(s)-(-)-амлодипина камзилат или его гидрат и фармацевтическая композиция, включающая их
Данное изобретение относится к (S)-(-)-амлодипина камзилату формулы где камфорсульфоновая кислота представляет собой (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту или (±)-10-камфорсульфоновую кислоту, а также к его гидрату и к фармацевтической композиции, включающей их, которая может применяться в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Технический результат: полученный и описанный (S)-(-)-амлодипина камзилат имеет хорошую фотостабильность и высокую растворимость. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 табл., 4 ил.
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к (S)-(-)-амлодипина камзилату или его гидрату, который имеет хорошую фотостабильность и высокую растворимость, и к фармацевтической композиции, включающей их.
Уровень техники
Амлодипин, непатентованное название для 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилата, представляет собой длительно действующий блокатор кальциевых каналов, применимый для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как стенокардия, гипертензия и застойная кардиоплегия.
Как показано ниже, амлодипин существует в форме двух энантиомеров, имеющих хиральный углерод в 4-положении.
(R)-(+)-Амлодипин и (S)-(-)-амлодипин имеют фармакологические функции, отличающиеся друг от друга. Например, (R)-(+)-амлодипин, вопреки его недостаточной активности по блокированию кальциевых каналов, является мощным ингибитором миграции гладкомышечных клеток, который применяется для предупреждения атеросклероза и рестеноза. (S)-(-)-Амлодипин обладает более высокой активностью по снижению кровяного давления по сравнению с (R)-(+)-амлодипином (см. PCT публикацию WO 1995/05822): его активность в 2 раза выше, чем активность (R/S)-амлодипина (см. J. Med. Chem. 1986, 29, 1696-1702).
Амлодипин в виде свободного основания показывает низкую устойчивость. Поэтому он предпочтительно вводится в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. В этом отношении были разработаны различные кислотно-аддитивные соли (S)-(-)-амлодипина.
В PCT публикации WO 2006/043148 описан (S)-(-)-амлодипина безилата гемипентагидрат и (S)-(-)-амлодипина безилата дигидрат, но без указания их специфических фармакологических, физических или химических свойств.
В публикации корейской патентной заявки №2005-37498 описано, что (S)-(-)-амлодипина безилата дигидрат имеет повышенную растворимость в воде и высокую биоактивность. Однако данная соль обладает слабой фотостабильностью при воздействии солнечного света. Корейский патент №515294 раскрывает (S)-(-)-амлодипина никотината дигидрат, обладающий хорошим действием на снижение кровяного давления. Однако данная соль также обладает слабой фотостабильностью при воздействии солнечного света.
Публикация корейской патентной заявки №2005-61317 раскрывает (S)-(-)-амлодипина гентизат, который имеет более высокую фотостабильность, чем (S)-(-)-амлодипина безилат. Однако данная соль обладает слабой растворимостью в воде (ее растворимость в дистиллированной воде равна примерно 1 мг/мл), которая не подходит для фармацевтического применения.
Таким образом, существует потребность в создании новой соли (S)-(-)-амлодипина, имеющей улучшенную фотостабильность и растворимость.
Сущность изобретения
Главная цель данного изобретения состоит в том, чтобы представить новую кислотно-аддитивную соль (S)-(-)-амлодипина, обладающую повышенной стабильностью и растворимостью.
В соответствии с одним аспектом данного изобретения представлен (S)-(-)-амлодипина камзилат формулы (I):
где камфорсульфоновая кислота представляет собой (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту или (±)-10-камфорсульфоновую кислоту.
В данном изобретении также предлагается (S)-(-)-амлодипина камзилата гидрат формулы (II):
где камфорсульфоновая кислота представляет собой (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту или (±)-10-камфорсульфоновую кислоту и n равно 1-2.
В данном изобретении также предлагается фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащая (S)-(-)-амлодипина камзилат или его гидрат в качестве активного ингредиента.
