Твердая лекарственная форма, обладающая гиполипидемической и гипохолестеринемической активностью, и способ ее получения
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и касается твердой лекарственной формы аторвастатина кальция. Твердая лекарственная форма состоит из ядра, содержащего, мас.%: аторвастатин кальция - 1,5-25; микрокристаллическую целлюлозу - 2-30; карбонат кальция - 5-30; натрия кроскармеллозу - 0,5-5; стеариновую кислоту и/или ее соль - 0,5-1,04; лактозу «Лактопресс Спрейдрай» - остальное; и оболочки, содержащей, мас.%: полиэтиленгликоль - 6-28; титана диоксид - 10-35; тальк - 5-25; силиконовую эмульсию - 0,05-4; краситель - 0-3; поливиниловый спирт - остальное. Изобретение обеспечивает получение таблеток аторвастатина кальция, удовлетворяющих требованиям ГФ XI. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 5 табл.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к твердой лекарственной форме аторвастатина, обладающей гиполипидемической и гипохолестеринемической активностью, и к способу ее получения.
Аторвастатин [R(R*R*)]-2-(4-фторфенил)-бета,дельта-дигидрокси-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-пиррол-1-гептановая кислота (в виде кальциевой соли) - гиполипидемическое средство из группы статинов. Статины (ингибиторы редуктазы HMG-CoA) широко применяются для лечения гиперхолестеринемии и гиперлипидемии. Их ингибиторное действие основывается на агонизме по отношению к редуктазе HMG-CoA, следствием которого является уменьшение концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в большей степени, чем при применении препаратов других фармакологических групп, снижающих уровень холестерина. Кроме того, статины нормализуют концентрацию триглицеридов у больных с гипертриглицеридемией.
Статины хорошо переносятся пациентами, а их применение характеризуется достоверными показателями безопасности. Клинические исследования у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и без нее, а также высоким и нормальным уровнем холестерина неизменно демонстрировали, что статины уменьшают относительный риск тяжелых осложнений ИБС приблизительно на 30%, при этом абсолютный положительный эффект сильнее выражен в группе больных с повышенным исходным риском. Такой результат объясняют положительным действием статинов на липопротеины плазмы, на функцию эндотелия, на строение и стабильность бляшек, а также подавлением тромбоза и воспаления. Механизмы, не зависящие от снижения ЛПНП, могут играть важную роль в достижении положительного клинического эффекта при использовании статинов, поэтому, возможно, врачи рассматривают их не только как лекарственные средства, предназначенные для уменьшения уровня липидов, но и как антиатерогенные средства.
Появление ингибиторов редуктазы 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермента A (HMG-CoA), или статинов, совершило переворот в лечении гиперхолестеринемии. Статины стали препаратами, наиболее часто назначаемыми для лечения этого состояния, что обусловлено их эффективностью в снижении ЛНП, а также хорошей толерантностью и безопасностью применения.
Статины полностью подавляют редуктазу HMG-CoA - фермент, который катализирует этап, ограничивающий скорость биосинтеза холестерина (Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. - М.: Бином, 2002). В результате снижается концентрация холестерина в гепатоцитах, что повышает экспрессию рецепторов к ЛНП в печени, которые удаляют ЛНП и его предшественников из циркулирующей крови.
Статины могут подавлять в печени синтез аполипопротеина В-100, а также синтез и секрецию липоротеинов, богатых триглицеридами (Оганов Р.Г., Ахмеджанов Н.М. Аторвастатин - новый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы для лечения атеросклероза и гиперлипидемий // Кардиология. - 2000. - Т. 40, №7).
Из доступных для клинического использования статинов аторвастатин является одним из наиболее мощных по выраженности липидоснижающего эффекта.
