Способ диагностики гемодинамически значимого атеросклероза коронарных артерий

Способ диагностики гемодинамически значимого атеросклероза коронарных артерий относится к медицине, кардиологии, и может найти применение в диагностике и выборе тактики лечения ишемической болезни сердца (ИБС). Способ заключается в позитронном эмиссионном томографическом исследование перфузии миокарда с ¹³N-аммонием в покое и на фоне пробы с физической нагрузкой. При установлении стресс-индуцированных дефектов перфузии миокарда пациенту вводят сублингвально 0,5 мг нитроглицерина. Через 5-7 минут повторно выполняют пробу с физической нагрузкой. Производят повторную инъекцию ¹³N-аммония и позитронное эмиссионное сканирование. При сохранении дефекта перфузии при исследовании на фоне премедикации нитроглицерином диагностируют гемодинамически значимый атеросклероз коронарной артерии, кровоснабжающей зону дефекта. В случае исчезновения дефекта перфузии - вазоспазм коронарной артерии, в том числе в сочетании с гемодинамически незначимым атеросклерозом. Способ обеспечивает высокую точность в диагностике гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий, составляющих более 70% от диаметра просвета сосудов, которые требуют хирургического лечения. 2 ил.

 

Изобретение относится к медицине, точнее к кардиологии, и может найти применение в диагностике и выборе тактики лечения ишемической болезни сердца (ИБС).

Ишемическая болезнь сердца в течение многих лет является главной причиной смертности населения во многих экономически развитых странах. В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания занимают доминирующую позицию в структуре общей смертности в России. Так, если в структуре причин общей смертности в России на долю сердечно-сосудистой патологии приходится более 55%, то внутри класса ИБС занимает основное место (47%), причем явно просматривается тенденция к неуклонному росту этих показателей. Следует отметить, что в популяции только около 40-50% всех больных ИБС знают о наличии у них болезни и получают соответствующее лечение, тогда как в 50-60% случаев заболевание остается нераспознанным.

Общепризнанным критерием гемодинамической значимости коронарного атеросклероза, которая является показанием к хирургическому лечению ишемической болезни сердца, является степень сужения сосуда более чем на 70% от величины его диаметра. В то время как уменьшение просвета коронарной артерии до 70% не требует хирургического вмешательства, и заболевание следует лечить консервативно. До настоящего времени «золотым стандартом» в выявлении коронарного атеросклероза считается инвазивная коронарография. В то же время, как отмечают некоторые авторы, методика имеет свои ограничения в визуализации и, в некоторых случаях, в оценке гемодинамической значимости пораженных сосудов. Кроме того, процедура является инвазивной и может привести к ряду осложнений, среди которых наиболее опасными считаются кровотечение из зоны пункции бедренной артерии и повреждение атеросклеротических бляшек в устьях коронарных артерий, что может привести к возникновению эмболии и спровоцировать развитие острого коронарного синдрома. В конце 1980-х годов впервые для экспериментальных исследований стал применяться метод внутрикоронарного ультразвукового исследования (ВКУЗИ). В настоящее время данный метод является единственным, с помощью которого возможна послойная визуализация стенки коронарной артерии и получение информации о характере патоморфологических изменений в ней. Чувствительность метода, по данным различных авторов, в выявлении коронарного атеросклероза колеблется в пределах от 63 до 97% и зависит от морфологической стадии атеросклеротической бляшки и площади кальцинатов. Однако ограничением метода является его инвазивность и возможность исследования лишь ограниченной части сосудистого русла.

Диагностика ИБС рутинными неинвазивными методами исследования, к которым можно отнести электрокардиографию (ЭКГ), нагрузочные ЭКГ-пробы (велоэргометрия и тредмил-тест), холтеровское мониторирование и стресс-эхокардиографию, базируется на изменении конечной части желудочкового ЭКГ комплекса, систолической и диастолической дисфункции левого желудочка, нарушениях ритма и проводимости, которые могут являться следствием транзиторного снижения миокардиального кровотока. По многочисленным данным, при выполнении ЭКГ-нагрузочных тестов у больных ИБС наблюдается высокая частота ложноположительных и ложноотрицательных, а также сомнительных результатов.

Интенсивное развитие современных технологий и совершенствование компьютерной техники привели в последние два десятилетия к появлению целого ряда принципиально новых неинвазивных методов исследования сердечно-сосудистой системы, в частности коронарной гемодинамики, которые значительно облегчили и повысили эффективность обследования больных ИБС. Внедрение в клиническую практику электронно-лучевой томографии (ЭЛТ) и многослойной спиральной компьютерной томографии (МСКТ) открыло широкие перспективы для неинвазивной диагностики стенозирующего атеросклероза венечных артерий. Фактически в настоящее время это единственные неинвазивные методы исследования, позволяющие получить полноценную информацию о наличии и гемодинамической значимости не только кальцинированных, но и «мягких» атеросклеротических бляшек. Тем не менее, визуализация дистальных отделов коронарных артерий затруднена в связи с возникновением двигательных артефактов от сердечных сокращений, что приводит к появлению ложноположительных результатов. На информативность МСКТ-коронарографии также влияет локализация стеноза. По данным ряда авторов, чувствительность метода для передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии составила 100%, тогда как для огибающей ветви всего 44%. Следует отметить, что появление нового поколения компьютерных томографов с 16, 32, 64 и 128 рядами детекторов значительно улучшает визуализацию коронарных артерий и позволяет избежать двигательных артефактов. Но к серьезным недостаткам МСКТ относится высокая лучевая нагрузка на пациента, которая в 2-3 раза превышает таковую при инвазивной коронарографии и в 5-10 раз выше, чем при ЭЛТ. Ограничением к использованию метода являются также частота сердечных сокращений более 60 ударов в минуту, частая экстрасистолия и мерцательная аритмия. Для уменьшения частоты сердечных сокращений перед выполнением МСКТ-коронарографии рекомендуется прием препаратов из группы бета-блокаторов. Абсолютным противопоказанием к исследованию является аллергическая реакция на йодсодержащие контрастные вещества, которые широко используются в ходе выполнения данной методики. Следует добавить, что артефакты от кальцинированных бляшек создают порой непреодолимые трудности при оценке гемодинамической значимости атеросклеротических бляшек. В связи с этим особую актуальность представляет разработка и внедрение в клиническую практику методов оценки перфузии миокарда.

