Способ лечения хронических рецидивирующих воспалительных заболеваний слизистой носа и околоносовых пазух методом эндоназальной аутолимфоцитотерапии

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и касается лечения хронических рецидивирующих воспалительных заболеваний слизистой носа и околоносовых пазух. Способ включает предварительное получение аутологичных лимфоцитов из венозной крови больного, культивирование полученных лимфоцитов совместно с иммуномодулятором, предпочтительно иммунофаном. Затем 0,1 до 3,0 мл взвеси лимфоцитов, содержащей 10⁶-10⁷ клеток/мл, вводят в придаточные пазухи носа с интервалом между введениями от 2 до 7 дней. Способ является эффективным в т.ч. при рецидивирующем полипозном риносинусите, позволяет сокращать сроки лечения, увеличивать сроки ремиссии, снижать частоту проявления симптомов основного и сопутствующего заболевания, при снижении потребности в другой терапии. 3 з.п.ф-лы, 6 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к лечению хронических воспалительных заболеваний лорорганов.

Воспалительные заболевания околоносовых пазух занимают одно из ведущих мест в структуре заболеваний верхних дыхательных путей, гнойными синуситами страдает от 10 до 30% городского и сельского населения. В ряде случаев наблюдается ассоциация указанной патологии с воспалительными заболеваниями легких.

В настоящее время, несмотря на совершенствование способов диагностики и лечения гнойных синуситов, уровень их распространенности не уменьшается. Более того, воспалительная патология околоносовых пазух сохраняет тенденцию роста, и происходит увеличение рецидивирующих и хронических форм заболевания.

Традиционное лечение гнойных риносинуситов направлено на уничтожение возбудителей и включает эвакуацию гноя из полостей, местную и общую антибиотикотерапию, антигистаминные и сосудосуживающие препараты. При лечении острого и хронического воспаления слизистой оболочки околоносовых пазух наибольший лечебный эффект достигается при местном введении лекарственных препаратов. Локальное использование антибиотиков при не осложненных формах гнойного синусита показало большую эффективность по сравнению с системной антибиотикотерапией.

Однако в последние годы все чаще встречаются данные о неэффективности антибиотикотерапии, обусловленной появлением антибиотико-резистентных штаммов микроорганизмов. Известно также, что большинство антибиотиков при местном применении в терапевтических концентрациях угнетают активность мерцательного эпителия слизистой оболочки, тем самым затрудняя естественное очищение полостей. Более того, антибиотики способствуют уничтожению необходимой сапрофитной флоры, и как следствие, развитию дисбактериоза. Многие из широко применяемых антибиотиков обладают также иммуносупрессивным действием.

Неэффективность традиционного лечения гнойных синуситов, сопутствующая применению антибиотиков, может быть связана с развитием антибиотикорезистентности патогенной флоры, а также с иммуносупрессивным действием антибиотиков на местном и системном уровнях.

На современном этапе развития оториноларингологии существенная роль в патогенезе гнойных синуситов отводится дефектам иммунной защиты слизистой оболочки, что диктует необходимость распространения среди отоларингологов современных методов лечения гнойных синуситов с применением современных методов иммунотерапии.

Специфические защитные механизмы слизистых оболочек, формирующие барьер, предохраняющий макроорганизм от болезнетворного воздействия различной патогенной и условно-патогенной микрофлоры, получили название иммунной системы слизистых, включающей иммунокомпетентные и вспомогательные клетки, иммуноглобулины различных классов, в том числе секреторные, цитокины (Беляков И.М. Иммунная система слизистых. Иммунология. 1997. 4: 7-13. Быкова В.П. Лимфоэпителиальные органы в системе местного иммунитета слизистых оболочек. Арх. патол. 1995. 1: 11-16. Козлов В.К. Современная иммунотерапия при инфекционной патологии. Опыт клинического применения препарата Ронколейкин. // Пособие для врачей. Изд.: СпбГУ, 2001. 24 с.).

Иммунологическая защита слизистой оболочки верхних дыхательных путей определяется в первую очередь секреторными антителами.

Местно-продуцируемые иммуноглобулины представлены, главным образом, секреторным IgA, который блокирует адгезию широкого спектра микроорганизмов к эпителиальным клеткам поверхности слизистой оболочки. Секреторный IgA, благодаря наличию секреторного компонента, проявляет свою биологическую активность в средах с высоким содержанием протеолитических ферментов, в том числе и в воспалительных экссудатах.

В верхних дыхательных путях синтезируется также IgM, но его концентрация в носовых и бронхиальных секретах более чем в 100 раз меньше содержания IgA.

Секреторные антитела (SIgA и SIgM) осуществляют свои биологические функции в слое слизистого секрета муцина, подавляя колонизацию эпителия инфекционными агентами и сдерживая приток растворимых антигенов. Этот тип секреторного иммунитета слизистых представляет собой первую линию гуморальной защиты и обозначается термином «иммунное исключение», поскольку он предупреждает попадание чужеродных антигенов во внутреннюю среду организма. Их взаимодействие с иммунной системой ограничивается поверхностью слизистых и кожных покровов.

В носовых секретах здоровых лиц обнаруживаются относительно высокие концентрации IgG и следовые количества IgE и IgD плазменного происхождения, которые поступают в секреты путем пассивной диффузии из интерстициальной тканевой жидкости через поверхность эпителия. Местная продукция IgE в слизистой оболочке дыхательных путей встречается редко, но сенсибилизированные этим классом иммуноглобулинов тучные клетки обычны как в соединительной ткани, так и в эпителии слизистой оболочки больных аллергическими заболеваниями.

Клеточное звено специфической защиты слизистой оболочки полости носа и пазух составляют Т-лимфоциты, которые играют важную роль в стабилизации и регуляции реакций местного иммунитета (Фрейдлин И.С. Кинетика воспаления и иммунного ответа / И.С.Фрейдлин // Медицинская иммунология. - 1999. - Т.1. №3 - 4. - С.25-26).

Нередко хронический риносинусит сочетается с полипозным риносинуситом. Полипозный риносинусит (ПРС) - хроническое воспалительное заболевание слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух (ОНП), характеризующееся образованием и рецидивирующим ростом полипов, состоящих преимущественно из отечной ткани, инфильтрированной эозинофилами. Около 1% населения земли страдают полипозным риносинуситом. Точной статистики нет. Бесспорно, ПРС представляет собой очень серьезную и нерешенную проблему в современной медицине. Пациенты с ПРС составляют 5% среди обращающихся в ЛОР-кабинеты поликлиник и 4% среди обращающихся к аллергологу. ПРС нередко является одним из проявлений общей патологии дыхательных путей, и его патогенез тесно связан с патогенезом бронхиальной астмы, муковисцидоза и непереносимости препаратов пиразолонового ряда. (Лопатин А.С. Полипозный риносинусит. Consilium Medicum т.2, №2, 2002 г.; Лопатин А.С. и др. // Вестн. оторинолар. 2000. №4. С.60. Лопатин А.С. // Вестн. оторинолар. 1999. №2. С.54. Maran G.D., Lund V.J. Clinical Rhinology. Stuttgart; N.Y., 1990. P.94).

Последнее десятилетие ознаменовалось интенсивными исследованиями патогенеза ПРС, поиском новых методов его нехирургического лечения, попытками создания международных клинических рекомендаций и стандартов лечения.

До сих пор нет согласия в вопросе, являются ли носовые полипы самостоятельной нозологической формой или это лишь одно из проявлений других заболеваний, например бронхиальной астмы, непереносимости аспирина, муковисцидоза, синдрома Картагенера и др. Можно с большой долей уверенности сказать, что солитарные (например, антрохоанальные) полипы являются самостоятельным заболеванием, которое развивается в результате патологических условий в самих ОНП. Такие условия могут возникнуть при наличии большого дополнительного соустья и гипервентиляции верхнечелюстной пазухи, которая становится местом образования кисты и затем большого полипа, растущего по направлению к носоглотке. Противоположность солитарным полипам представляет распространенный, или диффузный, полипоз ОНП, когда практически все пазухи заполнены утолщенной полипозной слизистой оболочкой и вязкой резиноподобной слизью. Это состояние, безусловно, является проявлением не локальной, а системной патологии в организме, связанной с изменениями в иммунной системе и общей реактивности организма.