Аторвастатин применяют при следующих заболеваниях: первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия, по Фредриксону тип IIа), комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (по Фредриксону типы IIb и III), дисбеталипопротеинемия (по Фредриксону тип III) (в качестве дополнения к диете), семейная эндогенная гипертриглицеридемия (по Фредриксону тип IV), резистентная к диетическим методам лечения; гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия (в качестве дополнения к гиполипидемической терапии, в т.ч. аутогемотрансфузии очищенной от ЛПНП крови); заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. у пациентов без клинических проявлений ИБС, но имеющих повышенные факторы риска ее возникновения - возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, генетическая предрасположенность), в т.ч. на фоне дислипидемии - вторичная профилактика с целью снижения суммарного риска смерти, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.
Механизм действия аторвастатина связан, главным образом, с нарушением синтеза холестерина в печени на стадии мевалоновой кислоты вследствие селективного конкурентного ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы. Аторвастатин снижает уровни холестерина и липопротеидов в плазме за счет нарушения синтеза холестерина в печени и увеличения числа и активности печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Одновременно наблюдается повышение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и аполипопротеина А. Ингибирующий эффект аторвастатина в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью его циркулирующих метаболитов. Аторвастатин снижает уровень холестерина у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии гиполипидемическими средствами.
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 ч. Биодоступность таблеток аторвастатина в сравнении с раствором составляет 95-99%. Абсолютная биодоступность аторвастатина равна около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и при первом прохождении через печень. При приеме аторвастатина в вечернее время концентрация его в плазме ниже, чем при приеме в утренние часы. Однако степень снижения уровня холестерина ЛНП не зависит от времени приема препарата в течение дня. Связь с белками плазмы - 98%.
Аторвастатин метаболизируется преимущественно в печени под действием цитохрома Р450 ЗА4 с образованием метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления). Аторвастатин и его метаболиты выводятся в основном с желчью. Однако аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина составляет примерно 14 ч. С мочой выводится менее 2% от принятой дозы препарата.
Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг 1 раз в сутки. В зависимости от исходного уровня холестерина дозу подбирают индивидуально и она может составлять от 10 до 80 мг/сут. Вследствие высокой эффективности аторвастатина кальция в качестве гиполипидемического и гипохолестеринемического средства его содержание в твердых лекарственных формах достаточно низкое (менее 10% мас. от общего веса). Для предотвращения сегрегации активного и вспомогательных веществ в процессе изготовления твердой лекарственной формы часто прибегают к этапу гранулирования, который значительно усложняет способ получения и повышает себестоимость лекарственного средства (RU 2332211, 2008 г, US 6126971, 2000 г., RU 2325903, 2008 г.). В этой связи получение твердой лекарственной формы аторвастатина без стадии гранулирования является предпочтительным.
Наиболее близким аналогом заявляемого изобретения является твердая лекарственная форма, зарегистрированная под названием «Липримар», которая содержит, мас.%:
Ядро:
| Аторвастатин кальция | 7,2 |
| Кальция карбонат | 22 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 40 |
| Лактоза моногидрат | 21,9 |
| Натрия карбоксиметилцеллюлоза | 6 |
| Полисорбат 80 | 0,4 |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 2 |
| Магния стеарат | 0,5 |
| Всего | 100 |
Оболочка:
| Opadry Ys-1-7040 | 97,6 |
| Эмульсия симетикона | 0,65 |
| Порошкообразный воск | 1,75 |
| Всего | 100 |
Известная лекарственная форма содержит большое количество вспомогательных компонентов, а способ ее получения включает стадию гранулирования, что приводит к усложнению процесса и повышению стоимости лекарственного средства.
Настоящее изобретение решает задачу расширения арсенала средств заявленного назначения - твердых лекарственных форм, содержащих аторвастатин, путем создания твердой лекарственной формы аторвастатина кальция с использованием доступных вспомогательных веществ экономичным и несложным в аппаратурном исполнении способом. Твердая лекарственная форма заявленного назначения должна удовлетворять требованиям действующей Государственной Фармакопеи XI, вып.2.