К настоящему времени для изучения перфузии миокарда разработано множество технологий: интракоронарная допплерография, трансторакальное и чреспищеводное ультразвуковое исследование коронарных артерий, эхокардиография с контрастированием, магнитно-резонансная томография (МРТ), однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) и позитронная эмиссионная томография (ПЭТ).

В последнее десятилетие в крупных кардиологических центрах во время коронароангиографических исследований и рентгенэндоваскулярных операций все чаще применяют селективное и суперселективное интракоронарное ультразвуковое исследование с использованием высокочастотных датчиков и допплерографических флоурометров. Данная методика помогает уточнить степень морфофункционального поражения коронарного русла и осуществлять эффективный динамический контроль за рентгеноэндоваскулярными вмешательствами. Тем не менее, диагностические возможности интракоронарной допплерографии ограничиваются оценкой скорости кровотока (см/сек) в участке коронарной артерии, где непосредственно производится измерение и, практически, не дает возможности оценки перфузии и объемного миокардиального кровотока на уровне дистальных отделов коронарных артерий. Также следует отметить, что сочетание ангиографического и ультразвукового методов исследования является дорогостоящей и продолжительной по времени процедурой, требующей сосредоточения комплекса сложной диагностической аппаратуры и бригады квалифицированных специалистов. Кроме того, процедура является инвазивной и небезопасной для пациента, что ограничивает ее широкое практическое применение.

Неинвазивная визуализация коронарных артерий и определение коронарного кровотока является методологически сложной задачей вследствие особенностей топики коронарных артерий, их малого диаметра и гиперкинезии, обусловленной сокращением камер сердца. Частично преодолеть эти трудности помогают новые ультразвуковые технологии последнего десятилетия: мультиплановая чреспищеводная эхокардиография и высокочастотная трансторакальная эхокардиография, применение которых позволяет визуализировать большую часть магистрального коронарного русла с возможностью регистрации допплеровского спектра коронарного кровотока. При этом выполнение пробы с фармакологической нагрузкой дает возможность определения коронарного резерва. По данным некоторых исследователей, отмечается высококачественная регистрация допплеровского спектра коронарного кровотока в стволе левой коронарной артерии (88-99%) и проксимальном сегменте передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии (85-88%). Однако в проксимальных сегментах огибающей ветви левой коронарной артерии и правой коронарной артерии допплеровский спектр коронарного кровотока регистрировался лишь в 58-71% и 58-65% соответственно [Врублевский А.В., Бощенко А.А., Карпов Р.С. Неинвазивная ультразвуковая допплерография коронарных артерий: методические и диагностические аспекты // Визуализация в клинике. - 2001. - Т.19. - С.50-60].

Главным методологическим недостатком чреспищеводной эхографии коронарных артерий является невозможность оценки атеросклеротического поражения средних и дистальных сегментов коронарного русла, так как они не попадают в плоскость ультразвукового среза. Кроме того, визуализация коронарных артерий второго порядка в настоящее время находится за пределами разрешающей способности диагностического ультразвука. Известен способ диагностики дистальных стенозов, предложеный Vrublevsky A.V. с соавт.(2004), суть которого заключается в сопоставлении значений коронарного резерва, определенного в проксимальном отделе передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии и в коронарном синусе методом чреспищеводной эхографии [Vrublevsky A.V., Boshchenko А.А., Karpov R.S. Simultaneous transesophageal Doppler assessment of coronary flow reserve in the left anterior descending artery and coronary sinus allows differentiation between proximal and non-proximal left anterior descending artery stenoses // Eur. J. Echocardiography. - 2004. - V.5. - P.25-33]. В отличие от коронарных артерий коронарный синус является крупным сосудом, что позволяет адекватно измерить его диаметр. Согласованное снижение коронарного резерва в передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии и в коронарном синусе свидетельствует о проксимальном стенозе, тогда как нормальные значения коронарного резерва в передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии в сочетании с его снижением в коронарном синусе характерны для дистальной локализации стеноза. Чувствительность метода в выявлении проксимальных и дистальных стенозов составила 89% и 75%, специфичность 93% и 70% соответственно.

Известен способ высокочастотной трансторакальной эхографии коронарных артерий в сочетании с технологией второй гармоники эхо-сигнала [Krzanowski М., Bodzon W., Petkow-Dimitrow P. Imaging of all three coronary arteries by transthoracic echocardiography. An illustrated guide. // Cardiovasc Ultrasound. - 2003. - V.1. - N.16. - P.1-51]. Применение технологии второй гармоники позволяет использовать низкие частоты датчика (2-3 МГц) для проникновения ультразвукового луча на большую глубину, а высокие частоты (6-7 МГц) - для восприятия отражения ультразвуковой энергии от исследуемых объектов. Сочетание режима второй гармоники с цветным картированием, импульсно-волновым допплером и эхоконтрастированием предоставляет уникальную возможность неинвазивной визуализации средних и дистальных сегментов коронарных артерий и регистрировать в них спектр коронарного кровотока. Тем не менее, метод не лишен недостатков, среди которых следует выделить неудовлетворительную визуализацию средней трети правой коронарной артерии и дистальной трети огибающей ветви левой коронарной артерии вследствие их анатомического расположения. Точно не определены нормальные абсолютные значения коронарного кровотока, что создает определенные трудности в интерпретации результатов исследования. Кроме того, трансторакальная эхография коронарных артерий является трудоемким и длительным исследованием.

В последние годы появились исследования, посвященные определению возможностей эхокардиографии с контрастированием для оценки коронарного кровотока [Wei К., Ragosta М., Thorpe J., et al. Quantification of coronary blood flow reserve in humans using myocardial contrast echocardiography // Circulation. - 2001. - V.103. - P.2560-2565]. Эхоконтрастные препараты повышают чувствительность цветного допплеровского картирования и энергетического допплера в визуализации коронарных сосудов. В исследовании сообщается о высокой сопоставимости результатов контрастной эхокардиографии и интракоронарной допплерографии у пациентов с атеросклерозом венечных артерий и у лиц без сердечно-сосудистой патологии, а также выявлена тесная корреляция между значениями коронарного резерва, по данным контрастной эхокардиографии, и степенью стеноза артерий по результатам инвазивной коронарографии (r=0,79, р<0,001). Недостатками метода являются низкое качество визуализации базальных сегментов левого желудочка, появление ложноположительных результатов при наличии патологических изменений в верхушечной области. Тахикардия значительно усложняет интерпретацию результатов контрастной эхокардиографии, что делает невозможным выполнение методики в условиях нагрузочного стресс-теста, который в свою очередь повышает информативность метода.