Выделяют различные нозологические формы заболеваний носа и околоносовых пазух, где указывается на наличие полипоза.

С гистологической точки зрения носовой полип состоит из поврежденного, нередко метаплазированного эпителия, расположенного на утолщенной базальной мембране, и отечной стромы, содержащей небольшое количество желез и сосудов и практически лишенной нервных окончаний. Строма типичного полипа содержит фибробласты, формирующие опорный каркас, псевдокисты и клеточные элементы, основными из которых являются эозинофилы, расположенные вокруг сосудов, желез и непосредственно под покровным эпителием.

Одна из популярных теорий патогенеза ПРС предполагает, что на ранней стадии образования полипа в результате повторных инфекций развивается хронический отек собственного слоя слизистой оболочки, вызванный нарушением внутриклеточного транспорта жидкости. На определенной стадии это приводит к разрыву базальной мембраны эпителия, пролапсу собственного слоя и образованию грануляционной ткани. (Larsen P.L., Tos M. // Rhinology. 1995. V.33. P.185. Ponikau J.U. et al. // Mayo Clin. Proc. 1999. V.74. P.877).

Большинство полипов с гистологической точки зрения характеризуется эозинофильным воспалением, причинами которого являются либо повышенная миграция эозинофилов, либо удлинение срока их жизни в ткани, либо комбинация двух этих факторов. Эозинофилы обычно участвуют в защите организма человека от более крупных нефагоцитируемых микроорганизмов и паразитов. В этой связи внешне логичной и обоснованной выглядит грибковая теория патогенеза ПРС, которая выглядит следующим образом. В отличие от Т-лимфоцитов здоровых лиц Т-лимфоциты больных ПРС активируют эозинофилы и заставляют их мигрировать в слизь, содержащуюся в ОНП, где и в норме всегда присутствуют грибы, попадающие в пазухи в процессе нормального воздухообмена. Группы эозинофилов окружают и уничтожают грибковые элементы путем выделения содержащихся в их цитоплазме токсических белков, главными из которых являются большой основной протеин, эозинофильный катионный протеин, эозинофильная пероксидаза и эозинофильный нейротоксин. В результате в просвете ОНП образуется очень густой муцин, содержащий большое количество этих токсичных белков, который и оказывает повреждающее действие на слизистую оболочку, вызывая в ней хронический воспалительный процесс и рост полипов (Bachert С. et al. // ACI International. 1999. V.11. Р.130).

На этой стадии в процессе могут принимать участие и бактерии, которые получают возможность проникать в поврежденную, утратившую свои защитные механизмы слизистую оболочку и вносить свой вклад в развитие рецидивов воспаления. Гистологически полип состоит из поврежденного, нередко метаплазированного эпителия, расположенного на утолщенной базальной мембране. Строма полипа отечна, содержит небольшое количество желез и сосудов, полип практически лишен нервных окончаний. В строме - фибробласты, формирующие опорный каркас, псевдокисты и клеточные элементы. Основными клетками являются эозинофилы, лимфоциты (нейтрофилы), плазматические клетки. В ткани полипа присутствуют биологически активные вещества: гистамин, серотонин, лейкотриены, кинины, простагландины. Все типы иммуноглобулинов.

Выделяемый из гранул эозинофилов большой базальный белок может действовать и на электролитный обмен эпителиальных клеток, блокируя натриевые насосы и усиливая выход ионов хлора из клетки. В результате развивается интерстициальный отек, который также способствует росту полипов.

Еще один патогенетический механизм ПРС, интенсивно изучаемый в последние годы, - нарушение метаболизма арахидоновой кислоты. Классическая клиническая картина "аспириновой" триады подразумевает наличие бронхиальной астмы в комбинации с эозинофильным ринитом или ПРС, проявления которых резко усиливаются после приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

Гипотеза о роли НПВП в генезе назальных полипов утверждает, что большинство больных ПРС имеет скрытую непереносимость НПВП, хотя она и не манифестируется в развернутую клиническую картину, например, из-за того, что эти пациенты избегают приема аспирина. Однако полностью исключить прием НПВП невозможно, так как они содержатся во многих фруктах и овощах (апельсины, виноград, клубника, малина, огурцы, помидоры, смородина, яблоки и др.), некоторых пищевых красителях и консервантах. Постоянное попадание в организм больного различных доз НПВП с пищей вызывает рецидивы эозинофильного воспаления в слизистой оболочке верхних дыхательных путей и приводит к росту "аспирининдуцированных" полипов.

С практических позиций, обоснованных на современных данных о полипозном риносинусите, следует различать следующие формы полипозного риносинусита:

1. Полипоз в результате нарушения аэродинамики в полости носа и околоносовых пазух.

2. Полипоз при муковисцидозе, синдроме Картагенера.

3. Полипоз в результате нарушения метаболизма арахидоновой кислоты.

4. Полипоз в результате хронического гнойного воспаления слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух.

5. Полипоз в результате грибкового поражения слизистой оболочки.

Эндоназальная аутолимфоцитотерапия показана в комплексном лечении двух форм ПРС:

Полипоз в результате хронического гнойного воспаления слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух.

Полипоз в результате грибкового поражения слизистой оболочки.

Общепринятым стало мнение о том, что лечение ПРС (за исключением солитарных полипов) следует начинать с медикаментозной терапии, а хирургическое вмешательство должно выполняться лишь при неэффективности консервативного лечения. Современные возможности внутриносовой хирургии, такие как использование эндоскопов и мягкотканных шейверов, позволяют детально удалить полипы и патологическое содержимое из всех пораженных ОНП, следуя принципам минимальной инвазивности. Минимально травматичные вмешательства дают лучшие результаты, сопровождаются меньшим числом осложнений, реже способствуют прогрессированию заболевания и развитию бронхиальной астмы, чем классические операции с радикальным удалением слизистой оболочки и носовых раковин.

Первичность медикаментозного лечения, минимальная инвазивность хирургического вмешательства и обязательное его сочетание с предоперационной медикаментозной подготовкой и послеоперационным лечением являются общепринятыми позициями практически во всем мире.

На сегодняшний день не существует единой схемы лечения больных полипозным риносинуситом и бронхиальной астмой, но всем хорошо известны ее принципы, которые предусматривают комплексное лечение таких больных в содружестве с врачами нескольких специальностей (пульмонолог, аллерголог, оториноларинголог).

Известны нехирургические методы лечения полипозного риносинусита (ПРС), такие как:

- Кортикостероидная терапия.

Глюкокортикостероиды (КС) давно и широко используются в лечении ПРС. Эти препараты обладают выраженным и быстро проявляющимся противовоспалительным и иммуносупрессивным действием. (Holmgren К., Karlsson G. // Eur. Resp. Rev. 1994. V.4. №20. P.260. Mygind N. et al. // Clin. Allergy. 1975. V.5. P.159; Лопатин А.С. Полипозный риносинусит. Consilium Medicum т.2, №2, 2002 г.).

Для лечения ПРС и профилактики роста полипов после хирургического вмешательства может использоваться как системная, так и топическая КС-терапия. Короткий курс системной КС-терапии, называемый "медикаментозной полипотомией", широко применяется в лечении ПРС, причем его эффективность во многих случаях не уступает эффективности инструментальной полипотомии, выполненной при помощи петли. Для "медикаментозной полипотомии" преднизолон (лучше в таблетках с защитной оболочкой) назначают в дозировке 0,5-1 мг на 1 кг массы тела, обычно на 10 дней. Для профилактики побочных эффектов две трети суточной дозы должны приниматься рано утром, оставшаяся доза - во время обеда. С 11-го дня дозу преднизолона постепенно снижают до полной отмены. Весь курс лечения занимает 14-16 дней. Такой курс может быть назначен при наличии противопоказаний к хирургическому вмешательству. В случае если полипы рецидивирируют в очень короткие сроки, когда и пациент, и врач разочарованы результатами повторных операций, альтернативой также могут быть курсы системной КС-терапии, назначаемые не чаще 2 раз в год.