Поставленная задача решается тем, что твердая лекарственная форма, обладающая гиполипидемической и гипохолестеринемической активностью, состоит из ядра, содержащего в качестве активного вещества аторвастатин в виде его кальциевой соли и вспомогательные компоненты: лактозу «Лактопресс Спрейдрай», целлюлозу микрокристаллическую (МКЦ), карбонат кальция, кроскармеллозу натрия (Примеллозу), стеариновую кислоту и/или ее соль при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Аторвастатин кальция | 1,5-20 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 2-25 |
| Карбонат кальция | 5-30 |
| Кроскармеллоза натрия | 0,5-5 |
| Стеариновая кислота и/или ее соль | 0,5-1,04 |
| Лактоза «Лактопресс Спрейдрай» | остальное, |
а также оболочки, в состав которой входят поливиниловый спирт, диоксид титана, тальк, полиэтиленгликоль, силиконовая эмульсия и при необходимости краситель при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Диоксид титана | 10-35 |
| Тальк | 5-25 |
| Полиэтиленгликоль | 6-28 |
| Краситель | 0-3 |
| Силиконовая эмульсия | 0,05-4 |
| Поливиниловый спирт | остальное |
В составе заявленной твердой лекарственной формы в качестве лактозы предложено применять особую марку лактозы: лактозу «Лактопресс Спрейдрай». Лактоза «Лактопресс Спрейдрай» - это лактоза, полученная методом распылительной сушки, имеет в своем составе не менее 98% частиц размером 250 мкм, с содержанием воды 4,5-5,5%. Лактоза «Лактопресс Спрейдрай» обладает способностью сжиматься и прекрасной сыпучестью, что позволяет использовать ее в качестве наполнителя в составах, предназначенных для прямого прессования (без стадии гранулирования).
В заявленной твердой лекарственной форме снижено по сравнению с прототипом содержание микрокристаллической целлюлозы с 40 до 25 %мас. и менее. МКЦ, попадая в желудок, поглощает воду и набухает, создавая в нем ощущение тяжести, что может быть неприятно пациентам, особенно лицам пожилого возраста. В этой связи уменьшение содержания МКЦ в составе лекарственной формы представляется целесообразным.
Поставленная задача решается также способом получения твердой лекарственной формы аторвастатина, обладающей гиполипидемической и гипохолестеринемической активностью. Способ включает в себя смешивание аторвастатина кальция и вспомогательных веществ - лактозы «Лактопресс Спрейдрай», микрокристаллической целлюлозы, карбоната кальция в смесителе для равномерного распределения компонентов в общей массе, опудривание стеариновой кислотой и/или ее солью в смеси с натрия кроскармеллозой и таблетирование преимущественно методом прогрессивного прессования на ротационном таблеточном прессе с одновременным обеспыливанием полученных таблеток-ядер. Далее таблетки-ядра покрывают пленкообразующей суспензией, включающей поливиниловый спирт, титана диоксид, тальк, полиэтиленгликоль, силиконовую эмульсию и при необходимости краситель.
Аторвастатин кальция практически не растворим в воде что, безусловно, усложняет проблему выбора фармацевтически приемлемых и совместимых с ним вспомогательных компонентов с целью получения такой лекарственной формы, из которой бы его высвобождение происходило с достаточно высокой скоростью.
С другой стороны, твердая лекарственная форма аторвастатина должна обладать достаточной механической прочностью, так как таблетирование, как правило, происходит на высокоскоростных прессах под давлением, а также хорошей стабильностью при хранении.
Кроме того, необходимо выбрать среди приемлемых такие целевые добавки, которые позволят получить таблетки способом прямого прессования (без стадии гранулирования).
Таким образом, выбор фармацевтически приемлемых целевых добавок для получения фармацевтической композиции аторвастатина в твердой лекарственной форме обусловлен необходимостью не только совместимости вспомогательных компонентов с аторвастатином кальция и возможностью формования прочной таблетки способом прямого прессования, но и достижения высокой скорости его высвобождения для обеспечения доступности для всасывания.
Основными формообразующими вспомогательными веществами в составе заявляемой твердой лекарственной формы являются лактоза «Лактопресс Спрейдрай» и целлюлоза микрокристаллическая, которые в значительной степени определяют скорость высвобождения, скорость и полноту всасывания лекарственного вещества, а также стабильность таблетки при хранении.
