Способ приготовления лиофилизированного материала
Изобретение относится к производству вакцин, а именно к способу приготовления лиофилизированного материала, включающему: использование контейнера, ограниченного оболочкой, имеющей проницаемую область, и содержащего дисперсию материала в жидкости-носителе, причем указанную оболочку, имеющую проницаемую область, пронизывают пенетратором, так что он создает канал через оболочку для обеспечения сообщения между внутренней частью и наружной частью контейнера, когда пенетратор прошел через проницаемую область, испарение жидкости-носителя из контейнера через указанный канал и выведение пенетратора из проницаемой области, при этом пенетратор содержит в целом конический элемент с отверстием, смежным с его вершиной, открытым основанием или отверстием, смежным с его основанием, и с каналом, проходящим через пенетратор, соединяющим эти два отверстия, так что вершина пенетратора может проходить через проницаемую область, и пар жидкости-носителя может входить в вершину, проходить через полую внутреннюю часть конуса и выходить наружу, причем указанный способ выполняют внутри стерильной оболочки, температуру которой можно изменять между температурой окружающей среды и температурой, при которой жидкость-носитель замерзает, а атмосферное давление которой можно изменять между давлением окружающей среды и пониженным атмосферным давлением. 4 н. и 17 з.п. ф-лы, 12 ил.
Это изобретение относится к способу получения лиофилизированных материалов и к устройству, используемому в таком способе.
Лиофилизация является хорошо известным способом в фармацевтической отрасли и в производстве вакцин, в котором дисперсный материал, например, в виде раствора или суспензии в жидкости-носителе, обычно в воде, замораживается, а затем на него воздействуют пониженным давлением, чтобы жидкость испарилась, например, чтобы осуществился сублимационный переход из замороженного состояния в парообразное состояние. Этот способ делает возможным удаление воды, содержащейся в материале, чтобы сделать материал более устойчивым при температуре окружающей среды и облегчить его сохранение. Типичный способ лиофилизации описан в Европейском патентном документе ЕР №0048194.
Обычно дисперсия содержится в контейнере, в основном во флаконе, который подвергают пониженному давлению, чтобы жидкость могла испариться через отверстие, например открытое горлышко флакона. Известны конструкции крышки флакона, которые могут быть сопряжены с горлышком флакона в первом, верхнем положении, оставляющем канал для выхода испаряющейся жидкости, и которые могут быть передвинуты вниз, во второе положение, когда процесс возгонки завершен, чтобы герметизировать флакон. Обычно флаконы с такими конструкциями крышки в верхнем, вентилируемом положении размещены в двумерном массиве на полке для замораживания и воздействия на них пониженного давления. Полки составляют по вертикали друг над другом, так что нижняя сторона верхней полки находится над крышками флаконов, расположенных на нижней полке, и когда лиофилизация завершена, верхние полки опускают на крышки флаконов на полке, находящейся непосредственно под верхней полкой, чтобы протолкнуть крышки в нижнее, закрытое положение.
Известны многие типы устройств для выполнения лиофилизации в таких флаконах, содержащие камеру, которая может быть герметично закрыта, с контейнерами, расположенными внутри нее, и внутри которой могут поддерживаться соответствующие условия температуры и пониженного давления.
В международной публикации WO №04/018317 описан флакон с крышкой специального типа, но не описано его использование в процессе лиофилизации.
Некоторые проблемы известных процессов лиофилизации, в которых используются вышеописанные флаконы, состоят в том, что отверстия в горлышке и вентиляционные каналы этих известных флаконов позволяют проникать загрязнениям после того, как во флакон введена дисперсия материала, например, во время последующих стадий загрузки флакона, содержащего дисперсию, на полки подходящего для лиофилизации устройства и транспортировки таких флаконов к устройству для лиофилизации.
Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы решить эти проблемы и создать другие преимущества, как будет описано ниже.
В первом аспекте изобретения предлагается способ приготовления лиофилизированного материала, включающий:
использование контейнера, ограниченного оболочкой, имеющей проницаемую область, и содержащего дисперсию материала в жидкости-носителе,
причем проницаемую область пронизывают пенетратором, так что он создает канал через оболочку для обеспечения соединения между внутренней и внешней областью контейнера, когда пенетратор прошел через проницаемую область;
испарение жидкости-носителя из контейнера через канал;
выведение пенетратора из проницаемой области.
Такой способ может быть выполнен путем использования контейнера, ограниченного оболочкой, имеющей проницаемую область, и содержащего дисперсию материала в жидкости-носителе, путем прохождения через проницаемую область пенетратором так, что он создает канал через оболочку для обеспечения связи между внутренней и внешней областью контейнера, когда пенетратор прошел через проницаемую область, испарения жидкости-носителя из контейнера через указанный канал, затем выведения пенетратора из проницаемой области.
Контейнер может быть флаконом, например типичным фармацевтическим флаконом, выполненным из стекла или пластмассы, имеющим горлышко с отверстием, закрытым эластичной крышкой, которая входит в отверстие горлышка, а проницаемая область может содержать область этой эластичной крышки. В такой конструкции комбинация флакона и крышки составляет указанную оболочку.
Испарение жидкости-носителя из контейнера через трубку могут осуществлять при обычных условиях лиофилизации, например, путем поддержания дисперсии при такой температуре, что жидкость-носитель замораживают, и приложением пониженного давления, так что замороженную жидкость возгоняют непосредственно из твердого состояния в парообразное состояние. Подходящие условия температуры и пониженного давления, например, описаны в Европейском патентном документе ЕР №0048194.
Под "проникновением" и производными от него терминами, используемыми здесь, понимается по меньшей мере частичное проникновение, а также этот термин включает открытие соединительного прохода через проницаемую область, например реальный проход пенетратора от одной поверхности оболочки до другой, например, прокалывая и физически разрывая оболочку, расширение уже существующего отверстия посредством пенетратора, разрыв ослабленной области оболочки пенетратором для создания отверстия в оболочке.
Проницаемая область может содержать заранее выполненное проколотое отверстие. Например, такое заранее выполненное проколотое отверстие может быть образовано перемещением колющего средства, такого как игла, через проницаемую область. Такая игла может быть полой наполняющей иглой, которая прошла через оболочку и через которую дисперсия введена в флакон, игла затем выводится, и жидкость, введенная таким образом, может затем быть охлаждена и заморожена для возгонки. Например, такая игла может пройти через эластичную крышку флакона. Обычно при подходящей толщине эластичного материала крышки упругая природа крышки заставляет эластичный материал смыкаться, когда игла выведена, чтобы, таким образом, закрыть остаточное отверстие от иглы в достаточной степени, чтобы уменьшить возможность загрязнениям попасть во флакон через проколотое отверстие до того, как отверстие может быть загерметизировано. Это создает преимущество, заключающееся в том, что после введения жидкости в флакон с использованием наполняющей иглы существует намного меньше возможности для загрязнений попасть во флакон, чем было бы в случае с указанным выше известным флаконом, в котором, после того как жидкость введена в флакон, крышка вставлена в горлышко флакона, но в частично открытом вентилируемом состоянии. Также преимуществом является то, что после наполнения с использованием такой наполняющей иглы и оставлением закрытого проколотого отверстия флакон можно проинспектировать через прозрачную стенку на наличие частиц, с меньшей угрозой загрязнения, чем известные флаконы.
Способ согласно изобретению может включать предварительный этап использования контейнера, ограниченного оболочкой, имеющей проницаемую область при прохождении полой наполняющей иглы через оболочку, ввода дисперсии в контейнер через эту иглу, последующего выведения иглы для получения остаточного отверстия от прокола в крышке. Предпочтительно такая наполняющая игла имеет пирамидальный кончик, так как обнаружено, что такая игла прорезает отверстие в контролируемых направлениях. Предпочтительно такой пирамидальный кончик имеет три грани, чтобы прорезать отверстие в трех контролируемых направлениях. Предпочтительная конструкция такой наполняющей иглы, например, описана в международной публикации WO 2004/096114.
