Способ получения 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида

Авторы патента:

БАТЕ Андреас (DE)

C07D405/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

Владельцы патента RU 2397981:

МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE)

Изобретение относится к способу получения 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида и/или одной из его физиологически приемлемых солей, характеризующемуся тем, что соединение формулы (I)

в которой L представляет собой Cl, Br, I, SO₂F, SO₂CF₃, SO₂C₂F₅, вводят в реакцию с 3-(4-пиперазин-1-илбутил)индол-5-карбонитрилом путем катализируемого переходным металлом сочетания посредством комплексных соединений Pd, и/или тем, что образовавшийся 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид превращают в одну из его солей присоединения кислоты при помощи обработки кислотой, и ко второму способу, характеризующемуся тем, что соединение формулы (II) как основание или соль НХ (где Х=Cl, Br) вводят в реакцию с 3-(4-оксобутил)-1Н-индол-5-карбонитрилом путем восстановительного аминирования, и/или тем, что 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид превращают в одну из его солей присоединения кислоты при помощи обработки кислотой. Полученное соединение является агонистом 5-HT_1A рецептора. 2 н. и 2 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к способу получения 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида и его физиологически приемлемых солей при помощи химиоселективного, катализируемого металлом сочетания предшественника 3-(4-пиперазин-1-илбутил)индол-5-карбонитрила с производными галогенированого бензофуран-2-карбоксамида.

Кроме того, изобретение относится к способу получения 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида и его физиологически приемлемых солей путем восстановительного аминирования 3-(4-оксобутил)-1Н-индол-5-карбонитрила с использованием 5-пиперазинилбензофуран-2-карбоксамида.

До настоящего времени подход к получению основывался на сочетании активизированного 5-циано-3-бутилиндола с производными 5-пиперазинилбензофурана, как известно, например, из J. Med. Chem. (2004), 47(19), 4684-4692, Heinrich, Т.; Böettcher, H.; Gericke, R.; Bartoszyk, G.D.; Anzali, S.; Seyfried, C.A.; Greiner, H.E.; van Amsterdam, С. и J. Med. Chem. 2004, 47, 4677-4683, Heinrich, Т., Böettcher, H.Bartoszyk, G.D.Greiner, H.E.Seyfried, C.A., van Amsterdam, С. и процитированной в них литературы.

Неожиданно исследования, как часть синтеза лекарств, описанные, например, в ЕР 0648767, показали, что 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)-бензофуран-2-карбоксамид может быть получен с по крайней мере сопоставимым или более высоким общим выходом по сравнению с предыдущим уровнем техники, в которых важными преимуществами, что могут быть упомянуты, являются простота реакции, включающей меньшее количество стадий синтеза и, следовательно, более простое выделение продукта. Это, следовательно, также означает более низкие затраты растворителей и энергии.

Таким образом, изобретение относится к способу получения 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида и/или одной из его физиологически приемлемых солей, в котором соединение формулы I

и/или в котором образовавшийся 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид превращают в одну из его солей присоединения кислоты при помощи обработки с кислотой (способ вариант а)).

Предпочтительно используемый радикал L представляет собой бром.

Таким образом, вышеупомянутый способ по варианту а) основан на катализируемом металлом сочетании пиперазина с производным 5-галоиндола, предпочтительно с производным 5-броминдола, в присутствии катализатора переходного металла с получением вышеупомянутого конечного продукта. По сравнению со способами, известными из предыдущего уровня техники, которые могли включать до 10 стадий, представленный вариант способа является значительно более коротким и, таким образом, также менее дорогим.

Применяемыми катализаторами переходных металлов являются предпочтительно комплексные соединения Pd(0), такие как трис(дибензилиденацетон)дипалладий или аналогичные комплексные соединения в комбинации с фосфорными лигандами, такими как, например, Р(трет-Bu)₃. Однако производные Pd²⁺, такие как, например, PdCl₂ или Pd(OAc)₂, также могут использоваться в качестве источника палладия.

Способы получения 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида известны, например, из WO 01/40219 (Merck Patent GmbH), в которых используется катализатор переходного металла. Для катализируемого металлом сочетания, используются апротонные растворители, такие как толуол, ксилол, ТГФ или другие эфиры.

Подходящие основания представляют собой алкоксиды щелочных металлов, предпочтительно трет-бутоксид натрия, или также карбонаты щелочных металлов.

