лекарство, приклеивается на поверхность кожи, так как операция введения является легкой, а дозу можно точно контролировать. Существует потребность в такой адгезивной композиции, которая характеризуется способностью выделять лекарство из адгезивного слоя (чрескожное всасывание), стабильностью лекарства, содержащегося в адгезивном слое, в течение дня (предотвращение снижения содержания лекарственного вещества), прилипанием к поверхности кожи (адгезионная способность), подходящая когезионная способность, чтобы на поверхности кожи не оставалось клея (предотвращение остатков клея после удаления), пониженное раздражение кожи (безопасность) и так далее; таким образом, необходимо получить адгезивную фармацевтическую композицию, которая удовлетворяет указанным выше характеристикам в соответствии с типом лекарственного вещества.
Что касается фармацевтической композиции для чрескожного всасывания, в патенте 1 раскрывается адгезивная композиция, содержащая ментол метилтиометиловый эфир для усиления чрескожного всасывания физиологически активного вещества, например бисопролола. В патенте 2 сообщается, что добавление третьего компонента - поливинилпирролидона в смесь специального каучука и полиакриловой кислоты в адгезивной композиции способствует повышению растворимости лекарственного вещества, не вызывая отрицательного влияния на скорость доставки лекарства, причем в качестве примера лекарственного вещества приведен бисопролол. Однако в этих патентах бисопролол был приведен только в качестве примера лекарства и, по существу, не было никакого обсуждения адгезивной композиции, предназначенной для введения бисопролола, так как исследование взаимодействия бисопролола с самим адгезивом было недостаточное. Кроме того, в патенте 3 предлагается адгезивная фармацевтическая композиция для чрескожного всасывания, содержащая бисопролол в адгезиве акрилового типа. Однако, что касается этой композиции, нельзя сказать, что стабильность лекарственного вещества и раздражение кожи, вызываемое лекарственным веществом, было изучено в достаточной степени, что оставляет возможность для улучшения.
Патент 1: JP-A-11-29496
Патент 2: JP-T-09-511987
Патент 3: JP-A-2003-313122
Описание изобретения
Проблемы, которые должны быть решены изобретением
Целью изобретения для решения описанных выше проблем является получение адгезивной фармацевтической композиции, которая вызывает меньшее раздражение поверхности кожи, сохраняет отличную стабильность бисопролола в композиции и позволяет непрерывно вводить терапевтически или профилактически эффективное количество бисопролола в живой организм.
Средство для решения проблем
Авторы настоящего изобретения усердно работали над решением вышеуказанных проблем и нашли, что адгезивная композиция, подходящая для введения бисопролола, может быть получена составлением композиции, содержащей определенный компонент в адгезивном слое композиции.
Таким образом, изобретение заключается в следующем.
1. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол, которая включает подложку и адгезивный слой на одной стороне подложки, причем адгезивный слой содержит бисопролол, полиизобутилен, агент повышения клейкости и органический жидкий компонент, совместимый с полиизобутиленом и агентом повышения клейкости.
2. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол по п.1, в котором содержание бисопролола на единицу площади адгезива в адгезивной композиции составляет от 0,1 до 1 мг/см2.
3. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол по п.1, в котором содержание бисопролола составляет от 0,5 до 5 вес.% от полного веса адгезивного слоя.
4. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол по любому из п.п.1-3, в котором содержание органического жидкого компонента составляет от 20 до 40 вес.% от полного веса адгезивного слоя.
5. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол по любому из п.п.1-4, который в качестве органического жидкого компонента содержит сложный алкиловый эфир жирной кислоты.
6. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол по любому из п.п.1-4, который в качестве органического жидкого компонента содержит сложный алкиловый эфир жирной кислоты и длинноцепочечный спирт.
7. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол по п.6, в котором весовое соотношение в смеси между сложным алкиловым эфиром жирной кислоты (A) и длинноцепочечным спиртом (B) составляет от 1:0 до 1:0,5 (A:B).
8. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол по любому из п.п.5-7, в котором сложный алкиловый эфир жирной кислоты является изопропилмиристатом.
9. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол по любому из п.п.1-8, в котором полиизобутилен содержит два или более вида полиизобутиленов, отличающихся молекулярным весом.
10. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол по любому из п.п.1-9, в котором полиизобутилен содержит первый полиизобутилен и второй полиизобутилен, имеющий меньший молекулярный вес, чем первый полиизобутилен.
11. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол по п.10, в котором средневязкостный молекулярный вес первого полиизобутилена составляет 1800000-5500000, а средневязкостный молекулярный вес второго полиизобутилена составляет 40000-85000.
12. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол по п.10 или 11, в котором весовое соотношение в смеси между первым полиизобутиленом (C) и вторым полиизобутиленом (D) составляет от 1:0,1 до 1:3 (C:D).
13. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол по любому из п.п.1-12, в котором агент повышения клейкости является алициклической насыщенной углеводородной смолой.
14. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол по любому из п.п.1-13, в котором температура размягчения агента повышения клейкости составляет 90-150°C.
15. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол по любому из п.п.1-14, в котором содержание агента повышения клейкости составляет от 15 до 55 вес.% от полного веса адгезивного слоя.
В настоящем изобретении содержание соответствующих компонентов, составляющих адгезивный слой, надлежащим образом устанавливается так, чтобы полное количество составляло 100 вес.%. Кроме того, описанные здесь иллюстративные примеры не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение.
Преимущества изобретения
В соответствии с изобретением может быть получена адгезивная фармацевтическая композиция, имеющая хорошую адгезионную способность при меньшем раздражении кожи, которая снимается или удаляется с поверхности кожи почти безболезненно, почти не оставляя клея. Благодаря адгезивной композиции по изобретению, бисопролол очень стабильно удерживается в композиции, и терапевтически или профилактически эффективное количество бизопропола может непрерывно вводиться в живой организм через поверхность кожи.