Соответствующая конструкция такого флакона и крышки описана в международной публикации WO 04/018317, в соответствии с описанием и фиг.6. Такой флакон имеет горлышко с обращенным вверх отверстием, ограниченным ободком, и систему крышки, содержащую эластичную часть такой формы, чтобы герметично взаимодействовать с отверстием горлышка, имеющую нижнюю поверхность, обращенную внутрь флакона, и противоположную верхнюю поверхность, обращенную от флакона, и которую можно проколоть иглой, и зажимную часть, способную взаимодействовать с флаконом, в частности с ободком отверстия горлышка, и способную оказывать давление на верхнюю поверхность крышки, чтобы удерживать крышку в закрытом положении по отношению к отверстию в горлышке, причем зажимная часть имеет отверстие, через которое проходит область верхней поверхности крышки, когда зажимная часть взаимодействует с флаконом.
В этом варианте выполнения указанная открытая область такой эластичной крышки, когда она соответственно предварительно проколота иглой, как описано выше, может содержать проницаемую область. Преимущество такого флакона состоит в том, что он может быть герметизирован крышкой и иметь стерильную внутреннюю часть, например, стерилизованную радиацией или приведенную в стерильное состояние в процессе изготовления, описанном в международной публикации WO 2005/005128.
Способ предпочтительно содержит дополнительный этап герметизации или другого способа закрытия проницаемой области после того, как пенетратор выведен из проницаемой области.
В другом аспекте изобретения предлагается устройство, пригодное для использования в описанном здесь способе, содержащее:
пенетратор, выполненный с возможностью прохождения через проницаемую область контейнера, ограниченного оболочкой, имеющей проницаемую область, и содержащего дисперсию материала в жидкости-носителе, так что пенетратор, когда он пронизывает проницаемую область, создает канал через оболочку для обеспечения связи между внутренней частью и наружной частью контейнера, когда пенетратор прошел через проницаемую область;
средство обеспечения прохождения пенетратора через проницаемую область;
средство испарения жидкости-носителя из контейнера через канал;
средство выведения пенетратора из проницаемой области.
Ниже описаны соответствующие варианты выполнения способа, соответствующие контейнеры для использования в способе, устройство и взаимосвязь между ними.
Пенетратор может быть выполнен с обеспечением создания отверстия или расширения существующего ранее отверстия в проницаемой области оболочки, например в эластичной крышке флакона. Пенетратор может иметь такую форму поперечного сечения, чтобы, например, создать канал через оболочку, когда пенетратор прошел через нее. В одном варианте выполнения пенетратор может содержать обычный трубчатый элемент, имеющий конец, выполненный с обеспечением прохождения через проницаемую область, например заостренный конец. В альтернативном варианте пенетратор может иметь одну или более вогнутостей на внешней поверхности, чтобы создать такой канал между пенетратором и прилегающей поверхностью проницаемой области. Обычно такой конец может быть заострен. Например, пенетратор может содержать конический элемент, например полый конус с открытым основанием или с отверстием, смежным с основанием, и отверстием, смежным с вершиной, с каналом, проходящим через пенетратор, например, соединяющим отверстие у вершины и открытое основание, так что его вершина может проникать через проницаемую область, и пар жидкости-носителя может входить в вершину, проходить через полую внутреннюю часть конуса и выходить через канал. Такой канал должен иметь соответствующие размеры, чтобы пропустить поток пара испаряющейся жидкости при достаточном расходе, который может быть достигнут при лиофилизации за приемлемое время, т.е. подобно известным способам лиофилизации, которые хорошо известны специалистам. Чтобы достигнуть этого, канал обычно должен иметь в самом узком месте поперечное сечение по меньшей мере 1 мм, предпочтительно 2 мм или более.
Канал может содержать барьер, проницаемый для газов, но задерживающий проход частиц и, в частности, микроорганизмов, чтобы, таким образом, уменьшить вероятность попадания загрязнений в контейнер. Такой барьер может содержать тонкую проницаемую мембрану, например, выполненную из стерильной фильтрующей среды.
В первом варианте выполнения способа и устройства согласно изобретению пенетратор может быть выполнен с возможностью установки на контейнере, например на флаконе, с обеспечением возможности перемещения пенетратора, желательно возвратно-поступательного, из первого положения, в котором пенетратор находится вне контейнера и не проникает в проницаемую область, во второе положение, в котором пенетратор проник в проницаемую область, и затем предпочтительно возвращения назад к первому положению, в котором пенетратор находится вне контейнера и не проникает в проницаемую область.
В одной из форм первого варианта выполнения пенетратор может быть выполнен в комбинации с направляющей, посредством которой пенетратор может быть установлен на контейнере. Такая комбинация включает следующий аспект изобретения, содержащий:
пенетратор, выполненный с возможностью прохождения через проницаемую область оболочки контейнера с обеспечением тем самым создания канала через оболочку для обеспечения связи между внутренней частью и наружной частью контейнера, когда пенетратор прошел через проницаемую область, и
направляющую, которая выполнена с возможностью установки на контейнере для поддержки пенетратора с возможностью его перемещения из первого положения, в котором пенетратор не проникает в проницаемую область, во второе положение, в котором пенетратор проникает в проницаемую область, и, возможно, обратно в первое положение, в котором пенетратор не проникает в проницаемую область.
Например, направляющая может быть установлена на контейнере с возможностью снятия, поддержки и направления пенетратора в таком перемещении. В варианте выполнения, в частности соответствующем для вышеупомянутого в целом конического пенетратора, и, в особенности, когда контейнер является флаконом с эластичной крышкой, направляющая может содержать в целом цилиндрический рукав или часть рукава, внутри которого пенетратор выполнен с возможностью перемещения, желательно, возвратно-поступательным образом.
В предпочтительной конструкции этого ранее упомянутого устройства пенетратор и направляющая могут быть выполнены в виде единого целого, например, путем литья под давлением из пластмассы. В этой конструкции пенетратор и направляющая могут быть выполнены изначально связанными одной или более хрупкими связями с пенетратором, находящимся в первом положении, так что, когда пенетратор перемещают из первого положения во второе положение, происходит разрыв связи(ей).
Когда флакон относится к вышеупомянутому типу, описанному в международной публикации WO 04/018317, такая направляющая может быть выполнена с возможностью установки на флаконе посредством разъемного взаимодействия с зажимной частью. В предпочтительном типе флакона, описанном в международной публикации WO 04/018317, зажимная часть сама снабжена средством взаимодействия с зажимной частью, которое является канавкой 37, показанной на фиг.1 международной публикации WO 04/018317, при этом направляющая может взаимодействовать с такой канавкой путем защелкивания. Может быть предпочтительным соединять такую съемную направляющую с контейнером до того, как жидкое содержимое во флаконе заморожено, поскольку средства взаимодействия, такие как защелка, могут стать хрупкими и потерять упругость при низких температурах, обычно используемых для замораживания жидкостей в процессах лиофилизации.
Относительное перемещение пенетратора и контейнера, так что конец, выполненный с обеспечением прохождения через проницаемую область, вступает в контакт с проницаемой областью и проходит через нее, может привести к прохождению пенетратора через проницаемую область. Например, если пенетратор содержит трубчатый элемент с заостренным концом, или вершину конуса, этим перемещением может быть перемещение, параллельное продольной оси трубчатого элемента или оси конуса, проходящей через основание и вершину.
Это перемещение может быть вызвано приложением силы к пенетратору для перемещения пенетратора в этом направлении. Как указано выше, обычной практикой при лиофилизации является такое расположение флаконов в двумерном массиве на полке, чтобы на них действовало пониженное давление, а затем составление полок вертикально одна над другой. Следовательно, способ приложения силы к пенетратору, чтобы тот перемещался из первого положения во второе положение, может быть достигнут путем размещения контейнеров, например флаконов, в двумерном массиве на полке и давления какого-либо элемента на пенетратор для перемещения пенетратора в этом направлении. Такой элемент может содержать часть верхней по вертикали соседней полки, вызывая касание элементом пенетратора для создания давления на пенетратор в этом направлении. Во время процесса испарения жидкости этот элемент, например верхняя полка, может надавливать на пенетратор, чтобы поддерживать пенетратор в его положении.