Формообразующие вещества обладают хорошей сыпучестью и прессуемостью, поэтому создают необходимую массу и объем и способствуют сохранению определенной формы таблетки.
В качестве подщелачивающего агента используется кальция карбонат. Действие этого вещества обусловлено его способностью влиять на функционирование пищеварительной системы, а именно регулировать рН кислой среды желудка, тем самым увеличивая биодоступность и скорость растворения аторвастатина кальция, который плохо растворим в воде и в кислой среде. Также многие ферменты (липаза поджелудочной железы, АТФ-аза, фосфодиэстераза и др.) активизируются в присутствии карбоната кальция, который является гидрофильным веществом и хорошо растворим в кислой среде желудка с образованием иона Са2+. Присутствие ионов Са2+ в желудочной среде катализирует действие аторвастатина и ускоряет наступление лечебного эффекта. Кроме того, наличие в составе лекарственной формы подщелачивающего агента (карбоната кальция) благоприятно для пациентов с повышенной кислотностью желудка.
Использование карбоната кальция в заявленном количестве улучшает консистенцию таблеточной массы, что способствует увеличению формообразующих свойств таблетки.
Присутствие подщелачивающего агента в больших количественных соотношениях, чем заявленные, может вызвать усиление секреции соляной кислоты и пепсина, что значительно снижает лечебный эффект препарата, а в меньших - ухудшается стабильность и формообразующие свойства таблетки.
В качестве вещества, обеспечивающего быстрое механическое разрушение таблетки в жидкой среде, способствующего скорейшему высвобождению аторвастатина и раннему началу его всасывания, а следовательно, и оказанию лечебного эффекта, применяется натрия кроскармеллоза (Примеллоза).
Действие натрия кроскармеллозы как дезинтегранта, обусловлено тем, что благодаря своей высокой поглощающей способности она увеличивает пористость таблетки за счет образования гидрофильных пор, по которым жидкость проникает в таблетку и разрушает ее.
Присутствие натрия кроскармеллозы в заявленном количестве создает оптимальные условия для проникновения в поры жидкости и обеспечивает ускоренное растворение аторвастатина кальция. При использовании меньшего количества натрия кроскармеллозы, чем заявлено, ухудшается растворимость таблетки и, как следствие, уменьшается скорость высвобождения активного вещества. Введение натрия кроскармеллозы в состав таблетки на стадии опудривания обеспечивает оптимальный профиль распадания таблетки.
В качестве опудривающего вещества, защищающего пресс-инструмент от агрессивного действия ингредиентов таблеточной массы на стенки пуансонов и матриц и придающего таблеточной массе текучесть, используют стеариновую кислоту и/или ее соль, предпочтительно стеарат магния.
Использование стеариновой кислоты и/или ее соли в заявленных количествах обеспечивает равномерное истечение таблеточной массы из бункера в матрицу, что гарантирует точность дозирования аторвастатина кальция, способствует облегченному выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращает образование царапин на гранях матриц, предотвращает налипание таблеточной массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частиц между собой. Кроме того, скользящие вещества снимают электростатический заряд с частичек веществ, что также улучшает их сыпучесть.
Поскольку стеараты (как и стеариновая кислота) являются гидрофобными веществами, то они затрудняют проникновение жидкости в пористую структуру таблетки, что ухудшает ее распадаемость. Поэтому большее, чем заявленное, количество этих компонентов, ухудшает распадаемость таблетки, а меньшее их количество ухудшает сыпучесть таблеточной массы.
