Кристаллические производные морфинана и способ их получения

Настоящее изобретение относится к гидрохлориду 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана, имеющего стабильное качество получения и высокую чистоту. Это соединение обладает анальгезирующим, мочегонным и противозудным действием. Предложены кристаллические формы гидрохлорида 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана, включая А-формы, В-формы или С-формы, и способ их получения. 6 н. и 4 з.п. ф-лы, 8 ил., 2 табл.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к кристаллическому гидрохлориду 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана, который обладает аналгезирующим, мочегонным и противозудным действием и полезен в качестве активного ингредиента аналгезирующих, мочегонных и противозудных средств, и к способу получения этих средств.

Уровень техники

Гидрохлорид 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана, представленный следующей формулой (I):

описан в патентном документе 1. Показано, что это соединение полезно в качестве активного ингредиента аналгезирующих, мочегонных и противозудных средств.

Патентный документ 1 подробно описывает соединение и его физикохимические свойства.

[Патентный документ 1]: Патент Японии № 2525552 (Пример 68).

В течение интенсивных исследований физических свойств соединения, представленного вышеупомянутой формулой (I), авторы изобретения нашли, что в то время как соединение (I), полученное по Примеру 68 в патентном документе 1, является аморфным, как показано на Фиг.4, соединение (I), полученное способом, отличным от вышеупомянутого способа, обладает кристаллическим полиморфизмом, то есть присутствует в виде кристаллических A-, B- или C-форм, как описано ниже.

В общем, соединение, которому свойственен кристаллический полиморфизм, иногда имеет физические свойства, разные для каждого кристалла. Особенно в медицинской области, как известно, имеются различия в показателях растворимости, скорости растворения, стабильности, абсорбционной способности и т.д. Таким образом, возможно, что даже использование того же самого соединения не обеспечивает желательной активности или приводит к активности, отличной от предсказанной вследствие различий в кристаллической форме, которые вызывают непредвиденные обстоятельства. По этой причине существует потребность в приготовлении соединения постоянного качества, которое, как можно ожидать, всегда будет иметь постоянную активность.

Таким образом, когда соединение, имеющее кристаллический полиморфизм, используется как лекарственное средство, необходимо получать соединение, имеющее однородную кристаллическую форму, чтобы гарантировать однородное качество и постоянную активность.

Наличие кристаллической формы соединения, представленного вышеупомянутой формулой (I), ранее было совсем не известно, и патентный документ 1 также не описывает и не предполагает наличие кристаллической формы или кристаллического полиморфизма.

Соответственно авторы изобретения сравнили аморфную форму соединения (I), полученного согласно Примеру 68 в патентном документе 1, с кристаллическим соединением (I), полученным способом, отличным от вышеупомянутого способа. В результате найдено, что, тогда как аморфное соединение не постоянно по качеству после получения и имеет низкую чистоту, кристаллическая форма не имеет таких проблем и превосходна как активный ингредиент лекарственных средств или как препарат для анализа лекарственных средств.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение включает следующие объекты:

(1) Кристаллический гидрохлорид 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана.

(2) Кристаллическое соединение, описанное в пункте (1), имеющее высокоинтенсивные пики дифракции в области значений 2θ приблизительно 12,0°, приблизительно 18,9° и приблизительно 19,2° на рентгеновской порошковой дифрактограмме.

(3) Кристаллическое соединение, описанное в пункте (1), имеющее высокоинтенсивные пики дифракции в области значений 2θ приблизительно 7,6°, приблизительно 15,9° и приблизительно 18,5° на рентгеновской порошковой дифрактограмме.

(4) Кристаллическое соединение, описанное в пункте (1), имеющее высокоинтенсивные пики дифракции в области значений 2θ приблизительно 7,2°, приблизительно 17,2° и приблизительно 21,2° на рентгеновской порошковой дифрактограмме.

(5) Способ получения кристаллического соединения, описанного в пункте (1) или (2), включающий взаимодействие 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана с соляной кислотой в сильном растворителе с последующим смешиванием реакционного раствора со слабым растворителем и перемешиванием смеси.