Краткое описание чертежей
Приведенные выше и другие цели и признаки данного изобретения станут очевидными из последующего описания изобретения, представленного в сочетании со следующими сопровождающими чертежами, которые соответственно показывают:
фиг.1: рентгенограмма (S)-(-)-амлодипина (1S)-(+)-10-камзилата гидрата;
фиг.2: рентгенограмма (S)-(-)-амлодипина (1S)-(+)-10-камзилата ангидрида;
фиг.3: рентгенограмма (S)-(-)-амлодипина (±)-10-камзилата гидрата; и
фиг.4: график, показывающий зависимое от времени разложение солей (S)-амлодипина при воздействии солнечного света.
Подробное описание изобретения
(S)-(-)-амлодипина камзилат может быть приготовлен: (а) превращением рацемата амлодипина в свободное основание (S)-(-)-амлодипина и (b) взаимодействием свободного основания (S)-(-)-амлодипина с камфорсульфоновой кислотой в растворителе, как показано на схеме реакции 1.
Схема реакций 1
в которой камфорсульфоновая кислота представляет собой (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту или (±)-10-камфорсульфоновую кислоту и n равно 1-2.
В схеме реакций 1 стадию (а) можно проводить способом, описанным в РТС публикации WO 95/25722, для получения свободного основания (S)-(-)-амлодипина, имеющего оптическую чистоту, равную 99% (ее) или выше.
Стадию (b) можно проводить в смеси органического растворителя и воды или в смеси полярного растворителя и неполярного растворителя для получения (S)-(-)-амлодипина камзилата в гидратной или ангидридной форме в зависимости от использованного растворителя.
Например, когда растворитель для реакции представляет собой смесь воды и органического растворителя, смешивающегося с водой, например, метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил или ацетон, предпочтительно изопропанол, (S)-(-)-амлодипина камзилат получается в гидратной форме, в которой одна молекула (S)-(-)-амлодипина камзилата окружена одной-двумя молекулами Н2О. В частности, (S)-(-)-амлодипина (1S)-(+)-10-камзилата гидрат имеет содержание влаги от 4 до 6%, и (S)-(-)-амлодипина (±)-10-камзилата гидрат имеет содержание влаги от 5 до 6%.
Смесь органического растворителя и воды может иметь смесевое соотношение от 1:1 до 1:30 (об./об.), предпочтительно от 1:5 до 1:15 (об./об.).
Когда растворитель для реакции представляет собой смесь полярного растворителя (например, метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил, ацетон, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир и их смесь) и неполярного растворителя (например, гексан, гептан и их смесь), получается (S)-(-)-амлодипина (1S)-(+)-10-камзилата ангидрид. Такая ангидридная форма превращается в гидратную форму, когда она абсорбирует влагу из атмосферы.
В данном изобретении реакционный растворитель может применяться в количестве от 5 до 50 мл, предпочтительно от 10 до 30 мл в расчете на 1,0 г свободного основания (S)-(-)-амлодипина.
Кроме того, стадию (b) можно выполнять при температуре от 0 до 50°С, предпочтительно от 10 до 30°С, в течение 2-24 часов.
(S)-(-)-амлодипина камзилат или его гидрат, полученный таким образом, имеет определенную рентгенограмму, которая отличается от рентгенограмм известных солей (S)-(-)-амлодипина, как показано на фиг.1-3.
(S)-(-)-амлодипина камзилат может быть превращен в аморфную форму обычным способом, таким как осаждение растворителем, сушка вымораживанием и распылительная сушка.
Кроме того, из (S)-(-)-амлодипина камзилата или его гидрата может быть изготовлена препаративная форма вместе с традиционным антигипертензивным средством (например, диуретиком, АСЕ ингибитором, блокатором кальциевых каналов и блокатором рецептора ангиотензина), а также с обычным антигиперлипидемическим средством (например, ловастатином, симвастатином, аторвастатином, росурвастатином и флувастатином).