Одним из основных недостатков выше упомянутых ультразвуковых методов исследования миокардиального кровотока является зависимость от квалификации и опыта работы специалиста в данной области. Поэтому большую диагностическую ценность имеют оператор-независимые методы оценки коронарной гемодинамики: МРТ, ОФЭКТ и ПЭТ.

Использование различных МРТ протоколов сбора данных и программ постпроцессинговой обработки результатов позволяет получить информацию не только о структурном и функциональном состоянии всех отделов сердца, но и рассчитать в абсолютных единицах удельный миокардиальный кровоток левого желудочка. Использование многосрезовой MPT (3-10 срезов) с хорошим временным разрешением позволяет за 1-2 сердечных цикла охватить все отделы сердца и, благодаря высокой пространственной разрешающей способности метода, дает возможность оценить кровоток в различных слоях миокарда, в частности, в папиллярных мышцах. Выполнение исследования на фоне фармакологических проб способствует повышению диагностической эффективности метода. Показатели чувствительности и специфичности многосрезовой МРТ по сравнению с инвазивной коронарографией приближаются к 90% [Schwitter J., Nanz D., Kneifel S. et al. Assessment of myocardial perfusion in coronary artery disease by magnetic resonance. A comparison with positron emission tomography and coronary angiography // Circulation. - 2001. - V.103. - P.2230-2235]. Анализ доступной литературы позволяет сделать заключение, что МРТ является многообещающим методом лучевой диагностики, который может найти широкое применение в повседневной клинической практике. Кроме того, процедура не сопровождается лучевой нагрузкой на пациента, что является несомненным ее достоинством. Тем не менее, до настоящего времени не унифицирована МРТ методика количественного анализа удельного миокардиального кровотока, что затрудняет интерпретацию результатов, полученных в различных диагностических центрах. Процедура противопоказана пациентам с металлическими имплантатами, некоторыми типами интракоронарных стентов, кардиостимуляторами, дефибрилляторами и искусственными протезами клапанов сердца. Особые трудности представляет выполнение исследования у пациентов с клаустрофобией.

Известны радионуклидные методы диагностики: перфузионная однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) и перфузионная позитронная эмиссионная томография (ПЭТ), которые, по мнению большинства исследователей, обладают высокой информативностью при выявлении патологии коронарной микроциркуляции. Радиофармацевтические препараты (РФП) для ОФЭКТ (²⁰¹Тl-хлорид, ^99мТс-метоксиизобутил-изонитрил и ^99мТс-тетрафосмин) и для ПЭТ (¹³N-аммоний и ⁸²Rb-хлорид) имеют общее свойство аккумуляции в кардиомиоцитах пропорционально миокардиальному кровотоку.

В то же время специалисты в области ядерной кардиологии утверждают, что радионуклидные исследования перфузии миокарда в покое малоинформативны. При уменьшении просвета коронарных артерий вследствие атеросклероза происходит компенсаторная вазодилатация пораженных сосудов. Кроме того, образуется сеть коллатерального кровообращения, благодаря чему в состоянии покоя кровоснабжение миокарда длительное время может оставаться практически нормальным, а нарушение миокардиального кровотока возможно установить в условиях функциональной нагрузки. Наиболее физиологичной считается проба с физической нагрузкой, в ходе которой происходит повышение потребности миокарда в кислороде, вследствие увеличения силы и частоты сердечных сокращений, которое в норме сопровождается увеличением миокардиального кровотока.

На основании многолетнего мирового опыта убедительно доказана высокая чувствительность радионуклидных методов оценки перфузии сердца при диагностике ИБС. Анализ литературных сведений позволил нам придти к выводу, что нагрузочная проба существенно увеличивает чувствительность радионуклидных методов в диагностике ИБС [Schinkel A.F.L., Вах J.J., Geleijnse M.L., et al. Noninvasive evaluation of ischaemic heart disease: myocardial perfusion imaging or stress echocardiography? // Eur. Heart J. - 2003. - V.24. - P.789-800, Kaufmann P.A., Camici P.G. Myocardial blood flow measurement by PET: technical aspects and clinical applications // J. Nucl. Med. - 2005. - V.46. - P.75-88].

Однако в ряде исследований были продемонстрированы невысокие значения специфичности радионуклидных методов оценки перфузии миокарда на фоне пробы с физической нагрузкой [Schindler Т.Н., Nitzsche Е., Magosaki N. et al. Regional myocardial perfusion defects during exercise, as assessed by three dimensional integration of morphology and function, in relation to abnormal endothelium dependent vasoreactivity of the coronary microcirculation // Heart. - 2003. V.89. - P.517-526]. На основании полученных результатов авторы сходятся во мнении, что причиной появления ложноположительных результатов является эндотелиальная дисфункция коронарных артерий, которая в свою очередь снижает способность сосудистой стенки расслабляться в ответ на вазодилатирующий стимул, а в некоторых случаях приводит к парадоксальной вазоконстрикции. Возникающая на фоне пробы с физической нагрузкой активация симпатической нервной системы является одним из таких стимулов. Взаимодействуя с α2-адренорецепторами эндотелиоцитов, катехоламины стимулируют высвобождение оксида азота - основного эндотелийрелаксирующего фактора. Увеличение концентрации оксида азота на поверхности сосудистой стенки уравновешивает вазоконстрикторное действие катехоламинов на αl-адренорецепторы подлежащих гладкомышечных клеток. При нарушении синтеза или высвобождения оксида азота эндотелиоцитами в ответ на катехоламиновую стимуляцию вазодилатация коронарных артерий отсутствует или наблюдается парадоксальная вазоконстрикция, что приводит к дисбалансу между доставкой и потребностью миокарда в кислороде и развитию ишемической реакции.