(6) Способ, описанный в пункте (5), в котором сильным растворителем является метанол, а слабым растворителем является 2-пропанол.

(7) Способ получения кристаллического соединения, описанного в пункте (1) или (3), включающий взаимодействие 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана с соляной кислотой в воде с последующим отстаиванием реакционного раствора.

(8) Способ получения кристаллического соединения, описанного в пункте (1) или (3), включающий взаимодействие 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана с соляной кислотой в воде с последующим добавлением этанола к реакционному раствору и отгонкой части растворителя при пониженном давлении перед отстаиванием или перемешиванием остатка.

(9) Способ получения кристаллического соединения, описанного в любом из п.п.(1)-(4), включающий перекристаллизацию гидрохлорида 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана в растворителе, выбранном из группы, содержащей смесь метанол/2-пропанол, смесь этанол/вода, воду и этанол.

(10) Способ получения кристаллического соединения, описанного в любом из п.п.(1)-(4), включающий перекристаллизацию из смеси метанол/2-пропанол гидрохлорида 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана, полученного взаимодействием 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана с соляной кислотой.

(11) Способ получения кристаллического соединения, описанного в пункте (1) или (3), включающий перекристаллизацию из смеси этанол/вода или воды гидрохлорида 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана, полученного взаимодействием 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана с соляной кислотой.

(12) Способ получения кристаллического соединения, описанного в пункте (1) или (4), включающий перекристаллизацию из этанола гидрохлорида 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана, полученного реакцией 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана с соляной кислотой.

Кристаллическое соединение по настоящему изобретению оптимально в качестве лекарственного средства, которое, как планировалось, будет иметь постоянное значение рН продукта после получения и будет иметь постоянное качество. Кристаллическое соединение также имеет чрезвычайно низкое содержание цис-изомера как главной примеси и высокую чистоту.

Наилучший способ осуществления изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает кристаллическое соединение, представленное формулой (1) выше.

Кристаллическое соединение по настоящему изобретению может быть получено любым из способов, описанных ниже.

Первый способ

17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинан (в дальнейшем, в некоторых случаях, называемый «свободным производным морфинана») подвергают взаимодействию с соляной кислотой в сильном растворителе с последующим смешиванием реакционного раствора со слабым растворителем и перемешивают смесь.

Примеры сильного растворителя включают метанол, этанол и н-пропанол; предпочтительно применяют метанол. Примеры слабого растворителя включают 2-пропанол, 2-бутанол и трет-бутанол; предпочтительно применяют 2-пропанол.

Количество сильного растворителя, применяемого в реакции с соляной кислотой, составляет обычно 2-100 мл, предпочтительно 8-12 мл, в расчете на 1 г свободного производного морфинана.

Соляную кислоту обычно применяют в концентрации 0,1-12 н., предпочтительно 1-2 н. Количество соляной кислоты составляет обычно 0,9-1,5 эквивалента, предпочтительно 1,0-1,1 эквивалента.

Объемное отношение сильного растворителя к слабому растворителю составляет обычно 1-3:5, предпочтительно 1,5-2,5:5.

После смешивания со слабым растворителем и перемешивания смеси предпочтительно добавляют затравочный кристалл. Примеры затравочного кристалла, используемого здесь, включают кристалл A-формы или кристалл C-формы.

После добавления затравочного кристалла (затравки) смесь обычно перемешивают в течение 1-30 дней, предпочтительно 1-5 дней. Перемешивание выполняют при 0 - 30°C.

Обработку выполняют, применяя метанол как сильный растворитель и 2-пропанол как слабый растворитель при вышеупомянутых условиях с получением кристаллической A-формы соединения, представленного формулой (I), то есть кристаллического соединения, имеющего высокоинтенсивные пики дифракции в области значений 2θ при приблизительно 12,0°, приблизительно 18,9° и приблизительно 19,2° на рентгеновской порошковой дифрактограмме.

Второй способ

Свободное производное морфинана подвергают взаимодействию с соляной кислотой в воде с последующим отстаиванием реакционного раствора.

Количество воды, применяемой как растворитель, составляет обычно 2-100 мл, предпочтительно 6-8 мл, в расчете на 1 г свободного производного морфинана.

