Способ коррекции нарушений сперматогенеза, вызванных цитостатическим воздействием

Изобретение относится к медицине, в частности к андрологии, и может быть использовано для коррекции нарушений сперматогенеза, вызванных цитостатическим воздействием. Для этого лабораторным животным (крысам) вводят препарат рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в дозе 100 мкг/кг 1 раз в день в течение 5 дней через 1 месяц после цитостатического воздействия. Способ позволяет провести эффективную коррекцию нарушений сперматогенеза от цитостатического повреждения за счет стимуляции репаративных процессов тестикулярной ткани в целом, приводящих к образованию новых источников пролиферативного пула сперматогенеза. 2 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармакологии, и касается способа коррекции нарушений сперматогенеза, вызванных цитостатическим воздействием.

Цитостатические препараты, независимо от механизма их противоопухолевого действия, обладают выраженным токсическим действием на активно делящиеся нормальные (не поврежденные опухолью) ткани организма. К числу последних принадлежит сперматогенный эпителий мужских половых желез [1], в котором, благодаря постоянным клеточным делениям (сперматогониев и сперматоцитов), происходит созревание мужских половых клеток - сперматогенез. Нарушение сперматогенеза, наблюдаемое на фоне цитостатического воздействия, по этиологии, патогенезу отличается от других видов патологических процессов, которые сопровождаются угнетением сперматогенеза (травмы, воспаление, эндокринные расстройства, генетические заболевания).

Учитывая, что химиотерапевтический метод лечения злокачественных новообразований позволяет добиться сегодня в ряде случаев не только длительных полных ремиссий, но даже излечения [2], актуальной становиться проблема необратимого мужского бесплодия как возможного последствия цитостатической химиотерапии [3]. В основе необратимых изменений лежит повреждающее действие на источник пролиферативного пула сперматогенеза - стволовые сперматогонии. Необратимые изменения в мужских половых железах могут существенно снизить качество жизни пациентов молодого возраста, поскольку состояние их репродуктивной функции, с учетом его биологического, социального, психологического значения, является важным фактором их жизни.

Одним из способов решения проблемы отцовства пациентов, перенесших цитостатическую терапию и находящихся в длительной полной ремиссии, является криоконсервация семенной жидкости до начала лечения [4]. Однако в силу ограниченной доступности этого способа для большинства пациентов криоконсервация не нашла широкого применения. Поиски способов борьбы с мужским бесплодием, вызванным цитостатическим воздействием, продолжаются. Возлагаются большие надежды на трансплантацию зародышевых клеток [5], но необходимо доказать, что их введение не приведет к снижению лечебного эффекта цитостатика.

Известен способ снижения повреждающего действия цитостатических препаратов на мужские половые железы с помощью средств фармакотерапии: антиоксиданты (левзея софлоровидная) [6]; гормоны (тестостерон) [7]; препарат фосфолицин, который ослабляет токсическое действие на семенники платиновых цитостатических препаратов за счет снижения их нефротоксичности [8].

Этот способ, заключающийся в использовании средств фармакотерапии, является наиболее близким к заявленному и выбран в качестве прототипа.

Недостатками данного способа являются низкая эффективность, ограниченность использования, возможность появления побочных эффектов и противопоказаний для пациентов, имеющих в анамнезе онкологическое заболевание. По данным фармакологическим средствам коррекции отсутствует информация о состоянии сперматогенеза в отдаленные сроки после введения препаратов (3 и 6 мес), что наиболее актуально для пациентов, находящихся в длительной полной ремиссии после перенесенного лечения. Отсутствуют также данные о влиянии на стволовые сперматогенные клетки, сохранение которых препятствует развитию необратимого мужского бесплодия.

Задачей, решаемой данным изобретением, является коррекция нарушений сперматогенеза, вызванных цитостатическим воздействием.

Поставленная задача достигается техническим решением, представляющим собой способ коррекции нарушений сперматогенеза, вызванных цитостатическим воздействием, заключающийся в подкожном введении лабораторным животным (крысы) препарата рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в дозе 100 мкг/кг 1 раз в день в течение 5 дней через 1 мес после введения цитостатика.