Известен способ интракоронарного введения ацетилхолина и последующей ангиографической оценки эндотелийзависимой вазодилатации коронарных артерий [Сергиенко В.Б., Саютина Е.В., Самойленко Л.Е. и соавт. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизмененными и малоизмененными коронарными артериями // Кардиология. - 1999. - № 1. - С.25-30]. Несмотря на высокую диагностическую эффективность, способ является инвазивным, а следовательно, дорогостоящим и небезопасным для пациента. Известен способ диагностики вазоспастической стенокардии у больных с кардиальным болевым синдромом, который был предложен группой авторов из Украинского научно-исследовательского института кардиологии им. акад. Н.Д.Стражеско, Лутай М.И., Ломаковским А.Н. и Евтушенко А.В. [патент RU (11) 2088148 (13) С1]. Способ заключается в выполнении чреспищеводной электрокардиостимуляции до частоты 160 в минуту. При отсутствии изменений на ЭКГ больному вводят атропин и повторяют чреспищеводную электрокардиостимуляцию. Вазоспастическую стенокардию диагностируют при появлении депрессии или элевации сегмента ST на ЭКЗ более 1 мм. Этот способ позволяет выявить скрытый вазоспазм у пациентов с ранними проявлениями коронарного атеросклероза. Однако авторы не указывают, решает ли данный способ проблему дифференциальной диагностики гемодинамически значимого атеросклероза коронарных артерий и вазоспазма в сочетании с малозначимым коронарным стенозом. Известен способ определения функционального состояния эндотелия при помощи ПЭТ, основанный на реакции коронарного русла на холодовую стимуляцию [Kjaer A., Meyer С., Neilsen F. S. Dipyridamole, cold pressor test, and demonstration of endothelial dysfunction: a PET study of myocardial perfusion in diabetes // J. Nucl. Med. - 2003. - V.44. - P.19-23]. Тем не менее, данная технология позволяет лишь установить факт влияния эндотелиальной дисфункции на состояние миокардиального кровотока.

Таким образом, анализ литературы позволил нам придти к выводу, что, несмотря на многообразие методов анатомической и функциональной диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы, ни один из существующих способов не позволяет однозначно дифференцировать гемодинамически значимый атеросклероз коронарных артерий от вазоспазма в сочетании с малозначимым коронарным стенозом.

Наиболее близким к предлагаемому является способ дифференциальной диагностики гемодинамически значимого атеросклероза коронарных артерий от их вазоспазма посредством радионуклидной технологии - перфузионной ОФЭКТ, выполненной на фоне пробы с физической нагрузкой и фармакологической пробы с дипиридамолом, описанный в публикации [David N., Marie P.Y., Angioi М. et al Dipiridamole and exercise SPECT provide different estimates of myocardial ischemic areas: role of the severity of coronary stenoses and of the increase in heart rate during exercise // Eur. J. Nucl. Med. 2000. - V.27. - P.788-799]. Он заключается в том, что для диагностики ИБС пациентам выполнялась перфузионная ОФЭКТ сердца с ²⁰¹Т1-хлоридом на фоне пробы с физической нагрузкой и фармакологической пробы с дипиридамолом. Исследование выполняли на гамма-томографе с использованием низкоэнергетического коллиматора с высоким разрешением. Пробу с физической нагрузкой проводили на велоэргометре. Первоначальной ступенью нагрузки выбирали 20 Вт, на каждой последующей степени нагрузку увеличивали на 20 Вт, длительность одной ступени составляла 1 минуту. В исходном состоянии, в конце каждого 1-минутного периода проводили регистрацию ЭКГ в 3-х отведениях (VI, V5 и aVF) и артериального давления (АД). Критериями прекращения пробы служили выраженная усталость пациента, клинические проявления стенокардии, депрессия сегмента ST на 2 и более миллиметров от изолинии, желудочковая аритмия, стресс-индуцированная гипотензия или достижение максимальной частоты сердечных сокращений. Через 10±4 дня проводили фармакологическую пробу с дипиридамолом, которую выполняли из расчета 0,56 мг вещества/кг массы тела пациента. Дипиридамол вводили внутривенно струйно в течение 4 минут. При этом для улучшения качества сцинтиграфического изображения дополнительно на 3 минуте после начала инфузии дипиридамола проводили велоэргометрию при пороговой мощности 20 Вт. После окончания введения дипиридамола мощность нагрузки увеличивали до 40 Вт, и длительность второй ступени составляла 4 минуты. Инъекцию ²⁰¹Тl-хлорида из расчета 37 МБк на 25 кг веса пациента (не превышая 130 МБк) выполняли за 1 минуту до прекращения нагрузочной пробы и через 10 минут после введения РФП начинали томографическое исследование сердца. Оценку перфузии сердца в покое производили по протоколу «покой-реинъекция» в день проведения пробы с физической нагрузкой: через 3-4 часа после выполнения нагрузочной пробы пациенту дополнительно вводили 12,3 МБк на 25 кг веса пациента ²⁰¹Тl-хлорида и сканирование производили через 60 минут после повторной инъекции РФП.

Визуальный анализ реконструированных томографических срезов сердца производили два специалиста независимо друг от друга. Для оценки перфузии миокарда использовали 20-сегментарную модель левого желудочка и 4-балльную систему, согласно которой «0» соответствовал нормальной перфузии в сегменте левого желудочка, «1» - сомнительной гипоперфузии, «2» - умеренной гипоперфузии и «3» - тяжелой гипоперфузии. Дефекты считали стресс-индуцированными, если степень их тяжести на фоне нагрузочной пробы увеличивалась на 1 балл и более по сравнению с исследованием в покое. Затем выполняли сопоставление результатов сцинтиграфического исследования перфузии миокарда на фоне пробы с физической нагрузкой и дипиридамолом, при этом, если площадь стресс-индуцированного дефекта перфузии при пробе с физической нагрузкой отличалась на 5% (площадь одного сегмента) от площади стресс-индуцированного дефекта перфузии при пробе с дипиридамолом, различие считали значимым.