Соляную кислоту обычно применяют в концентрацией 0,1-12 н., предпочтительно 1-2 н. Количество соляной кислоты составляет обычно 0,9-1,5 эквивалента, предпочтительно 0,95-1,05 эквивалента.

После добавления соляной кислоты может быть необязательно добавлен затравочный кристалл (затравка). Примеры затравочного кристалла, применяемого здесь, включают кристалл B-формы в Примере 4.

После добавления соляной кислоты и необязательно затравки смесь обычно оставляют на 1-10 дней, предпочтительно 1-4 дня.

Обработку выполняют при вышеупомянутых условиях с получением кристаллической B-формы соединения, представленного вышеупомянутой формулой (I), то есть кристаллического соединения, имеющего высокоинтенсивные пики дифракции в области значений 2θ приблизительно 7,6°, приблизительно 15,9° и приблизительно 18,5° на рентгеновской порошковой дифрактограмме.

Третий способ

Свободное производное морфинана подвергают взаимодействию с соляной кислотой в воде с последующим добавлением этанола к реакционному раствору и отгонкой части растворителя при пониженном давлении до отстаивания или перемешивания остатка.

Количество воды, применяемой как растворитель, составляет обычно 1-100 мл, предпочтительно 2-4 мл, в расчете на 1 г свободного производного морфинана.

Соляную кислоту обычно применяют в концентрации 0,1-12 н., предпочтительно 1 н. Количество соляной кислоты составляет обычно 0,9-1,5 эквивалента, предпочтительно 0,95-1,05 эквивалента.

Объемное отношение вода/этанол обычно составляет 0,5-2:1, предпочтительно 0,75-1,25:1.

После добавления этанола часть растворителя отгоняют при пониженном давлении; степень концентрирования обычно 2-10 раз, предпочтительно 3-5 раз.

Остаток обычно оставляют на 1-30 дней, предпочтительно 1-10 дней.

Обработку выполняют при вышеупомянутых условиях с получением кристаллической B-формы соединения, представленного вышеупомянутой формулой (I), то есть кристаллического соединения, имеющего высокоинтенсивные пики дифракции в области значений 2θ приблизительно 7,6°, приблизительно 15,9° и приблизительно 18,5° на рентгеновской порошковой дифрактограмме.

Четвертый способ

Гидрохлорид 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана перекристаллизовывают из растворителя, выбранного из группы, содержащей смесь метанол/2-пропанол, этанол/вода, воду и этанол.

Способ получения гидрохлорида 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана, применяемого в четвертом способе, специально не ограничен; примеры включают способ, включающий взаимодействие свободного производного морфинана с соляной кислотой.

Объемное отношение метанола к 2-пропанолу в смеси метанол/2-пропанол, используемой как растворитель перекристаллизации, составляет обычно 1-3:5, предпочтительно 1,5-2,5:5. Объемное отношение этанола к воде в смеси этанол/вода, используемой в качестве растворителя перекристаллизации, составляет обычно 0,5-2:1, предпочтительно 0,75-1,25:1.

Количество растворителя перекристаллизации составляет обычно 10-100 мл, предпочтительно 30-40 мл, в расчете на 1 г хлоргидрата.

Использование смеси метанол/2-пропанол в качестве растворителя перекристаллизации дает вышеупомянутую кристаллическую A-форму; использование смеси этанол/вода или воды дает кристаллическую B-форму.

Использование этанола в качестве растворителя перекристаллизации также приводит к кристаллической C-форме соединения, представленного вышеупомянутой формулой (I), то есть кристаллическому соединению, имеющему высокоинтенсивные пики дифракции в области значений 2θ приблизительно 7,2°, приблизительно 17,2° и приблизительно 21,2° на рентгеновской порошковой дифрактограмме.

Образующиеся кристаллы могут быть изолированы промывкой и сушкой обычным способом.

Кристаллические A-формы, B-формы и C-формы по настоящему изобретению имеют по существу те же порошковые рентгеновские дифрактограммы, как те, которые показаны в фиг.1, 2 и 3 соответственно, и по существу те же самые ИК-спектры, как те, которые показаны в фиг.5, 6 и 7 соответственно.