В соответствии с этим, в данном изобретении предлагается фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащая заявленный (S)-(-)-амлодипина камзилат или его гидрат в качестве активного ингредиента.
Фармацевтическую композицию можно вводить разными путями, включающими пероральное и парентеральное введение, и изготавливать препаративную форму с использованием обычных фармацевтически приемлемых разбавителей или наполнителей, таких как наполнитель, сухой наполнитель, связующее вещество, смачивающие средства, дезинтегрирующие средства и поверхностно-активные вещества.
Твердые препаративные формы для перорального введения могут быть в форме таблетки, пилюли, порошка, гранулы или капсулы, которые могут содержать, по меньшей мере, один наполнитель, такой как крахмал, сахароза, лактоза или желатин, и смазывающее вещество, такое как стеарат магния и тальк.
Жидкая препаративная форма для перорального введения может быть в форме суспензии, раствора, эмульсии или сиропа, который может содержать разбавитель, такой как вода или парафиновое масло, и, по меньшей мере, один наполнитель, такой как смачивающее средство, подсластитель, вкусовая добавка и консерванты.
Препаративная форма для парентерального введения может быть в форме стерильного водного раствора, неводного раствора, суспензии, эмульсии, лиофилизированного продукта или суппозитория. Неводные растворы или суспензии могут содержать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло и инъецируемый сложный эфир, такой как этилолат. Суппозиторий можно приготовить с использованием основы, такой как витепсол, макрогол, твин 61, масло какао, лауриновое масло и глицериновый желатин.
Обычная суточная доза (S)-(-)-амлодипина камзилата или его гидрата может находиться в интервале от примерно 1,0 до 5,0 мг/кг массы тела, предпочтительно от 2,5 до 4,0 мг/кг массы тела, и может быть введена в разовой дозе или разделенными дозами.
Данное изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры. Однако следует понимать, что представленное описание не ограничивается определенными примерами.
Пример
Приготовление 1: Приготовление (S)-(-)-амлодипин-геми-D-тартрат-моно-диметилсульфоксид сольвата
1,5 кг (R/S)-амлодипина растворяли в 7,5 л диметилсульфоксида, к которому медленно по каплям добавляли раствор 275,3 г D-(-)винной кислоты в 7,5 л диметилсульфоксида с перемешиванием при комнатной температуре. Полученную суспензию затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали 6,0 л диметилсульфоксида и 6,0 л ацетона, и сушили в теплом воздушном потоке при 40°С ночь, получая 771 г (выход: 37,4%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Оптическая чистота: 98,2% ее (обогащенного энантиомера)
Приготовление 2: Приготовление свободного основания (S)-(-)-амлодипина
770 г (S)-(-)-амлодипин-геми-D-тартрат-моно-диметилсульфоксид сольвата, полученного в приготовлении 1, добавляли к 7,7 л дихлорметана, к этой смеси медленно по каплям добавляли 8,6 л 2 Н раствора гидроксида натрия, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Органический слой отделяли, промывали 7,7 л воды, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Дихлорметан удаляли при пониженном давлении, и к маслянистому остатку добавляли 1,5 л гексана с последующим выпариванием гексана для получения осадка. К осадившейся белой суспензии медленно добавляли 9 л гексана, и полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, фильтровали, промывали гексаном, и сушили в теплом воздушном потоке при 40°С, получая 525,8 г (выход: 93,9%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Оптическая чистота: 99,9% ее
Пример 1: Приготовление (S)-(-)-амлодипина (1S)-(+)-10-камзилата гидрата
300 г свободного основания (S)-(-)-амлодипина, полученного в приготовлении 2, добавляли к смеси 900 мл изопропанола и 900 мл дистиллированной воды, и к данному содержимому добавляли 170,4 г (1S)-(+)-10-камфорсульфонофой кислоты, и полученную смесь нагревали для получения гомогенного раствора. К данному раствору добавляли 30,0 г активированного угля и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь фильтровали через целит и промывали 300 мл изопропанола и 300 мл дистиллированной воды. К фильтрату медленно добавляли 6,3 л дистиллированной воды, перемешивали при 20°С в течение 3 часов, и осадившееся твердое вещество фильтровали. Твердое вещество промывали 600 мл смеси изопропанол-вода (1:5, об./об.), сушили в теплом воздушном потоке при 40°С, получая 414 г (выход: 88,0%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Оптическая чистота: >99,9% ее
Содержание влаги: 4,4~4,6%
Т. пл.: 146,3~150,5°С
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,75 (с, 4Н), 7,45~6,09 (м, 4Н, ArH), 5,39 (с, 1H), 4,77 (кв, 2Н), 4,03 (м, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 3,58 (с, 3Н), 3,35 (м, 2Н), 3,05 (кв, 2Н), 2,50~2,20 (м, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,10~1,80 (м, 3Н), 1,75 (м, 1Н), 1,38 (м, 1Н), 1,15 (т, 3Н), 1,00 (с, 3Н), 0,80 (с, 3Н).