В зависимости от используемых условий реакции время реакции составляет от нескольких минут до 7 дней, температура реакции составляет от 0 до 150°С, предпочтительно от 20° до 120°С.

Изобретение также относится к способу получения 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида и/или одной из его физиологически приемлемых солей, в котором соединение формулы II

как основание или соль НХ (где Х=Cl, Br, сульфат или также органические противоионы, такие как, например, анион метансульфоновой кислоты (CH₃SO₃ ^-)), вводят в реакцию с 3-(4-оксобутил)-1Н-индол-5-карбонитрилом путем восстановительного аминирования, и/или в котором образовавшийся 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид превращают в одну из его солей присоединения кислоты при помощи обработки с кислотой (способ вариант b)).

Восстановительное аминирование (способ вариант b)) альдегидов представляет собой широко применяемый синтез аминов (см. Baxter, E.W.; Reitz, A.B. Organic Reactions 2002, 59, 1). В представленном способе сначала получают альдегид 3-(4-оксобутил)-1Н-индол-5-карбонитрил из 3-(4-гидроксибутил)-1Н-индол-5-карбонитрила. На последующей стадии альдегид сочетают с соединением формулы II с добавлением восстановителей, с получением 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида в виде основания, которое может быть выделено, используя обычные лабораторные методы, или альтернативно основание преобразуют в моногидрохлорид (вилазодон) в растворе или в виде твердого вещества после обработки с кислотами, такими как, например, соляная кислота. Таким образом, становится возможной замена стадии алкилирования 3-(4-хлорбутил)индол-5-карбонитриловым реагентом, как описано в J. Med. Chem. (2004), 47 (19), 4684-4692, Heinrich, Т.; Böettcher, H.; Gericke, R.; Bartoszyk, G.D.; Anzali, S.; Seyfried, C.A.; Greiner, H.E.; van Amsterdam, С. и процитированной в ней литературе, восстановительным аминированием с использованием (3-(4-оксобутил)-1Н-индол-5-карбонитрила).

Подходящие растворители представляют собой спирты, предпочтительно метанол, а также эфиры, углеводороды или другие растворители, которые растворяют исходные материалы до адекватной степени. В зависимости от используемых условий реакции время реакции составляет от нескольких минут до 7 дней, температура реакции составляет от 0 до 150°С, предпочтительно от 0 до 30°С.

В следующих примерах "обычная лабораторная обработка" означает следующую процедуру: при необходимости добавляют воду, при необходимости устанавливают значение рН от 2 до 10, в зависимости от строения конечного продукта, смесь экстрагируют при помощи этилацетата или дихлорметана, фазы разделяют, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и упаривают, а продукт очищают с применением хроматографии на силикагеле и/или кристаллизацией.

Основание 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид может быть преобразовано в соль присоединения кислоты с использованием кислоты, например, путем приведения в реакцию эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, таком как этиловый спирт, с последующим упариванием. Подходящими кислотами для этой реакции, в частности, являются те, которые приводят к получению физиологически приемлемых солей. Таким образом, возможно использовать минеральные кислоты, например серную кислоту, азотную кислоту, галогенводородные кислоты, такие как HCl или HBr, фосфорные кислоты, такую как ортофосфорная кислота, сульфаминовую кислоту, кроме того органические кислоты, в особенности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические моно- или полиосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты.

Катализируемое металлами аминирование (способ вариант а))

Пример 1.

В атмосфере защитного газа 80 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия и 65 мг трис-трет-бутилфосфина вводят в 70 мл диметилового эфира диэтиленгликоля при 20°С с перемешиванием. Далее добавляют 1,5 г 5-бромбензофуран-2-карбоксамида и 2,5 г 3-(4-пиперазин-1-илбутил)индол-5-карбонитрила. При следующем добавлении 2,3 г трет-бутоксида натрия формируется желто-серая суспензия. Реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 48 часов, после этого ее охлаждают до комнатной температуры (около 23°С), обрабатывают с применением обычных лабораторных методов и выделяют целевое соединение в виде основания вилазодона или в виде моногидрохлорида (вилазодон - 5-{4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил}бензофуран-2-карбоксамида гидрохлорид) после обработки растворенного основания водным раствором соляной кислоты.

Идентичность целевого соединения была подтверждена при помощи хроматографического сравнения с материалом образца.

Восстановительное аминирование (способ вариант b))

Пример 2.