Указанные спектральные данные не должны строго интерпретироваться, так как могут изменяться из-за их происхождения. Например, благодаря происхождению данных спектра порошковой рентгеновской дифракции угол дифракции 2θ и полная дифрактограмма важны в определении идентичности кристаллов; относительная интенсивность может несколько изменяться в зависимости от направления роста кристаллов, размера кристаллических частиц и условий измерения. Кроме того, полный спектр важен в определении идентичности кристаллов также по данным спектра инфракрасного поглощения; спектр может несколько изменяться в зависимости от условий измерения. Таким образом, кристаллическое соединение по настоящему изобретению включает такое кристаллическое соединение, которое имеет спектр, полностью подобный спектру данных порошковой рентгеновской дифракции или спектру инфракрасного поглощения кристаллического соединения по настоящему изобретению.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической A-формы гидрохлорида 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана.

На фиг.2 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической В-формы гидрохлорида 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана.

На фиг.3 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической С-формы гидрохлорида 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана.

На фиг.4 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма аморфного порошка гидрохлорида 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана, раскрытого в патентном документе 1.

На фиг.5 представлен спектр инфракрасного поглощения кристаллической A-формы гидрохлорида 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана.

На фиг.6 представлен спектр инфракрасного поглощения кристаллической В-формы гидрохлорида 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана.

На фиг.7 представлен спектр инфракрасного поглощения кристаллической A-формы гидрохлорида 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана.

На фиг.8 представлен спектр инфракрасного поглощения аморфного порошка гидрохлорида 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана.

Это описание включает часть или все содержание, раскрытое в описании и/или рисунках японской заявки на патент № 2005-110096, которая является приоритетным документом относительно настоящего применения.

Примеры

Настоящее изобретение более конкретно описано ниже на основании Примеров. Однако изобретение не должно быть ограничено этими Примерами.

Сравнительный пример 1

Аморфный порошок соединения (I)

2,02 г 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана суспендировали в 20 мл этанола, затем добавляли 4,2 мл 1 н. соляной кислоты, смесь концентрировали и сушили с получением 2,34 г аморфного порошка соединения.

Спектр инфракрасного поглощения этого соединения показан на фиг.8. Порошковая рентгеновская дифрактограмма этого порошка показана на фиг.4.

Сравнительный пример 2

Аморфный порошок соединения (I)

3,00 г 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана суспендировали в 30 мл этанола, затем добавляли 6,25 мл 1 н. соляной кислоты, смесь концентрировали и сушили с получением 3,45 г аморфного порошка соединения. Инфракрасный спектр поглощения этого соединения соответствовал спектру соединения, полученного в Сравнительном примере 1.

Сравнительный пример 3

Аморфный порошок соединения (I)

2,01 г 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана суспендировали в 20 мл этанола, затем добавляли 4,2 мл 1 н. соляной кислоты, смесь концентрировали и сушили с получением 2,31 г аморфного порошка соединения. Инфракрасный спектр поглощения этого соединения соответствовал спектру соединения, полученного в Сравнительном примере 1.

Пример 1

Кристаллическая A-форма соединения (I)

2,00 г 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана суспендировали в 20 мл метанола, затем добавляли 4,4 мл 1 н. соляной кислоты и фильтровали. Фильтрат добавляли к 50 мл 2-пропанола при перемешивании. В качестве затравки добавляли кристаллы C-формы по Примеру 7 или A-формы по Примеру 2 или 3, перемешивали в течение 5 дней, затем отфильтровывали и сушили кристаллы при комнатной температуре. В результате были получены 1,82 г кристаллической A-формы указанного в заглавии соединения.

Спектр инфракрасного поглощения этого соединения показан на фиг.5. Порошковая дифрактограмма этого соединения показана на фиг.1.