Пенетратор и/или направляющая могут содержать соответствующие вентиляционные средства, например отверстия, так что контакт такой полки с пенетратором не препятствует выходу пара жидкости-носителя через трубку.
В другой форме первого варианта выполнения пенетратор сам выполнен с возможностью установки на контейнере, таком как флакон, в положении, в котором пенетратор пронизывает проницаемую область, например эластичную крышку флакона.
Такой пенетратор может, как и описанный выше, содержать конический элемент и может быть выполнен из пластмассы путем литья под давлением. Такой пенетратор может быть выполнен с возможностью установки на контейнере, таком как флакон, путем защелкивания. Когда флакон относится к указанному выше типу, описанному в международной публикации WO 04/018317, такой пенетратор может быть выполнен с возможностью установки на флаконе при помощи разъемного взаимодействия с зажимной частью, которая, как указано выше, снабжена средством взаимодействия с закрывающей частью, являющимся канавкой 37, показанной на фиг.1 международной публикации WO 04/018317, при этом пенетратор может сцепляться путем защелкивания с такой канавкой. Например, такой пенетратор может содержать конический элемент, по меньшей мере частично окруженный юбкой, проходящей в направлении от основания к вершине конуса, при этом юбка имеет средство защелкивания вблизи ободка, наиболее удаленного от основания конуса. Трубка, проходящая через пенетратор, может быть закрыта заграждающей мембраной, которая позволяет проходить газам, но не загрязняющим частицам.
Предпочтительным может быть взаимодействие такого пенетратора с контейнером, например флаконом, до того, как жидкость в флаконе заморожена, когда средства взаимодействия, например защелка, могут стать хрупкими, и она потеряет упругость при низких температурах, обычно используемых для замораживания жидкостей в процессах лиофилизации.
При использовании пенетратор этой формы может быть установлен на флаконе при помощи защелки, пронизывая эластичную крышку, так чтобы жидкость могла испаряться из флакона после ее замораживания. После этого пенетратор может быть удален из своего крепления на флаконе. Для облегчения установки пенетратора на контейнере может использоваться монтажный инструмент для создания давления на пенетратор, чтобы, например, добиться сцепления защелки. Для облегчения удаления пенетратора из контейнера может быть использован инструмент для удаления. В одной из конструкций защелка на пенетраторе может быть снабжена средством выведения из взаимодействия, например поворотным рычагом, на который может давить инструмент для удаления, чтобы разъединить защелку.
Во втором варианте выполнения способа и устройства контейнеры, например флаконы, могут быть расположены на обращенной вверх поверхности нижней полки, а соседняя ей по вертикали верхняя полка может содержать пенетраторы, при этом и верхняя, и нижняя полки могут быть выполнены с возможностью перемещения навстречу друг другу так, что пенетраторы при этом перемещают возвратно-поступательно из первого положения, в котором пенетратор не пронизывает проницаемую область, во второе положение, в котором пенетратор пронизывает проницаемую область, и обратно в первое положение, в котором пенетратор не пронизывает, по меньшей мере частично, проницаемую область.
Предлагается устройство, в частности соответствующее этому второму варианту выполнения способа, содержащее нижнюю полку, имеющую обращенную вверх поверхность, предназначенную для размещения на ней контейнеров, например флаконов, и соседнюю ей по вертикали верхнюю полку, имеющую обращенную вниз поверхность, содержащую пенетраторы, при этом верхняя и нижняя полки выполнены с возможностью перемещения навстречу друг другу так, что пенетраторы перемещаются из первого положения, в котором пенетратор не пронизывает проницаемую область, во второе положение, в котором пенетратор пронизывает проницаемую область, и возвратно-поступательно назад, в первое положение, в котором пенетратор не пронизывает проницаемую область.
Такие верхние и нижние полки и пенетраторы этого устройства, соответствующего второму варианту выполнения, могут быть выполнены из металлов, пригодных для способов лиофилизации, например, из нержавеющей стали.
В этом втором варианте выполнения верхняя полка может быть выполнена с возможностью перемещения вниз к нижней полке, или нижняя полка может быть выполнена с возможностью перемещения вверх к верхней полке, или верхняя полка может быть выполнена с возможностью перемещения вниз, а нижняя полка может быть выполнена с возможностью перемещения вверх.
В этом втором варианте выполнения каждый пенетратор может содержать в целом конический элемент с вершиной, направленной вниз от нижней поверхности верхней полки к нижней полке, например полый конус с отверстием, смежным с вершиной, и открытым основанием, так что его вершина может проникнуть в проницаемую область, и пар жидкости-носителя может войти в вершину, пройти через полую внутреннюю часть конуса и выйти через открытое основание, например, как описано выше. Такой пенетратор может быть выполнен как единое целое с верхней полкой или может быть прикреплен к ней.
Этот второй вариант выполнения устройства может содержать верхнюю полку, имеющую обращенную вверх поверхность, на которой расположены контейнеры, например флаконы, и также может содержать дополнительную верхнюю полку, соседнюю по вертикали с этой первой верхней полкой и содержащую пенетраторы над этой обращенной вверх поверхностью, причем эта дополнительная верхняя полка может перемещаться аналогично верхней полке, описанной выше. Эта дополнительная верхняя полка может сама иметь обращенную вверх поверхность, на которой расположены флаконы, так что такие полки могут быть составлены вертикально относительно друг друга.
Вес верхней полки может быть достаточным для удержания пенетратора во втором положении, в обоих вариантах выполнения устройства, в котором он пронизывает проницаемую область, например, эластичной крышки, работая против упругости крышки, и/или верхняя и нижняя полки могут удерживаться вместе во время процесса испарения. После этого верхнюю и нижнюю полки можно отвести друг от друга в вертикальном направлении, так что пенетратор перемещается к первому положению. Упругость эластичной крышки может стремиться вывести пенетратор из второго положения.
Когда вес верхней полки используют, чтобы удерживать пенетратор во втором положении, в котором он пронизывает проницаемую область, упругость, например, эластичной крышки может быть недостаточной для последующего выведения пенетратора из крышки назад в первое положение. В такой ситуации может быть предусмотрено средство перемещения верхней и нижней полки относительно ближе друг к другу и относительно дальше друг от друга, причем такое средство может быть традиционным средством, известным для подъема и/или опускания полок. Например, соседние по вертикали полки могут быть упруго смещены к первому положению, например, при помощи пружинного средства, установленного между ними.
Сила, прикладываемая к пенетратору, и/или ограничение перемещения пенетратора, например вес верхней полки, давящей вниз на пенетратор, могут быть необходимы для поддержания пенетратора во втором положении, когда он пронизывает эластичную крышку, совершая работу против упругости крышки. Когда такая сила или ограничение снимается, например, путем увеличения вертикального зазора между нижней и верхней полками, пока верхняя полка не перестанет давить на пенетратор, упругость будет стремиться вернуть всю конструкцию к прежнему положению, чтобы вытолкнуть пенетратор из крышки. Увеличение вертикального зазора может быть сделано тогда, когда эластичная крышка находится при пониженной температуре, а затем начать ее нагревать до температуры окружающей среды, или, в альтернативном случае, крышку можно нагревать до температуры окружающей среды перед увеличением вертикального зазора.
Пенетратор может быть выведен из проницаемой области в первое положение путем перемещения пенетратора относительно контейнера так, что конец, выполненный с обеспечением проникновения в проницаемую область, выводится из проницаемой области. Соответствующие средства выведения пенетратора из проницаемой области могут использовать упругость эластичного материала крышки флакона.