Краткое описание чертежей
На чертеже показан в разрезе один способ реализации содержащих бисопролол адгезивных композиций по изобретению.
Пояснения к позициям
1 - подложка; 2 - адгезивный слой; 3 - удаляемая подкладка; 10 - адгезивная фармацевтическая композиция.
Лучший способ осуществления изобретения
Далее изобретение будет описано более подробно вместе с предпочтительным вариантом осуществления изобретения. В разделе "Описание чертежей" для одинаковых элементов используются одинаковые символы, чтобы избежать повторных пояснений. Для удобства размеры и отношения в иллюстрации не обязательно соответствуют пояснениям.
Чертеж показывает в сечении один вариант реализации адгезивной фармацевтической композиции по изобретению, содержащей бисопролол (далее называемого просто "адгезивная композиция"). Адгезивная композиция 10 содержит подложку 1, адгезивный слой 2, находящийся на поверхности подложки 1, и удаляемую подкладку 3, нанесенную на адгезивный слой 2. Адгезивный слой 2 отличается тем, что он содержит бисопролол, полиизобутилен, агент повышения клейкости, а также органический жидкий компонент, совместимый с полиизобутиленом и агентом повышения клейкости.
Бисопролол, содержащийся в адгезивном слое адгезивной композиции, уже имеется в продаже в виде лекарственного средства для перорального введения. В случае таблеток он находился в виде кислотно-аддитивной соли такой, как фумарат бисопролола. Бисопролол, применяющийся в изобретении, помимо бизопролола в свободной форме (свободное основание) включает фармацевтически приемлемые соли бисопролола. Таким образом, в изобретении желательно, чтобы в адгезивном слое содержался бисопролол в свободной форме с хорошей чрескожной всасываемостью, так как бисопролол в форме соли хуже всасывается через кожу, чем в свободной форме, однако в адгезивном слое может содержаться и бисопролол в форме соли. Полиизобутилен, находящийся в адгезивном слое, способствует не только повышению адгезии, но также легкости выделения бисопролола. Кроме того, присутствующий органический жидкий компонент положительно влияет на усиление чрескожной всасываемости. Кроме того, агент повышения клейкости, содержащийся в адгезивном слое, способствует повышению адгезии к коже. Таким образом, адгезивная композиция по изобретению, содержащая бисопролол в свободной форме, благоприятна для выделения бисопролола, адгезии к коже и чрескожной всасываемости, так как она содержит бисопролол в свободной форме, полиизобутилен, агент повышения клейкости и органический жидкий компонент; таким образом, когда на кожу наносится адгезивная композиция, согласно предпочтительной реализации возможно, чтобы по меньшей мере примерно 70% бисопролола, содержащегося в композиции, перешло в живой организм. Таким образом, адгезивная композиция по изобретению отличается тем, что она включает композицию, в которой доступность лекарственного вещества, содержащегося в адгезивном слое, очень высока.
Содержание бисопролола на единицу площади адгезива в композиции предпочтительно составляет 0,1-1 мг/см2, более предпочтительно 0,1-0,8 мг/см2, еще более предпочтительно 0,1-0,5 мг/см2. Когда содержание бисопролола меньше 0,1 мг/см2, иногда трудно получить достаточный фармакологический эффект, с другой стороны, когда это содержание превышает 1 мг/см2, высока вероятность раздражения кожи из-за лекарственного вещества.
Содержание бисопролола в расчете на полное количество адгезивного слоя предпочтительно составляет 0,5-5 вес.%, более предпочтительно 0,5-4 вес.%, еще более предпочтительно 0,5-3 вес.%. Когда содержание бисопролола меньше 0,5 вес.%, достижение достаточного фармакологического эффекта маловероятно. С другой стороны, когда оно превышает 5 вес.%, бисопролол иногда проступает сквозь адгезивный слой с образованием эксудата, что иногда ухудшает адгезию к коже.
Органический жидкий компонент означает жидкий органический компонент, введенный в дополнение к лекарственному веществу бисопролол, и не имеется никаких ограничений, пока он совместим с полиизобутиленом и агентом повышения клейкости. В качестве органического жидкого компонента предпочтительно применяются сложные алкиловые эфиры жирной кислоты или длинноцепочечные спирты, так как они очень способствуют усилению всасывания бисопролола и улучшают растворимость бисопролола в адгезивном слое. Органический жидкий компонент может применяться один или как комбинация двух или более компонентов.
Сложный алкиловый эфир жирной кислоты означает, например, эфиры, полученные из высших жирных кислот с 12-16 атомами углерода, предпочтительно с 12-14 атомами углерода, и из низших первичных спиртов с 1-4 атомами углерода. Высшая жирная кислота предпочтительно включает лауриловую кислоту (C12), миристиновую кислоту (C14), пальмитиновую кислоту (C16), более предпочтительно миристиновую кислоту. Первичный спирт включает метиловый спирт, этиловый спирт, пропиловый спирт, изопропиловый спирт, бутиловый спирт и так далее, предпочтительно изопропиловый спирт. Так, наиболее предпочтительным сложным алкиловым эфиром жирной кислоты является изопропилмиристат, который может применяться на высоком уровне для усиления всасывания и улучшения растворимости бисопролола.
Длинноцепочечный спирт включает насыщенные или ненасыщенные спирты с 12-28 атомами углерода, предпочтительно 12-24 атомами углерода. В качестве длинноцепочечного спирта предпочтительно используется насыщенный спирт в целях сохранения стабильности. Кроме того, иллюстрацией длинноцепочечного спирта являются линейные или разветвленные спирты, и они могут использоваться как смеси. Линейные спирты включают 1-додеканол, 1-тетрадеканол, 1-гексадеканол, стеариловый спирт и тому подобное, особо предпочтителен 1-додеканол, так как лучше всех с точки зрения совместимости с полиизобутиленом и стабильности бисопролола.