Оптимальным в лечении ПРС, особенно ассоциированного с бронхиальной астмой, непереносимостью НПП, назальной и бронхиальной гиперреактивностью, является сочетание системной КС-терапии и хирургического лечения. В этих ситуациях выполняется вмешательство на фоне короткого курса системной КС-терапии, назначая преднизолон по 30-40 мг/сут в два приема (20-30 мг в 8 ч утра + 10 мг в обед) в течение 3 дней до и 3 дней после операции. Лечение КС перед операцией уменьшает размер полипов, снижает отек и кровоточивость тканей и позволяет хирургу выполнить вмешательство с минимальной травмой, сохраняя анатомические структуры и здоровую слизистую оболочку.

Еще одним методом системной КС-терапии является введение депонированных кортикостероидов. В настоящее время нет достоверных данных, касающихся эффективности и безопасности этого метода лечения. В сравнении с использованием депо-препаратов пероральный прием и внутивенное введение выглядят предпочтительнее, так как таблетированные формы дешевле и дозировка препаратов может корригироваться в соответствии с динамикой заболевания. Считается, что высвобождение препарата из депо в течение всех суток подавляет гипофизарно-гипоталамо-надпочечниковую систему сильнее, чем однократная доза, принятая внутрь утром.

Следует помнить, что введение депонированных КС в носовые раковины и полипы является не местной, а одной из разновидностей системной КС-терапии. Никогда не проводились исследования, сравнивающие эффективность интраназальных и внутримышечных инъекций, и, скорее всего, эти два метода введения по воздействию на симптомы ПРС и размер носовых полипов ничем не отличаются. Зато инъекции депо-препаратов в носовые раковины связаны с риском эмболии сосудов сетчатки и слепоты.

Другой разновидностью КС-терапии является введение тетракозактида - синтетического полипептида, обладающего свойствами адренокортикотропного гормона. Этот препарат стимулирует в надпочечниках начальные фазы синтеза стероидных гормонов, в частности кортизола и кортизона. Курс лечения при ПРС обычно состоит из двух инъекций 1 мг препарата с 48-часовым интервалом. При назначении тетракозактида должны соблюдаться все предосторожности, как и при проведении системной КС-терапии, курсы не должны повторяться чаще 3-4 раз в год.

Попытки местного применения КС в лечении ПРС предпринимались, начиная с 50-х годов XX века, но почти 20 лет они были безуспешными из-за отсутствия препаратов с высокой топической активностью. Выяснилось, что после распыления препарата в полости носа большая его часть очень быстро перемещается в носоглотку, проглатывается, попадает в желудок и может вызывать те же нежелательные побочные эффекты, что и системное назначение этого препарата. Из-за интенсивного кровоснабжения полости носа сразу после инъекции в слизистую оболочку носовых раковин практически весь препарат попадает в общий кровоток. Таким образом, применение обладающих 100% биодоступностью гидрокортизона и бетаметазона в виде носовых капель не имеет практически никаких преимуществ перед общей КС-терапией, так как оно приводит к такому же угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Идеальный топический КС-препарат должен обладать высокой местной активностью и минимальной общей биодоступностью. Первый из таких препаратов - дозированный интраназальный аэрозоль беклометазона дипропионат (БДП) появился в начале 70-х годов, и уже в 1975 г. были опубликованы весьма обнадеживающие результаты его применения при ПРС (N.Mygind, 1975). БДП используется в ринологии по сей день, демонстрируя неплохую эффективность, однако в последующие годы были разработаны еще 2 препарата - флутиказона пропионат и мометазона фуроат, которые обладают желаемыми свойствами "идеального" топического КС. Наряду с очень высокой местной активностью флутиказона пропионат обладает биодоступностью 1-2%, а мометазона фуроат - всего 0,1%. Обычная суточная дозировка мометазона фуроата и флутиказона пропионата 400 мкг (2 дозы в каждую половину носа 2 раза в день). Эффективность упомянутых препаратов при ПРС доказана в контролируемых исследованиях.

На настоящий момент длительные курсы лечения топическими КС (в виде интраназальных аэрозолей или носовых капель) остаются основным методом лечения ПРС и предупреждения рецидивов после удаления полипов. Обнадеживают результаты применения топических КС в виде монотерапии, которая в ряде случаев может стать альтернативой полипотомии.

- Противогрибковое лечение.

В связи с появлением грибковой теории патогенеза ПРС в последней декаде XX века встал вопрос о возможности использования противогрибковых препаратов в лечении этого заболевания. Были проведены пилотные испытания эффективности топического применения раствора амфотерицина В, который назначали в виде носовых душей. Первое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности топического лечения раствором амфотерицина В проводится в настоящее время в США. Уже в ближайшее время планируются мультицентровые исследования в Европе. Предпринимались попытки использования и системных противогрибковых препаратов, в частности итраконазола. Результаты лечения итраконазолом несколько раз представлялись на международных конгрессах путем демонстрации впечатляющих клинических случаев, но никакого анализа отдаленных результатов в целой группе больных пока не проводилось. Следует помнить о гепатотоксичности этого препарата, особенно при длительном приеме.

- Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ).

АСИТ, безусловно, показана больным ПРС, имеющим подтвержденную результатами аллергологического обследования сенсибилизацию к аэроаллергенам окружающей среды или жилищ. Еще более актуальным вопрос о АСИТ при ПРС становится в свете грибковой теории заболевания. Однако до настоящего времени не налажено промышленное производство необходимых грибковых аллергенов для АСИТ, в частности рода Bipolaris, который считают одним из наиболее важных в этиологии аллергического грибкового синусита и ПРС.

АСИТ бактериальными аллергенами теоретически может быть обоснованной ввиду возможной роли бактериальных суперантигенов в патогенезе ПРС. Попытки применить этот метод предпринимались в основном в 70-е годы XX века. Индивидуально приготовленные или стандартные бактериальные аллергены в нарастающих концентрациях вводились подкожно, внутрикожно или путем распыления в полости носа и глотке курсами различной длительности (от 1 до 9 мес). Об эффективности такого лечения при ПРС судить сложно, так как большая часть наблюдений касается лечения "инфекционно-аллергической риносинусопатии". С учетом современных принципов АСИТ, разрешающих применение только очищенных и стандартизированных экстрактов и требующих строгого соблюдения показаний, противопоказаний и правил ее проведения, к использованию индивидуальных и не выпускаемых серийно вакцин следует относиться критически.

- Десенситизация аспирином.

Метод десенситизации основан на феномене развития толерантности к повторному приему НПВП. Он пока редко используется в лечении рецидивирующего ПРС, но с учетом результатов серии исследований, проведенных J.Gosepath и соавт. (1999-2001), имеет хорошие перспективы.

Для лечения рецидивирующего ПРС в последние годы стали использовать новую упрощенную схему пероральной десенситизации: 1-й день 50 мг аспирина утром, 50 мг через 8 ч; 2-й день 500 мг; 3-й день 100 мг и далее та же доза в течение, как минимум, 9 мес. Десенситизацию проводят в условиях стационара, перед первым приемом аспирина устанавливают внутривенный катетер на случай экстренных мероприятий. ФВД исследуют в начале лечения и после приема каждой последующей дозы аспирина, десенситизацию продолжают только в том случае, если показатели ФВД снижаются не более чем на 25% от исходных величин.