Например, в способах и устройствах, содержащих нижнюю полку, на которой могут быть размещены флаконы в виде двумерного массива, и вторую полку, находящуюся по вертикали над первой полкой и выполненную с возможностью перемещения вниз, соответствующие средства могут содержать средство раздвижения верхней и нижней полки. Такие средства могут быть в целом традиционными средствами, используемыми в процессах лиофилизации.
В альтернативном случае верхняя и нижняя полки могут быть смещены к указанному выше первому положению.
Когда способ согласно изобретению является способом лиофилизации, в котором дисперсию поддерживают при такой температуре, что жидкость-носитель замораживают, жидкость возгоняют непосредственно из твердого состояния в парообразное состояние при пониженном давлении, при таких пониженных температурах эластичный материал, используемый для крышки флакона, может стать менее упругим, препятствуя способности пенетратора проходить через эластичную крышку. Следовательно, предпочтительно, чтобы пенетратор проходил через крышку до того, как жидкость замерзнет при пониженной температуре. Упругость эластичного материала крышки флакона можно использовать для перемещения пенетратора назад в первое положение, в котором пенетратор находится вне контейнера и не проходит через проницаемую область. Упругий характер такой крышки будет стремиться закрыть отверстие, проделанное пенетратором, и будет стремиться вытолкнуть пенетратор из крышки. Эластичный материал крышки флакона может стать менее эластичным при низких температурах. Поэтому, когда способ согласно изобретению является указанным выше способом лиофилизации, предпочтительно перед выведением пенетратора дать возможность температуре крышки повыситься предпочтительно до температуры окружающей среды так, чтобы упругость крышки была более эффективной.
Когда операция испарения закончена, давление внутри контейнера может быть возвращено к атмосферному путем впуска стерилизованной атмосферы, например воздуха или инертного газа (здесь термин "стерильный" и производные термины означают уменьшение уровня нежелательного материала, такого как микроорганизмы и т.д. до уровня, который приемлем в области лиофилизированных материалов, таких как лекарство или вакцины). Это предпочтительно совершают перед выведением пенетратора, так чтобы такая атмосфера могла войти в контейнер через канал, и перед тем, как упругая крышка отойдет назад, чтобы закрыть проколотое отверстие.
Соответственно устройство также содержит средство уменьшения температуры жидкости-носителя до температуры, при которой она замерзает. Такое средство может содержать герметичную охлаждаемую оболочку, в которую могут быть заключены контейнер, пенетратор, соответствующее средство прохождения пенетратора, по меньшей мере частично, через проницаемую область и средство выведения пенетратора из проницаемой области.
Соответственно устройство также содержит средство испарения жидкости-носителя из контейнера через канал. Такое средство может содержать традиционную вакуумную камеру, которая используется в традиционных способах лиофилизации для приложения пониженного атмосферного давления к жидкости в замороженном состоянии.
Соответственно устройство также содержит средство возврата давления к атмосферному давлению путем впуска стерильной атмосферы, когда операция испарения закончена.
Соответственно устройство также содержит средство создания проницаемой области путем создания проколотого отверстия в оболочке. Например, такое средство может содержать полую наполняющую иглу, которая может проходить через оболочку, например через эластичную крышку флакона, через которую дисперсия может быть введена во флакон и которая потом может быть выведена. Такое средство может быть таким, как описано выше.
Таким образом, предпочтительная последовательность этапов предложенного способа состоит, во-первых, в том, чтобы ввести жидкость в контейнер, затем пройти через проницаемую область пенетратором, затем понизить температуру жидкости в контейнере, пока жидкость не замерзнет, затем испарить замороженную жидкость, тем самым лиофилизируя ее содержимое, затем дать возможность температуре крышки повыситься до температуры окружающей среды, затем вернуть давление к атмосферному, затем вывести пенетратор.
Предпочтительно на последующем этапе способа герметизируют остаточное отверстие в проницаемой области, оставленное пенетратором. Это может быть достигнуто разными путями. Например, в одном из них материал оболочки, например крышки флакона, может быть расплавлен путем приложения тепла или другого излучения, а затем ему дают остыть и затвердеть.
Такой способ, например, описан в заявке США №2002/0023409 и международной публикации WO 2004/026735. Дополнительно или в качестве альтернативы к контейнеру может быть прикреплено закрывающее средство, предназначенное для закрытия области, в которой пенетратор проник в контейнер. Может быть использовано альтернативное герметизирующее средство, например прикрепление к области проникновения герметизирующего средства, такого как заплатка или жидкое вещество, которое затем затвердевает. Преимуществом может быть удаление вышеуказанной съемной направляющей, если она используется, с контейнера перед этапом герметизации. Контейнеры могут быть перемещены соответствующим средством, таким как конвейер, к станции, где может быть выполнен этап герметизации для герметизации области проникновения.
Если контейнер является флаконом типа, описанного в международной публикации WO 2004/018317, то после герметизации остаточного отверстия в проницаемой области, оставленного пенетратором, с флаконом может быть соединена закрывающая часть, как описано в этой международной публикации, чтобы закрыть вновь герметизированную проницаемую область.
Соответственно устройство также содержит средство герметизации остаточного отверстия в проницаемой области, оставленного пенетратором, что может быть достигнуто разными способами, как описано выше. Такие средства могут содержать средство направления лазерного излучения в область остаточного отверстия.
Также, если контейнер является контейнером типа, описанного в международной публикации WO 04/018317, устройство может содержать средство взаимодействия закрывающей части с флаконом, чтобы закрыть герметизированную проницаемую область.
Таким образом, весь способ согласно изобретению может включать следующие этапы:
введение дисперсии материала в жидкости-носителе во флакон, закрытый эластичной крышкой, путем пропускания полой наполняющей иглы через эластичную крышку и введения жидкости через эту иглу, затем выведения иглы для оставления остаточного проколотого отверстия в крышке;
прохождение пенетратора через эластичную крышку так, чтобы пенетратор создал канал через оболочку для обеспечения сообщения между внутренней частью и внешней частью контейнера, когда пенетратор прошел через проницаемую область;
понижение температуры жидкости так, чтобы жидкость замерзла;
испарение жидкости-носителя из контейнера через канал путем приложения пониженного атмосферного давления;
повышение температуры эластичной крышки предпочтительно до температуры окружающей среды и предпочтительно восстановление давления внутри флакона со стерильной атмосферой;
выведение пенетратора из проницаемой области,
затем предпочтительно герметизация остаточного проколотого отверстия.
В следующем аспекте изобретения предложен контейнер, выполненный для использования в способе или устройстве согласно первому варианту выполнения, как описано выше, содержащий пенетратор, установленный на нем с возможностью перемещения (при этом контейнер может быть выполнен в виде флакона), при этом пенетратор выполнен с возможностью возвратно-поступательного перемещения из первого положения, в котором пенетратор находится вне контейнера и не проникает в проницаемую область, во второе положение, в котором пенетратор проходит через проницаемую область и создает канал через оболочку для обеспечения сообщения между внутренней частью и наружной частью контейнера, когда пенетратор прошел через проницаемую область, и предпочтительного перемещения назад к первому положению, в котором пенетратор находится вне контейнера и не проходит через проницаемую область.
В последнем указанном устройстве пенетратор может быть таким, каким он описан в предыдущих аспектах изобретения, и может быть установлен на направляющей, как описано выше. Например, в варианте выполнения, в частности соответствующем контейнеру, когда он выполнен в виде флакона, и соответствующем указанному выше трубчатому или коническому пенетратору, направляющая может содержать в целом цилиндрический рукав или часть рукава, внутри которого пенетратор выполнен с возможностью возвратно-поступательного перемещения.
Соответствующие и предпочтительные свойства такого контейнера, имеющего пенетратор, выполненный на нем с возможностью возвратно-поступательного перемещения, обсуждаются выше.
Изобретение также предлагает использование такого контейнера, имеющего пенетратор, выполненный на нем с возможностью возвратно-поступательного перемещения, в способе и устройстве согласно первому и второму аспектам изобретения.