Хотя вышеуказанного результата можно достичь в достаточной степени при применении в качестве органического жидкого компонента только одного сложного алкилового эфира жирной кислоты, предпочтительно использовать сложный алкиловый эфир жирной кислоты в комбинации с длинноцепочечным спиртом, так как это намного улучшает всасываемость и растворимость бисопролола и адгезию адгезивного слоя к коже. Соотношение в смеси (A/B) между сложным алкиловым эфиром жирной кислоты (A) и длинноцепочечным спиртом (B) составляет предпочтительно от 1:0 до 1:0,5, более предпочтительно от 1:0 до 1:0,4, еще более предпочтительно от 1:0,05 до 1:0,4 по весу (A/B). Когда содержание длинноцепочечного спирта (B) превышает указанный выше предел, маловероятно сохранить на высоком уровне усиление всасываемости, так как содержание сложного алкилового эфира жирной кислоты (A) относительно уменьшилось.
Как отмечено выше, органический жидкий компонент во многих случаях эффективно работает как усилитель всасываемости, причем повышенное содержание органического жидкого компонента эффективно для улучшения чрескожной всасываемости. То есть органический жидкий компонент с высоким содержанием в адгезивном слое приводит к композиции, в которой чрескожная всасываемость повысилась или может легко контролироваться; такую композицию в качестве адгезива можно считать идеальной для адгезивных фармацевтических композиций. В этой связи добавление органического жидкого компонента в адгезивный слой дает соответствующую гибкость и адгезию кожи к адгезивному слою.
Содержание органического жидкого компонента предпочтительно составляет от 20 до 40 вес.%, более предпочтительно от 25 до 38 вес.% от полного веса адгезивного слоя. Когда содержание органического жидкого компонента меньше 20 вес.%, лекарственные вещества могут проступить через адгезивный слой с образованием эксудата, что может привести к снижению адгезии и сделает невозможным достижение достаточной чрескожной всасываемости. Когда содержание органического жидкого компонента превышает 40 вес.%, может заметно снизиться когезионная способность адгезивного слоя, и произойдет потеря когезии.
Адгезивный слой может содержать полиизобутилен только одного типа или два, или более типов полиизобутилена, отличающихся молекулярным весом.
Когда имеется только один вид полиизобутилена, содержание полиизобутилена составляет предпочтительно от 15 до 60 вес.%, более предпочтительно от 15 до 55 вес.% от полного веса адгезивного слоя. Если содержание полиизобутилена меньше 15 вес.%, достижение внутренней когезии, необходимой для адгезивного слоя, маловероятно; с другой стороны, если это содержание превышает 60 вес.%, вероятно, что уменьшится адгезия к коже и прилипание к коже.
Когда присутствует только один вид полиизобутилена, средневязкостный молекулярный вес полиизобутилена предпочтительно составляет 40000-5500000, более предпочтительно 45000-5000000, хотя ограничения на молекулярный вес отсутствуют. Когда средневязкостный молекулярный вес меньше 40000, достижение внутренней когезии, требуемой для адгезивного слоя, маловероятно; с другой стороны, когда он превышает 5500000, вероятно уменьшение адгезии и прилипания к коже.
Чтобы легко достичь в адгезивном слое надлежащей когезионной способности адгезивного слоя и надлежащей гибкости и справиться с раздражением кожи предпочтительно, чтобы адгезивный слой содержал два или более вида полиизобутиленов, отличающихся молекулярным весом. В этом определении термин "два или более видов полиизобутилена, отличающихся молекулярным весом", означает полиизобутилен, у которого пики молекулярно-весового распределения, измеренного гель-проникающей хроматографией (ГПХ), находятся в двух или более независимых зонах. Вообще, каждый полиизобутилен имеет единственный пик молекулярно-весового распределения. Таким образом, "два или более видов полиизобутилена, отличающихся молекулярным весом", означает, например, два или более видов полиизобутилена с разными средневязкостными молекулярными весами. Что касается полиизобутиленов предпочтительно, чтобы эти полиизобутилены содержали первый полиизобутилен и второй полиизобутилен, у которого молекулярный вес относительно ниже, чем у первого. Первый полиизобутилен может придавать надлежащую когезию адгезивному слою; а второй полиизобутилен может придавать надлежащую гибкость и азгезию адгезивного слоя к коже.
Молекулярный вес первого и второго полиизобутиленов особо не ограничивается, но для обеспечения хорошей адгезионной способности и достаточного выделения бисопролола средневязкостный молекулярный вес первого полиизобутилена предпочтительно составляет 1800000-5500000, более предпочтительно 2000000-5000000; а второго полиизобутилена предпочтительно 40000-85000, более предпочтительно 45000-65000. Когда средневязкостный молекулярный вес первого полиизобутилена меньше 1800000, достижение внутренней когезии, необходимой для адгезивного слоя, маловероятно; с другой стороны, когда он превышает 5500000, вероятно, что снизится адгезия и прилипание к коже. Когда средневязкостный молекулярный вес второго полиизобутилена меньше 40000, вероятно появление ощущения липкости адгезивного слоя, которая делает кожу грязной; с другой стороны, когда он превышает 85000, вероятно уменьшение адгезии и прилипания адгезивного слоя к коже. В связи с этим первый и второй полиизобутилены соответственно могут использоваться в комбинации двух или более веществ в вышеупомянутых диапазонах молекулярных весов.
В этом определении средневязкостный молекулярный вес означает величину, полученную из расчета показателя Штаудингера Jo из времени капиллярного течения на вискозиметре Уббелоде при 200°C, на основе формулы Шульца-Блашке, используя значение Jo в следующих формулах:
Jo=ηsp/c (1+0,31ηsp) (см3/г) (формула Шульца-Блашке)
η sp =t/t 0 -1
t - время течения раствора (по поправочной формуле Hagenbach-Couette);
t0 - время течения растворителя (по поправочной формуле Hagenbach-Couette);
c - концентрация раствора (г/см3).
Jo=3,06·10 -2 M v 0,65
Mv - средневязкостный молекулярный вес.