Кристаллическое состояние полученного (S)-(-)-амлодипина (1S)-(+)-10-камзилата гидрата анализировали рентгеновской спектроскопией (фиг.1). Наблюдаемые основные пики при характеристических углах дифракции перечислены в таблице 1.
| Таблица 1 | |||||
| 2θ | d | I/I 0 | 2θ | d | I/I 0 |
| 4,2 | 21,2 | 100 | 17,6 | 5,0 | 31,4 |
| 7,8 | 11,4 | 45,9 | 19,5 | 4,6 | 87,1 |
| 8,3 | 10,7 | 66,3 | 20,2 | 4,4 | 62,7 |
| 11,3 | 7,8 | 53,3 | 20,4 | 4,3 | 55,2 |
| 11,9 | 7,4 | 80,3 | 20,7 | 4,3 | 57,2 |
| 12,5 | 7,1 | 36,3 | 21,3 | 4,2 | 44,9 |
| 12,9 | 6,9 | 46,7 | 24,4 | 3,7 | 48,0 |
| 16,7 | 5,7 | 54,6 | 25,6 | 3,5 | 53,5 |
| 17,3 | 5,1 | 51,9 | 26,2 | 3,4 | 46,9 |
| 2θ: угол дифракции d: межплоскостное расстояние I/I0(%): относительная интенсивность пика |
Пример 2: Приготовление (S)-(-)-амлодипина (1S)-(+)-10-камзилата ангидрида
5 г свободного основания (S)-амлодипина, полученного в приготовлении 2, добавляли к 25 мл изопропанола, в котором были растворены 2,85 г (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты. К полученному раствору добавляли 99 мл метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ) и 2 мл гексана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Образовавшееся твердое вещество фильтровали в атмосфере азота и сушили в вакууме, получая 6,4 г (выход: 81,5%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Оптическая чистота: >99,9% ее
Содержание влаги: 0,3%
Т. пл.: 145,5~149,4°С
1Н-ЯМР данные были одинаковыми с 1Н-ЯМР данными в примере 1.
Кристаллическое состояние полученного (S)-(-)-амлодипина (1S)-(+)-10-камзилата ангидрида анализировали рентгеновской спектроскопией (фиг.2). Наблюдаемые основные пики при характеристических углах дифракции перечислены в таблице 2.