Изобретение ниже описано посредством не ограничивающего примера со ссылкой на сопровождающие чертежи, на которых
фиг.1 и 2 изображают флакон с пенетратором в первом и втором положениях;
фиг.3 иллюстрирует полный схематический способ;
фиг.4 изображает флакон на нижней полке и верхнюю полку, содержащую пенетраторы;
фиг.5 изображает схематический вид расположения согласно фиг.4;
фиг.6 изображает схематический вид альтернативного расположения согласно фиг.4;
фиг.7 изображает вид в аксонометрии комбинации пенетратора и направляющей;
фиг.8 и 9 изображают два разреза комбинации, показанной на фиг.7;
фиг.10, 11 и 12 изображают разрезы пенетратора, установленного на флаконе.
На фиг.1 и 2 в продольном разрезе показан фармацевтический флакон 10, который является типом флакона, описанным в международной публикации WO 04/018317. Этот флакон 10 содержит в целом цилиндрический корпус 11, выполненный из прозрачной пластмассы, имеющий верхнее горлышко 12, закрытое эластичной крышкой 13, имеющей верхнюю куполообразную область 14. Крышка 13 удерживается на месте на корпусе 11 флакона зажимной частью 15 из пластмассы, которая защелкивается на фланце 16 корпуса 11 флакона. Комбинация корпуса 11 и крышки 13 содержит оболочку, как указано выше.
Флакон 10 содержит водный раствор 17 материала вакцины для лиофилизации после соответствующего замораживания путем понижения температуры. Крышка 13 имеет проколотое отверстие 18, проходящее через нее насквозь. Раствор 17 предварительно вводят в флакон 10 при помощи способа стерилизации радиацией внутренней части флакона 10, пропускания полой наполняющей иглы (не показана) через крышку 13, введения раствора 17 в флакон 10 через эту иглу, последующего выведения иглы, чтобы оставить отверстие 18. Крышка 13 достаточно эластична, чтобы после выведения иглы эластичный материал крышки сомкнулся, чтобы физически закрыть проколотое отверстие 18, сжимая стороны отверстия 18 вместе.
Пенетратор 20 показан установленным с возможностью перемещения на флаконе 10. Пенетратор 20 содержит полый конический элемент с вершиной, направленной вниз, к верхней внешней поверхности крышки 13. Конический элемент 20 имеет отверстие 21 у вершины, с самым узким поперечным сечением около 2 мм, и имеет открытое основание и полую внутреннюю часть. Конический элемент 20 установлен с возможностью перемещения на флаконе 10 посредством элемента 20, выполненного с возможностью возвратно-поступательного перемещения в цилиндрической направляющей 30, которая установлена с возможностью снятия на зажимной части 15, посредством направляющей 30, имеющей защелку 31, прилегающую к ее нижнему концу, которая может защелкиваться на канавке 19 на внешней поверхности зажимной части 15. Для облегчения возвратно-поступательного перемещения элемента 20 в направляющей 30, элемент 20 выполнен как единое целое с наружным воротником 22, который плотно прилегает к направляющей 30 с образованием скользящего соединения.
Пенетратор 20 выполнен с возможностью возвратно-поступательного перемещения из первого положения, показанного на фиг.1, в котором пенетратор 20 находится вне флакона 10 и не проникает, по меньшей мере частично, в проницаемую область 14 крышки 13. В этом положении пенетратор 20 покоится на верхней поверхности части 14, прилегающей к проколотому отверстию 18. Пенетратор 20 может перемещаться из этого первого положения во второе положение, показанное на фиг.2, в котором вершина пенетратора 20, по меньшей мере частично, проникает в проницаемую область 14 крышки 12.
Посредством элемента 40, который расположен над узлом из флакона 10, пенетратора 20 и направляющей 30, пенетратор 20 показан перемещенным из первого положения, показанного на фиг.1, во второе положение, показанное на фиг.2. На практике на первой полке 50 расположены флаконы в виде двумерного массива, а другие полки с флаконами 10 (не показаны) расположены по вертикали над полкой 50. Элемент 40 содержит часть соседней по вертикали полки, которая давит на пенетратор 20 для приведения его во второе положение, показанное на фиг.2. Это может быть достигнуто путем размещения полок 40, 50 в стойке (не показано), которая поддерживает их с вертикальным зазором. Воротник 22 пенетратора 20 имеет верхнюю часть 23 с отверстиями 24, сообщающимися с отверстиями (не показаны) в направляющей 30. Через открытое основание конического элемента 20 проходит задерживающая мембрана 25, которая проницаема для газов, но препятствует прохождению частиц. Кроме того, верхний ободок части 23 может быть выполнен зазубренным.
Как видно из фиг.2, в этом положении заостренная вершина пенетратора 20 частично проникла в куполообразную верхнюю часть 14 крышки 13, с силой раскрывая проколотое отверстие 18 и раздвигая части эластичной крышки, непосредственно прилегающие к проколотому отверстию 18. Эти прилегающие эластичные части 110 проталкиваются внутрь флакона 10. В положении, показанном на фиг.2, отверстие 21 и полая внутренняя часть конического элемента 20 и отверстия 24 содержат канал между внутренней частью флакона 110 и его наружной частью.
В конфигурации, показанной на фиг.2, узел флакона 10, пенетратора 20 и направляющей 30 охлаждены до температуры, которая поддерживает раствор 17 замороженным, который затем подвергают пониженному атмосферному давлению. Жидкость-носитель раствора 17 испаряют путем возгонки, ее пар выходит через канал, образованный отверстием 21 и полой внутренней частью конического элемента 20 и отверстиями 24, пока растворенная в жидкости вакцина не останется в виде лиофилизированного твердого вещества 111.
Когда лиофилизацию завершают, внутренняя часть флакона 10 может быть возвращена к прежнему давлению, позволяя стерильному газу, такому как воздух, войти в флакон.
Полку 40 затем поднимают в положение, соответствующее фиг.1. Упругость эластичного материала крышки 13 используют для перемещения пенетратора 20 назад, в первое положение, соответствующее фиг.1. Упругая природа крышки стремится закрыть отверстие, показанное на фиг.2, возникшее от проникновения пенетратора 20, и стремится переместить пенетратор 20 в положение, показанное на фиг.1. Сила, приложенная к пенетратору 20, и ограничение движения пенетратора 20 верхней полкой 40 поддерживает пенетратор 20 в положении, показанном на фиг.2, проходящим через упругую крышку 13. Когда полку 40 поднимают от пенетратора 20, эта сила и ограничение снимаются, и упругость крышки 13 отводит пенетратор назад в первое положение, как показано на фиг.1. Также упругость крышки 13 физически закрывает проколотое отверстие 18.
Затем направляющая 30 может быть отделена от флакона 10. Остаточное отверстие 18 в крышке 13 может быть герметизировано, что может, например, быть достигнуто известным способом направления луча лазерного излучения на проколотое отверстие 18 для расплавления прилегающего эластичного материала с последующим его затвердеванием и, таким образом, герметизировать область прокола. Затем закрывающая часть (не показана) может быть сцеплена с зажимной частью 15, чтобы закрыть вновь загерметизированную проницаемую область 18.
Альтернативная конструкция (не показана) пенетратора 20 может иметь конический элемент 20 с заостренной вершиной, но с одной или более одной внешней вогнутостью, например канавкой, которая при нахождении элемента 20 в положении, соответствующем фиг.2, образует канал между сторонами отверстия 18 и пенетратором 20, через которую может выходить жидкость-носитель раствора 17.
Фиг.3А-3М схематично иллюстрируют весь способ.
На фиг.3А показан пустой флакон 10 с крышкой 13 и зажимной частью 15, внутренней частью, которая является стерильной в результате стерилизации радиацией или стерильного изготовления.
На фиг.3В наполняющую иглу 60 пропускают через крышку 13, создавая проколотое отверстие 18, при этом раствор 17 материала, который надо лиофилизировать, вводят во флакон 10 через иглу 60.