В статье продемонстрирована высокая информативность перфузионной ОФЭКТ сердца с ²⁰¹Т1-хлоридом при определении гемодинамически значимого атеросклероза коронарных артерий. Между тем авторы обнаружили, что площадь стресс-индуцированных дефектов перфузии, полученных на фоне пробы с физической нагрузкой, превышает площадь стресс-индуцированных дефектов перфузии после инфузии дипиридамола, а в некоторых случаях проба с дипиридамолом не выявляла нарушения кровотока. Этот феномен наблюдался в участках сердца, получающих кровоснабжение из коронарной артерии, степень стеноза которой не превышала 70% от диаметра просвета сосуда. Полученные результаты позволили авторам сделать вывод, что в бассейнах коронарных артерий со степенью анатомического сужения менее 70% от диаметра просвета сосуда (промежуточный стеноз) пусковым механизмом, приводящим к снижению кровоснабжения миокарда на фоне пробы с физической нагрузкой, является стресс-индуцированная вазоконстрикция. Ограничением этого способа являлись патология органов дыхательной системы и анамнестические указания на перенесенное в прошлом нарушение мозгового кровообращения, т.к. указанные заболевания являлись противопоказанием к выполнению пробы с дипиридамолом. Поэтому пациенты, страдающие бронхиальной астмой, хроническим обструктивным бронхитом, дыхательной недостаточностью и имеющие анамнестическое указание на перенесенный инсульт, в данное исследование не включались. Кроме того, механизмом действия дипиридамола является не только эндотелийнезависимая вазодилатация вследствие активации А2-пуриновых рецепторов гладкой мускулатуры артериол, но и эндотелийзависимое звено вазорелаксации. При взаимодействии с пуриновыми рецепторами эндотелиоцитов дипиридамол вызывает эффект поток-зависимой вазодилатации путем высвобождения оксида азота из эндотелиоцитов. Поэтому фармакологическая проба с дипиридамолом полностью не устраняет эффект вазоспазма гладкой мускулатуры коронарной артерии в месте расположения атеросклеротической бляшки. К недостаткам способа также следует отнести длительный период полураспада изотопа ²⁰¹Тl (72 часа), что, во-первых, создает высокую лучевую нагрузку на пациента (дозовый коэффициент составляет 0,22 мЗв/МБк) и, во-вторых, не позволяет выполнить комплекс нагрузочных тестов в течение одного дня. Кроме того, согласно литературным сведениям, специфичность перфузионной ОФЭКТ сердца по сравнению с перфузионной позитронной эмиссионной томографией сердца (ПЭТ) невысока за счет экранирования или неравномерного поглощения фотонной энергии окружающими мягкими тканями. Ткань молочной железы у женщин и диафрагма у лиц гиперстенической конституции являются «анатомическим препятствием» для гамма-квантов, что приводит к неравномерной потере фотонной энергии и отражается на сцинтиграмме в виде дефекта аккумуляции РФП в миокарде левого желудочка. Трансмиссионное сканирование и более высокая энергия гамма-квантов при ПЭТ исследовании позволяют устранить влияние «анатомических препятствий» (аттенюации излучения) и избежать появления ложных дефектов перфузии. Таким образом, точность диагностики ишемической болезни сердца с помощью ОФЭКТ существенно уступает ПЭТ.

Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении точности дифференциальной диагностики гемодинамически значимого атеросклероза коронарных артерий и вазоспазма, в том числе в сочетании с малозначимым атеросклерозом коронарных артерий за счет проведения перфузионного ПЭТ исследования с ¹³N-аммонием в покое и на фоне пробы с физической нагрузкой, в том числе после сублингвального приема нитроглицерина.

Этот результат достигается тем, что в покое и на фоне пробы с физической нагрузкой больному выполняют ПЭТ в статическом режиме в течение 20-ти минут с ¹³N-аммонием, который вводят болюсно в дозе 450 МБк, умноженных на площадь поверхности тела с интервалом между инъекциями 100 минут, а при выявлении во время пробы с физической нагрузкой на стресс-индуцированного дефекта перфузии миокарда больному вводят 0,5 мг сублингвально нитроглицерина и через 5-7 минут повторно выполняют перфузионную ПЭТ сердца на фоне пробы с физической нагрузкой, достигая аналогичных значений пороговой мощности и частоты сердечных сокращений, повторяют инъекцию ¹³N-аммония в той же дозе, что и при исследовании в покое, при этом если дефект перфузии сохраняется, то диагностируют гемодинамически значимый атеросклероз коронарной артерии, кровоснабжающей зону дефекта, а в случае исчезновения дефекта перфузии - вазоспазм коронарной артерии, в том числе в сочетании с гемодинамически незначимым атеросклерозом.

Занимаясь в течение ряда лет диагностикой ишемической болезни сердца методом ПЭТ с перфузионным радиофармацевтическим препаратом ¹³N-аммонием, в том числе определением функционально значимого атеросклероза коронарных артерий, нами было установлено, что, как правило, появление стресс-индуцированного дефекта перфузии свидетельствует о наличии функционально значимого стенозирующего атеросклероза коронарной артерии, кровоснабжающей соответствующий дефекту участок сердца. В то же время у ряда больных, особенно у лиц с длительным стажем табакокурения, сахарным диабетом, дислипиемией и другими факторами риска прогрессирования атеросклероза, вызывающими нарушение функции эндотелия сосудов, индуцированные физической нагрузкой дефекты перфузии миокарда наблюдались в участках сердца, получающих свое кровоснабжение из ангиографически малоизмененных (стеноз менее 70%) или интактных коронарных артерий. Этим обусловлены сложности дифференциальной диагностики фиксированной и вазоспастической коронарной обструкции при выполнении пробы с физической нагрузкой.

Поскольку одним из аспектов нашей научной работы было изучение влияния различных видов антиангинальной консервативной терапии на перфузию миокарда, мы выполняли ПЭТ с ¹³N-аммонием и у больных, принимавших препараты группы нитратов в составе комбинированной антиангинальной терапии. При выполнении ПЭТ на фоне пробы с физической нагрузкой мы отмечали, что у таких больных стресс-индуцированные дефекты перфузии наблюдались лишь в бассейнах коронарных артерий, степень стеноза которых превышала 70% от диаметра просвета сосуда, тогда как в участках сердца, получающих свое кровоснабжение из гемодинамически незначимо измененных или ангиографически нормальных коронарных артерий, дефекты перфузии миокарда на фоне нагрузочной пробы не наблюдались. Это позволило провести дифференциальную диагностику гемодинамически значимого и незначимого коронарного атеросклероза. У пациентов с установленными стресс-индуцированными дефектами перфузии на фоне лечения комбинированная антиангинальная терапия была, как правило, неэффективна, и больным было выполнено хирургическое лечение ИБС: стентирование или шунтирование симптом-связанных коронарных артерий.

