Способ получения метил 4-[(3,4-дихлорфенил)ацетил]-3-[(1-пирролидинил)метил]-1-пиперазинкарбоксилата

Способ получения агониста опиатных к-рецепторов метил 4-[(3,4-дихлорфенил)ацетил-3-[(1-пирролидинил)метил-1-пиперазинкарбоксилата, обладающего наиболее высоким сродством к к-опиоидным рецепторам, относится к исследованиям в области медицины, биологии и химии. Отсутствие доступных методов получения соединений этого класса, что ограничивает их широкое использование, а описанные в литературе способы их синтеза включают множество стадий, что приводит к уменьшению выхода целевых веществ. Технический результат данного изобретения достигается сокращением числа стадий синтеза целевого соединения и увеличением количественного выхода продукта. 3 ил., 1 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к исследованиям в области медицины, биологии и химии, в частности, к оптимизации способов получения агонистов опиатных рецепторов.

Уровень техники

Исследования, проводимые в 70-80-х годах, позволили определить большое количество подтипов опиатных рецепторов (δ1, δ2, µ1, µ2, µ3, κ1, κ2 и κ3). Каждый из типов опиатных рецепторов участвует в регуляции различных функций и для исследования механизмов лиганд-рецепторных взаимодействий необходимо использовать селективные лиганды. Так, для изучения κ-рецепторов используются соединения U-50488, GR-45809, GR-89696 и многие др. Наиболее интересным среди агонистов κ-рецепторов оказался метил 4-[(3,4-дихлорфенил)ацетил-3-[(1-пирролидинил)-метил-1-пиперазинкарбоксилат (GR-89696), его сродство к κ-опиоидным рецепторам составляет Кд=0,041 нМ.

Однако к настоящему времени отсутствуют доступные методы получения этого соединения, что ограничивает его широкое использование. В литературе описан способ синтеза GR-89696 (A. Naylor, D.В.Judd, J.E.Lloyd et al., J. Med. Chem., 36, 2075-2083-. 1993). Указанный способ заключается в восьмистадийном получении GR-89696, что приводит к уменьшению выхода целевого продукта (фигура 1).

Недостаток данного способа состоит в том, что реализация данного способа позволяет получать целевое соединение (1) лишь с суммарным выходом не более 7,5% исходя из этил3-оксо-1,4-дибензил-2-пиперазинкарбоксилата.

Сущность изобретения

Целью предполагаемого изобретения является уменьшение многостадийности при получении рассматриваемого соединения и увеличение его практического выхода.

Основываясь на имеющихся литературных данных (A.Naylon, D.B.Judd et al. J. Med.Chem. 1993, N36, 2075-20832), был осуществлен ряд экспериментов по оценке возможности препаративного получения соединения (5). Варьированием температурного (от +20 до +300°С) и временного режима (от 15 мин до 8 часов) были установлены условия для получения соединения (5) с наибольшим выходом (таблица 1). Наиболее высокий выход (85%) амида был достигнут при осуществлении реакции при +230°С в течение 90 минут. Побочно соединение (4) декарбоксилируется с образованием соединения (6) (выход не более 10%). При более высокой температуре происходит осмоление реакционной массы. Понижение же температуры осуществления реакции приводит к увеличению времени конверсии исходного соединения (4) и выхода побочно образующегося соединения (6) (Фигура 2).

Таблица 1
Условия осуществления взаимодействия соединения (1) с пирролидином
№ п/п Температура, °С Время Катализатор Соотношение реагентов Выход (5), % Выход (6), %
1 20 24 часа CH3ONa (1):пирролидин=1:1 - -
2 50 24 часа CH3ONa (1):пирролидин=1:1 - 1
3 70 24 часа СН3ОNа (1):пирролидин=1:1 - 4
4 70 7 суток CH3ONa (1):пирролидин=1:10 - 58
5 20 30 суток - (1):пирролидин=1:10 3 6
6 70 90 мин - (1):пирролидин=1:10 - -
7 170 90 мин - (1):пирролидин=1:10 32 5
8 200 120 мин (1):пирролидин=1:10 60 9
9 230 90 мин - (1):пирролидин=1:10 85 10
10 300 60 мин - (1):пирролидин=1:10 32 24

Таким образом, удалось разработать метод синтеза целевого соединения введением пирролидинового фрагмента без стадии окисления спирта в условиях реакции Сверна, сократив число стадий синтеза. Синтез соединения (1) осуществляли по схеме Фигура 3.