На фиг.3С наполняющую иглу 60 выводят из крышки 13, оставив проколотое отверстие 18, которое закрыто прилегающим эластичным материалом крышки 13, отходящим назад под действием упругости.
На фиг.3D пенетратор 20, направляющая 30 и мембрана 25 показаны в сборе. На Фиг.3D показана направляющая 30, которая является частью цилиндрического рукава, содержащего верхнюю кольцеобразную раму 32 и нижние упругие ножки 33 защелки.
На фиг.3Е и 3F используют монтажный инструмент 70 для сцепления комбинации пенетратора 20 и направляющей 30 с флаконом 10, содержащим раствор 17.
На фиг.3G монтажный инструмент 70 отсоединяют от узла 20, 30 и флакон 10 с узлом 20, 30 помещают на нижнюю полку 50 с верхней полки 40, расположенной выше по вертикали, с подобным массивом флаконов 10 (не показаны) на ней. Пенетратор 20 покоится на верхней части крышки 13.
На фиг.3Н полку 40 опускают относительно нижней полки 50 и давят ей на пенетратор 20, как показано на фиг.2. Пенетратор 20 по меньшей мере частично проходит через крышку 13, упруго отодвигая назад эластичный материал крышки, прилегающий к проколотому отверстию 18.
На фиг.3I с полками 40, 50 в той же конфигурации, что на фиг.3Н, температуру понижают так, что раствор 17 замораживают.
На фиг.3J замороженный раствор 17 при пониженной температуре подвергают действию пониженного атмосферного давления так, что пар от замороженной жидкости раствора 17 возгоняют и выводят наружу через пенетратор 20, оставляя материал в виде сухого лиофилизированного вещества 111.
На фиг.3K способ лиофилизации завершают, при этом вся жидкость испарилась из замороженного раствора 17, во флаконе восстанавливают давление со стерильной атмосферой, например азотом, и температуре флакона 10 и его крышки дают возможность подняться до температуры окружающей среды. Полку 40 поднимают из положения, в котором она давит на пенетратор 20, так, что упругость крышки 13 отводит пенетратор 20 вверх в первое положение.
Этапы, проиллюстрированные на фиг.3D-3K, могут иметь место внутри обычной сублимационной сушилки, а опускание и поднятие полок 40 может быть выполнено в целом традиционными механизмами.
На фиг.3L узел 20, 30 отсоединяют от флакона 10. Для этой цели может быть использован демонтажный инструмент (не показан), и удобно, чтобы флаконы 10 имели нижний фланец 112, позволяющий удерживающему средству (не показано) тянуть флакон вниз против силы демонтажного инструмента, тянущей его вверх. Упругость крышки 13 снова приводит к закрытию проколотого отверстия 18.
На фиг.3М на эластичный материал, прилегающий к проколотому отверстию 18, направляют лазерный луч 80 для герметизации этого отверстия, как описано выше.
Из фиг.3 можно видеть, что ни на одном из этапов, после того как флакон 10 был наполнен, и до тех пор, пока он не оказался в сублимационной камере, флакон 10 не открыт для окружающей среды, где он может быть загрязнен. Также флаконы, показанные на фиг.3С, можно проверять на загрязнение, не опасаясь дальнейшего загрязнения, поскольку упругость крышки 13 удерживает проколотое отверстие 18 закрытым.
Для транспортировки флаконов 10 в этом способе могут быть использованы соответствующие конвейеры и т.п., а для сборки частей 20, 30 и для сцепления этой сборки с флаконами 10 могут быть использованы соответствующие автоматические механизмы. Комплект полок 40, 50 можно перемещать вверх и вниз по вертикали с помощью известных средств, например гидравлически. Части 20, 30 можно использовать повторно после соответствующей очистки и стерилизации.
Фиг.4 и 5 иллюстрируют способ второго варианта выполнения и соответствующее устройство. На фиг.4 изображены флаконы 10 типа, описанного в международной публикации WO 04/018317. Флаконы расположены на обращенной вверх поверхности 40 нижней полки 41. Поверхность 40 снабжена центрирующими втулками 42, обычно конусами, которые входят в соответствующее гнездо в основании флаконов 10 для прочной фиксации флаконов 10 в заданном положении на полке 40. Имеется также соседняя по вертикали верхняя полка 43. Полки 41, 43 выполнены из металла, например нержавеющей стали. Из нижней поверхности 44 верхней полки 43 выходят пенетраторы 45А, 45В, 45С, 45D, 45Е. Каждый пенетратор 45А, 45В, 45С, 45D, 45Е содержит в целом конический элемент с вершиной, направленной вниз от нижней поверхности 44 верхней полки 43 к нижней полке 40. Каждый пенетратор 45А, 45В, 45С, 45D и 45Е представляет собой полый конус с отверстием 46 около вершины, с открытым основанием, так что его вершина может проходить через проницаемую область крышки 13 флакона 10 и пар жидкости-носителя может входить в вершину, проходить через полую внутреннюю часть конуса и выходить через открытое основание аналогично тому, как описано выше. Пенетраторы 45А, 45В и 45Е показаны в разрезе, чтобы проиллюстрировать их конструкцию. Пенетраторы 45А, 45В, 45С, 45D и 45Е выполнены из металла как единое целое с верхней полкой. Сверху и в контакте с верхней поверхностью 47 полки 43 находится стерильный фильтрующий лист 48, через который могут проходить газы, но не частицы, причем сам фильтрующий лист 48 удерживается на месте верхней пластиной 49 с отверстиями, проходящими сквозь нее, в положении, соответствующем положению открытых оснований пенетраторов 45А-Е. На фиг.4А пенетраторы 4А-С находятся в первом положении, в котором пенетраторы 4А-С находятся вне флаконов 10 и не проникают в крышки 13 флаконов 10. На фиг.4А пенетраторы 45В, 45С находятся в положении, аналогичном положению пенетраторов 20, показанных на фиг.3G.
На фиг.4В показано, как верхняя полка 43 сдвинута вниз относительно нижней полки 41 во второе положение, в котором пенетратор 45D проходит через крышку 13 флакона 10. В этом положении полая внутренняя часть пенетратора 45D позволяет пару замороженной жидкости-носителя выходить из флакона 10 через отверстие 46 и открытое основание конуса. На фиг.4В пенетратор 45D находится в положении, аналогичном положению пенетратора 20, изображенного на фиг.3H-3J.
На фиг.4С показано, как верхнюю полку 43 затем возвращают назад в первое положение, в котором пенетратор 45Е находится вне флакона 10 и не проходит через крышку 13. На фиг.4В и 4С фильтр 48 и пластина 49 опущены для ясности. На фиг.4С пенетратор 45Е находится в положении, аналогичном положению пенетратора 20, изображенного на фиг.3G.
Со ссылкой на фиг.5 показано устройство, содержащее нижнюю полку 41 с флаконами 10 на ней, т.е. как показано на фиг.4. На фиг.5А верхняя полка 43 поднята так, что пенетраторы 45 находятся в первом положении, т.е. как на фиг.4А и 4С. На фиг.5В верхняя полка 43 находится в своем нижнем положении, так что пенетраторы 45 находятся в их втором положении, как показано на фиг.4В. Верхняя и нижняя полки 41, 43 смещены в это второе положение, как показано на фиг.5А, пружинами 51, расположенными в выдвижных трубчатых корпусах 53, 52. На фиг.5В пружины 51 находятся в сжатом состоянии. В устройстве, показанном на фиг.4 и 5, флаконы 10 могут быть расположены на нижней полке 41 при отсутствующей верхней полке 43, затем верхняя полка 43 может быть помещена над нижней полкой 41. Телескопические корпуса 53, 52 пружин помогают расположить пенетраторы 45 над флаконами 10 и направить пенетраторы 45 к флаконам 10, когда верхняя полка 43 опускается к нижней полке 41, противодействуя перемещению пружин 51. Верхняя полка 43 может быть удержана в положении, показанном на фиг.5В, противодействуя перемещению пружин 51 во время этапа испарения замороженной жидкости-носителя из флаконов 10 при помощи подходящего средства, например стопора.