Предшественник 3-(4-оксобутил)-1Н-индол-5-карбонитрил

18 г 3-(4-гидроксибутил)-1Н-индол-5-карбонитрила и 34 мл триэтиламина растворяют в 300 мл дихлорметана и охлаждают до около 0°С на лед/метанольной бане. После этого дозировано вводят раствор 39 г комплексного соединения триоксида серы / пиридина и 140 мл диметилсульфоксида при температуре от 2 до 5°С. Смесь перемешивают при температуре от 2 до 3°С в течение еще приблизительно 20 мин, после этого реакционный раствор нагревают до 22-23°С (комнатная температура) в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют добавлением еще 200 мл дихлорметана и затем экстрагируют с водой, 10%-ным раствором лимонной кислоты и 10%-ным раствором хлористого натрия. Органическую фазу концентрируют до масляного остатка в вакууме, затем хроматографируют на силикагеле с использованием смеси дихлорметана и МТВ эфира.

Сравнительные Н-ЯМР и MS подтверждают идентичность.

Получение 5-{4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил}бензофуран-2-карбоксамида гидрохлорида

При 20°С 1,7 г 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида и 1,1 г цианоборогидрида натрия растворяют в 200 мл метанола при перемешивании. Раствор 2,4 г 3-(4-оксобутил)-1Н-индол-5-карбонитрила и 50 мл метанола добавляют в течение 15 мин при указанной температуре. Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение приблизительно 18 часов, затем охлаждают до 10°С в течение 6 часов. Осажденный твердый продукт отделяют, промывают метанолом и водой, высушивают в вакууме. Твердый остаток растворяют в тетрагидрофуране при 20°С с перемешиванием и отфильтровывают. Водный 1 н. HCl добавляют к фильтрату. Реакционную смесь далее перемешивают при 20°С, после этого осажденный твердый продукт отфильтровывают. Остаток на фильтре промывают при помощи ТГФ и воды и термически высушивают в вакууме.

Согласно хроматографическому сравнению с материалом образца полученное целевое соединение представляет собой вилазодон (5-{4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил}бензофуран-2-карбоксамида гидрохлорид).

1. Способ получения 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)-бензофуран-2-карбоксамида и/или одной из его физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы I
,
в которой L представляет собой Cl, Br, I, SO₂F, SO₂CF₃, SO₂C₂F₅, вводят в реакцию с 3-(4-пиперазин-1-илбутил)индол-5-карбонитрилом путем катализируемого переходным металлом сочетания посредством комплексных соединений Pd,
и/или тем, что образовавшийся 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид превращают в одну из его солей присоединения кислоты при помощи обработки кислотой.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что L в соединении формулы I представляет собой бром.

3. Способ по п.1 и/или 2, отличающийся тем, что используемая система катализатора переходного металла представляет собой трис(дибензилиденацетон)-дипалладий или аналогичные комплексные соединения Pd (0).

4. Способ получения 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида и/или одной из его физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы II

как основание или соль НХ (где Х=Cl, Br),
вводят в реакцию с 3-(4-оксобутил)-1Н-индол-5-карбонитрилом путем восстановительного аминирования, и/или тем, что 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид превращают в одну из его солей присоединения кислоты при помощи обработки кислотой.

Изобретение относится к новым производным хромана формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, где m имеет значение 0;р имеет значение 2; q имеет значение 2; Ar представляет собой фенил, возможно замещенный атомом галогена;R2 представляет собой ;X представляет собой -NR9-; n имеет значение 2 или 3; каждый из R3, R4 , R5 и R6 независимо представляет собой водород или С1-12алкил;каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или С1-12-алкил, или R7 и R8 вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членное кольцо, или один из R7 и R8 и один из R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 4-6-членное кольцо, и R9 представляет собой водород или C1-12 -алкил, или, когда R7 представляет собой водород или метил, R9 вместе с R8 и атомами, к которым они присоединены, может образовывать 6-членное кольцо.

Амидные производные // 2396259

2,4-пиримидиндиамины, применяемые в лечении неопластических болезней, воспалительных и иммунных расстройств // 2395500

Изобретение относится к новым соединениям, которые обладают ингибирующим действием в отношении ALK киназы, общей формулы (I'): в котором n' выбирают из 1 и 2; R'2 выбирают из галогена; R'3 выбирают из -S(O)2NR'5R'6, -S(O) 2R'6 и -C(O)NR'5R' 6, где R'5 выбирают из водорода и C 1-6алкила, a R'6 выбирают из C1-6 алкила; и R'1 выбирают из фенила, замещенного 3 радикалами, независимо выбранными из С2-6алкоксигруппы, C1-6алкила, -X'R'4 и -OXR' 4, где X' обозначает связь, a R'4 выбирают из пиперазинила, пиперидинила пирролидинила, морфолино, причем R'4 может быть необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из C1-6алкила, при условии, что следующее соединение исключено.