Пример 2

Кристаллическая A-форма соединения (I)

20,65 г 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана суспендировали в 200 мл метанола, затем добавляли 22,6 мл 2 н. соляной кислоты и фильтровали. Фильтрат добавляли к 500 мл 2-пропанола при перемешивании. В качестве затравки добавляли кристаллы C-формы по Примеру 7 или A-формы по Примеру 1 или 3, перемешивали в течение ночи, затем отфильтровывали и сушили кристаллы при комнатной температуре. В результате были получены 16,66 г кристаллической A-формы указанного в заглавии соединения. Это соединение имело порошковую рентгеновскую дифрактограмму и спектр инфракрасного поглощения, согласующиеся с данными этого соединения, полученными в Примере 1.

Пример 3

Кристаллическая A-форма соединения (I)

2,00 г 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана суспендировали в 20 мл метанола, затем добавляли 4,4 мл 1 н. соляной кислоты и фильтровали. Фильтрат добавляли к 50 мл 2-пропанола при перемешивании. В качестве затравки добавляли кристаллы C-формы по Примеру 7 или A-формы по Примеру 1 или 2, перемешивали в течение ночи, затем отфильтровывали и сушили кристаллы при комнатной температуре. В результате были получены 1,21 г кристаллической A-формы указанного в заглавии соединения.

Спектр инфракрасного поглощения этого соединения согласуется со спектром, полученным для соединения в Примере 1.

Пример 4

Кристаллическая B-форма соединения (I)

10,01 г 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана суспендировали в 79 мл воды, затем добавляли 20,8 мл 1 н. соляной кислоты. Смесь оставляли в темноте в течение 4 дней; образующиеся кристаллы отфильтровывали и сушили при пониженном давлении при комнатной температуре и до 40°C. В результате были получены 6,87 г кристаллической B-формы соединения.

Спектр инфракрасного поглощения этого соединения показан на фиг.6. Порошковая рентгеновская дифрактограмма этого соединения показана на фиг.2.

Пример 5

Кристаллическая B-форма соединения (I)

2,01 г 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана суспендировали в 14 мл воды, затем добавляли 4,2 мл 1 н. соляной кислоты. В качестве затравки добавляли кристаллы В-формы по Примеру 4 или 6 и смесь оставляли в темноте в течение 3 дней; образующиеся кристаллы отфильтровывали и сушили при пониженном давлении при комнатной температуре и до 40°C. В результате были получены 0,61 г кристаллической B-формы указанного в заглавии соединения. Это соединение имело спектр инфракрасного поглощения, согласующийся со спектром соединения, полученного в Примере 4.

Пример 6

Кристаллическая B-форма соединения (I)

2,01 г 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана суспендировали в 5,8 мл воды, затем добавляли 4,2 мл 1 н. соляной кислоты. К образующемуся раствору добавляли 10 мл этанола и концентрировали при пониженном давлении, до тех пор пока вес раствора не стал 6,3 г. Концентрат оставляли в холодильнике в течение 8 дней; образующиеся кристаллы затем отфильтровывали и сушили при пониженном давлении при комнатной температуре. В результате были получены 1,67 г кристаллической B-формы указанного в заглавии соединения. Это соединение имело порошковую рентгеновскую дифрактограмму и спектр инфракрасного поглощения, согласующиеся с таковыми для соединения, полученного в Примере 4.

Пример 7

Кристаллическая C-форма соединения (I)

2,02 г 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана суспендировали в 100 мл этанола, затем добавляли 4,2 мл 1 н. соляной кислоты. Образующийся раствор концентрировали при пониженном давлении и сушили до твердого состояния. Добавляли 200 мл этанола и твердое вещество растворяли при нагревании до 40-50°C и концентрировали раствор при пониженном давлении до тех пор, пока вес не стал 17,31 г после концентрирования. Концентрат оставляли в темноте в течение 12 дней; образующиеся кристаллы отфильтровывали и сушили при комнатной температуре. В результате были получены 1,92 г кристаллической C-формы указанного в заглавии соединения.

Спектр инфракрасного поглощения этого соединения показан на фиг.7. Порошковая рентгеновская дифрактограмма этого соединения показана на фиг.3.