При этом соединения (5), (7) и (8) ранее описаны не были. Получение исходного соединения (4) осуществляли по методике, разработанной авторами: A.Naylor, D.В.Judd, J.Е.Lloyd et al. Все остальные стадии были разработаны или оптимизированы авторами, а их суть описана в следующих методиках:

Синтез пирролидида 3-оксо-1,4-дибензил-2-пиперазин карбоновой кислоты (5)

В стальной автоклав емкостью 150 мл помещают 12 г (34,1 ммоль) соединения (4) и 40 мл пирролидина. Герметично закрывают. Нагревают до 230°С и выдерживают при этой температуре 90 минут. Охлаждают до комнатной температуры и упаривают смесь пирролидина с этанолом. Остаток очищают с использованием колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол:аммиак = 100:10:1; сорбент - силикагель). Выход соединения (5) составляет 10,92 г (85%). Масс-спектр, m/z (Iотн): 377 (9), 279 (43), 91 (100).

Синтез пирролидида 3-оксо-4-бензил-2-пиперазин карбоновой кислоты (7)

Трехгорлую колбу емкостью 500 мл снабжают магнитной мешалкой (якорь с тефлоновым покрытием), капилляром для введения водорода и обратным холодильником с отводной трубкой. В колбу помещают 250 мл абсолютного этилового спирта, 10 г (26,5 ммоль) соединения (5) и 2 г 5%-ного палладия на активированном угле. Реакционную массу насыщают аргоном. При интенсивном перемешивании вводят водород в течение 24 часов. Отфильтровывают катализатор. Этиловый спирт и толуол упаривают. Выход соединения (7) составляет 6,92 г (91%). Масс-спектр, m/z (Iотн): 287 (14), 270 (7), 189 (94), 91 (100).

Синтез 4-бензил-2-[(1-пирролидинил)метил]пиперазина (8)

Четырехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл снабжают механической мешалкой, капельной воронкой, трубкой для осуществления реакции в токе аргона (или азота) и воронкой для добавления сыпучих реагентов. Добавляют 125 мл сухого тетрагидрофурана и в токе аргона (или азота) небольшими порциями вводят 2,28 г (60 ммоль) алюмогидрида лития. При перемешивании реакционной массы добавляют по каплям 6,0 г (20,9 ммоль) соединения (7) в 75 мл сухого тетрагидрофурана в течение 1 часа. Выдерживают реакционную массу при перемешивании еще 2 часа. Осторожно, по каплям, добавляют 2,30 мл воды, 6,67 мл 2н раствора NaOH и 2,40 мл воды. Оставляют на 30 минут. Реакционную массу отфильтровывают, фильтрат упаривают. Получают 3,95 г (73%) соединения (8). Масс-спектр, m/z (Iотн): 259 (1), 189 (21), 175 (79), 168 (29), 91 (100), 84 (93).

Синтез 1-[(3,4-дихлорфенил)ацетил]-4-бензил-2-[(1-пирролидинил)-метил]пиперазина (3)

Коническую плоскодонную колбу емкостью 250 мл снабжают магнитной мешалкой. В колбу помещают 3,28 г (16 ммоль) 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты в 150 мл хлористого метилена. При интенсивном перемешивании под аргоном добавляют 2,43 г (15 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола. Затем в течение 1 часа прибавляют по каплям 3,89 г (15 ммоль) соединения (8) в 50 мл хлористого метилена. Реакционную смесь оставляют при перемешивании на 24 часа.

Переносят реакционную массу на делительную воронку (500 мл), добавляют еще 100 мл хлористого метилена и промывают 2 М раствора карбоната натрия (3 раза по 120 мл). Органический слой сушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают. Получают 2,8 г (42%) соединения (3). Масс-спектр, m/z (Iотн): 445 (10), 368 (24), 300 (51), 91 (100).

Синтез 1-[(3,4-дихлорфенил)ацетил]-2-[(1-пирролидинил)метил] пиперазина (9)

Трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл снабжают механической мешалкой, трубкой для осуществления реакции в токе водорода и воронкой для добавления сыпучих реагентов. В колбу добавляют 1,2 г соединения (3) в 50 мл тетрагидрофурана, 50 мл воды и 5 мл концентрированной соляной кислоты, 400 мг 10%-ного палладия на активированном угле.