Покрытие оболочкой твердой лекарственной формы аторвастатина осуществлялось для достижения следующих целей: придать таблеткам красивый внешний вид, увеличить их механическую прочность, скрыть неприятный вкус и запах, защитить от воздействия окружающей среды (света, влаги, кислорода воздуха). В частном варианте изобретения при создании пленочного водорастворимого покрытия используется в качестве пленкообразующего агента специальный компонент Опадрай. Это искусственный материал, отличающийся экологичностью, пластичностью и высокой прочностью в сочетании с малым весом, а также устойчивостью к ультрафиолетовому излучению. Это вещество не только обладает всеми необходимыми свойствами вещества для оболочки, но и позволяет получать тонкое покрытие. Такая оболочка корригирует вкус, лучше распадается, обеспечивая быстрое и полное высвобождение в организме действующего вещества из состава таблетки, повышая биодоступность таблеток. В его состав входят следующие компоненты: поливиниловый спирт, титана диоксид, тальк, полиэтиленгликоль и иногда краситель.
Для улучшения качества покрытия в качестве пеногасителя используется силиконовая эмульсия, которая способствует увеличению водоотталкивающих свойств покрытия и стойкости его к УФ-облучению. Использование силиконовой эмульсии в заявленном количестве не ухудшает блеск покрытия и не меняет цвет красителей.
Ниже представлены примеры составов заявляемой твердой лекарственной формы аторвастатина кальция, в частности таблеток, покрытых оболочкой (для дозировки аторвастатина 10 мг табл.1, для дозировки 20 мг табл.2).
| Таблица 1 | ||
| Наименование | % мас. | Количество, мг |
| Ядро: | 100 | 140 |
| Аторвастатин кальция | 7,39 | 10,34 |
| Лактоза «Лактопресс Спрейдрай» | 66,72 | 93,41 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 7,25 | 10,15 |
| Кальция карбонат | 15,54 | 21,75 |
| Натрия кроскармеллоза (Примеллоза) | 2,07 | 2,90 |
| Стеарат магния | 1,04 (1% от массы всей таблетки) | 1,45 |
| Оболочка: | 100 | 5 |
| Поливиниловый спирт | 39,2 | 1,960 |
| Титана диоксид | 24,5 | 1,225 |
| Полиэтиленгликоль (Макрогол) | 19,8 | 0,99 |
| Тальк | 14,5 | 0,725 |
| Силиконовая эмульсия | 2,0 | 0,100 |
| Таблица 2 | ||
| Наименование | % мас. | Количество, мг |
| Ядро: | 100 | 200 |
| Аторвастатин кальция | 10,34 | 20,68 |
| Лактоза «Лактопресс Спрейдрай» | 60,54 | 121,08 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 10,40 | 20,80 |
| Кальция карбонат | 15,60 | 31,20 |
| Натрия кроскармеллоза (Примеллоза) | 2,08 | 4,16 |
| Стеарат магния | 1,04 (1% от массы всей таблетки) | 2,08 |
| Оболочка: | 100 | 8 |
| Поливиниловый спирт | 39,25 | 3,1400 |
| Титана диоксид | 24,20 | 1,9358 |
| Полиэтиленгликоль (Макрогол) | 19,82 | 1,5857 |
| Тальк | 14,52 | 1,1618 |
| Краситель (голубой алюминиевый лак) | 0,33 | 0,0267 |
| Силиконовая эмульсия | 1,88 | 0,1500 |
Заявленный в изобретении способ осуществляют следующим образом. В смеситель загружают порошки аторвастатина кальция и вспомогательных веществ - лактозы «Лактопресс Спрейдрай», микрокристаллической целлюлозы и кальция карбоната, тщательно перемешивают для их равномерного распределения в общей массе и, как следствие, точности дозирования. Затем в смеситель загружают натрия кроскармеллозу и стеариновую кислоту и/или ее соль, опудривают.
После завершения смешивания и опудривания полученная однородная таблеточная масса направляется на стадию таблетирования, которое выполняется с одновременным обеспыливанием полученных таблеток-ядер преимущественно методом прогрессивного прессования на ротационном таблеточном прессе.
Покрытие оболочкой таблеток-ядер осуществляют в машине барабанного типа. Пленкообразующая суспензия, включающая поливиниловый спирт, титана диоксид, тальк, полиэтиленгликоль, силиконовую эмульсию и при необходимости краситель, распыляется через форсунки на таблетки-ядра, которые одновременно сушатся потоком теплого воздуха при постоянном перемешивании во вращающемся перфорированном барабане.