Для того чтобы исключить гастроинтестинальные эффекты длительного приема аспирина, был разработан метод топической интраназальной десенситизации. Для этого использовали растворимые формы аспирина, причем раствор для распыления в полости носа готовился ex tempore перед каждой процедурой. Курс лечения обычно заключается во введении 8 мг аспирина через день в течение 6 мес. Сравнительные исследования показали, что интраназальная десенситизация аспирином не менее эффективна, чем топические кортикостероиды в профилактике рецидива полипоза.

- Антилейкотриеновые препараты.

С осознанием важнейшей роли, которую играют лейкотриены в патогенезе бронхиальной астмы и ПРС, стала понятна необходимость разработки лекарственных препаратов, которые могли бы подавлять продукцию лейкотриенов или их действие на ткани. В настоящее время существуют 4 таких препарата: зилеутон (ингибитор 5-липоксигеназы), зафирлукаст, пранлукаст и монтелукаст (антагонисты рецепторов LTD4), все они предназначены для приема внутрь. У больных с аспириновой бронхиальной астмой антилейкотриеновые препараты прочно вошли в группу средств базисной, профилактической терапии. Имеются единичные сообщения о применении антилейкотриеновых препаратов для лечения ПРС. На настоящий момент исследователи едины во мнении, что существующие антилейкотриеновые препараты малоэффективны в лечении ПРС даже у сенсибилизированных к аспирину больных.

- Антигистаминные препараты.

Взгляды на роль гистамина и тучных клеток в образовании носовых полипов долгое время были противоречивыми. Исследования последних лет внесли определенную ясность. Распространенность ПРС у здоровых лиц и имеющих сенсибилизацию к аллергенам внешней среды и жилищ практически одинакова. Более того, показано, что у больных ПРС, развившимся на фоне сезонного аллергического ринита, рост полипов не усиливается во время сезона пыления причинных растений. Теперь считают, что тучные клетки и выделяемый ими гистамин не играют первостепенной роли в патогенезе ПРС. Ни системные, ни топические антигистаминные препараты не оказывают существенного воздействия на размеры носовых полипов, однако антигистаминные препараты последнего поколения могут назначаться больным ПРС для купирования сопутствующих проявлений аллергического ринита.

- Противовоспалительные препараты.

Некоторые препараты, оказывающие противовоспалительное действие, могут найти применение в лечении ПРС. Наиболее мощным противовоспалительным действием обладают КС. Определенные перспективы может иметь фенспирид - препарат, который уже нашел свое место в лечении острых и хронических бронхитов и синуситов.

- Антибактериальная терапия.

Бактериальное воспаление, видимо, не является первостепенным фактором в патогенезе ПРС.И все же есть доводы, обосновывающие использование антибиотиков в лечении некоторых форм ПРС. Это, во-первых, существование так называемых нейтрофильных полипов или полипозно-гнойной формы хронического синусита. Во-вторых, возможна роль бактерий, в частности золотистого стафилококка, как суперантигенов. В-третьих, показана возможность поражения костной ткани и появления очагов остеита при хроническом воспалительном процессе в околоносовых пазухах. При лечении ПРС антибиотики применяют в комплексе с КС, причем лечение проводят длительными курсами (до 3 мес и более). Антибиотиками выбора при ПРС считают макролиды, цефалоспорины II и III поколения и фторхинолоны, особенно их последнюю генерацию с повышенной активностью в отношении пневмококка (моксифлоксацин, левофлоксацин и др.). В России антибиотики традиционно используют только для лечения полипозно-гнойной формы хронического синусита (которая составляет не более 10% от всех случаев ПРС) и, как правило, в комбинации с хирургическим вмешательством. Фармакоэпидемиологические наблюдения показывают, что российские врачи далеко не всегда проводят эмпирическую антибактериальную терапию ОБРС с учетом спектра активности препаратов в отношении основных возбудителей. Нередко назначаются препараты, спектр действия которых заведомо не адаптирован к основным возбудителям бактериального риносинусита, например, линкомицин, гентамицин, ампиокс и др.

Другие методы лечения.

- Мочегонные препараты.

Фуросемид способен изменять трансмембранный потенциал эпителиальных клеток, нормализовывать транспорт ионов натрия и хлора и уменьшать количество интерстициальной жидкости. В одном из исследований ингаляции фуросемида применяли с целью предупреждения рецидива носовых полипов после хирургического вмешательства, причем лечение проводили повторными курсами в сроки до 5 лет. Результаты показали, что фуросемид обладает противорецидивным действием, а его активность можно сравнить с эффектом КС.

- Иммуномодуляторы.

Изменения в иммунной системе, безусловно, занимают ведущее место в патогенезе ПРС, и этот факт стимулировал многократные попытки использования различных иммуномодулирующих препаратов в противорецидивном лечении. В схемы включали инъекции спленина, интраназальные бактериальные вакцины (ИРС-19, бронхомунал), ликопид, полиоксидоний, циклоферон, тималин, тактивин, имунофан, вилозен и др. Контролируемых исследований эффективности иммуномодуляторов при ПРС не проводилось.

Последние годы в лечении острых гнойных синуситов применяют иммуномодулятор ронколейкин. Препарат широко используется в качестве иммуномодулятора при различных хронических воспалительных процессах. Ронколейкин - рекомбинантный дрожжевой интерлейкин - 2 человека - является полипептидом, состоящим из 133 аминокислот, с молекулярным весом 15,3 кДа. Препарат получают методами современной белковой химии из клеток продуцента, которым является рекомбинантный штамм непатогенных пекарских дрожжей вида Saccharomyces cerevisiae, в генетический аппарат которого встроен ген человеческого ИЛ-2. Препарат представляет собой лиофилизированный порошок или пористую массу белого цвета с желтоватым оттенком. В качестве солюбилизатора использован додецилсульфат натрия, стабилизатора - D-маннит, для защиты SH групп от неконтролируемого окисления применен дитиотреитол. Приготовленный препарат вводится по 0,5 мг (500000 ME) в (3-5 мл) 0,9% раствора NaCl, в полость верхнечелюстной или лобной пазухи во время процедуры пункции или трепанопункции.

При лечении острых гнойных синуситов ронколейкин вводится однократно в каждую пазуху. В некоторых случаях при отсутствии положительной динамики через 1-2 суток после введения препарата показано повторное введение ронколейкина в вышеуказанных дозах (Лавренова Г.В. и соавторы. Методические рекомендации. Санкт-Петербург, 2003).

- Экстракорпоральные методы.

Имеются первые сообщения о лечебном эффекте плазмафереза при ПРС, в частности, в предоперационной подготовке больных с сопутствующей бронхиальной астмой и аллергическим ринитом.

Фундаментальные исследования экстракорпоральной иммунофармакотерапии свидетельствуют о высокой эффективности аутологичных лейкоцитов, активированных in vitro различными иммуномодуляторами, при сепсисе, ожоговой болезни, различных бактериальных и вирусных инфекциях (Гущин И.С., Лесков В.П. Extracorporal immunopharmacotherapy Int. J. Immunorehabilitation. 1999, №14, с.103.; Лесков В.П., Чередеев А.Н., Горлина Н.К., Новоженов В.Г. Клиническая иммунология для врачей. Москва «Медицина», 2005, 144 с.; Cheever M.A. J.Exp.Med., 1986, V.63, p.1100-1112).

- Физиотерапевтическое лечение.

Неоднократно предпринимались попытки использовать различные физиотерапевтические методы (гелий-неоновый и инфракрасный лазеры, магнитотерапия, внутриносовая и внутрипазушная микроволновая терапия, внутриносовой электрофорез и др.) в лечении хронического синусита, в том числе и его полипозной формы. Однако для оценки эффективности этих методов именно при ПРС необходимы самостоятельные сравнительные исследования.

- ЯМИК-метод.

Применение синус-катетера ЯМИК не является самостоятельным методом лечения ПРС. В данном случае синус-катетер представляет собой эффективный способ доставки известных препаратов в ОНП. Накопленный опыт позволяет заключить, что ЯМИК-метод высокоэффективен в лечении рецидивов синусита, в том числе и полипозного, после внутриносовых хирургических вмешательств.