Через реакционную массу при перемешивании пропускают в течение 15 мин аргон, затем в течение 6 часов водород. Далее реакционную массу фильтруют. Фильтрат упаривают и остаток промывают 20%-ным раствором карбоната натрия. Экстрагируют хлористым метиленом дважды по 30 мл. Получают 0,8 г (83,6%) соединения (9). Масс-спектр, m/z (Iотн): 355 (6), 257 (32), 182 (69), 91 (100).

Синтез метил 4-[(3,4-дихлорфенил)ацетил-3-[(1-пирролидинил)-метил-1-пипе-разинкарбоксилата (1)

В коническую плоскодонную колбу емкостью 50 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещают 2 г (5,63 ммоль) соединения (9) и 0,79 мл (5,63 ммоль) триэтиламина в 30 мл ацетонитрила. При интенсивном перемешивании добавляют по каплям 0,53 г (5,6 ммоль) метилхлорформиата. Выдерживают при перемешивании 12 часов. Реакционную массу переносят на делительную воронку (125…150 мл). Добавляют 30 мл 2 М раствора карбоната натрия. Экстрагируют дважды хлористым метиленом по 60 мл. Получают 2,07 г (89%). Масс-спектр, m/z (Iотн): 413 (2), 382 (13), 268 (43), 91 (100).

Таким образом, разработан новый способ получения соединения (1), включает в себя 6 стадий и позволяет увеличить выход целевого соединения до 17,6%. Указанная цель достигается амидированием интермедиата - сложного эфира - введением пирролидинового фрагмента без стадии окисления в условиях реакции Сверна.

Способ получения агониста опиатных к-рецепторов метил 4-[(3,4-дихлорфенил)ацетил]-3-[(1-пирролидинил)метил]-1-пиперазинкарбоксилата, отличающийся тем, что амидирование промежуточного сложного эфира осуществляется введением пирролидинового фрагмента без стадии окисления.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым солевым формам основания, где основание представляет собой (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид 5-[5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-(3Z)-илиденметил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и где солевая форма выбрана из группы, состоящей из цитратной и фосфатной солей, и к их сольватам и полиморфам.

Изобретение относится к средству, обладающему противовирусным действием в отношении вируса гриппа А, представляющему собой производное 6-бром-5-метокси-индол-3-карбоновой кислоты общей формулы (I) где В означает группу -N(R)2 , где обе группы R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота, такое как пирролидин, пиперидин, пиперазин или морфолин, при этом каждое из указанных гетероциклических колец может быть замещено С1-4алкилом, фенилом, бензилом, фенетилом, карбониламино, -СООС1-4алкильной группой или -СООС1-4алкильной группой и фенилом, который также может быть замещенным и иметь заместители, выбранные из галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, и алкил в указанных группах может быть линейным или разветвленным; R1 означает С1-4алкил, фенил, возможно замещенный С1-4алкилом или С1-4алкокси, атомами галогена;R2 означает -S-фенил, -S-бензил, -O-фенил, причем в каждой из указанных групп фенильное кольцо возможно замещено С1-4алкилом, С1-4 алкокси, атомами галогена, либоR2 означает группу -N(R)2 или его фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к новым производным 4-фенилпиримидин-2-карбонитрила формулы I значения R, R1, R2 приведены в формуле изобретения) или к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора катепсина К и катепсина S.

Изобретение относится к [2-(азол-1-ил)алкилбензимидазол-1-ил]алкановым кислотам и их эфирам общей формулы I, где Z и Y означают атом азота или СН-группу, или одновременно являются цепью С-СН=СН-СН=СН-С, составляющую вместе аннелированное кольцо, n и m одинаковые или разные означают целое число от 1 до 3, R означает атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, за исключением [2-(1Н-бензимидазол-1-илметил)-1H-бензимидазол-1-ил]уксусной кислоты.