При определении распадаемости таблеток, полученных согласно заявляемому изобретению, установлено, что все таблетки распадались за 4-10 мин, при этом на сетке диска частиц не оставалось, что соответствует требованиям ГФ XI, вып.2.
По данным, полученным в результате исследования показателя растворения таблетки, установлено, что все испытуемые серии препарата соответствуют установленным в ОФС требованиям (в раствор высвобождалось более 75% (Q) через 45 минут при распадаемости таблетки в течение не более 30 мин). Экспериментальные данные по распадаемости и растворению представлены в таблице 3.
| Таблица 3 | ||||
| Серия № | Распадаемость, мин | Растворение, % | ||
| Доза 10 мг | Доза 20 мг | Доза 10 мг | Доза 20 мг | |
| 1 | 4:15 | 3:46 | 95,0 | 94,0 |
| 2 | 4:02 | 3:50 | 95,9 | 94,5 |
| 3 | 4:19 | 4:02 | 96,0 | 94,9 |
| 4 | 4:20 | 3:44 | 95,5 | 95,0 |
| 5 | 4:10 | 4:10 | 95,0 | 94,2 |
| 6 | 4:23 | 3:55 | 95,2 | 94,3 |
Для установления чистоты препарата определяли «Посторонние примеси», используя метод ВЭЖХ. Все проведенные испытания по определению посторонних примесей в лекарственном препарате показали соответствие требованиям, заявленным в проекте ФСП, а именно: любой неидентифицированной примеси - не более 0,5%. Сумма примесей - не более 1,5%.
Для лекарственного средства дозировкой аторвастатина 10 мг проводили испытание на «Однородность дозирования» методом УФ-спектрофотометрии. По результатам испытаний все таблетки соответствовали требованиям ГФ XI, вып.2, с.154 и были однородны по количественному содержанию.
В таблице 4 приведен состав таблеток в пределах заявленных интервалов, которые были подвергнуты исследованиям по показателям: распадаемость, растворение, прочность, прочность на истираемость, а также стабильность при хранении.
| Таблица 4 | ||||||||
| Наименование вещества | Рецептуры состава, % | |||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
| Ядро: | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Аторвастатин кальция | 1,5 | 20,0 | 7,39 | 7,39 | 7,39 | 7,39 | 7,39 | 7,39 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 7,25 | 7,25 | 2,0 | 25,0 | 7,25 | 7,25 | 7,25 | 7,25 |
| Кальция углекислый | 15,54 | 15,54 | 15,54 | 15,54 | 5,0 | 30,0 | 15,54 | 15,54 |
| Кроскармеллоза натрия (Примеллоза) | 2,07 | 2,07 | 2,07 | 2,07 | 2,07 | 2,07 | 0,5 | 5,0 |
| Магния стеарат | 0,54 | 1,04 | 1,04 | 1,04 | 1,04 | 1,04 | 0,5 | - |
| Стеариновая кислота | 0,5 | - | - | - | - | - | - | 1,04 |
| Лактоза «Лактопресс Спрейдрай» | 72,6 | 54,1 | 71,96 | 48,96 | 77,25 | 52,25 | 68,82 | 63,78 |
| Оболочка: | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Поливиниловый спирт | 33,0 | 53,95 | 39,2 | 39,2 | 39,2 | 39,2 | 39,2 | 39,2 |
| Титана диоксид | 10,0 | 35,0 | 24,5 | 24,5 | 24,5 | 24,5 | 24,5 | 24,5 |
| Тальк | 25,0 | 5,0 | 14,5 | 14,5 | 14,5 | 14,5 | 14,5 | 14,5 |
| Полиэтилен-гликоль | 28,0 | 6,0 | 19,8 | 19,8 | 19,8 | 19,8 | 19,8 | 19,8 |
| Силиконовая эмульсия | 4,0 | 0,05 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
Все таблетки из табл.4 имели высокие показатели по растворимости активного вещества (норма ФСП - не менее 70% (Q) за 45 мин) и распадаемости таблетки (норма ФСП - не более 30 мин): рецептура №1 - 95,6% при распадаемости таблетки в течение 4:45 мин, рецептура №2 - 95,1% при распадаемости таблетки в течение 4:57 мин, рецептура №3 - 95,9% при распадаемости таблетки в течение 4:51 мин, рецептура №4 - 95,5% при распадаемости таблетки в течение 4:50 мин, рецептура №5 - 95,3% при распадаемости таблетки в течение 4:52 мин; рецептура №6 - 95,7% при распадаемости таблетки в течение 4:47 мин; рецептура №7 - 95,2% при распадаемости таблетки в течение 4:48 мин; рецептура №8 - 95,8% при распадаемости таблетки в течение 4:55 мин.