| Таблица 2 | |||||
| 2θ | d | I/I 0 | 2θ | d | I/I 0 |
| 4,8 | 18,6 | 28,0 | 18,2 | 4,9 | 30,9 |
| 10,0 | 8,9 | 35,5 | 18,8 | 4,7 | 39,2 |
| 11,0 | 8,0 | 27,3 | 19,8 | 4,5 | 100 |
| 13,8 | 6,4 | 30,0 | 20,0 | 4,5 | 67,2 |
| 14,3 | 6,2 | 25,8 | 20,5 | 4,3 | 27,6 |
| 16,4 | 5,4 | 26,9 | 23,7 | 3,8 | 36,1 |
| 2θ: угол дифракции d: межплоскостное расстояние I/I0(%): относительная интенсивность пика |
Пример 3: Приготовление (S)-(-)-амлодипина (±)-10-камзилата гидрата
10 г свободного основания (S)-амлодипина, полученного в приготовлении 2, добавляли к 20 мл изопропанола, в котором были полностью растворены 5,68 г (±)-камфорсульфоновой кислоты. В эту смесь медленно по каплям добавляли 200 мл дистиллированной воды. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем при 15°С в течение 2 часов и осадившееся твердое вещество фильтровали. Твердое вещество промывали 25 мл смеси изопропанол-вода (1:10, об./об.), сушили в теплом воздушном потоке при 40°С, получая 13,7 г (выход: 87,4%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Оптическая чистота: >99,9% ее
Содержание влаги: 5,4%
Т. пл.: 140,2~142,6°C
1Н-ЯМР данные были одинаковыми с 1Н-ЯМР данными в примере 1.
Кристаллическое состояние полученного гидрата (S)-(-)-амлодипина (±)-10-камзилата анализировали рентгеновской спектроскопией (фиг.3). Наблюдаемые основные пики при характеристических углах дифракции перечислены в таблице 3.
| Таблица 3 | |||||
| 2θ | d | I/I 0 | 2θ | d | I/I 0 |
| 3,1 | 28,6 | 100 | 15,7 | 5,6 | 48,2 |
| 4,7 | 19,0 | 32,5 | 16,3 | 5,5 | 50,8 |
| 5,5 | 16,2 | 76,6 | 17,4 | 5,1 | 43,3 |
| 9,3 | 9,6 | 79,7 | 19,0 | 4,7 | 69,4 |
| 11,4 | 7,8 | 61,0 | 20,0 | 4,4 | 63,9 |
| 12,9 | 6,9 | 68,1 | 20,2 | 4,4 | 47,3 |
| 13,0 | 6,8 | 46,1 | 21,0 | 4,2 | 41,1 |
| 15,2 | 5,8 | 44,6 | 25,8 | 3,5 | 68,9 |
| 2θ: угол дифракции d: межплоскостное расстояние I/I0(%): относительная интенсивность пика |
Ссылочный пример 1: Приготовление (S)-(-)-амлодипина (R)-камзилата
10 г свободного основания (S)-амлодипина, полученного в приготовлении 2, и 5,68 г (R)-камфорсульфоновой кислоты растворяли в 20 мл изопропанола, к которому медленно добавляли по каплям 200 мл дистиллированной воды. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, охлаждали до 15°С и еще перемешивали в течение 1 часа. Осадившееся твердое вещество фильтровали, промывали 25 мл смеси изопропанол-вода (1:10, об./об.), сушили в теплом воздушном потоке при 40°С, получая 9,77 г (выход: 62,3%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Оптическая чистота: >99,9% ее
Содержание влаги: 3,2%
Экспериментальный пример 1: Оценка фотостабильности
Фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент, должна удовлетворять требуемой стабильности против влажности, температуры и света. В случае лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, в частности, его фотостабильность является важной, так как его обычно назначают вместе с другими лекарственными средствами для продолжительного лечения в запечатанном в бумаге виде, что обычно подвергается воздействию света в течение долгого периода времени. Соответственно, фотостабильность солей (S)-(-)-амлодипина очень важна.
В связи с этим были определены фотостабильности солей (S)-(-)-амлодипина, полученных в примерах 1-3 и ссылочном примере 1, и сравнены с фотостабильностями известного (S)-(-)-амлодипина безилата (РСТ публикация WO 2006/043148) и (S)-(-)-амлодипина никотината дигидрата (корейский патент №515294).