Пример 8

Кристаллическая C-форма соединения (I)

2,00 г 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана суспендировали в 100 мл этанола, затем добавляли 4,2 мл 1 н. соляной кислоты. Образующийся раствор концентрировали при пониженном давлении и сушили до твердого состояния. Добавляли 200 мл этанола и твердое вещество растворяли при нагревании до 40-50°C и концентрировали раствор при пониженном давлении до тех пор, пока вес не стал 17,31 г после концентрирования. В качестве затравки добавляли кристаллы С-формы по Примеру 7 и концентрат оставляли в темноте в течение 4 дней; образующиеся кристаллы отфильтровывали и сушили при комнатной температуре. В результате были получены 1,77 г кристаллической C-формы указанного в заглавии соединения. Это соединение имело спектр инфракрасного поглощения, согласующийся с таковым для соединения, полученного в Примере 7.

Испытательный Пример 1

Аморфный порошок, полученный в Сравнительном Примере 3, и кристаллы, полученные в Примерах 2, 5 и 8, были исследованы на чистоту, используя высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ). Колонка: YMC-Pack ODS-AM-303.

Подвижная фаза: раствор A: 50 ммоль/л - водный раствор натрийдигидрофосфата, раствор B: 50 ммоль/л - водный раствор натрийдигидрофосфата / ацетонитрил = 60/40 (по объему).

Состав раствора B в подвижной фазе: от 0 до 30 мин: 0 → 50%, от 30 до 75 мин: 50 → 100%, от 75 до 90 мин: 100%, от 90 до 120 мин: 0%.

Объемная скорость потока: 1 мл/мин. Температура колонки: 40°C. УФ: 210 нм.

Как показано в Таблице 1, кристаллический гидрохлорид 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана по настоящему изобретению имеет высокую чистоту из-за чрезвычайно низкого содержания цис-изомера 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-цис-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана как главной примеси, содержащейся в соединении.

Таблица 1
Содержание цис-изомера соединения.
Соединение Содержание цис-изомера
Свободная форма 0,12%
Гидрохлорид (аморфный порошок, полученный в Сравнительном примере 3) 0,13%
Гидрохлорид (кристаллическая А-форма, полученная в Примере 2) 0,05%
Гидрохлорид (кристаллическая В-форма, полученная в Примере 5) 0,03%
Гидрохлорид (кристаллическая С-форма, полученная в Примере 8) 0,09%

Испытательный Пример 2

Берут по 100 мг каждого из аморфных порошков, полученных в Сравнительных Примерах 1-3 и кристаллов A-формы, полученных в Примерах 1-3, добавляют по 10 мл декарбонизированной воды для растворения и измеряют рН. Результаты показаны в Таблице 2.

Таблица 2
Соединение рН
Аморфный
порошок
Сравнительный пример 1 3,7
Сравнительный пример 2 4,7
Сравнительный пример 3 3,5
Кристаллическая
А-форма
Пример 1 5,8
Пример 2 5,4
Пример 3 5,6

В то время как аморфный порошок гидрохлорида 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана не имел никакой воспроизводимости в значении рН после получения, кристаллическая A-форма по настоящему изобретению имела постоянное значение рН, что является очень полезным для достижения стабильного качества.

Все публикации, патенты и заявки на патенты, процитированные в этой заявке, предназначены для включения в рассмотрение здесь ссылками в их полноте.

Промышленное применение

Настоящее изобретение используется в медицине.

1. Кристаллический гидрохлорид 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинан.

2. Кристаллическое соединение по п.1, имеющее высоко интенсивные пики дифракции в области значений 2θ приблизительно 12,0°, приблизительно 18,9° и приблизительно 19,2° на рентгеновской порошковой дифрактограмме.

3. Кристаллическое соединение по п.1, имеющее высоко интенсивные пики дифракции в области значений 2θ приблизительно 7,6°, приблизительно 15,9° и приблизительно 18,5° на рентгеновской порошковой дифрактограмме.

4. Кристаллическое соединение по п.1, имеющее высоко интенсивные пики дифракции в области значений 2θ приблизительно 7,2°, приблизительно 17,2° и приблизительно 21,2° на рентгеновской порошковой дифрактограмме.

5. Способ получения кристаллического соединения по п.2, включающий взаимодействие 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана с соляной кислотой в сильном растворителе и последующее смешивание реакционного раствора со слабым растворителем и перемешивание смеси.