Таблетки, составы которых приведены в таблице 4, обладают высокой прочностью и прочностью на истираемость:
рецептура №1 - прочность - 75 Н, прочности на истираемость - 99,1%;
рецептура №2 - прочность - 77 Н, прочности на истираемость - 99,2%;
рецептура №3 - прочность - 79 Н, прочности на истираемость - 99,3%;
рецептура №4 - прочность - 70 Н, прочности на истираемость - 99,7%;
рецептура №5 - прочность - 78 Н, прочности на истираемость - 99,8%;
рецептура №6 - прочность - 70 Н, прочности на истираемость - 99,5%;
рецептура №7 - прочность - 71 Н, прочности на истираемость - 99,3%;
рецептура №8 - прочность - 73 Н, прочности на истираемость - 99,5%.
Все рецептуры, указанные в таблице 4, показали стабильность при хранении в течение 3 лет.
В таблице 5 приведен состав таблеток дозировки 20 мг в пределах заявленных интервалов, которые были подвергнуты исследованиям по показателям: распадаемость, растворение, прочность, прочность на истираемость, а также стабильность при хранении.
| Таблица 5 | ||||||||
| Наименование вещества | Рецептуры состава, % | |||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
| Ядро: | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Аторвастатин кальция | 2,0 | 25,0 | 10,34 | 10,34 | 10,34 | 10,34 | 10,34 | 10,34 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 10,40 | 10,40 | 2,0 | 30,0 | 10,40 | 10,40 | 10,40 | 10,40 |
| Кальция углекислый | 15,60 | 15,60 | 15,60 | 15,60 | 5,0 | 30,0 | 15,60 | 15,60 |
| Кроскармеллоза натрия (Примеллоза) | 2,08 | 2,08 | 2,08 | 2,08 | 2,08 | 2,08 | 0,5 | 5,0 |
| Магния стеарат | 0,54 | 1,04 | 1,04 | 1,04 | 1,04 | 1,04 | 0,5 | - |
| Стеариновая кислота | 0,5 | - | - | - | - | - | - | 1,04 |
| Лактоза «Лактопресс Спрейдрай» | 68,88 | 45,88 | 68,94 | 40,94 | 71,14 | 46,14 | 62,66 | 56,62 |
| Оболочка: | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Поливиниловый спирт | 33,95 | 49,95 | 39,25 | 39,25 | 39,25 | 39,25 | 39,25 | 39,25 |
| Титана диоксид | 10,0 | 35,0 | 24,20 | 24,20 | 24,20 | 24,20 | 24,20 | 24,20 |
| Тальк | 25,0 | 5,0 | 14,52 | 14,52 | 14,52 | 14,52 | 14,52 | 14,52 |
| Полиэтилен-гликоль | 28,0 | 6,0 | 19,82 | 19,82 | 19,82 | 19,82 | 19,82 | 19,82 |
| Краситель (голубой алюминиевый лак) | 3,0 | 0,05 | 0,33 | 0,33 | 0,33 | 0,33 | 0,33 | 0,33 |
| Силиконовая эмульсия | 0,05 | 4,0 | 1,88 | 1,88 | 1,88 | 1,88 | 1,88 | 1,88 |
Все таблетки имели высокие показатели по растворимости активного вещества (норма ФСП - не менее 70% (Q) за 45 мин) и распадаемости таблетки (норма ФСП - не более 30 мин): рецептура №1 - 94,7% при распадаемости таблетки в течение 3:55 мин, рецептура №2 - 94,2% при распадаемости таблетки в течение 3:59 мин, рецептура №3 - 94,8% при распадаемости таблетки в течение 3:55 мин, рецептура №4 - 94,5% при распадаемости таблетки в течение 3:52 мин, рецептура №5 - 94,4% при распадаемости таблетки в течение 3:54 мин; рецептура №6 - 94,9% при распадаемости таблетки в течение 4:02 мин; рецептура №7 - 94,3% при распадаемости таблетки в течение 4:05 мин; рецептура №8 - 94,6% при распадаемости таблетки в течение 3:55 мин.