Когда адгезивный слой содержит два или более видов полиизобутилена, отличающихся молекулярным весом, полное содержание полиизобутиленов в расчете на полное количество адгезивного слоя предпочтительно составляет от 15 до 60 вес.%, более предпочтительно от 15 до 55 вес.%. Когда полное количество полиизобутилена меньше 15 вес.%, маловероятно достижение внутренней когезии, требующейся для адгезивного слоя; с другой стороны, когда оно превышает 60 вес.%, вероятно, что снизится адгезия и прилипание к коже.
Кроме того, когда полиизобутилен содержит 2 вида полиизобутилена, отличающихся молекулярным весом, соотношение в смеси (C:D) между первым полиизобутиленом (C) и вторым полиизобутиленом (D) предпочтительно составляет от 1:0,1 до 1:3 по весу, более предпочтительно от 1:0,1 до 1:2,5 и еще более предпочтительно от 1:0,3 до 1:2. Когда доля в смеси второго компонента (D) этих 2 полиизобутиленов превышает указанный верхний предел, вероятно снижение внутренней когезии адгезивного слоя; с другой стороны, когда его доля ниже указанного нижнего предела, вероятно, что сильно снизится адгезия к коже.
Подходящий агент повышения клейкости может быть выбран из известных в области адгезивных фармацевтических композиций. Агент повышения клейкости включает, например, нефтяные смолы, терпеновую смолу, канифольную смолу, кумарон-инденовую смолу, стирольную смолу, смолу стирольного типа, алициклическую насыщенную углеводородную смолу и тому подобное. В частности, предпочтительна смола алициклического насыщенного углеводорода, так как сохранение стабильности лекарства намного лучше. Для достижения хорошей клейкости и когезии предпочтительны агенты повышения клейкости, имеющие температуру размягчения 90-150°C, предпочтительно 95-145°C. Как показано в изобретении, адгезивная композиция, содержащая большое количество органического жидкого компонента, например смолу алициклического насыщенного углеводорода, у которой температура размягчения ниже 90°C, имеет тенденцию к уменьшению клейкости и когезии адгезивного слоя. С другой стороны, когда температура размягчения превышает 150°C, адгезивный слой имеет тенденцию становиться твердым, и уменьшается адгезия к коже. Соответственно надлежащим выбором вида и температуры размягчения агента повышения клейкости и добавлением органического жидкого компонента в больших количествах можно получить адгезивную композицию, имеющую хорошую адгезию к коже, когезию и стабильность лекарственного вещества. В настоящем описании температура размягчения означает величину, определяемую методом кольца и шара.
Алициклическая насыщенная углеводородная смола включает, например, имеющиеся в продаже ARKON P-100, ARKON P-115, ARKON P-125, ARKON P-140 (Arakawa Chemical Industries) и им подобные.
Агент повышения клейкости может использоваться один или в комбинации из двух или более компонентов. При использовании комбинации из двух или более компонентов могут комбинироваться вещества, отличающиеся по типу или температуре размягчения смол.
Содержание агента повышения клейкости предпочтительно составляет от 15 до 55 вес.%, более предпочтительно от 20 до 50 вес.% в расчете на полное количество адгезивного слоя. Когда содержание агента повышения клейкости меньше 15 вес.%, в некоторых случаях становятся плохими когезия и прилипание; с другой стороны, когда оно превышает 55 вес.%, адгезивный слой имеет тенденцию становиться твердым, что уменьшает адгезию к коже.
Адгезивная фармацевтическая композиция по изобретению, содержащая вышеупомянутые соответствующие компоненты, имеет необходимые характеристики, требующиеся для адгезивной композиции с бисопрололом. Хотя корректировка соответствующих характеристик может быть проведена изменением типа и содержания соответствующих ингредиентов, могут добавляться и другие компоненты, отличные от указанных выше.
Например, если требуется еще больше повысить растворимость лекарственного вещества в адгезивном слое для благоприятного уменьшения раздражения кожи, можно добавить в адгезивный слой солюбилизатор, содержащий жидкий органический компонент, отличный от вышеупомянутых. Может использоваться любой солюбилизатор, если только он хорошо совместим с адгезивом, достаточно растворяет лекарственное вещество, уменьшает возможность вытекания бисопролола (утечка) из адгезивного компонента и не имеет отрицательного влияния на адгезионную способность и выделение лекарства. В частности, солюбилизатор включает сложные эфиры органических кислот такие, как жирная кислота (например, олеиновая кислота, миристиновая кислота, каприновая кислота) или дикарбоновая кислота (например, адипиновая кислота, себациновая кислота) и спирта такого, как этанол, 2-пропанол и так далее; многоатомного спирта такого, как глицерин, пропиленгликоль и так далее, или его простых ди- или триэфиров; сложные эфиры многоатомного спирта и органической кислоты такие, как триацетин; простые полиэфиры такие, как полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло; и другие такие, как кротамитон.
Кроме того, при необходимости в адгезивный слой можно добавить соответствующий наполнитель, чтобы улучшить когезионную способность. Такой наполнитель включает, без ограничений, тонкодисперсные неорганические частицы такие, как оксид кремния, оксид титана, оксид цинка, оксид магния, оксид железа, гидроксид алюминия, тальк, каолин, бентонит, сульфат бария, карбонат кальция и тому подобное; тонкодисперсные органические частицы такие, как лактоза, сажа, поливинилпирролидон, полиэфир, полиолефин, полиуретан, полиамид, целлюлозы, акриловые смолы и тому подобное; и волокна, такие как полиэфирные, полиолефиновые, полиуретановые, полиамидные, целлюлозные, волокна акриловой смолы, стекловолокна и тому подобное.
Чтобы улучшить адгезию к коже, клейкость и гибкость, в адгезивный слой можно при необходимости добавить соответствующий умягчитель, чтобы придать адгезивному слою надлежащую адгезию к коже и клейкость. Такой умягчитель включает, без ограничений, жидкий каучук такой, как жидкий полибутен или жидкий полиизопрен, в частности, такой органический жидкий компонент, как жидкий углеводород (например, жидкий парафин, сквалан, сквален) и тому подобное. Кроме того, при необходимости можно покрыть часть или всю поверхность адгезивной композиции по изобретению кроющей лентой, чтобы усилить адгезию кожи и способствовать адгезии к коже.