6. Способ по п.5, в котором сильным растворителем является метанол, а слабым растворителем является 2-пропанол.

7. Способ получения кристаллического соединения по п.3, включающий взаимодействие 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана с соляной кислотой в воде с последующим отстаиванием реакционного раствора.

8. Способ получения кристаллического соединения по п.3, включающий взаимодействие 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана с соляной кислотой в воде с последующим добавлением этанола к реакционному раствору и отгонкой части растворителя при пониженном давлении перед отстаиванием или перемешиванием остатка.

9. Способ получения кристаллического соединения по п.4, включающий перекристаллизацию гидрохлорида 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана из этанола.

10. Способ получения кристаллического соединения по п.4, включающий перекристаллизацию из этанола гидрохлорида 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана, полученного взаимодействием 17-циклопропилметил-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана с соляной кислотой.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным 6-амино-морфинана формулы 1 где R1-R6 и Х имеют значения, указанные в описании, к композиции на их основе, обладающей анальгетическим действием и их применению в качестве высокоактивных анальгетиков.

Изобретение относится к соединениям, а именно к производному 14-гидроксинорморфинона формулы IV, производному морфинона формулы III, производному морфина формулы II , , ,где R1 представляет собой (С1-С7)алкил; и R 2 представляет собой бензил или бензил, замещенный одной или несколькими (С1-С6 )алкоксигруппами, или бензил, замещенный одним или несколькими галогенами.

Изобретение относится к способу очистки растительных экстрактов, которые состоят, главным образом, из соединений нороксиморфона и содержат в качестве примесей , -ненасыщенные соединения нороксиморфона, путем (а) преобразования растительного экстракта или продукта последующей стадии в синтезе выбранного соединения нороксиморфона в результате реакции, превращающей присутствующие в смеси гидроксильные группы в отщепляемые группы формулы -OR2, в которой R2 представляет собой введенный радикал отщепляемой группы, (b) эти отщепляемые группы, при необходимости, могут быть снова удалены, после чего (с) полученную смесь подвергают избирательному гидрированию так, что образуется насыщенная связь в , -положении ненасыщенных соединений нороксиморфона, и все оставшиеся отщепляемые группы превращают в гидроксильную группу, после чего (d) чистое соединение нороксиморфона выделяют; подвергают переработке нороксиморфона, очищенного таким образом, в налтрексон или налоксон, или соль этих соединений, или четвертичное производное этих соединений, которые являются известными фармацевтически активными соединениями, применяемыми, в частности, для снижения психологической зависимости и при злоупотреблении наркотиками

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (I): где R1 и R2, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил и т.д., R3 представляет собой водород, гидрокси, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенный низший алкокси и т.д., R4 представляет собой водород или низший алкил, R5 представляет собой водород, низший алкил, циклоалкил-низший алкил, или низший алкенил, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват

Изобретение относится к продукту - оксиморфона гидрохлориду, обладающему анальгетической активностью и содержащему менее 10 ч./млн

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения производного оксиморфона-налтрексона, являющегося опиатным антагонистом опиатов, обработкой налоксона диазометаном в присутствии ацетата палладия

Изобретение относится к соединениям класса 6-аминоморфинана формулы (I) (значения заместителей см

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, а именно пролекарствам налмефена формулы (I), где R1 обозначает C16-20алкилоксикарбонилC2-4алкил, а также к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, и способу получения таких соединений. Указанные соединения обладают действием антагониста опиоидного рецептора и могут быть использованы при лечении расстройств, вызванных злоупотребления веществами, где указанные расстройства представляет собой расстройства такие как алкоголизм и алкогольную зависимость. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр., 1 ил.

Настоящее изобретение относится к сложноэфирным пролекарственным формам налмефена формулы (I), где R1 обозначает C6-16алкил или C8-12алкиламино; или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Также в изобретении заявлены фармацевтические композиции, обладающие действием антагониста опиоидного рецептора, включающие фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически активное количество соединения формулы (I). В изобретении описываются химические способы получения таких соединений и их использование при лечении расстройств злоупотребления веществами, таких как алкоголизм и алкогольная зависимость, и расстройств импульсивного контроля, таких как патологическое увлечение играми и шопомания. 5 н. и 9 з.п. ф-лы, 5 пр., 1 табл., 1 ил.