100 мг каждой из вышеприведенных 6 солей помещали соответственно в 6 тест-пробирок для приготовления 36 образцов (6 образцов на соль), и их подвергали воздействию солнечного света в течение 36 часов. Затем образцы каждой соли забирали с 6-часовыми интервалами и хранили в холодном и темном месте. Спустя 36 часов каждый образец разбавляли смесью 20 мМ буферный раствор ацетата аммония (рН=5,0)-ацетонитрил (1:1, об./об.) и анализировали с помощью ВЭЖХ при следующих условиях:
- колонка: симметрия С8 (4,6 мм × 100 мм, 3,5 мкм, вода, US);
- элюент: 1 л раствора 7 г моногидрата перхлорной кислоты и 1,74 г моногидрофосфата калия в очищенной воде, который устанавливали до рН 2,8 добавлением фосфорной кислоты.
Результаты показаны на фиг.4 и в таблице 4.
| Таблица 4 | |||||||
| Соль (S)-(-)-амлодипина | Чистота (площадь, %) | ||||||
| Начальная | 6 часов | 12 часов | 18 часов | 24 часа | 30 часов | 36 часов | |
| Безилат | 99,8 | 99,9 | 99,4 | 98,5 | 96,4 | 94,4 | 93,4 |
| Никотината дигидрат | 99,8 | 99,6 | 99,0 | 98,3 | 98,3 | 98,2 | 97,9 |
| (R)-Камзилат из ссыл. пр. 1 | 99,8 | 99,9 | 99,7 | 99,0 | 98,1 | 96,2 | 94,8 |
| (±)-10-Камзилата гидрат из пр. 3 | 99,8 | 99,9 | 99,8 | 99,7 | 99,6 | 99,4 | 99,3 |
| (1S)-(+)-10-Камзилата ангидрид из пр. 2 | 99,9 | 99,9 | 99,9 | 99,9 | 99,8 | 99,7 | 99,7 |
| (1S)-(+)-10-Камзилата гидрат из пр. 1 | 99,9 | 99,9 | 99,9 | 99,8 | 99,8 | 99,7 | 99,7 |
Как показано на фиг.4 и в таблице 4, (S)-(-)-амлодипина (±)-10-камзилата гидрат, а также (S)-(-)-амлодипина (1S)-(+)-10-камзилата гидрат или ангидрид данного изобретения являются высокоустойчивыми, даже когда подвержены воздействию солнечного света в течение 36 часов. В частности, (1S)-(+)-10-камзилатная соль проявляет более высокую фотостабильность по сравнению с (±)-10-камзилатной солью. Однако (S)-(-)-амлодипин (R)-камзилат претерпевал примерно 5% разложение, и известный (S)-(-)-амлодипина безилат и (S)-(-)-амлодипина никотината дигидрат - примерно 7% и 2% разложение, соответственно, спустя 36 часов.
Кроме того, (S)-(-)-амлодипина безилат и (S)-(-)-амлодипина (R)-камзилат претерпевали изменение в цвете на их поверхности от не совсем белого до коричневого, и они становились частично расплавленными.
Вышеприведенные результаты означают, что (S)-(-)-амлодипина камзилат или его гидрат имеет повышенную фотостабильность по сравнению с известным (S)-(-)-амлодипина безилатом и (S)-(-)-амлодипина никотината дигидратом.
Экспериментальный пример 2: Оценка растворимости
Фармацевтически приемлемый активный ингредиент имеет растворимость в воде не меньше чем 1 мг/мл при рН 1 до 7,5, особенно при значении рН крови, равном примерно 7,4. В соответствии с этим были измерены растворимости и рН величина в точках насыщения амлодипинкамзилатных солей, полученных в примерах 1 и 3 и ссылочном примере 1, и сравнены с теми же величинами амлодипина безилата (Korean Patent Publication No. 1995-7228), амлодипина гентизата (Korean Patent Publication No. 2005-61317) и кристаллического амлодипина камзилата (WO 2002/079158 A1). Измерение выполняли согласно процедуре, описанной в корейской фармакопее, которая включает стадии растворения каждого соединения в дистиллированной воде до насыщения, анализ насыщенного раствора жидкостной хроматографией и измерение растворенного количества каждого соединения в расчете на количество свободного основания амлодипина. Результаты показаны в таблице 5.