В изобретении, когда в адгезивном слое используется первый полиизобутилен, становится возможным добавлять большие количества органического жидкого компонента, так что можно получить достаточное усиление всасываемости и повышение растворимости лекарственных веществ. Таким образом, можно получить адгезивную композицию, у которой ингибируется уменьшение когезии и которая не оставляет клея на коже. Кроме того, становится возможным получить улучшение адгезии к коже с одновременным улучшением когезии, используя агент повышения клейкости, температура размягчения которого намного выше (в пределах вышеупомянутого диапазона температур). В этой связи адгезивный слой обычно имеет толщину 30-300 мкм, предпочтительно 60-250 мкм.
Что касается подложки, хотя здесь нет особых ограничений, предпочтительно используются такие, которые, по существу, непроницаемы для лекарственных веществ; то есть подложка, не приводящая к уменьшению содержания из-за того, что активный компонент бисопролол, добавки и тому подобное проходят сквозь подложку через обратную сторону. Подложка включает, например, однослойную пленку такую, как полиэфирная, нейлоновая, поливинилиденхлоридная, полиэтиленовая, полипропиленовая, поливинилхлоридная, пленка из сополимера этилена с этилакрилатом, политетрафторэтиленовая, пленка из иономерной смолы, металлическая фольга и тому подобное или многослойная пленка из них. Из этих сред, чтобы повысить адгезию между подложкой и адгезивным слоем (свойство сцепления), предпочтительно использовать многослойную пленку, полученную нанесением непористой пластиковой пленки и пористой пленки из вышеуказанных материалов на подложку. В таком случае желательно формировать адгезивный слой на стороне пористой пленки.
Такая пористая пленка включает пленки, которые способствуют улучшению способности скрепляться с адгезивным слоем, в том числе, в частности, бумагу, тканый материал, нетканый материал, трикотаж, лист с механически образованными порами и тому подобное. Из этих пленок, имея в виду легкость обработки, особенно предпочтительны бумага, тканый материал и нетканый материал. Пористая пленка применяется в диапазоне толщины 10-200 мкм, имея в виду улучшение способности закрепляться, гибкости адгезивной композиции в целом и легкости наклеивания. В случае относительно тонкой адгезивной композиции такой, как пластырь или липкая лента, используются пленки толщиной 10-100 мкм.
Когда в качестве пористой пленки используется тканый материал или нетканый материал, удельный вес предпочтительно фиксируют на уровне 5-30 г/м2, более предпочтительно 6-15 г/м2. Наиболее предпочтительной подложкой является многослойная пленка, полученная из полиэфирной пленки толщиной 1,5-6 мкм (предпочтительно полиэтилентерефталатной пленки) и сделанного из полиэфира (предпочтительно из полиэтилентерефталата) нетканого материала с удельным весом 6-15 г/м2.
Желательно, чтобы на адгезивную поверхность адгезивной композиции был нанесен слой удаляемой подкладки, чтобы защищать адгезивную поверхность адгезивного слоя до применения. Удаляемая подкладка, хотя здесь нет особых ограничений, если только она достаточно легко снимается, включает, например, пленку такую, как полиэфирная, поливинилхлоридная, поливинилиденхлоридная, полиэтилентерефталатная и тому подобное, бумагу такую, как высокосортная бумага или пергамин, или полиолефиновую пленку, ламинированную с высококачественной бумагой или пергамином, которая сделана легкоснимающейся благодаря нанесению силиконовой смолы или фторполимерной смолы на поверхность, контактирующую с адгезивным слоем. Толщина удаляемой подкладки составляет предпочтительно 10-200 мкм, более предпочтительно 25-100 мкм.
В качестве удаляемой подкладки предпочтительно используется пленка из полиэфирной смолы (в частности, из полиэтилентерефталата) благодаря ее барьерному действию, ее стоимости и тому подобного. Далее, имея в виду легкость обращения, предпочтительна подкладка толщиной 25-100 мкм. Адгезивная композиция используется как лента или лист, хотя особых ограничений по форме не имеется.
Адгезивная композиция может быть получена, например, растворением двух видов полиизобутилена, отличающихся молекулярным весом, агента повышения клейкости, органического жидкого компонента и бисопролола в подходящем растворителе такой, как толуол, затем нанесением полученного адгезивного раствора (далее также композиция для получения адгезивного слоя) на удаляемую подкладку, сушку полученного с образованием адгезивного слоя, и затем нанесением подложки на адгезивный слой. Альтернативно вышеуказанный адгезивный раствор наносится, например, сразу на подложку и сушится с образованием адгезивного слоя на подложке. В этой операции, когда адгезивный слой образован нанесением сразу толстого слоя адгезивного раствора, в некоторых случаях становится трудным равномерно высушить его, поэтому стоит повторить операцию нанесения два или более раз, чтобы получить адгезивный слой достаточной толщины.