Хирургические методы лечения.

Хирургические методы широко применяются в лечении полипозных риносинуситов. Они преследуют следующие цели: восстановление свободного носового дыхания, полное удаление полипозной ткани, максимальное сохранение патологически неизмененной слизистой оболочки. Основной проблемой, с которой чаще всего приходится сталкиваться ринохирургу, является рецидивирование полипоза. В некоторых случаях рост полипозной ткани настолько интенсивен, что больной вынужден прибегать к хирургическому лечению 2-3 и более раз в год. Частые полипотомии особенно нежелательно проводить пациентам, у которых полипозный риносинусит сочетается с бронхиальной астмой, так как любое оперативное вмешательство в носовой полости у таких больных чревато возникновением астматического приступа или утяжелением течения астмы. С другой стороны, полипы сильно затрудняют носовое дыхание, раздражают так называемые «астмогенные зоны» полости носа, тем самым способствуя прогрессированию астмы.

На сегодняшний день в нашей стране для проведения полипотомии носа, к сожалению, чаще всего используют полипные петли. С их помощью возможно восстановить нормальное носовое дыхание, но сложно полностью удалить всю полипозную ткань из верхних отделов носовой полости и из области среднего носового хода. Кроме того, при этом нередко удаляются большие участки интактной слизистой оболочки. У больных, страдающих бронхиальной астмой, подобная хирургическая тактика крайне нежелательна, так как она отличается высокой травматичностью, сопровождается послеоперационными кровотечениями, требует тампонады носа, что негативно влияет на состояние бронхолегочной системы у таких больных.

Разработан щадящий и в то же время эффективный метод лечения полипозных риносинуситов - метод эндоскопической эндоназальной хирургии. В ходе операций, проводимых под контролем эндоскопа, можно осмотреть все отделы полости носа и околоносовых пазух, удалить практически все патологически измененные ткани. При этом полностью сохраняется не вовлеченная в полипозный процесс слизистая оболочка. Независимо от того, протекает полипозный риносинусит изолированно или в сочетании с бронхиальной астмой, лечение больных включает медикаментозную терапию с хирургическим вмешательством. Учитывая то, что хирургическое лечение ЛОР-органов при бронхиальной астме во многих случаях приводит к утяжелению бронхо-легочного процесса, к бронхоспазмам во время операции и в послеоперационном периоде, это заставляет разрабатывать на основе современных возможностей безопасные, эффективные схемы ведения больных бронхиальной астмой и полипозным риносинуситом.

Лазерная деструкция полипов, по сравнению с другими видами хирургического вмешательства, позволяет бескровно и щадяще удалять патологическую ткань в полости носа, значительно сокращая число интра- и послеоперационных осложнений. Данный метод хорошо переносится больными и практически не имеет противопоказаний. Главными преимуществами лазерной полипотомий носа являются малая инвазивность, бескровность, хорошая переносимость воздействия даже у больных с отягощенным терапевтическим анамнезом.

Сравнивая хирургические и терапевтические методы, можно сказать, что использование даже самых последних достижений ринохирургии позволяет воздействовать лишь на конечный результат патологического процесса, никак не влияя на звенья патогенеза полипоза. В этом смысле хирургическое лечение носит симптоматический характер, избавляя больного от проявлений болезни. Оно не прерывает цепь ее развития и поэтому практически не влияет на продолжительность ремиссии. Современное фармакотерапевтическое лечение полипозной формы аллергического риносинусита, в отличие от хирургического, носит патогенетический характер, поскольку оно направлено на блокирование эффектов биологически активных веществ и клеток, непосредственно участвующих в развитии патологического процесса. Поэтому проблема лечения полипозного риносинусита должна рассматриваться с терапевтических, а не с хирургических позиций. Необходимо более детальное изучение этиологии и патогенеза этого заболевания, создание базы для разработки новых высокоэффективных и безопасных медикаментозных средств, которые могли бы позволить добиваться если не излечения, то хотя бы продолжительной ремиссии. Дальнейший прогресс в этой области, по мнению многих специалистов, должен быть связан не с развитием хирургических технологий, а с внедрением новых терапевтических методов.

Одним из таких направлений является местное введение иммуномодуляторов. Очевидно также, что наиболее эффективным является использование аутолимфоцитов или продуктов, выделяемых ими в проведении такой терапии. В данном случае соблюдается принцип индивидуализированного подхода к каждому пациенту, а также уменьшается количество нежелательных побочных эффектов.

Решение данной проблемы лежит в использовании самих аутологичных иммунокомпетентных клеток, которые вводятся в орган, подлежащий лечению.

Образно это можно сравнить со специализированным действием активированных иммунных клеток непосредственно в очаге «конфликта». В этом случае иммунокомпетентные клетки обеспечивают не только высокую эффективность и специализированную направленность иммунных реакций, но их действие не сопровождается побочными, нежелательными эффектами, т.е. иммунными процессами генерализированной формы. К ним относятся: повышение температуры тела, обострение сопутствующих хронических инфекций, активация аллергических и аутоиммунных процессов в организме.

Таким образом, предполагается способ лечения хронических рецидивирующих воспалительных заболеваний слизистой носа и околоносовых пазух методом эндоназальной аутолимфоцитотерапии, включающим предварительное получение аутологичных лимфоцитов из венозной крови больного, культивирование полученных лимфоцитов совместно с иммуномодуляторами и последующее введение в придаточные пазухи носа, в дозах от 1,0 до 3,0 мл взвеси лимфоцитов в приемлемой среде при их концентрации 10⁶-10⁷ кл/мл, с интервалом между введениями от 2-х до 7-ми дней.

Предпочтительно, что культивирование полученных лимфоцитов совместно с иммуномодуляторами осуществляют в течение 1-6 часов.

Предпочтительно, что в качестве иммуномодулятора используется иммунофан.

Иммунофан - олигопептидный иммуностимулятор, оказывающий мягкое иммунорегулирующее, дезинтоксикационное действие и инактивирующий свободнорадикальные и перекисные соединения. Фармакологическое действие пептидного иммуноксидредуктанта основано на достижении коррекции иммунной и окислительно-антиокислительной системы организма (Лесков В.П., Гущин И.С. Пульмонология. 1993, №3, с.10-15. Лесков В.П. и соавторы. Клиническая иммунология. Москва: «Медицина», 2005, 144 с.).

Иммунофан применяется для профилактики и лечения иммунодефицитных состояний различной этиологии у детей и взрослых: комбинированная терапия опухолей (в т.ч. и злокачественных), папилломатоза гортани и ротоглотки у детей, оппортунистические инфекции (ЦМВ и герпетическая инфекция, токсоплазмоз, хламидиоз, пневмоцистоз, криптоспоридиоз), комплексная терапия ВИЧ-инфекции, хронический вирусный гепатит, хронический бруцеллез, дифтерия (в т.ч. бактерионосительство), ожоги, септический эндокардит, длительно не заживающие раны, гнойно-септические осложнения, бронхообструктивный синдром, холецистопанкреатит, ревматоидный артрит, псориаз. В качестве адъюванта при вакцинации против бактериальных и вирусных инфекций у взрослых (Лебедев В.В. и соавт. Книга под ред. В.И.Покровского. Москва, 1998, стр.120).

Предпочтительно, что введение взвеси лимфоцитов осуществляют методом синус - катетеризации с использованием ЯМИК катетера, после предварительного эвакуирования содержимого.

Эндоназальная аутолимфоцитотерапия показана в лечении хронических рецидивирующих воспалительных заболеваний слизистой носа и ОНП бактериальной, вирусной и грибковой природы, в том числе осложненных полипозным риносинуситом.

Основными показателями к назначению метода являются:

- тяжелое течение хронических рецидивирующих бактериальных и вирусных заболеваний и неэффективность традиционных терапевтических приемов;

- для снижения побочных эффектов иммуномодуляторов при сопутствующих хронических инфекциях, аллергических заболеваниях и пр.