Обнаружив этот факт, мы тщательно изучили данные мировой литературы о возможностях использования нитратов в диагностических целях у больных ишемической болезнью сердца. Мы обнаружили, что перфузионная сцинтиграфия миокарда на фоне сублингвального приема нитроглицерина широко применяется для диагностики жизнеспособного миокарда [Kostkiewicz М., Olszowska М., Przewocki Т. et al. Prognostic value of nitrate enhanced Tc99m MIBI SPECT study in detecting viable myocardium in patients with coronary artery disease // International Journal of Cardiac Imaging. - 2003. - V.19. - N.2. - P.129-135]. Кроме того, нитроглицерин используется в протоколе ультразвуковой пробы по методике Celermajer при оценке эндотелиальной функции плечевой артерии. Тот факт, что сублингвальный прием нитроглицерина перед выполнением перфузионной ПЭТ на фоне пробы с физической нагрузкой обеспечивал дифференциальную диагностику гемодинамически значимого атеросклероза коронарных артерий от их вазоспазма, оказался для нас неожиданным и не вытекал из его известных свойств. Сублингвальное введение больному нитроглицерина (в том числе тем пациентам, которым он не был необходим) обеспечивает эндотелийнезависимую вазорелаксацию коронарных артерий и способствует профилактике стресс-индуцированного вазоспазма. А выполнение после его приема перфузионной ПЭТ на фоне пробы с физической нагрузкой позволяет оценить гемодинамическую значимость анатомического сужения коронарной артерии и, таким образом, обеспечивает дифференциальную диагностику между окклюзирующим атеросклерозом и вазоспазмом, в том числе в сочетании с функционально незначимым атеросклерозом. Временные и дозовые режимы способа найдены нами опытным путем.

Сущность предлагаемого нами способа заключается в следующем. Антиангинальные препараты короткого действия отменяются за 24 часа до проведения исследования, пролонгированного действия - за 48 часов. Исследование перфузии миокарда выполняется методом ПЭТ с N-аммонием в покое, на фоне пробы с физической нагрузкой, в том числе после сублингвального приема 0,5 мг нитроглицерина. Временной интервал между инъекциями ¹³N-аммония составляет около 100 мин (10 периодов полураспада изотопа ¹³N). При исследовании в покое процедуру начинают с трансмиссионного сканирования, затем ¹³N-аммоний вводят внутривенно болюсно в дозе из расчета 450 МБк на единицу площади поверхности тела пациента, в среднем 550-900 МБк. Эмиссионное сканирование начинают через 5 минут после инъекции РФП и осуществляют в статическом режиме в течение 20 минут. Через 35 минут после окончания исследования выполняют пробу с физической нагрузкой. Инъекцию ¹³N-аммония осуществляют в момент достижения критериев прекращения пробы с физической нагрузкой в той же дозе, что и при исследовании в покое. Двадцатиминутное эмиссионное сканирование в статическом режиме начинают через 5 минут после инъекции РФП. Трансмиссионное сканирование следует сразу после эмиссионного. При выявлении стресс-индуцированных дефектов перфузии миокарда пациенту вводят сублингвально 0,5 мг нитроглицерина и через 5-7 минут повторно выполняют пробу с физической нагрузкой, при которой достигаются аналогичные значения пороговой мощности и частоты сердечных сокращений. Затем повторно выполняют инъекцию N-аммония в той же дозе, что и при исследовании в покое. Позитронное эмиссионное сканирование выполняется по аналогии с предыдущим. При сохранении дефекта перфузии при исследовании на фоне премедикации нитроглицерином диагностируют гемодинамически значимый атеросклероз коронарной артерии, кровоснабжающей зону дефекта, а в случае исчезновения дефекта перфузии - вазоспазм коронарной артерии, который может сочетаться с гемодинамически незначимым анатомическим сужением.

Сущность метода поясняется следующими примерами. Пример 1. Пациент Б., 1960 г.р., обследован в отделении ПЭТ ФГУ «РНЦРХТ» с основным диагнозом: ИБС, стенокардия напряжения II функционального класса, гипертоническая болезнь, артериальная гипертензия 2 степени, риск 3-4. Сопутствующий диагноз: Дорсопатия, дегенеративно-дистрофические изменения позвоночника на уровне Th4-6, Th9-Ll.

Из анамнеза: считает себя больным с осени 2007 года, когда появились болезненные ощущения в грудной клетке, возникающие при физической нагрузке и проходящие в состоянии покоя. С этими жалобами пациент обратился в поликлинику по месту жительства. В ноябре 2007 года он был госпитализирован в клинику терапии № 1 Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. Результаты биохимического анализа крови свидетельствовали об отсутствии у пациента сахарного диабета и дислипидемии: концентрация глюкозы плазмы крови натощак составила 5,4 ммоль/л, значения общего холестерина - 2,86 ммоль/л, липопротеидов высокой плотности 1,05 ммоль/л, липопротеидов низкой плотности 1,19 ммоль/л, и индекс атерогенности соответствовал 1,72 Ед. При электрокардиографическом (ЭКГ) исследовании обнаружена синусовая тахикардия, местная внутрижелудочковая блокада, гипертрофия миокарда левого желудочка и нарушение реполяризации в отведениях, соответствующих передне-боковой, верхушке и нижней стенке левого желудочка. В ходе выполнения электрокардиографической нагрузочной пробы (тредмил) на второй ступени теста, соответствующей 75 Вт, у пациента возник типичный болевой приступ при частоте сердечных сокращений 130-140 ударов в минуту. При этом на ЭКГ зарегистрированы высокие зубцы Т в отведениях V1-V4, существенная позиционная динамика - отклонение электрической оси сердца влево, возможно, нарушение проведения в системе передне-верхнего разветвления левой ножки пучка Гиса, без диагностически значимой депрессии сегмента ST. Тест был расценен как положительный по клиническим критериям. Для верификации стресс-индуцированной ишемии миокарда пациенту было рекомендовано выполнение перфузионной ПЭТ в покое и на фоне нагрузочной пробы.