Предпочтительно, чтобы адгезивная композиция до применения хранилась или перевозилась в форме герметичной упаковки. Упаковка может быть сделана, например, путем упаковывания отдельного листа адгезивной композиции или нескольких уложенных друг на друга листов адгезивных композиций в оберточный материал и затем герметично закрывая по периметру термосваркой. Оберточный материал включает, например, материал в виде листа или пленки, для которых особых ограничений не имеется. В этом случае, учитывая легкость упаковки или герметичность, желателен материал, позволяющий термосварку. Такой упаковочный материал включает, в частности и предпочтительно, материалы, использующие термоплавкий пластиковый лист такой, как лист полиэтилена, иономерной смолы, сополимера этилена с винилацетатом, сополимера этилена с виниловым спиртом, сополимеров типа полиакрилонитрила, сополимеров винилового спирта и тому подобное. В частности, чтобы предотвратить загрязнение или окисление активного компонента бисопролола, содержащегося в адгезивной композиции, при контакте с окружающим воздухом, предпочтительно использовать многослойную газонепроницаемую пленку такую, как полиэфирная пленка или металлическая фольга. Толщина используемого упаковочного материала составляет 10-200 мкм. Для большинства внутренних слоев вышеуказанного упаковочного материала более предпочтительно использовать в качестве материала подкладки сополимеры типа полиакрилонитрила с высокой непроницаемостью. Далее можно использовать упаковочную форму, образованную тиснением упаковочного материала, сухой обработкой краев (небольшое расширение вышеуказанной части подкладки по сравнению с адгезивной композицией) или формованием с получением блистеров (что делает площадь контакта маленькой), поскольку имеются опасения, что манипуляции с такой упаковкой, например вынимание из упаковки, станет хуже, если адгезивный компонент вытечет со стороны адгезивной композиции.
Адгезивную композицию можно вынуть из упаковки, например, отрывая верхнюю упаковку непосредственно перед применением, снимая удаляемую подкладку и прикладывая открытую адгезивную поверхность к коже.
Что касается указаний по применению, адгезивную фармацевтическую композицию, содержащую бисопролол предпочтительно на уровне 0,1-50 мг, более предпочтительно 1-20 мг, обычно можно накладывать на кожу один раз в день или через день для взрослых, в зависимости от возраста пациента, веса тела, состояния и так далее.
Примеры
Далее изобретение будет пояснено конкретно на примерах, которые не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение. В этой связи в примерах будут использоваться следующие сокращения:
| BSP: | бисопролол |
| B200: | оппанол (R)B200 (BASF) Полиизобутилен, Средневязкостный молекулярный вес: 4000000 |
| B150: | Оппанол (R)B150 (BASF) Полиизобутилен, Средневязкостный молекулярный вес: 2600000 |
| B12: | Оппанол (R)B12 (BASF) Полиизобутилен, Средневязкостный молекулярный вес: 55000 |
| 6H: | HIMOL6H (Nippon Petrochemicals Co.) Полиизобутилен, средневязкостный молекулярный вес: 60000 |
| SIS: | Clayton D-1107CS (Clayton Polymer Japan) Каучук стирол-изопрен-стирол |
| P140: | ARKON (R)P-140 (Arakawa Chemical Co.) Агент повышения клейкости Алициклическая насыщенная углеводородная смола; Температура размягчения: 140°C |
| P100: | ARKON (R)P-IOO (Arakawa Chemical Co.) Агент повышения клейкости Алициклическая насыщенная углеводородная смола; Температура размягчения: 100°C |
| IPM: | CRODAMOL IPM (Croda Japan) Изопропилмиристат |
| DDO: | Wako Pure Chemical Ind. 1-додеканол |
Примеры 1-9 и сравнительные примеры 1-3
Вязкий раствор композиции в толуоле готовили для образования адгезивного слоя в соответствии с соотношениями компонентов в смеси, указанными в таблице 1, и наносили на подкладку (толщиной 75 мкм), сделанную из полиэтилентерефталата (ПЭТ), над которой проводилась антиадгезионная обработка силиконом, так что толщина после сушки становилась 80 мкм. Ее сушили при 100°C в сушильном шкафу с циркуляцией горячего воздуха в течение 5 минут, чтобы получить адгезивный слой. Этот адгезивный слой склеивали с многослойной пленкой, состоящей из ПЭТ-пленки толщиной 2 мкм и нетканого материала из ПЭТ плотностью 12 г/м2, со стороны нетканого материала, чтобы получить адгезивную композицию в виде листа. ПЭТ-подкладку на многослойном листе удаляли, открывая адгезивную поверхность, на которую были нанесены один или два адгезивных слоя, имеющих тот же состав и толщину, какие указаны выше, чтобы получить адгезивную композицию, в которой адгезивный слой имеет толщину 160 мкм или 240 мкм. Приводимые в таблице 1 соотношения между количествами соответствующих компонентов в смеси указаны в процентах (вес.%) от всей композиции для получения адгезивного слоя.
Сравнительный пример 4
Вязкий раствор композиции в толуоле для получения адгезивного слоя готовили в соответствии с составом компонентов в смеси, указанном в сравнительном примере 4 таблицы 1, и наносили на подкладку (толщиной 75 мкм), сделанную из полиэтилентерефталата (ПЭТ), над которой проводилась антиадгезионная обработка силиконом, так что толщина после сушки становилась равной 80 мкм. Ее сушили при 100°C в сушильном шкафу с циркуляцией горячего воздуха в течение 5 минут, чтобы получить адгезивную композицию. Этот адгезивный слой склеивали с многослойной пленкой, состоящей из ПЭТ-пленки толщиной 2 мкм и нетканого материала из ПЭТ плотностью 12 г/м2, со стороны нетканого материала, чтобы получить адгезивную композицию в виде листа.
Сравнительный пример 5
В атмосфере инертного газа в растворе этилацетата полимеризовали 95 весовых частей 2-этилгексилакрилата, 5 весовых частей акриловой кислоты и 0,2 весовых частей бензоил пероксида при 60°C с получением раствора акрилового адгезива. Этот акриловый адгезив (50 весовых частей, твердая фракция), 40 весовых частей изопропилмиристата и 10 весовых частей бисопролола соединяли при однородном перемешивании в сосуде, в который добавляли 0,3 вес.% (для твердой фракции адгезива) диизопропилата этилацетоацетата алюминия, вязкость устанавливали этилацетатом. Полученный раствор наносили на подкладку (толщиной 75 мкм), сделанную из полиэтилентерефталата (ПЭТ), над которой проводилась антиадгезионная обработка силиконом, так что толщина после сушки становилась равной 40 мкм. Подкладку сушили при 100°C в сушильном шкафу с циркуляцией горячего воздуха в течение 5 минут, чтобы получить адгезивный слой. Этот адгезивный слой склеивали с многослойной пленкой, состоящей из ПЭТ-пленки толщиной 2 мкм и нетканого материала из ПЭТ плотностью 12 г/м2, со стороны нетканого материала, и затем выдерживали при 70°C в течение 48 часов, чтобы получить адгезивную композицию в виде листа.