Разработано несколько схем лечения, в которых варьирует количество вводимых лимфоцитов, частота их введения и продолжительность курса.

Схема №1 применяется в случае хронического гнойного риносинусита с длительным часто рецидивирующим течением, а также при полипозном риносинусите, вызванном хроническими бактериальными вирусными и грибковыми инфекциями.

Суспензия аутологичных лимфоцитов крови больного, активированных in vitro иммунофаном, вводится врачом-отоларингологом с помощью специального катетера - Синус ЯМИК, который вводят в придаточные пазухи носа: 1-е введение 0,5×10⁶ клеток, 2-е введение 1×10⁶ клеток, 3-е введение 1×10⁷ клеток, 4-е введение 2×10⁷ клеток, 5 и 6-е введение 3×10⁷ клеток, интервал введения:

1-е и 2-е введение - два раза в неделю;

3-е, 4-е, 5-е, 6-е введение - один раз в неделю.

Схема №2 применяется при боле легких формах хронического риносинусита с преимущественным гнойным воспалением слизистой оболочки носа и реактивным (не гнойным) воспалением слизистой придаточных пазух носа.

Суспензия аутологичных лимфоцитов крови больного, активированных in vitro иммунофаном, вводится врачом-отоларингологом с помощью специального катетера - Синус ЯМИК, который вводят в придаточные пазухи носа: 1-е введение 0,5×10⁶ клеток, 2-е введение 1×10⁶ клеток, 3-е и 4-е введение 1×10⁷ клеток, интервал введения:

1-е, 2-е, 3-е, 4-е введение - два раза в неделю.

Таким образом, выбор схемы лечения зависит от тяжести заболевания, остроты процесса и индивидуальной реакции пациента на введение аутолимфоцитов.

Возможные осложнения при использовании медицинской технологии и способы их устранения.

Эндоназальная аутолимфоцитотерапия в большинстве случаев не сопровождается какими-либо осложнениями, однако, как при любом виде иммунофармакотерапии, возможны индивидуальные реакции на введение смеси аутолимфоцитов, индуцированных иммунофармакопрепаратами, которые могут проявляться в виде чувства дискомфорта при катетеризации носовых ходов, незначительной манифестацией симптомов заболевания: временным увеличением слизисто-гнойных выделений, незначительным усилением отека и гиперемии слизистых оболочек. При усилении симптомов воспаления рекомендуется симптоматическая терапия на период обострения, временная манифестация симптомов риносинусита не является противопоказанием к продолжению курса к аутолимфоцитотерапии.

Таким образом, противопоказаниями к использованию эндонозальной аутолимфоцитотерапии являются:

- онкологические заболевания;

- тяжелые психические расстройства;

- тяжелые заболевания органов сердечно-сосудистой системы;

- беременность;

- хронические заболевания внутренних органов в стадии выраженной декомпенсации.

Способ осуществляется следующим образом.

Методика выделения лимфоцитов.

1. У больного из локтевой вены берут 20 мл крови в стерильную вакуумную пробирку с гепарином.

2. В стерильных условиях из гепаринизированной крови выделяют лимфоциты на растворе фиколла (плотность 1,077 г/см ³).

3. Выделенные лимфоциты переносят в стерильную центифужную пробирку и четырежды отмывают стерильной средой RPMI 1640 путем центрифугирования в течение 7 минут при 200 g (1500 об/мин).

4. Проводят подсчет клеток в камере Горяева и проверку препарата на чистоту клеточной популяции и жизнеспособность клеток.

5. После четвертой отмывки к суспензии лимфоцитов в концентрации 1×10⁷ кл/мл добавляют 1 мл 0,005% раствора иммунофана и инкубируют в течение одного часа при температуре 37°С, затем двукратно отмывают. 1-й раз - RPMI 1640, 2-й раз - изотоническим раствором натрия хлорида (0,9%).

6. После последней отмывки клетки ресуспензируют в 1 мл стерильного изотонического раствора натрия хлорида (0,9%).

7. Проводят подсчет клеток в камере Горяева и проверку препарата на чистоту клеточной популяции и жизнеспособность клеток (концентрацию лимфоцитов доводят до 1×10⁷ кл/мл, чистота клеточной суспензии по лимфоцитам не должна быть менее 95%, а жизнеспособность в тесте с трипановым синим - не менее 90%).

Кроме физиологического раствора суспензия аутолимофцитов содержит лишь следовые количества иммунофана.

Представленные в таблице 1 данные свидетельствуют о достаточно высокой степени жизнеспособности аутологических лимфоцитов крови больного при активации иммунофаном, непосредственно после выделения жизнеспособность клеток составила 90-97%. Через три часа после активации жизнеспособность клеток колебалась в пределах 80-90%. После шестичасовой инкубации 81-77%, после 48 часовой 50-60%.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о достаточно высокой степени жизнеспособности аутолимфоцитов. Наибольший процент их жизнеспособности определялся после трехчасовой инкубации с иммунофаном.

Эндоназальное введение аутолимфоцитов, активированных иммунофаном, проводится в условиях дневного стационара по назначению и под контролем врача отоларинголога.

В процедурном кабинете суспензию аутологичных лимфоцитов крови больного, активированных иммунофаном с помощью специального зонда, вводят в придаточные пазухи носа больного.

Выделение лимфоидных клеток из венозной крови больного, оттитровка их концентрации, инкубация с раствором иммунофана, проверка на чистоту и жизнеспособность проводится врачом лаборантом-иммунологом.

Перед каждой процедурой проводится осмотр больных врачом-отоларингологом и аллергологом-иммунологом.

Таблица1.
Изучение жизнеспособности лимфоцитов, выделенных из периферической крови доноров, в процессе их инкубации с иммунофаном.
Время инкубации (ч)	Жизнеспособность (%)	Концентрация, Кл/мл × 106
0	97	6,7
3	85	0,26
6	81	0,63
48	75	0,52
0	95	9,8
3	81	0,2
6	77	0,45
48	51	0,77
0	96	10
3	93	1
6	93	1
48	85	1
0	85	3
3	80	1,2
6	82	1,2
48	84	1,2

Клинический случай №1.

Больная Н. наблюдалась врачом-отоларингологом по поводу хронического гнойного риносинусита с повторными рецидивами.

Продолжительность заболевания около 5 лет, в течение последних 2-х лет обострения повторялись с интервалом 6-8 недель от 3 до 5 раз в год.

При обследовании установлен вторичный иммунодефицит клеточного звена иммунитета.

В бактериологическом исследовании: посев со слизистых оболочек зева и носа выделялась кокковая флора (эпидермальный и золотистый стафилококк). Однократно высеян пневмококк.

Проводилось лечение: местное введение антибиотиков широкого спектра действия, промывание пазух носа дезинфицирующими растворами, сосудосуживающие препараты, назонекс. Проводились также лазеротерапия 2 курса по 10 дней, а также 1 курс Ронколейкина. Иммуномодулятор вводился в полость верхнечелюстной и лобной пазух в дозе 500000 ME.

Проводимое комплексное лечение давало кратковременный эффект. В связи с недостаточной эффективностью проводимой терапии был назначен курс эндонозальной аутолимфоцитотерапии.

Лечение проводили по схеме 1.

Суспензия аутологичных лимфоцитов крови больного, активированных in vitro иммунофаном, вводилась врачом-отоларингологом с помощью специального катетера - Синус ЯМИК в придаточные пазухи носа: 1-е введение 0,5×10⁶ клеток, 2-е введение 1×10⁶ клеток, 3-е введение 1×10⁷ клеток, 4-е введение 2×10⁷ клеток, 5 и 6-е введение 3×10⁷ клеток, интервал введения -

1-е и 2-е введение - два раза в неделю;

3-е, 4-е, 5-е, 6-е введение - один раз в неделю.

Результаты лечения оценивались по динамике клинических симптомов и данных иммунологического обследования приведены ниже.