Изобретение относится к новым производным общей формулы (I) в которой А, если он присутствует, означает (С1-С6)-алкил; R1 означает группу NR6R7, (С4-С7)-азациклоалкил, (С5-С 9)-азабициклоалкил, причем эти группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбираемыми из (С1-С 5)-алкила или галогена; A-R1 является таким, что азот радикала R1 и азот в положении 1 пиразола обязательно разделены, по меньшей мере, двумя атомами углерода; R3 означает радикал Н, ОН, NH 2, ORc, NHC(O)Ra или NHSO2Ra; R4 означает фенил или гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, CN, NH2, ОН, ORc, C(O)NH 2, фенила, полифторалкила, линейного или разветвленного (С1-С6)-алкила, причем эти заместители необязательно замещены галогеном, и причем гетероарильные радикалы являются 3-10-членными, содержащими один или более гетероатомов, выбранных из серы и азота; R5 означает радикал Н, линейный или разветвленный (С1-С6)-алкил; Ra означает линейный или разветвленный (С1-С6)-алкил; Rc означает линейный или разветвленный (С1-С6 )-алкил, (поли)фторалкил или фенил; R6 и R7 независимо друг от друга означают водород, (С1-С6)-алкил; R6 и R7 могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий один гетероатом, такой как N, и который необязательно замещен одним или более атомами галогена; к его рацематам, энантиомерам, диастереоизомерам и их смесям, к их таутомерам и их фармацевтически приемлемым солям за исключением 3-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-1-бутанамина, 4-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-1-бутанамина и N-(диэтил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-этиламина.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы IС1: где А представляет собой циано; В представляет собой водород; R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой водород; алкил; галоген или нитро; R5 и R6 независимо представляют собой водород; алкил; циклоалкил; циклоалкилалкил; гетероарил; гетероарилалкил; алкенил; карбоксиалкил; цианоалкил; дифенилалкил; арил, арилалкоксиарил, арилалкил, арилалкиларил, арилкарбониларил или арилоксиарил, или R5 и R6, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую кольцевую систему; или к солям такого соединения; при этом "гетероарил", используемый по отдельности или в комбинации, относится к моно-, би- или трициклической ароматической кольцевой системе, содержащей до 14 входящих в кольцо атомов, в которой по меньшей мере одно кольцо содержит по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы, причем указанная гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной от одного до трех заместителями, независмо выбранными из алкила и алкокси; "дифенилалкил" относится к алкильной группе, где каждый из двух атомов водорода замещен незамещенной фенильной группой; "арил", относится к карбоциклической группе, выбранной из группы, состоящей из фенила, бифенила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила, нафтила, антрила, фенантрила, флуоренила, инданила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила и бензо[1,3]диоксолильной группы, причем указанная арильная группа может быть необязательно замещена функциональными группами в количестве от одной до трех, которые по отдельности и независимо выбирают из алкокси, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, циано, галогена, галогеналкокси, галогеналкила и нитро групп, где в некоторых конкретных случаях, если арильная группа представляет собой конденсированную систему из нескольких колец, в которой не все кольца являются ароматическими, один из атомов углерода, которых не входит в ароматическое кольцо, может находиться в окисленном состоянии, и соответствующий фрагмент кольца-CH 2-будет заменен на фрагмент-С(O); "арилалкокси", используемый по отдельности или в комбинации, относится к арильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через алкоксигруппу, где арильная группа является незамещенной; "арилалкил", используемый по отдельности или в комбинации, относится к арильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу, где арильная группа может быть незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена; "арилокси", используемый по отдельности или в комбинации, относится к арильной группе, которая присоединяется к исходному молекулярному фрагменту через кислородный мостик, где арильная группа может быть незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена; "арилкарбонил", используемый по отдельности или в комбинации, относится к арильной группе, которая присоединяется к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу, где арильная группа является незамещенной; "гетероциклическая кольцевая система", используемая по отдельности или в комбинации, относится к моноциклической, бициклической или полициклической кольцевой системе, содержащей до 15 входящих в кольцо атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы, причем указанная кольцевая система может быть насыщенной, частично ненасыщенной, ненасыщенной или ароматической, где указанный гетероциклильный фрагмент может быть необязательно замещен одним или более заместителем, каждый из которых по отдельности и независимо выбирают из группы, состоящей из галогена и галогеналкила, за исключением следующих соединений: {3-[(Е)-2-циано-2-(4-фторфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-м-толилкарбамоилвинил)индол-1-ил]уксусная кислота; {3-[(Е)-2-(3-бромофенилкарбамоил)-2-циановинил]индол-1-ил}уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-фенилкарбамоилвинил)индол-1-ил]уксусная кислота; [3-((Е)-2-бензилкарбамоил-2-циановинил)индол-1-ил]уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-о-толилкарбамоилвинил)индол-1-ил]уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-n-толилкарбамоилвинил)индол-1-ил] уксусная кислота; {3-[(Е)-2-(4-бромофенилкарбамоил)-2-циановинил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-этилфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-метоксифенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-этоксифенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-изопропилкарбамоилвинил)индол-1-ил]уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(3-этоксифенилкарбамоил)винил]индол-1-ил} уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-3-[[2-(1Н-индол-3-ил)этил] амино]-3-оксо-1-пропенил] индол-1-ил} уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-хлорфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-3-(4-метил-пиперидин-1-ил)-3-оксопропенил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-(3-хлор-4-метилфенилкарбамоил)-2-циановинил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(3-фенилпропилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(2,3-дихлорфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-(5-хлор-2-метилфенилкарбамоил)-2-циановинил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-метоксибензилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(2-фторфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; и {3-[(Е)-2-циано-3-оксо-3-(4-фенил-пиперазин-1-ил)пропенил]индол-1-ил} уксусная кислота.