| Таблица 1 | ||||||||||
| BSP | Акриловый адгезив | Адгезив SIS | Полиизобутилен | Агент повышения клейкости | Сложный эфир жирной кислоты | Длинно-цепочечный спирт | Толщина адгезивного слоя (мкм) |
Содержание BSP (мг/см2) |
||
| 1-й | 2-й | |||||||||
| Пр.1 | 1,4 | - | - | B200 23,3 |
6H 17,8 | P140 27,5 | IPM 30 | - - | 160 | 0,25 |
| Пр.2 | 2 | - | - | B200 23,8 |
6H 18,2 | P140 28 | IPM 23 | DDO 5 | 160 | 0,32 |
| Пр.3 | 2 | - | - | B200 22,8 |
6H 17,4 | P140 26,8 | IPM 28 | DDO 3 | 160 | 0,32 |
| Пр.4 | 1,4 | - | - | B150 16,7 |
6H 20,1 | P100 26,8 | IPM 35 | - - | 240 | 0,34 |
| Пр.5 | 1,8 | - | - | B150 19,2 |
6H 27 | P100 27 | IPM 25 | - | 160 | 0,29 |
| Пр.6 | 1,8 | - | - | B150 18 |
6H 25,1 | P100 25,1 | IPM 30 | - | 160 | 0,29 |
| Пр.7 | 1,4 | - | - | B200 13,8 |
B12 27,4 | P140 27,4 | IPM 30 | - | 160 | 0,23 |
| Пр.8 | 1,4 | - | - | B200 20,6 |
B12 6,8 | P140 41,2 | IPM 30 | - | 160 | 0,23 |
| Пр.9 | 3 | - | - | B200 18,6 |
B12 0 | P140 43,4 | IPM 35 | - | 160 | 0,48 |
| Ср.пр.1 | 0 | - | - | B150 19,7 |
6H 27,4 | P100 27,4 | IPM 25,5 | - | 160 | 0 |
| Ср.пр.2 | 2 | - | - | B150 29,4, |
6H 29,4 | P100 39,2 | - - | - | 80 | 0,16 |
| Ср.пр.3 | 2 | - | - | B100 36,5 |
6H 36,5 | - - | IPM 25 | - | 80 | 0,16 |
| Ср.пр.4 | 2 | - | 30 | - - | - - | P100 40 | IPM 28 | - | 80 | 0,16 |
| Ср.пр.5 | 10 | 50 | - | - - | - - | - - | IPM 40 | - | 40 | 0,36 |
Адгезивные композиции, полученные в примерах 1-3 и сравнительном примере 5, испытывали на чрескожную всасываемость, используя кусок кожи, взятый со спины безволосой мыши.
Методика испытаний
Вышеуказанную адгезивную композицию, нарезанную в виде кругов диаметром 16 мм, наклеивали на поверхность рогового слоя, взятого со спины безволосой мыши, а сторона кориума была установлена на диффузор типа диффузора Франца и тестировалась с применением физиологического раствора, защищенного фосфатным буфером (pH 7,4) как рецепторного раствора при 32°C. Через определенные интервалы времени отбирались пробы рецепторного раствора и по ВЭЖХ определялось содержание в них бисопролола, чтобы рассчитать аккумулированное количество, прошедшее за 12 часов. По окончании 12-часового теста на чрескожную всасываемость адгезивной композиции извлекали и бисопролол, оставшийся неизменным в адгезивной композиции, экстрагировали метанолом или тетрагидрофураном и анализировали по ВЭЖХ, чтобы определить степень чрескожной всасываемости за 12 часов. Из количества оставшегося бисопролола было рассчитано уменьшение количества бисопролола за 12 часов, которое выражено в процентах от начального количество бисопролола. Результаты показаны в таблице 2.
| Таблица 2 | ||
| Аккумулированное кол-во, всосавшееся через 12 ч (мг/см2) | Степень чрескожной миграции за 12 ч (%) | |
| Пример 1 | 220 | 93 |
| Пример 2 | 290 | 91 |
| Пример 3 | 305 | 94 |
| Ср.пример 5 | 74 | 21 |
В примерах 1-3 90% или более лекарственного вещества, содержащегося в адгезивной композиции, перешло в кожу, что подтверждает высокую всасываемость и высокую доступность. С другой стороны, в сравнительном примере 5, где использовался акриловый адгезив, всасываемость была низкой.
Для адгезивных композиций, полученных в примерах 4-6 и сравнительном примере 1, было проведено испытание на первичное раздражение кожи, используя кожу кроликов. Тест на первичное раздражение с кожей кроликов проводился по методу Draze. Результаты показаны в таблице 3.
| Таблица 3 | |
| Показатель первичного раздражения | |
| Пример 4 | 0,8 (слабое раздражение кожи) |
| Пример 5 | 1,1 (слабое раздражение кожи) |
| Пример 6 | 1,5 (слабое раздражение кожи) |
| Ср. пример 1 | 1,5 (слабое раздражение кожи) |
Во всех адгезивных композициях из примеров 4-6 показатель первичного раздражения был меньше или равен 2, что попадает в категорию слабых раздражителей; не имеется никакого отличия от результатов для сравнительного примера 1 как плацебо. Таким образом, было подтверждено, что адгезивная композиция из этих примеров мало раздражает кожу.
Для адгезивных композиций, полученных в примерах 1-9 и сравнительных примерах 2-4, были оценены ощущение клейкости, когезионная способность и состояние протекания. Результаты показаны в таблице 4.