Таблица №2
Динамика иммунологических показателей до и после лечения.
Показатель	норма	до лечения	после лечения
Лейкоциты, × 10^9/л	4-8,8	6,5	5,6
Нейтрофилы, %	48-75	66	49
Нейтрофилы, × 10^9/л	2,1-5,6	4,2	4,6
Лимфоциты, %	19-37	20	24
Лимфоциты, × 10^9/л	1,2-3,0	1,3	1,6
Моноциты, %	3-11	10	8,0
Моноциты, × 10^9/л	0,09-0,6	0,5	0,3
Эритроциты, × 10^12/л	3,7-4,7	3,9	4,1
Гемоглобин, г/л	120-150	127	122
Гематокрит, %	36-42	36	38
Ср. объем эритроцита, мкм^3, ф	80-100	93	86
Ср. сод. гемоглоб. в эритр., пг	26-34	33	32
Ср. конц. гемогл. в эритр., %	30-38	35	34
Тромбоциты, × 10^9/л	180-320	193	196
CD45/CD3, + % вес Т-лимф.	55-75	82	56
CD45/CD3+, × 10^9/л все Т-лимф.	0,9-2,2	1,1	1,8
CD45/CD3+/CD4+, % Т-хелперы	35-65	47	54
CD45/CD3+/CD4+, ×10^9/л Т-хелп.	0,6-1,9	0,6	0,8
CD45/CD3+/CD8+, % цитотокс. ли	12-30	32	14
CD45/CD3+/CD8+, × 10^9/л цитот.	0,3-0,8	0,4	0,5
CD4/CD8	1,2-2,5	1,5	1,3
CD45/CD19+, % В-лимфоциты	5-15	10	12
CD45/CD19+, × 10^9/л В-лимф.	0,12-0,45	0,13	0,14
CD45/CD3-/CD16+CD56+, % NK-кл	12-25	12	16
CD45/CD3-/CD16+CD56+, × 10^9/л	0,3-0,6	0,3	0,4
CD45/CD3+/CD16+CD56+, % Т-кил	0-5	0	0
CD45/CD3+/CD16+CD56+, × 10^9/л	0-0,1	0	0
Лейк./Т-лимф. Индекс	4-7	5,0	5,2

Таблица №3
Результаты посева мазка из зева на флору
Показатель	До лечения	После лечения
Staphylococus aureus	10**1 (норма-)	Посев роста не дал
Streptococcus viridans	10**7 (норма 10**5)
Corynebacterium
Neisseria
Klebsiella
Citrobacter
Enterobacter
Proteus и др. усл.-патоген.
Бактерии сем. Enterobacteraceae
Грибы р. Candida

Таблица №4
Данные клинических показателей.
До лечения	После лечения
Жалобы на заложенность носа, слизисто-гнойные выделения, слабость, недомогание, головные боли.	Нос: слизистая розового цвета, слегка отечна. В носовых ходах - небольшое количество слизистого отделяемого.
Объективно:
Hoc - слизистая отечна, гиперимирована, застойная. В носовых ходах - слизисто-гнойное отделяемое. Нижние носовые раковины отечны, умеренно гипертрофированы.
Глотка: слизистая отечна, по задней стенке глотки - густое слизисто-гнойное отделяемое.

Данные клинического наблюдения, приведенные в таблице №4, свидетельствуют о положительной динамике клинических симптомов. Результаты инструментального обследования спустя 2 недели после окончания курса лечения выявили отсутствие патологических изменений в придаточных пазухах носа.

Клинический случай №2.

Больная, 45 лет, наблюдалась по поводу: бронхиальная астма, смешанная форма, средней тяжести течения, ДН 1, сопутствующие заболевания: хронический гнойный синусит, рецидивирующий полипозный риносинусит, аллергический ринит, поллиноз, аллергический риноконъюнктивит. Сенсибилизация к бытовым, эпидермальным аллергенам.

Жалобы: на постоянную заложенность носа, выделения из носа слизисто-гнойного характера, приступы затруднения дыхания, кашель.

В течение десяти лет - хронический гнойный риносинусит, с 2003 года - рецидивирующий полипозный риносинусит, по поводу которого проводилось шесть хирургических вмешательств.

С 2005 года стали беспокоить частые бронхиты с астматическим компонентом на фоне физической нагрузки и при контакте с бытовыми, эпидермальными аллергенами. В марте 2008 года проведен курс аутолимфоцитотерапии (8 процедур), аутологические лимфоциты вводились подкожно в возрастающей дозе в латеральную поверхность плеча. После проведения курса лечения приступы затруднения дыхания стали беспокоить значительно реже, уменьшились проявления риноконъюнктивита, сохранялась постоянная заложенность носа.

Аллергоанамнез: При контакте с домашними животными, физической нагрузке - приступы удушья, кашель, явления риноконъюнктивита.

Объективно: Состояние удовлетворительное. Кожные покровы чистые, обычной окраски, высыпаний, отеков нет. Носовое дыхание свободное. В легких дыхание везикуляторное, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧСС=78 в минуту. АД=110/70 мм рт.ст.

При обследовании:

Общий анализ крови: гемоглобин 11,7 г/дл (норма 12-16), эритроциты - 4,07·10⁶ /мкл (норма 3,9-5), лейкоциты 8,7·10³/мкл, лимфоциты 27% (норма 20-37), моноциты 6% (норма 2-8), эозинофилы 2% (норма 1-4), базофилы 0 (норма 0-1), пя нейтр. 3% (норма 1-4), ся нейтр. 62% (норма 52-72), тромбоциты 327·10³/мкл (норма 130-400), СОЭ 7 мм/ч (норма 0-20).

Биохимический анализ крови: билирубин общий 10,3 мкмоль/л; билирубин прямой 1,8 мкмоль/л (норма 0-3,4). АЛТ 15 МЕ/л (0-34), ACT 16 МЕ/л (норма 0-34), фосфатаза щелочная 44 МЕ/л (норма 47-119 МЕ/л), гамма ГТ 14 МЕ/л (норма 0-38), глюкоза 5 ммоль/л (норма 4,1-5,9), мочевина 2,2 ммоль/л (норма 2,8-7,2), креатинин 69 мкмоль/л (норма 58-96), мочевая кислота 178,7 (норма 154,7-357), железо 15,6 мкмоль/л (норма 10,7-32,2), триглицериды 0,96 ммоль/л (норма менее 1,7), холестерин общий 5,7 ммоль/л (норма менее 5,2).

Общий анализ мочи: цвет - сол. желт, отн. плотность 1020, реакция 7, белок - следы, эпит.плоский - единичн. в поле зрения, лейкоциты 0-3 в поле зрения, эритр. - отсутств., билирубин - отсутств., нитриты - отриц., цилиндры - отсутств., глюкоза - отсутств., кетоновые тела - отсутств., соли - отсутств., бактерии - отсутств.

В посеве со слизистой носа выделен: Streptococcus viridans 10⁶ (норма 10⁶).

Цитология мокроты: эпителий - в умеренном кол-ве в поле зрения; лейкоцитарная реакция - в единичном количестве в поле зрения, состав микрофлоры - грам (+) кокки в умеренном количестве.

ФВД (12.02.08): Умеренные нарушения функции внешнего дыхания по обструктивному типу. Тест с вентолином положительный (+32%).

Анализ крови на AT к цитомегаловирусу IgG 13,4 (более 1,1 - положит.)

Положительные кожные скарификационные пробы с бытовыми аллергенами.

Первичная консультация ЛОР:

Слизистая оболочка ротоглотки розовая, миндалины обычные, в лакунах чисто, задняя стенка глотки без изменений, слизистая гортани розовая, голосовые связки серые, подвижные, смыкаются.

Слизистая оболочка носа отечна, в носовых ходах слизисто-гнойное отделяемое, с обеих сторон полипозное разрастание слизистой носа, придаточные пазухи носа заполнены утолщенной полипозной слизистой.