ПЭТ исследование перфузии миокарда с ¹³N-аммонием было выполнено 24.01.2008 на позитронном томографе «Ecat Exact 47». При исследовании перфузии сердца в покое после 10-минутной трансмиссии пациенту была выполнена внутривенная инъекция ¹³N-аммония в дозе 954 МБк и через 5 минут была начата 20-минутная эмиссия. Полученные в результате сканирования синограммы реконструировали в трансаксиальные срезы с использованием способа фильтрации "Back projection" с фильтром Hanning 1,2 и Zoom 2,5. При исследовании перфузии миокарда левого желудочка в покое на серии томограмм сердца регионарные дефекты перфузии не визуализировались, распределение ¹³N-аммония было равномерным во всех отделах левого желудочка (фиг.1А). Затем пациенту была выполнена проба с физической нагрузкой (велоэргометрия). Исходная частота сердечных сокращений составила 91 удар в минуту. Исходный уровень артериального давления - 110/70 мм рт.ст. Проба длилась 4 минуты. Максимальная мощность составила 75 Вт. Максимальная частота сердечных сокращений - 140 уд. в мин. Максимальный уровень артериального давления - 150/100 мм рт.ст. Причина прекращения пробы - возникновение типичного болевого синдрома, который после прекращения пробы купировался самостоятельно. На ЭКГ на пике пробы с нагрузкой и в раннем восстановительном периоде зарегистрирована диагностически значимая депрессия сегмента ST в отведениях I, II, aVL, V2-V6. На пике нагрузочной пробы пациенту была сделана инъекция N-аммония, после которой нагрузка продолжалась одну минуту. Затем через 4 минуты пациенту повторно выполнили ПЭТ-сканирование, причем исследование начинали с 20-минутного эмиссионного протокола, за которым следовала 10-минутная трансмиссия. При исследовании перфузии миокарда на фоне пробы с физической нагрузкой на серии томограмм левого желудочка определялся стресс-индуцированный дефект перфузии, распространявшийся на область верхушки, средние сегменты передней, боковой, нижней стенок левого желудочка и межжелудочковой перегородки (фиг.1Б, стрелка). На основании полученных данных было сделано заключение о наличии стресс-индуцированной гипоперфузии миокарда левого желудочка в бассейне передней межжелудочковой ветви и, возможно, огибающей ветви левой коронарной артерии, т.к. область нарушения коронарного кровообращения была очень обширной (область верхушки, средние сегменты передней, боковой, нижней стенок левого желудочка и межжелудочковой перегородки). Через 35 минут после окончания ПЭТ сканирования пациенту ввели сублингвально 0,5 мг нитроглицерина и через 5 минут повторили пробу с физической нагрузкой. Проба длилась 4,5 минуты. Максимальная мощность составила 75 Вт. Максимальная частота сердечных сокращений - 144 уд. в мин. Максимальный уровень артериального давления - 145/95 мм рт.ст. Проба была прекращена в связи с возникновением типичного болевого синдрома меньшей интенсивности по сравнению с предыдущим нагрузочным исследованием. На пике пробы пациенту была выполнена инъекция ¹³N-аммония, после которой нагрузку продолжали одну минуту. Затем через 4 минуты пациенту повторно выполнили ПЭТ-сканирование, исследование начинали с 20-минутного эмиссионного протокола, за которым следовала 10-минутная трансмиссия. При исследовании перфузии миокарда на фоне пробы с физической нагрузкой на серии томограмм левого желудочка сохранялся стресс-индуцированный дефект перфузии, площадь и степень тяжести которого существенно не изменились (фиг.1 В, стрелка). Учитывая наличие у пациента стресс-индуцированной гипоперфузии миокарда в бассейне ветвей левой коронарной артерии, которая не исчезала на фоне пробы с нитроглицерином, был сделан вывод о гемодинамически значимом стенозирующем атеросклерозе передней межжелудочковой и, возможно, огибающей ветвей левой коронарной артерии. Пациент был направлен на консультацию к кардиохирургу. При селективной коронарографии обнаружена перекрывающая просвет сосуда более чем на 90% атеросклеротическая бляшка, расположенная в месте бифуркации левой коронарной артерии на переднюю межжелудочковую и огибающую ветви. Пациент был направлен на хирургическое лечение - баллонную ангиопластику и стентирование коронарных артерий.

Пример 2. Пациент Р., 1948 г.р., обследован в отделении ПЭТ ФГУ «РНЦРХТ» с основным диагнозом: ИБС, атеросклеротический кардиосклероз, гипертоническая болезнь 3 ст., риск 4. Осложнения: желудочковая экстрасистолия V функционального класса по Lawn. Неустойчивые пароксизмы желудочковой тахикардии. Хроническая сердечная недостаточность II функционального класса по NYHA. Сопутствующие заболевания: сахарный диабет 2 типа, хронический обструктивный бронхит.

Из анамнеза: до 1998 года жалоб со стороны сердечно-сосудистой системы не предъявлял. В конце 1998 года стал отмечать подъемы артериального давления до 210/110 мм рт.ст. С мая 2007 года стал отмечать появление перебоев в работе сердца и одышки. Боли в грудной клетке никогда не беспокоили. На основании данных холтеровского мониторирования у пациента диагностирована желудочковая экстрасистолия высоких градаций по классификации Lawn и неустойчивые пароксизмы желудочковой тахикардии. Назначенная антиаритмическая терапия оказалась неэффективной. Пациент был направлен на консультацию к хирургу-аритмологу для выполнения катетерной абляции очага желудочковой эктопической активности, однако аритмолог рекомендовал предварительное выполнение селективной коронарографии и перфузионной позитронной эмиссионной томографии с нагрузкой.