Методика испытаний
1. Ощущение липкости
Удаляемые подкладки адгезивных композиций, полученных в примерах 1-9 и сравнительных примерах 2-4, снимали и затем к открытой поверхности адгезивных композиций прикасались пальцами, чтобы оценить клейкость в соответствии со следующими критериями:
o - имеется достаточная клейкость, прилипание,
x - клейкости нет; недостаточная адгезия.
2. Когезионная способность
Удаляемые подкладки адгезивных композиций, полученных в примерах 1-9 и сравнительных примерах 2-4, снимали и затем к открытой поверхности адгезивных композиций прикасались пальцами, чтобы оценить когезионную способность адгезивного слоя в соответствии со следующими критериями:
o - образование нитей отсутствует, на пальцах не остается никакого клея,
x - заметное образование нитей отсутствует, на пальцах видны остатки клея,
* - не липнет; когезия не определяется.
3. Состояние протекания
Удаляемые подкладки адгезивных композиций, полученных в примерах 1-9 и сравнительных примерах 2-4, снимались и в соответствии со следующими критериями оценивалось, оставался ли жидкий материал на снятой подкладке.
o - жидкий материал не приставал к снятой подкладке,
x - жидкий материал приставал к снятой подкладке.
| Таблица 4 | |||
| Ощущение клейкости | Когезионная способность | Протекание | |
| Пример 1 | o | o | o |
| Пример 2 | o | o | o |
| Пример 3 | o | o | o |
| Пример 4 | o | o | o |
| Пример 5 | o | o | o |
| Пример 6 | о | o | o |
| Пример 7 | o | o | o |
| Пример 8 | o | o | o |
| Пример 9 | o | o | o |
| Ср.пример 2 | x | * | x |
| Ср.пример 3 | x | * | o |
| Ср.пример 4 | o | x | o |
Из результатов, показанных в таблице 4, было установлено, что клейкость (адгезионная способность) исчезала в отсутствие органического жидкого компонента или агента повышения клейкости. Кроме того, было установлено также, что адгезив SIS имеет клейкость, но низкую когезию; было установлено, что на пальцах остается клей.
Для адгезивных композиций, полученных в примерах 1-3 и сравнительном примере 5, было проведено испытание на стабильность при хранении. Результаты показаны в таблице 5.
Методика испытаний
Адгезивные композиции, полученные в примерах 1-3 и сравнительном примере 5, были упакованы соответственно в оберточный материал PET/A1/HIGH TORON (торговая марка, разновидность полиакрилонитриловой смолы) и хранились при 40°C в течение 2 месяцев. Содержание бисопролола по окончании хранения определяли по ВЭЖХ и выражали в процентах количества бисопролола после хранения от начального количества.
| Таблица 5 | |
| Количество BSP после хранения (%) | |
| Пример 1 | 98,9 |
| Пример 2 | 99,5 |
| Пример 3 | 99,1 |
| Сравн. пример 5 | 91,6 |
Было подтверждено, что адгезивные композиции, полученные в примерах 1-3, имеют высокую стабильность при хранении, а композиция сравнительного примера 5, в которой используется акриловый адгезив, отличается низкой стабильностью при хранении.
Хотя изобретение было подробно описано на его частных вариантах осуществления, специалисту должно быть понятно, что могут быть сделаны различные изменения и модификации изобретения, не выходя за его сущность и объем.
Настоящая заявка основана на заявке на патент Японии JP 2005-262559 от 9 сентября 2005 и заявке на патент Японии JP 2006-235270 от 31 августа 2006, полное содержание которых включено в настоящее изобретение в виде ссылки, как если бы было изложено подробно.
Промышленная применимость
Настоящим изобретение обеспечивает адгезивную фармацевтическую композицию, которая вызывает меньшее раздражение поверхности кожи, сохраняет отличную стабильность бисопролола в препарате и дает возможность непрерывно вводить фармацевтически эффективное количество бисопролола в живой организм.
1. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол, которая включает подложку и адгезивный слой на одной стороне подложки, причем адгезивный слой содержит бисопролол в количестве от 0,1 до 1 мг/см2, полиизобутилен, агент повышения клейкости и органический жидкий компонент, совместимый с полиизобутиленом и агентом повышения клейкости.
2. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол по п.1, в котором содержание бисопролола составляет от 0,5 до 5 вес.% от полного веса адгезивного слоя.
3. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол, по любому из пп.1 или 2, в котором содержание органического жидкого компонента составляет от 20 до 40 вес.% от полного веса адгезивного слоя.
4. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол по п.1, который в качестве органического жидкого компонента содержит сложный алкиловый эфир жирной кислоты.
5. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол по п.1, который в качестве органического жидкого компонента содержит сложный алкиловый эфир жирной кислоты и длинноцепочечный спирт.
6. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол по п.5, в котором весовое отношение в смеси между сложным алкиловым эфиром жирной кислоты (А) и длинноцепочечным спиртом (В) составляет от1:0 до 1:0,5 (А:В).
7. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол по п.4, в котором сложный алкиловый эфир жирной кислоты является изопропилмиристатом.
8. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол по п.1, в котором полиизобутилен содержит два или более вида полиизобутиленов, отличающихся молекулярным весом.
9. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол по п.1, в котором полиизобутилен содержит первый полиизобутилен и второй полиизобутилен, имеющий меньший молекулярный вес, чем первый полиизобутилен.
10. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол по п.9, в котором средневязкостный молекулярный вес первого полиизобутилена составляет 1800000-5500000, а средневязкостный молекулярный вес второго полиизобутилена составляет 40000-85000.
11. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол по п.9 или 10, в котором весовое соотношение в смеси между первым полиизобутиленом (С) и вторым полиизобутиленом (D) составляет от 1:0,1 до1:3 (С:D).
12. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол по п.1, в котором агент повышения клейкости является алициклической насыщенной углеводородной смолой.
13. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол по п.1, в котором температура размягчения агента повышения клейкости составляет 90-150°С.
14. Адгезивная фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол по п.1, в котором содержание агента повышения клейкости составляет от 15 до 55 вес.% от полного веса адгезивного слоя.