Заключение: хронический гнойный синусит, рецидивирующий полипозный риносинусит.

Лечение проводилось по схеме №1:

Суспензия аутологичных лимфоцитов крови больного, активированных in vitro иммунофаном, вводилась врачом-отоларингологом с помощью специального катетера - Синус ЯМИК, который вводят в придаточные пазухи носа: 1-е 0,5×10⁶ клеток, 2-е введение 1×10⁶ клеток, 3-е введение 1×10⁷ клеток, 4-е введение 2×10⁷ клеток, 5-е и 6-е введение 3×10⁷ клеток, интервал введения 1-е и 2-е введение - два раза в неделю;

3-е, 4-е, 5-е, 6-е введение - один раз в неделю.

Во время проведения лечения при увеличении дозы суспензии аутолимфоцитов в течение суток после 4 и 6 инъекции отмечалось незначительное усиление симптомов заболевания в виде заложенности носа и отека слизистой оболочки носа. Проводилась дополнительная симптоматическая терапия, антигистаминные препараты купировали отек слизистой оболочки носа в течение суток.

Спустя месяц после проведенного лечения у больной полностью восстановилось носовое дыхание и обоняние (больная не ощущала запахи более десяти лет).

При повторном осмотре отоларинголога выявлено существенное уменьшение полипозных разрастаний слизистой оболочки носа и придаточных пазух. Отек слизистой практически отсутствовал. Кроме этого снизилась потребность в базисной стероидной ингаляционной терапии, которую больная получала по поводу бронхиальной астмы: суточная доза фликсотида уменьшилась с 1000 мк/г до 500 мк/г.

Клинический случай №3.

Больной, 21 год, наблюдался по поводу хронического гнойного риносинусита.

При обращении жаловался на практически постоянную заложенность носа и слизисто-гнойное выделение из носа, частые головные боли, ухудшение состояния в течение года. После операции по поводу искривления перегородки, с этого времени заложенность носа стала носить постоянный характер, отмечал частое слизисто-гнойное выделение из носа и головные боли. В течение года неоднократно проводилась санация придаточных пазух носа и местная, и общая антибактериальная терапия в сочетании с антигистаминными препаратами и сосудосуживающими эндонозальными спреями.

Первичная консультация ЛОР: слизистая оболочка ротоглотки розовая, миндалины обычные, задняя стенка глотки гипертрофированная, слизистая гортани розовая, голосовые связки серые, подвижные, смыкаются. Слизистая носа - гипертрофированная, застойная, отечная. В носовых ходах - слизисто-гнойное отделяемое. Слуховые проходы, барабанные перепонки не изменены.

Заключение: хронический гнойный риносинусит.

При обследовании: кожные аллергологические тесты с бытовыми, эпидермальными, пыльцевыми аллергенами отрицательные. IgE общий 90 кл/Е (в пределах нормы), цитологическое исследование мазка со слизистой носа - обнаружены клетки плоского и цилиндрического эпителия, лейкоциты до 40 в поле зрения. Цитологическая картина воспалительного процесса слизистой оболочки носа.

При посеве мазка из носа обнаружена поливалентная микрофлора.

Таблица №5
Результаты посева мазка из носа на флору.
№	Выделенная микрофлора	КОЕ/мл	Норма
1	Staphylococcus aureus	10**2	-
2	Klebsiella pneumoniae/pneumoniae	10**2	-
3	Acinetobacter sp.	10**6	-
4	Streptococcus viridans	10**5	10**5

При обследовании иммунного статуса отмечается повышение относительного и абсолютного количества Т-лимфоцитов, Т-цитотоксических лимфоцитов, В-лимфоцитов. Снижение относительного абсолютного кол-ва NK-клеток. Снижение лейкоцит. / Т лимф. индекса.

Таблица №6
Результаты обследования
Наименование исследования	Результат	Един.	Референсный интервал
Анализ крови общий
WBC	7,50	10^9/л	4,00-15,00
RBC	5,19	10^12/л	4,60-6,20
HGB	153	г/л	130-160
HCT	47	%	43-49
MCV	91	фл	80-100
MCH	30	пг	27-33
МСНС	325	г/л	320-360
PLT	248	10^9/л	150-400
LYM%	45	%	25-70
NEUT%	-	%	50-70
MXD%	-	%
LYM#	3,4	10^9/л	1,0-6,0
MXD#	-	10^9/л	0,2-1,0
NEUT#	-	10^9/л	2,0-7,0
RDW	13	фл	37-46
PDW	17	фл	9-14
MPV	12	фл	8-12
P-LCR	43	%	15-35
Иммунный статус
Т-лимфоциты % (CD45/CD3+)	78	%	55-75
Т-лимфоциты (CD45/CD3+)	2618	кл/мкл	900-2500
Т-хелперы % (CD45/CD3+/CD4+)	42	%	35-65
Т-хелперы (CD45/CD3+/CD4+)	1398	кл/мкл	600-1900
Т-цитотокс % (CD45/CD3+/CD8+)	34	%	12-30
Т-цитотокс (CD45/CD3+/CD8+)	1152	кл/мкл	300-800
CD4/CD8	1.21		1.20-2.50
В-лимфоциты % (CD45/CD19+)	19	%	5-15
В-лимфоциты (CD45/CD19+)	640	кл/мкл	120-450
NK-клетки % (CD45/CD3-/CD16+CD56+)	4	%	12-25
NK-клетки (CD45/CD3-/CD16+CD56+)	135	кл/мкл	300-600
ЕКТ % (CD45/CD3-/CD16+CD56+)	0	%	0-5
ЕКТ (CD45/CD3-/CD16+CD56+)	0	кл/мкл	0-100
Индекс лейкоц./Т-лимф.	2.2		4,0-7,0

Проведен курс эндоназальной аутолимфоцитотерапии по схеме №2.

Суспензия аутологичных лимфоцитов крови больного, активированных in vitro иммунофаном, вводится врачом-отоларингологом с помощью специального катетера - Синус ЯМИК, который вводят в придаточные пазухи носа: 1-е введение 0,5×10⁶ клеток, 2-е введение 1×10⁶ клеток, 3-е и 4-е введение 1×10⁷ клеток, интервал введения 1-е, 2-е, 3-е, 4-е введение - два раза в неделю.

После проведенного лечения в течение месяца восстановилось нормальное носовое дыхание, прекратились слизисто-гнойные выделения из носа.

Повторная консультация врача отоларинголога: жалобы не предъявляет, слизистая оболочка ротоглотки розовая, миндалины обычные, задняя стенка гортани розовая, голосовые связки серые, подвижные, смыкаются, слизистая носа нормальная. Слуховые проходы и барабанные перепонки не изменены. При повторном цитологическом исследовании мазка слизистой носа признаки воспалительного процесса отсутствуют. В посеве мазка со слизистой носа патогенная флора не обнаружена.

Приведенные нами результаты продемонстрировали клиническую эффективность предложенного способа лечения. Предложенный способ при соблюдении принципа индивидуализированного подхода к каждому пациенту уменьшает количество нежелательных побочных эффектов, позволяет нормализовать иммунный статус, снижает выраженность воспалительных явлений.

1. Способ лечения хронических рецидивирующих воспалительных заболеваний слизистой носа и околоносовых пазух методом эндоназальной аутолимфоцитотерапии, включающий предварительное получение аутологичных лимфоцитов из венозной крови больного, культивирование полученных лимфоцитов совместно с иммуномодуляторами и последующее введение в придаточные пазухи носа в дозах от 0,1 до 3,0 мл взвеси лимфоцитов в приемлемой среде при их концентрации 10⁶-10⁷ кл/мл, с интервалом между введениями от 2 до 7 дней.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что культивирование полученных лимфоцитов совместно с иммуномодуляторами осуществляют в течение 1-6 ч.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве иммуномодулятора используется имунофан.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что введение взвеси лимфоцитов осуществляют методом синус-катетеризации с использованием ЯМИК катетера после предварительного эвакуирования содержимого.