Со ссылкой на фиг.6 верхняя полка 43 имеет обращенную вверх поверхность 60, на которой расположены флаконы 10 аналогично их расположению, показанному на фиг.4 и 5. Соседней к верхней полке 43 по вертикали является следующая верхняя полка 61, которая содержит пенетраторы 451 над указанной обращенной вверх поверхностью. Полки 43 и 61 отводят друг от друга пружинами 62, расположенными в раздвижных трубчатых корпусах 63, 64 аналогично их расположению, показанному на фиг.5. Эта следующая верхняя полка 61 может быть передвинута вниз к полке 43 аналогично тому, как полка 43 может быть передвинута вниз к нижней полке 41, как описано выше со ссылкой на фиг.5. Следующая верхняя полка 61 может сама иметь обращенную вверх поверхность 65, на которой расположены флаконы (не показаны), так что много таких полок могут быть скомплектованы по вертикали относительно друг друга.
Устройство, показанное на фиг.4-6, может быть использовано в способе, аналогичном проиллюстрированному на фиг.3. Флаконы 10, содержащие предназначенный для сублимации раствор материала, могут быть расположены на нижней полке 41, а верхняя полка 43 может быть расположена, как показано на фиг.4А и 5А. Верхняя полка 43 может затем быть опущена, например, работая против перемещения пружин 51, в положение, показанное на фиг.4В и 5В, так что пенетраторы 45 проходят через крышки 13 флаконов 10. Жидкость-носитель в флаконах 10 может затем быть заморожена путем воздействия пониженной температуры. Замороженная жидкость-носитель может затем быть испарена из флаконов 10 через пенетраторы 45. Флаконы 10 могут затем быть возвращены к прежнему давлению со стерильной атмосферой, такой как азот, и их температура может быть повышена до температуры окружающей среды. Затем верхняя полка 43 может быть поднята относительно нижней полки 41, так что полки 43, 41 находятся в положении, показанном на фиг.4С и 5А.
После этого флаконы 10 могут быть удалены с нижней полки 41, а остаточное проколотое отверстие 18 в крышке 13 герметизировано сфокусированным лазерным лучом, как показано на фиг.3М.
Способ и устройство, показанное на фиг.3, 4, 5 и 6 соответственно, выполняют и располагают внутри стерильной оболочки, температуру которой можно изменять между температурой окружающей среды и температурой, при которой жидкость-носитель замерзает, а атмосферное давление которой можно изменять между давлением окружающей среды и пониженным атмосферным давлением.
На фиг.7, 8 и 9 показана комбинация 70 пенетратора 71 и направляющей 72, выполненная на флаконе 10. Пенетратор 71, как видно более отчетливо на фиг.8 и 9, содержит конический элемент 73 с полой внутренней частью 74 и отверстием 75 в его вершине. Вершина конического элемента выполнена для проникновения в проницаемую область путем прокалывания отверстия 18 в эластичной крышке 13 флакона 10. Проницаемая область закрывающей части 80 содержит остаточное проколотое отверстие (не показано), которое сделано наполняющей иглой (не показана), используемой для введения жидкого содержимого (не показано) во флакон 81 для лиофилизации.
Направляющая 72 содержит в целом цилиндрический рукав, в котором установлен пенетратор 71. Как показано на фиг.8, пенетратор 71 находится в первом положении, с вершиной 75 конического пенетратора 73, направленной, как можно видеть, вниз, причем пенетратор 71 не проходит через крышку 13, и с промежутком около 1 мм между вершиной 75 пенетратора 71 и верхней (как можно видеть) поверхностью крышки 13.
Пенетратор 71 и направляющая 72 выполнены как единое целое из пластмассы, с первоначально соединенными несколькими (показано шесть, но может быть больше или меньше) тонкими хрупкими связями 76, выполненными как единое целое с пенетратором, когда тот находится в первом положении, как показано на фиг.8.
Как показано на фиг.9, пенетратор 71 перемещен аналогично тому, как показано на фиг.1 и 2, ко второму положению, так что он, таким образом, пронизывает крышку 13, открывая остаточное проколотое отверстие 18. Происходит разрыв связей 76. Жидкое содержимое флакона 10 на фиг.8 и 9 не показано.
Пенетратор 71 имеет верхний ободок с отверстиями 77, соответствующими отверстиям 24, показанным на фиг.1. Направляющая 72 установлена на флаконе 10 с возможностью съема путем защелкивания, аналогично изображенному фиг.1, используя упругие пальцы 78, которые сцепляются с канавкой 19 флакона 10. Через открытое основание конического элемента 73 может проходить защитная мембрана, аналогичная мембране 25, показанной на фиг.1, которая является проницаемой для газов, но препятствует прохождению частиц.
На фиг.10, 11 и 12 показан пенетратор 100, установленный на флаконе 10 ранее показанного типа. Пенетратор 100 содержит в целом конический элемент 101, аналогичный пенетраторам, приведенным выше, и выполненный из пластмассы путем литья под давлением. Пенетратор 100 установлен на зажимной части 15 флакона 10 путем зацепления защелки. Эта защелка снабжена юбкой 102, проходящей в направлении основание - вершина конуса и окружающей конический элемент 101, причем юбка 102 имеет пальцы 103 для зацепления защелки, прилегающие к ободку, наиболее удаленному от основания конуса, которые сцепляются, как и выше, с канавкой на зажимной части 15. Трубка 104 через конический элемент 101 пенетратора закрыта защитной мембраной 108, например, как показано, через открытое основание полой конической внутренней части, которая позволяет газам проходить через нее, но не пропускает загрязняющие частицы. Защитная мембрана препятствует доступу загрязнений во внутреннюю часть флакона 10 через трубку 104 пенетратора 100.
Как показано на фиг.10, 11 и 12, пенетратор 100 установлен на флаконе 10 в положении, в котором пенетратор проходит через остаточное проколотое отверстие (не показано) в эластичной крышке 13 флакона 10 аналогично тому, как описано выше. Установка производится посредством монтажного инструмента 105, который производит давление вниз на пенетратор 100 для осуществления защелкивания защелки.
С пенетратором 100 и флаконом 10 в конфигурации, показанной на фиг.11, замороженное жидкое содержимое (не показано) в флаконе 10 может испаряться через трубку 104, как описано выше.
Когда испарение завершено, пенетратор 100 удаляется из флакона 10. Это достигается, как показано на фиг.12, посредством демонтажного инструмента 106, который производит давление на проходящую вверх часть поворотного рычага 107, работа которого показана относительно одного из пальцев 103, чтобы, таким образом, расцепить сцепление защелки. Упругость крышки 13 может затем вытолкнуть пенетратор из его проникающего положения по отношению к крышке 13.
1. Способ приготовления лиофилизированного материала, включающий: использование контейнера, ограниченного оболочкой, имеющей проницаемую область, и содержащего дисперсию материала в жидкости-носителе,
причем указанную оболочку, имеющую проницаемую область, пронизывают пенетратором, так что он создает канал через оболочку для обеспечения сообщения между внутренней частью и наружной частью контейнера, когда пенетратор прошел через проницаемую область,
испарение жидкости-носителя из контейнера через указанный канал и выведение пенетратора из проницаемой области,
отличающийся тем, что пенетратор содержит в целом конический элемент с отверстием, смежным с его вершиной, открытым основанием или отверстием, смежным с его основанием, и с каналом, проходящим через пенетратор, соединяющим эти два отверстия, так что вершина пенетратора может проходить через проницаемую область, и пар жидкости-носителя может входить в вершину, проходить через полую внутреннюю часть конуса и выходить наружу, причем указанный способ выполняют внутри стерильной оболочки, температуру которой можно изменять между температурой окружающей среды и температурой, при которой жидкость-носитель замерзает, а атмосферное давление которой можно изменять между давлением окружающей среды и пониженным атмосферным давлением.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что его выполняют путем: использования контейнера, ограниченного оболочкой, имеющей проницаемую область, и содержащего дисперсию материала в жидкости-носителе,
прохождения через проницаемую область пенетратора так, что он создает канал через оболочку для обеспечения сообщения между внутренней частью и наружной частью контейнера, когда пенетратор прошел через проницаемую область,
испарения жидкости-носителя из контейнера через канал и выведения пенетратора из проницаемой области.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что контейнер является флаконом, имеющим отверстие в горлышке, закрытое эластичной крышкой, а проницаемая область содержит область этой эластичной крышки.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что испарение жидкости-носителя из контейнера через канал может происходить путем поддерживания дисперсии при такой температуре, что жидкость-носитель замораживают, и путем приложения пониженного давления так, что замороженную жидкость возгоняют непосредственно из твердого состояния в пар.