Позитронное эмиссионное исследование перфузии миокарда с ¹³N-аммонием было выполнено 21.11.2007 на позитронном томографе «Ecat Exact 47» аналогично примеру 1. Процедуру начинали с исследования в покое. После 10-минутной трансмиссии пациенту была выполнена внутривенная инъекция ¹³N-аммония в дозе 1080 МБк и через 5 минут была начата 20-минутная эмиссия. Полученные в результате сканирования синограммы реконструировали в трансаксиальные срезы с использованием способа фильтрации "Back projection" с фильтром Hanning 1,2 и Zoom 2,5. При исследовании перфузии миокарда левого желудочка в покое на серии томограмм сердца распределение ¹³N-аммония было равномерным во всех отделах левого желудочка, регионарные дефекты перфузии не визуализировались (фиг.2А). Затем пациенту была выполнена проба с физической нагрузкой (велоэргометрия). Исходно перед пробой регистрировалось нарушение внутрижелудочковой проводимости, косвенные признаки сочетанной гипертрофии левого и правого желудочков. Артериальное давление соответствовало 150-95 мм рт.ст., пульс - 66 ударам в минуту. В ходе нагрузочного теста достигнута мощность 100 Вт. Длительность нагрузки составила 5 минут. Уровень артериального давления на пике нагрузки составил 200-80 мм рт.ст., пульс - 99 ударам в минуту. Проба была прекращена в связи с выраженной усталостью нижних конечностей. Жалоб, характерных для ангинозного синдрома, не отмечалось. На максимуме нагрузки и в раннем восстановительном периоде на ЭКГ наблюдалась тенденция к депрессии сегмента ST в отведениях I, aVL, V5-6, появление желудочковой квадригимении. На пике нагрузочной пробы пациенту была сделана инъекция ¹³N-аммония в той же дозе, что и при исследовании в покое, после которой нагрузка продолжалась одну минуту. Затем через 4 минуты пациенту повторно выполнили ПЭТ-сканирование, причем исследование начинали с 20-минутного эмиссионного протокола, за которым следовала 10-минутная трансмиссия. При исследовании перфузии миокарда на фоне пробы с физической нагрузкой на серии томограмм левого желудочка определялся стресс-индуцированный дефект перфузии, распространяющийся на область верхушки, средние и базальные сегменты передней и боковой стенок левого желудочка, а также межжелудочковой перегородки, базальный сегмент задней стенки (фиг.2Б, стрелка). На основании полученных данных было сделано заключение о наличии стресс-индуцированной гипоперфузии миокарда левого желудочка в бассейне передней межжелудочковой и огибающей ветвей левой коронарной артерии.

Через 35 минут после окончания ПЭТ-сканирования пациенту ввели сублингвально 0,5 мг нитроглицерина и через 5 минут повторили пробу с физической нагрузкой. Проба длилась 5 минут.В ходе теста достигнут аналогичный уровень мощности. Тест прекращен в связи с дискомфортом в ногах и выраженной усталостью нижних конечностей. Уровень артериального на пике нагрузки составил 190-90 мм рт.ст., пульс - 107 ударов в минуту. На ЭКГ были воспроизведены желудочковые нарушения ритма по типу квадригимении. Депрессии сегмента ST не выявлено. На пике пробы пациенту была выполнена инъекция ¹³N-аммония, после которой нагрузку продолжали одну минуту. Затем через 4 минуты пациенту повторно выполнили ПЭТ-сканирование, исследование начинали с 20-минутного эмиссионного протокола, за которым следовала 10-минутная трансмиссия. При исследовании перфузии миокарда на фоне стресс-теста после премедикации нитроглицерином на серии томограмм левого желудочка отмечается нормализация захвата ¹³N-аммония во всех сегментах левого желудочка (фиг.2В). На основании полученных результатов нами сделан вывод, что стресс-индуцированная гипоперфузия миокарда левого желудочка, полностью исчезающая после премедикации нитроглицерином, обусловлена сосудодвигательной дисфункцией коронарных артерий - вазоспазмом.

При селективной коронарографии стенозирующей атеросклероз передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии не обнаружен. Диагностирован лишь стеноз первой маргинальной ветви огибающей артерии, перекрывающий просвет сосуда менее чем на 70% от его диаметра. Таким образом, на основании полученных результатов ПЭТ и селективной коронарографии была доказана некоронарогенная природа желудочковой аритмии, и показаний к оперативному лечению ИБС не обнаружено. Для хирургического лечения желудочковой аритмии - катетерной абляции очага желудочковой эктопической активности пациент повторно направлен на консультацию к хирургу-аритмологу.

К настоящему времени предлагаемым способом проведено обследование 10 пациентов с ишемической болезнью сердца и различной степенью тяжести стенозирующего атеросклероза и вазоспастической реакцией: у 6 пациентов диагностирован гемодинамически значимый атеросклероз коронарных артерий, а у 4 пациентов - вазоспазм коронарных артерий, в том числе в сочетании с гемодинамически незначимым стенозом (менее 70% от просвета диаметра сосуда). Всем пациентам было назначено адекватное лечение.

Предлагаемый способ по сравнению с известными имеет ряд преимуществ, среди которых наиболее значимыми является высокая точность в диагностике гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий, составляющих более 70% от диаметра просвета сосудов, которые требуют хирургического лечения, а также неинвазивность процедуры. Ультракороткий период полураспада позитрон-излучающего изотопа ¹³N (9,98 мин) не создает высокой лучевой нагрузки на пациента (дозовый коэффициент составляет 0,002 мЗв/МБк) и позволяет выполнить комплекс нагрузочных тестов в течение нескольких часов. Обязательный компонент ПЭТ - трансмиссионное сканирование - и более высокая энергия гамма-квантов при позитронном исследовании позволяют устранить влияние «анатомических препятствий» и избежать появления ложных дефектов перфузии. Препарат «Нитроглицерин» обладает терапевтическим действием у больных ИБС, и его прием не противопоказан пациентами, страдающим бронхиальной астмой и другими хроническими обструктивными заболеваниями легких.

Способ разработан в ПЭТ отделении ФГУ «РНЦРХТ» и прошел клиническую апробацию у 10 пациентов с положительным результатом.

Способ диагностики гемодинамически значимого атеросклероза коронарных артерий посредством позитронной эмиссионной томографии сердца (ПЭТ) с ¹³N-аммонием в покое и на фоне пробы с нагрузкой, в том числе с фармакологичеким препаратом, отличающийся тем, что если у пациента диагностируют стресс-индуцированный дефект перфузии миокарда, то ему в качестве фармакологического препарата вводят сублингвально 0,5 мг нитроглицерина и через 5-7 мин повторно выполняют перфузионную ПЭТ сердца на фоне пробы с физической нагрузкой, в ходе которой достигают аналогичных значений пороговой мощности и частоты сердечных сокращений, и при сохранении дефекта перфузии диагностируют гемодинамически значимый атеросклероз коронарной артерии, кровоснабжающей зону дефекта, а в случае исчезновения дефекта перфузии - ее вазоспазм, возможно в сочетании с гемодинамически незначимым атеросклерозом.