Таблетки, составы которых приведены в таблице 5, обладают высокой прочностью и прочностью на истираемость:
рецептура №1 - прочность - 86 Н, прочности на истираемость - 99,3%;
рецептура №2 прочность - 88 Н, прочности на истираемость - 99,1%;
рецептура №3 прочность - 85 Н, прочности на истираемость - 99,5%;
рецептура №4 прочность - 83 Н, прочности на истираемость - 99,6%;
рецептура №5 прочность - 87 Н, прочности на истираемость - 99,1%;
рецептура №6 прочность - 82 Н, прочности на истираемость - 99,4%;
рецептура №7 прочность - 81 Н, прочности на истираемость - 99,5%;
рецептура №8 прочность - 84 Н, прочности на истираемость - 99,7%.
Все рецептуры, указанные в таблице 5, показали стабильность при хранении в течение 3 лет.
Тщательно подобранный качественный состав и количественные соотношения компонентов обусловливают получение твердой лекарственной формы аторвастатина кальция, соответствующей всем требованиям, предъявляемым ГФ XI, высокую технологичность ее производства способом без стадии гранулирования с использованием доступных вспомогательных веществ при обеспечении высокой скорости распадаемости и быстрого высвобождения из таблетки активного вещества.
Настоящий способ получения твердой лекарственной формы аторвастатина обеспечивает полную механизацию процесса, его высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток, точность дозирования и быстроту высвобождения активного вещества, хорошую стабильность твердой лекарственной формы при хранении.
1. Твердая лекарственная форма, обладающая гиполипидемической и гипохолестеринемической активностью, состоящая из ядра, содержащего аторвастатин в виде его кальциевой соли и целевые добавки - лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, стеариновую кислоту и/или ее соль, натрия кроскармеллозу, и оболочки, в состав которой входят поливиниловый спирт, диоксид титана, тальк, полиэтиленгликоль, силиконовая эмульсия и при необходимости краситель, отличающаяся тем, что в качестве лактозы содержит лактозу «Лактопресс Спрейдрай» при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Ядро: | |
| Аторвастатин кальция | 1,5-20 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 2-25 |
| Карбонат кальция | 5-30 |
| Кроскармеллоза натрия | 0,5-5 |
| Стеариновая кислота и/или ее соль | 0,5-1,04 |
| Лактоза «Лактопресс Спрейдрай» | остальное |
| Оболочка: | |
| Диоксид титана | 10-35 |
| Тальк | 5-25 |
| Полиэтиленгликоль | 6-28 |
| Краситель | 0-3 |
| Силиконовая эмульсия | 0,05-4 |
| Поливиниловый спирт | остальное. |
2. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты содержит стеарат магния.
3. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве красителя содержит голубой алюминиевый лак.
4. Способ получения твердой лекарственной формы по п.1, заключающийся в том, что перемешивают аторвастатин кальция, лактозу «Лактопресс Спрейдрай», микрокристаллическую целлюлозу и карбонат кальция, опудривают стеариновой кислотой и/или ее солью в смеси с кроскармеллозой натрия, таблетируют с одновременным обеспыливанием таблеток-ядер и покрывают оболочкой, состоящей из поливинилового спирта, полиэтиленгликоля, титана диоксида, талька, силиконовой эмульсии и при необходимости красителя.