Изобретение относится к новым соединениям, имеющим фармакологическую активность в отношении сигма-рецептора, и, более конкретно, к производным пиразола формулы (I), в которой радикалы и символы имеют значения, определенные в п.1 формулы изобретения; к способу получения этих соединений; к включающей их фармацевтической композиции и к их применению для производства лекарственного средства для лечения и профилактики заболевания или состояния, опосредованного сигма-рецептором, в частности для лечения психотического заболевания, такого как депрессия, тревожность или шизофрения, и невропатической или воспалительной боли, включая аллодинию и/или гипералгезию

Изобретение относится к новым производным индола, а именно к гидрогалогенидам N-[2-(1-алкил-1Н-индол-3-ил)-1-(4-алкилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамида формулы I: где R1 и R2 = алкил C1-С6, Х=Cl, Br, обладающим местноанестезирующей и антиаритмической активностью

Изобретение относится к новым соединениям формулы 1, его фармацевтически приемлемым солям и стререоизомерам: где: R1 означает Н, амидино, С1-С4-алкиламидино, С1-С 4-алканоиламидино, C1-С10-алкил, С3-С7-циклоалкил, С6-С10 -арил, 6-членный гетероцикл с атомом О, 5-членный гетероцикл с двумя атомами N, 6-членный гетероарил с одним или двумя атомами N, 5-членый гетероарил с двумя гетероатомами, один из которых N, а другой S, C1-C6-алкилкарбонил, С 3-С7-циклоалкилкарбонил, С1-С 4-алкоксикарбонил, С6-С10-арил-С 1-С4-алкоксикарбонил, -SO2-С 1-C4-алкил, -C(O)-N(R6)(R7 ) или -C(S)-N(R6)(R7); причем R6 , R7, означает Н, C1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил; алкил, циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил незамещены или замещены; R2 означает С6-С10-арил, который незамещен или моно-, или дизамещен; R3 означает Н, CN, C1-С 6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С 2-С6-алкенил моноциклический 5-членный гетероцикл с N и О, моноциклический 5-членный гетероарил с двумя гетероатомами, один из которых N, а другой -O или S, -C(O)-R8 или -C(S)-R8; причем R8 означает ОН, С 1-С4-алкил, С1-С4-алкилокси или N(R9)(R10); R9, R10 , означают Н, С1-С6-алкил, С3 -С7-циклоалкил, С1-С4-алкилокси, фенил или 5-членый гетероарил с двумя гетероатомами, один из которых N, а другой -S, 6-членный гетероарил с N; R9 , R10 могут вместе с N, с которым они связаны, образовывать единственное 4-6-членное кольцо, которое может дополнительно включать О или S; причем, алкил, циклоалкил, гетероцикл, фенил или гетероарил незамещены или замещены

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой [I-D1] или к его фармацевтически приемлемой соли: где каждый символ определен в формуле изобретения

Изобретение относится к соединениям ряда 2,9-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола, а именно к водорастворимым солям 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола общей формулы I: где NR2=пирролидино-, пиперидино-, морфолино-; Y=HBr, H2SO4, (СН2 СООН)2 и [СН(ОН)СООН]2; n=1, 2

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) где R1, R3 и R 4 означают Н; R2 означает галоген; каждый R 5 и R6 независимо означает Н, C1-С 6алкил; R7 означает Н, C1-С6 алкил; R8 означает фенил, нафталинил, тиазолил, бифенил, хинолинил или хиноксалинил, каждый из которых может содержать один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, C1-С6алкил, -O(С1-С 6алкил), C1-С6галогеналкил, -O-C 1-С6галогеналкил, -SO2R11 или -ОН; каждый R11 означает независимо Н, C 1-С6алкил; при условии, что R8 не является незамещенным фенилом; R9 означает Н, C 1-С6алкил; или его фармацевтически приемлемая соль
Наверх