Ингибитор связывания сфингозин-1-фосфата // 2395499

Триазолзамещенные аминобензофеноновые соединения // 2394818

Производные индазолона в качестве ингибиторов 11b-hsd1 // 2392272

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, в которой R1-R 7 имеют значения, приведенные в описании и формуле изобретения. .

Производные 3-карбамоил-2-пиридона // 2392271

Изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I): где R1 означает С1-С8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей А; R2 означает C1-С6алкил или С1-С6алкоксиС1-С6алкил; R3 означает C1-С6алкил или C1-С6алкокси; или R2 и R3, взятые вместе с соседними атомами углерода, могут образовывать необязательно замещенное неароматическое 5-10-членное углеродное кольцо; R 4 означает водород; G означает группу, представленную формулой: или далее так, как указано в формуле изобретения, а также фармацевтической композиции, к применению этих соединений, а кроме того, к способу профилактики или лечения атопического дерматита.

Производные циклического амина, способы их получения и фармацевтические композиции, их содержащие // 2392270

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где R представляет радикал, выбранный из в которых R7 представляет галоген, циано, С1-4алкил, С1-4алкокси; р представляет целое число от 0 до 3; R1 представляет водород, С2-4алкенил или С1-4алкил; R 2 представляет водород или С1-4алкил; R 3 и R4 независимо представляют водород или С 1-4алкил; R5 представляет: фенил, замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из трифторметила, С1-4 алкила, циано или галогена; нафтил, замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из трифторметила, С1-4алкила, циано или галогена; бензофуран, замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из С1-4алкила или галогена, R6 представляет водород или (CH2)qR8 ; R8 представляет водород; m равно нулю или 1; n равно 1; q равно целому числу от 1 до 4; r равно 1 или 2; при условии, что когда R5 представляет фенил, замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из трифторметила, С1-4алкила, циано или галогена, R не является радикалом i) или к их фармацевтически приемлемым солям или сольватов.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 4, включая аналоги n-замещенного диариламина // 2388750

Изобретение относится к соединению формулы I где А, В и D каждый означает N или CR 5, причем один из А, В и D означает N, R1 означает OR6, R2 означает галоген, С1 -С4алкил, галоген(С1-С4)алкил или OR7, R3 означает гетероарилалкильную группу, в которой гетероарильный фрагмент содержит в цикле 5-6 атомов, из которых по меньшей мере один атом означает N, а алкильный фрагмент с разветвленной или неразветвленной цепью содержит от 1 до 5 атомов углерода, R4 означает С3-С 10циклоалкил, С6-С14арил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкокси, тетразол-5-ил, 2-(гетероциклил)тетразол-5-ил или карбоксигруппу; гетероарил, содержащий в цикле 5-6 атомов; гетероциклическую группу, насыщенную или частично насыщенную, содержащую в цикле 5-6 атомов, из которых по меньшей мере 1 атом означает N, незамещенную или замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкокси, алкоксиалкокси, оксо, алкоксикарбонил, алкилсульфинил, алкилсульфонил или фенилсульфонил; R5 означает Н; R6 означает Н или С 1-C4алкил с разветвленной или неразветвленной цепью, незамещенный или замещенный одним или более галогенами, R7 означает Н или С1-С12алкал, с разветвленной или неразветвленной цепью, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген; С3-С10циклоалкил; насыщенную гетероциклическую группу, содержащую в цикле 5-6 атомов, из которых по меньшей мере 1 атом в цикле означает О, или гетероциклилалкильную группу, в которой гетероциклический фрагмент является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным и содержит в цикле от 5 до 10 атомов, из которых по меньшей мере один атом означает О; или к его фармацевтически приемлемой соли, а также к фармацевтической композиции для ингибирования активности PDE4 фермента и к применению данного соединения для приготовления лекарственного средства.