| Таблица 5 | ||||
| Соль (S)-(-)-амлодипина | 12,5 мг/мл | 25,0 мг/мл | 50,0 мг/мл | Среднее |
| Безилат | 2,63 | 2,63 | 2,61 | 2,62 |
| Гентизат | 1,03 | 1,03 | 1,02 | 1,03 |
| (1S)-(+)-10-Камзилата гидрат из пр. 1 | 2,72 | 2,73 | 2,73 | 2,72 |
| (R)-Камзилат из ссыл. пр. 1 | 3,93 | 3,93 | 3,94 | 3,93 |
| (±)-10-Камзилата гидрат из пр. 3 | 3,42 | 3,51 | 3,67 | 3,54 |
| Кристаллический (R/S)-амлодипина (S)-камзилат | 1,02 | 1,04 | 1,02 | 1,03 |
Как показано в таблице 5, растворимость (S)-(-)-амлодипина камзилата выше, чем растворимость амлодипина безилата, и, в частности, она в 2,6 раза выше, чем известной гентизатной соли или кристаллического амлодипина камзилата.
Несмотря на то, что данное изобретение описано относительно определенных вариантов осуществления, следует признать, что специалистами в данной области могут быть сделаны различные модификации и изменения в изобретении, которые также попадают в объем изобретения, столь же определенного как приложенная формула изобретения.
1. (S)-(-)-Амлодипина камзилат формулы (I)
где камфорсульфоновая кислота представляет собой (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту или (±)-10-камфорсульфоновую кислоту.
2. (S)-(-)-Амлодипина камзилат по п.1, где камфорсульфоновая кислота представляет собой (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту и его порошковая рентгенограмма показывает главные пики при угле 2θ, 4,8±0,2, 10,0±0,2, 11,0±0,2, 13,8±0,2, 14,3±0,2, 16,4±0,2, 18,2±0,2, 18,8±0,2, 19,8±0,2, 20,0±0,2, 20,5±0,2 и 23,7±0,2.
3. (S)-(-)-Амлодипина камзилат по п.1, который представляет собой аморфную форму, имеющий т.п. 88°С.
4. (S)-(-)-Амлодипина камзилата гидрат формулы (II)
где камфорсульфоновая кислота представляет собой (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту или (±)-10-камфорсульфоновую кислоту и n равно 1-2.
5. (S)-(-)-Амлодипина камзилата гидрат по п.4, где камфорсульфоновая кислота представляет собой (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту и его порошковая рентгенограмма показывает главные пики при угле 2θ, 4,2±0,2, 7,8±0,2, 8,3±0,2, 11,3±0,2, 11,9±0,2, 12,5±0,2, 12,9±0,2, 16,7±0,2, 17,3±0,2, 17,6±0,2, 19,5±0,2, 20,2±0,2, 20,4±0,2, 20,7±0,2, 21,3±0,2, 24,4±0,2, 25,6±0,2 и 26,2±0,2.
6. (S)-(-)-Амлодипина камзилата гидрат по п.4, в котором камфорсульфоновая кислота представляет собой (±)-10-камфорсульфоновую кислоту и его порошковая рентгенограмма показывает главные пики при угле 2θ, 3,1±0,2, 4,7±0,2, 5,5±0,2, 9,3±0,2, 11,4±0,2, 12,9±0,2, 13,0±0,2, 15,2±0,2, 15,7±0,2, 16,3±0,2, 17,4±0,2, 19,0±0,2, 20,0±0,2, 20,2±0,2, 21,0±0,2 и 25,8±0,2.
7. Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащая (S)-(-)-амлодипина камзилат по п.1 или (S)-(-)-амлодипина камзилата гидрат по п.4 в качестве активного ингредиента.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, где сердечно-сосудистое заболевание представляет собой стенокардию, гипертензию или застойную кардиоплегию.