5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что проницаемая область содержит заранее выполненное проколотое отверстие в проницаемой области.
6. Устройство, предназначенное для использования в способе по любому из пп.1-5, содержащее:
пенетратор, выполненный с возможностью прохождения через проницаемую область контейнера, ограниченного оболочкой, имеющей проницаемую область, и содержащего дисперсию материала в жидкости-носителе, так что пенетратор при прохождении через проницаемую область создает канал через оболочку для обеспечения сообщения между внутренней частью и наружной частью контейнера, когда пенетратор проник в проницаемую область,
средство обеспечения прохождения пенетратора через проницаемую область,
средство испарения жидкости-носителя из контейнера через канал и средство выведения пенетратора из проницаемой области,
отличающееся тем, что пенетратор содержит в целом конический элемент с отверстием, смежным с его вершиной, открытым основанием или отверстием, смежным с его основанием, и с каналом, проходящим через пенетратор, соединяющим эти два отверстия, так что вершина пенетратора может проходить через проницаемую область, и пар жидкости-носителя может входить в вершину, проходить через полую внутреннюю часть конуса и выходить наружу, причем указанное устройство расположено внутри стерильной оболочки, температуру которой можно изменять между температурой окружающей среды и температурой, при которой жидкость-носитель замерзает, а атмосферное давление которой можно изменять между давлением окружающей среды и пониженным атмосферным давлением.
7. Устройство по п.6, отличающееся тем, что пенетратор содержит в целом трубчатый элемент, имеющий конец, предназначенный для прохождения через проницаемую область, или одну или более вогнутостей на его внешней поверхности для создания такого канала между пенетратором и смежной поверхностью проницаемой области.
8. Устройство по п.6 или 7, отличающееся тем, что пенетратор выполнен с возможностью установки на контейнере, так что пенетратор расположен с возможностью перемещения из первого положения, в котором он находится вне контейнера и не проходит через проницаемую область, во второе положение, в котором пенетратор проходит через проницаемую область.
9. Устройство по п.8, отличающееся тем, что пенетратор находится в комбинации с направляющей, которая содержит:
пенетратор, выполненный с возможностью прохождения через проницаемую область оболочки контейнера с созданием тем самым канала через оболочку с обеспечением сообщения между внутренней частью и наружной частью контейнера, когда пенетратор прошел в проницаемую область, и
направляющую, которая выполнена с возможностью установки на контейнере, тем самым поддерживая пенетратор так, что пенетратор расположен с возможностью перемещения из первого положения, в котором он не проходит через проницаемую область, во второе положение, в котором пенетратор проходит через проницаемую область и возможно с возможностью возвращения назад в первое положение, в котором пенетратор не проходит через проницаемую область.
10. Устройство по п.9, отличающееся тем, что пенетратор содержит в целом конический элемент, а направляющая содержит в целом цилиндрический рукав или часть рукава, в котором пенетратор выполнен с возможностью перемещения и который может быть установлен на флаконе.
11. Устройство по п.9 или 10, отличающееся тем, что пенетратор и направляющая выполнены как единое целое из пластмассы и первоначально выполнены соединенными одной или более тонкой хрупкой связью, выполненной как единое целое с пенетратором, находящимся в первом положении, так что при перемещении пенетратора из первого положения во второе положение происходит разрыв связи (связей).
12. Устройство по п.6 или 7, отличающееся тем, что оно содержит нижнюю полку с обращенной вверх поверхностью, предназначенную для размещения на ней контейнеров, и соседнюю по вертикали верхнюю полку с обращенной вниз поверхностью, на которой выполнены пенетраторы, причем верхняя и нижняя полки выполнены с возможностью перемещения навстречу друг другу, так что пенетраторы перемещаются возвратно-поступательно из первого положения, в котором пенетратор не проходит через проницаемую область, во второе положение, в котором пенетратор проходит через проницаемую область, и возможно назад, в первое положение, в котором пенетратор не проходит, по меньшей мере, частично через проницаемую область.
13. Устройство по п.12, отличающееся тем, что каждый пенетратор содержит в целом конический элемент с вершиной, направленной вниз от нижней поверхности верхней полки к нижней полке.
14. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся последовательностью этапов:
сначала вводят дисперсию материала в жидкости-носителе в контейнер,
затем пронизывают пенетратором проницаемую область,
затем понижают температуру жидкости в контейнере, пока она не замерзнет,
затем испаряют замороженную жидкость, чтобы таким образом лиофилизировать содержимое,
затем повышают температуру крышки до температуры окружающей среды,
затем возвращают давление к атмосферному давлению и
затем выводят пенетратор.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что контейнер является флаконом с эластичной крышкой, а проницаемая область имеет проколотое отверстие в эластичной крышке флакона, при этом дополнительно герметизируют остаточное проколотое отверстие.
16. Устройство, предназначенное для использования в способе по любому из пп.1-5, содержащее:
пенетратор, выполненный с возможностью прохождения через проницаемую область оболочки контейнера для создания тем самым канала через оболочку с обеспечением сообщения между внутренней частью и наружной частью контейнера, когда пенетратор прошел через проницаемую область, и
направляющую, выполненную с возможностью установки на контейнере для поддерживания тем самым пенетратора с обеспечением возможности его перемещения из первого положения, в котором пенетратор не проходит через проницаемую область, во второе положение, в котором пенетратор проходит через проницаемую область и возможно обратно в первое положение, в котором пенетратор не проходит через проницаемую область, причем пенетратор и/или направляющая содержат соответствующие вентиляционные средства, например отверстия, так что контакт верхней полки с пенетратором не препятствуют выходу пара жидкости-носителя через трубку.
17. Устройство по п.16, отличающееся тем, что пенетратор содержит в целом трубчатый элемент, имеющий конец, выполненный с обеспечением прохождения через проницаемую область, или одну или более вогнутостей на наружной поверхности для создания такого канала между пенетратором и смежной поверхностью проницаемой области.
18. Устройство по п.16, отличающееся тем, что пенетратор содержит в целом конический элемент, а направляющая содержит цилиндрический рукав или часть рукава, в котором пенетратор выполнен с возможностью перемещения и который может быть установлен на флаконе, имеющем эластичную крышку.
19. Устройство по п.16, 17 или 18, отличающееся тем, что пенетратор и направляющая выполнены как единое целое из пластмассы и первоначально соединены одной или более тонкими хрупкими связями, выполненными как единое целое с пенетратором, находящимся в первом положении, так что при перемещении пенетратора из первого положения во второе положение происходит разрыв связи (связей).
20. Устройство, предназначенное для использования в способе по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что пенетратор выполнен с возможностью установки на контейнере в положении, в котором пенетратор проходит через проницаемую область контейнера, причем пенетратор содержит в целом конический элемент и выполнен с возможностью установки на контейнере путем защелкивания.
21. Устройство по п.20, отличающееся тем, что пенетратор содержит в целом конический элемент, по меньшей мере, частично окруженный юбкой, проходящей в направлении основание - вершина конуса, причем юбка имеет средство защелкивания, смежное с ободком, наиболее удаленным от основания конуса.