Замещенные циклоалкеновые производные // 2386613

Изобретение относится к новым замещенным циклоалкеновым производным формулы (I) в которой X и Y представляют собой группу, в которой Х и Y вместе с атомом углерода кольца В, к которому они присоединены, образуют кольцо А, Х и Y вместе представляют заместитель кольца В или Х и Y каждый представляет собой атом водорода.

Новые соединения с антибактериальным действием // 2397982

Азациклические соединения для применения при лечении опосредованных серотонином заболеваний // 2398765

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где Z означает где R означает водород, С4-С 6циклоалкильную группу, присоединенную либо через один из атомов углерода кольца, либо через присоединенную к кольцу низшую алкиленовую группу, или линейно-цепочечную или разветвленную низшую алкильную группу или низшую гидроксиалкильную группу, или низшую аминоалкильную группу, или фенил (низшую алкильную) группу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, галогена и гидрокси, или гетероарил (низшую алкильную) группу, где гетероарил выбран из группы, состоящей из тиенила, замещенного низшей алкильной группой, имидазолила, и тиазолила, замещенного низшей алкильной группой; n означает 0 или 1; илиZ означает группу где R означает низшую алкильную группу; X1 означает метилен или NH группу; и Х2 означает метилен; или Х1 означает метилен и Х 2 означает метилен или связь; или X1 означает метилен и Х2 означает О, S или связь; Y1 означает метилен и Y2 означает метилен, винилен, этилен, или связь; Ar1 означает незамещенный или замещенный фенил; Ar2 означает незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный тиенил, незамещенный или замещенный фурил, незамещенный или замещенный пиридил; причем когда Ar 1 и Ar2 замещены, то каждый Ar1 и Ar2 независимо замещены одним или более заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси, низшего гидроксиалкила, галогена, ди- и тригалоалкила, ди- и тригалоалкокси, моно- и диалкиламино, алкилтио, сложного алкилового эфира и нитро; при условии, что Ar1 и Ar2 не означают одновременно незамещенный фенил; W означает кислород или серу; или к их фармацевтически приемлемым солям; при условии, такие, как указано в п.1 формулы изобретения

2,4-ди(фениламино)пиримидины, применимые при лечении неопластических заболеваний, воспалительных нарушений и нарушений иммунной системы // 2400477

Изобретение относится к новым производным пиримидина формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей активностью в отношении киназы фокальной адгезии (FАК), протеинтирозинкиназы ZAP-70, рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R), тирозинкиназной активности анапластической лимфомы (ALK) и слитого белка NPM-ALK

Ингибирующие вич 2-(4-цианофенил)-6-гидроксиламинопиримидины // 2401261

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям, обладающим свойствами ингибитора репликации ВИЧ

Средство, снижающее влечение к алкоголю, фармацевтическая композиция и способы ее получения, лекарственное средство и способ лечения // 2401831

Изобретение относится к средству, снижающему влечение к алкоголю, представляющему собой замещенные 1H-бензимидазолы общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, фармацевтической композиции и лекарственному средству на их основе

Производные хинолина и хиназолина со сродством к 5ht1-рецепторам // 2402533

Производные 4-фенил-5-оксо-1, 4, 5, 6, 7, 8-гексагидрохинолина в качестве лекарственных средств для лечения бесплодия // 2403243

Изобретение относится к новым производным 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина, представленным формулой I, где R1 представляет собой (1-6С)алкил; R2 представляет собой галоген, (1-4С)алкокси; R3 представляет собой ОН, NO2, CN, фторированный (1-4С)алкокси, (1-4С)алкокси(2-4С)алкокси, гидрокси(2-4С)алкокси, (1-4С)алкоксикарбонил, R7,R8-амино, R 9,Rl0-амино, R9,Rl0-аминокарбонил, R9,Rl0-аминосульфонил или фенил(1-4С)алкокси, где фенильное кольцо в составе фенил(1-4С)алкокси необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкокси; R4 представляет собой R11-фенил или R 11-(4-5С)гетероарил, который представляет собой гетероароматическую группу, содержащую 4-5 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и S, где фенильная или гетероарильная группа необязательно дополнительно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из нитро, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси; R7 представляет собой Н, (1-4С)алкил; R8 представляет собой (1-4С)алкилсульфонил, (1-4С)алкилкарбонил, (1-4С)алкоксикарбонил, (1-4С)алкокси(1-4С)алкилкарбонил, фурилкарбонил; фенил(1-4С)алкилкарбонил, где фенильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкокси; R9 и R10 необязательно выбраны из Н, (1-6С)алкила и (1-4С)алкокси(2-4С)алкила; или R9 и R10 могут быть соединены вместе с образованием морфолинильного кольца; R11 представляет собой Н, R12,R13 -амино, R14,R15-аминокарбонил или R 14,R15-аминосульфонил; R12 представляет собой H;R13 представляет собой (1-4С)алкилсульфонил, (1-4С)алкилкарбонил, (1-4С)алкоксикарбонил или пиперазинил(1-4С)алкилкарбонил; R14 и R15 независимо выбраны из Н, (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси(2-4С)алкила и имидазолил(1-4С)алкила; Х представляет собой О или R16-N; Y представляет собой СН2 или C(O); Z представляет собой CN; R16 представляет собой Н, (1-4С)алкил, (1-4С)алкилкарбонил; или к их фармацевтически приемлемым солям

