Гетероарилбензамидные производные для применения в качестве активаторов глюкокиназы (glk) в лечении диабета

Описаны новые соединения формулы (I), где: R¹ представляет собой гидроксиметил; R² выбран из -C(O)NR⁴R⁵; HET-1 представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, присоединенное по атому С; R³ представляет собой галогено; R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклильную кольцевую систему, как она определена для НЕТ-3; НЕТ-3 представляет собой возможно замещенный азетидинил; m равен 1; n равен 0, 1 или 2; или их фармацевтически приемлемая соль, которые находят применение в качестве активаторов глюкокиназы (GLK) или активного начала в фармацевтических композициях, а так же описаны способы их получения. 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I)

где R¹ представляет собой гидроксиметил;
R² выбран из -C(O)NR⁴R⁵;
НЕТ-1 представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, присоединенное по атому С, содержащее атом азота в положении 2 и возможно 1 или 2 дополнительных кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и S; причем это кольцо возможно замещено по доступному атому углерода или по кольцевому атому азота при условии, что это не приводит к его кватернизации, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из R⁶;
R³ выбран из галогено;
R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильную кольцевую систему, как она определена для НЕТ-3;
R⁶ независимо выбран из (С_1-4)алкила и (С_1-4)алкокси(С_1-4)алкила;
НЕТ-3 представляет собой азетидинил, который возможно замещен по доступному атому углерода 1 заместителем, независимо выбранными из R⁸;
R⁸ выбран из (С_1-4)алкила и (С_1-4)алкокси;
m равен 1;
n равен 0, 1 или 2,
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где n равен 0.

3. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² находится в параположении относительно простой эфирной связи.

4. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ имеет (S)-конфигурацию.

5. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где НЕТ-1 выбран из тиадиазолила, пиразинила и пиразолила.

6. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где НЕТ-3 не замещен.

7. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁶ выбран из (С_1-4)алкила.

8. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой одно из следующих соединений:
3-{[4-(азетидин-1-илкарбонил)фенил]окси}-5-{[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]окси}-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;
3-{[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенил]окси}-5-{[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]окси}-N-(5-метилпиразин-2-ил)бензамид;
3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-хлорфенокси]-5-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтокси]-N-(5-метилпиразин-2-ил)бензамид;
3-{[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенил]окси}-N-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-5-{[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]окси}бензамид;
3-{[4-(азетидин-1-илкарбонил)фенил]окси}-N-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-5-{[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]окси}бензамид;
3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)фенокси]-5-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтокси]-N-(5-метилпиразин-2-ил)бензамид;
3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)фенокси]-5-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтокси]-N-(5-метилпиразин-2-ил)бензамид;
3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтокси]-N-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензамид,
или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение формулы (I) по п.8, представляющее собой
3-{[4-(азетидин-1-илкарбонил)фенил]окси}-5-{[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]окси]}-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид
или его фармацевтически приемлемую соль.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая активирующей активностью в отношении глюкокиназы (GLK), содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

11. Применение соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного GLK.

12. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли, включающий взаимодействие кислоты формулы (III) или ее активированного производного с соединением формулы (IV)

где R¹ представляет собой гидроксиметил или его защищенный вариант, а R², m, n и НЕТ-1 такие, как определено в п.1;
и затем, если необходимо:
1) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I), заключающееся в удалении заместителя R³, представляющего собой хлор, путем взаимодействия с водородом в подходящем растворителе;
2) удаление любых защитных групп и/или
3) образование фармацевтически приемлемой соли.

13. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли, включающий взаимодействие соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IX)

где X³ представляет собой уходящую группу, а X⁴ представляет собой гидроксильную группу, или X³ представляет собой гидроксильную группу, а X⁴ представляет собой уходящую группу, R¹ представляет собой гидроксиметил или его защищенный вариант, а R², R³, m, n и НЕТ-1 такие, как определено в п.1;
или
взаимодействие соединения формулы (VIII) с промежуточным сложным эфиром формулы (X) с последующим гидролизом сложного эфира и образованием амида:
;
где X³ представляет собой уходящую группу, а X⁴ представляет собой гидроксильную группу, или X³ представляет собой гидроксильную группу, а X⁴ представляет собой уходящую группу, Р¹ представляет собой защитную группу, R¹ представляет собой гидроксиметил или его защищенный вариант, а R², R³, m и n такие, как определено в п.1;
и затем, если необходимо:
1) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I), заключающееся в удалении заместителя R³, представляющего собой хлор, путем взаимодействия с водородом в подходящем растворителе;
2) удаление любых защитных групп и/или
3) образование фармацевтически приемлемой соли.