Изобретение относится к химии и фармакологии. Более конкретно, оно обеспечивает гемигидрат основания налтрексона, имеющий характеристические пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме при углах 2θ 7,1, 9,4, 12,7, 13,5, 14,3, 14,9, 16,9, 21,6, 22,2, 24,2, 25,6 и 27,7°. Кроме того, изобретение относится к способу его получения, а также к способу получения микросфер, содержащих основание налтрексона. Техническим результатом изобретения являются гемигидрат основания налтрексона, обладающий повышенной растворимостью в органических растворителях, упрощенный и удешевленный способ получения полиморфа основания налтрексона, а также способ получения микросфер с пониженной токсичностью и улучшенным профилем высвобождения налтрексона. 3н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 ил., 3 пр.

Изобретение относится к соли п-толуолсульфоновой кислоты соединения формулы (IA) или ее гидрату, включая их кристаллические формы. Изобретение относится к форме I кристаллов гидрата соли п-толуолсульфоновой кислоты соединения формулы (IA), где в рентгеновском дифракционном спектре порошка кристаллической формы присутствуют пики, соответствующие дифракционным углам (2θ): 12,9°±0,2°, 17,6°±0,2°, 22,4°±0,2°, 25,4°±0,2° и 28,7°±0,2°. Также изобретение относится к форме II кристаллов гидрата соли п-толуолсульфоновой кислоты соединения формулы (IA), где в рентгеновском дифракционном спектре порошка кристаллической формы присутствуют пики, соответствующие дифракционным углам (2θ): 8,8°±0,2°, 17,5°±0,2°, 21,9°±0,2°, 23,7°±0,2° и 26,1°±0,2°. Кристаллические формы соли п-толуолсульфоновой кислоты соединения формулы (IA) и ее гидраты предназначены для изготовления фармацевтической композиции, проявляющей агонистическую активность в отношении опиоидного рецептора. Кристаллическую форму соли п-толуолсульфоновой кислоты соединения формулы (IA) или кристаллические формы гидрата указанной соли п-толуолсульфоновой кислоты получают путем добавления п-толуолсульфоновой кислоты к соединению формулы (IA) и кристаллизацией соли п-толуолсульфоновой кислоты или ее гидрата в растворителе. Способ получения кристаллической формы или кристаллической формы гидратов указанной соли п-толуолсульфоновой кислоты формулы (IA) также может быть осуществлен путем следующих стадий: 1) обработка основанием соединения формулы (IIE), где R1a представляет собой водород или защищающую гидроксил группу, которую можно удалить основанием, выбранную из группы, состоящей из ацетила, формила, бензоила, хлорацетила, пивалоила, метилкарбоната, изобутилкарбоната, бензилкарбоната, винилкарбоната, фенилкарбамата, мезила и тозила, 2) добавление к этому п-толуолсульфоновой кислоты и 3) кристаллизацию соли п-толуолсульфоновой кислоты в растворителе. Технический результат – стабильные формы 6,7-ненасыщенного-7-карбамоилморфинана. 11 н. и 3 з.п. ф-лы, 19 табл., 26 пр. ,

Изобретение относится к соединению KC-8, представляющему собой N-1-[3-(оксикодон-6-енол-карбонил-метил-амино)-2,2-диметил-пропиламин]-аргинин-глицин-малоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемым солям, сольватам или гидратам, которые обеспечивают контролируемое высвобождение оксикодона путем ферментативного расщепления с последующей внутримолекулярной циклизацией. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям для применения в лечении или предупреждении боли, в том числе к композициям, дополнительно содержащим трипсиновый ингибитор, к способу уменьшения потенциальной возможности злоупотребления указанной композицией, стандартной дозе, содержащей эту композицию, способу ее изготовления и способам выбора соединения и трипсинового ингибитора, пригодных для изготовления стандартной дозы. 8 н. и 9 з.п. ф-лы, 6 табл., 8 ил., 9 пр.

Кристаллические производные морфинана и способ их получения

Наверх