Вич-ингибирующие 5-карбо- или гетероциклические замещенные пиримидины // 2403244

Изобретение относится к новым соединениям, которые обладают ингибирующими репликацию ВИЧ свойствами, общей формулы (I) в виде Е-изомера, в котором -а 1=a2-а3=а4- представляет двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН- (а-1); -b1 =b2-b3=b4- представляет двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН- (b-1); n равно 0; m равно 2; каждый из радикалов R1 независимо друг от друга означает атом водорода; C1-6алкил; R2a означает цианогруппу; X1 означает -NR1-; R3 представляет собой С2-6алкенил, замещенный цианогруппой; R4 означает C1-6алкил; R5 представляет собой радикал формулы -Y-Alk-L, -Alk'-Y-L или -Alk'-Y-Alk-L; каждый из радикалов Alk или Alk' независимо представляет собой двухвалентную C1-6алкильную или С2-6 алкенильную группу; L означает арил или Het; Y означает NR 1; -CH=N-O-; Het означает 5- или 6-членную полностью ненасыщенную кольцевую систему, в которой один, два или три кольцевых элемента представляют собой гетероатомы, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и в которой остальные кольцевые элементы представляют собой атомы углерода; и, если возможно, любой азотный кольцевой элемент может быть необязательно замещен C1-6алкилом; причем кольцевая система необязательно может быть соединена с бензольным кольцом; и в которой любой атом углерода кольца, включая любой атом углерода необязательно присоединенного бензольного кольца, каждый независимо может быть замещен заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, C1-6алкил, гидроксиС1-4 алкил, карбоксиС1-4алкил, С1-4алкилкарбонилоксиС 1-4алкил, ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкил, арилокси, морфолинил, арил, Het1; Het1 означает тиенил, изоксазолил, тиадиазолил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя С1-4 алкильными радикалами; Q означает атом водорода; каждый арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, C1-6алкил, С2-6алкинил, циано, полигалогенС1-6алкил или Het1, а также к его фармацевтически приемлемьм аддитивным солям

Производные 2, 4-ди(гетеро)ариламинопиримидина в качестве ингибиторов zap-70 // 2403251

Изобретение относится к новым производным 2,4-ди(гетеро)ариламинопиримидина общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибиторов ZAP-70

2,4-ди(аминофенил)пиримидины в качестве ингибиторов рlk-киназ // 2404979

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим антипролиферативной активностью, формулы (1) где W обозначает N или C-R2; Х обозначает -NH-; Y обозначает СН; Z обозначает галоген, -NO2, С2-С3алкинил-, галоген-С1-С 3алкил- и -С(=O)-С1-С3алкил, А обозначает группу формулы (i), (ii) или (iii) или Q1 обозначает фенил; В1 , В2, В3 и В4 независимо друг от друга обозначают C-RgRh, N-Ri или О; R1 обозначает водород; R2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей водород, галоген и -OR 4; Ra, Rb, Rc, Rd , Re и Rf независимо друг от друга обозначают водород; Rg и Rh независимо друг от друга обозначают остаток, выбранный из группы, включающей водород, =O, -OR4 и -NR4C(=O)R5; или обозначают необязательно однозамещенный либо двухзамещенный одинаковыми или разными заместителями остаток, выбранный из группы, включающей C1-С6алкил и фенил, при этом заместитель/заместители выбран/выбраны из группы, включающей R8/, -OR 4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4 и -C(=O)NR 4R5, где R8/ и другие значения радикалов указаны в формуле изобретения, необязательно в виде их фармакологически безвредных кислотно-аддитивных солей