Новым в предлагаемом изобретении является использование препарата рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в дозе 100 мкг/кг 1 раз в день в течение 5 дней через 1 мес после введения цитостатика.

В проанализированной литературе способа коррекции нарушений сперматогенеза, вызванных цитостатическим воздействием с помощью колониестимулирующего фактора, не найдено, и предлагаемый способ соответствует критерию изобретения «Новизна». Данные клинических наблюдений свидетельствуют о том, что нарушение сперматогенеза после использования ряда химиотерапевтических схем носит необратимый характер [1, 3]. Необратимые изменения в извитом семенном канальце при воздействии на делящиеся клетки могут быть связаны с истощением пролиферативного пула мужских половых клеток, источником которого является популяция сперматогониев [9], а именно стволовых (резервных) сперматогониев или сперматогониев типа А [10]. Это клетки родоначальники, делятся только при повреждении и являются основой пролиферативного пула сперматогенеза. Для образования стволовых сперматогониев необходимо наличие ниш, которые формируют клетки Сертоли (клетки микроокружения) [5]. Последние утрачивают способность к делению в зрелых извитых семенных канальцах [11]. Регенерация семенных канальцев в целом возможна только одним путем - путем формирования семенных канальцев незрелого типа из регенерационной зоны [11]. Последняя содержит клетки Сертоли и первичные половые детерминанты, дающие начало новым сперматогониям. Недостаточность регенераторного потенциала семенника приводит к атрофии ткани в целом и служит причиной бесплодия.

В последние годы получены новые сведения о свойствах мультипотентных клеток предшественников организма, которые позволяют развить новую стратегию лечения многих заболеваний с помощью стволовых клеток [12]. Показана возможность мобилизации собственных механизмов «глубокого резерва» - стволовых клеток костного мозга и активации региональных стволовых клеток с помощью различных цитокинов, в том числе гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [13].

Вместе с тем способов медикаментозной коррекции нарушений сперматогенеза, вызванных цитостатическим воздействием с эффективным восстановлением количества сперматогониев, а следовательно, и структуры семенника за счет стимуляции образования новых семенных канальцев в мировой литературе не найдено. Увеличение количества сперматогониев при данной патологии является практической задачей и способно существенно повысить уровень эффективности способа. Следует отметить, что препарат не противопоказан для онкологических больных [14].

Факт применения препарата гранулоцитарного колониестимулирующего фактора для коррекции нарушений сперматогенеза, вызванных цитостатическим воздействием с достижением нового результата: коррекции нарушений сперматогенеза при цитостатическом воздействии для специалиста является не очевидным.

Совокупность отличительных признаков не является очевидной для специалиста и не вытекает явным образом из уровня техники данной области, что позволяет считать предлагаемое изобретение соответствующим критерию «Изобретательский уровень». Предлагаемое изобретение может быть использовано в практическом здравоохранении и соответствует критерию «Промышленно применимо».

Способ осуществляют следующим образом.

Лабораторному животному (крысе-самцу) после моделирования повреждения половых желез цитостатическим препаратом, повреждающим стволовые сперматогонии, в течение 5 дней 1 раз в день через 1 мес после введения цитостатика подкожно вводят в дозе 100 мкг/кг препарат рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (рчГ-КСФ).

Предлагаемый способ был изучен в экспериментах на крысах-самцах популяции Вистар в количестве 30 штук, массой 250-300 г. Все животные были получены из питомника отдела экспериментального биомедицинского моделирования НИИ Фармакологии СО РАМН (сертификат имеется). Повреждение половых желез моделировалось однократным внутривенным введением противоопухолевого препарата, принадлежащего к группе таксанов - паклитаксела (митотакс, Dr. Reddy's, Индия). Выбор препарата обусловлен, с одной стороны, тем, что паклитаксел относится к числу наиболее востребованных в онкологической практике цитостатических препаратов [2, 15], с другой стороны, показано, что таксаны оказывают токсическое действие на стволовые сперматогонии [16]. Следует отметить, что избирательность повреждения стволовых сперматогоний (типа А) характерна для ряда других широко используемых в онкологической практике препаратов - бисульфана, доксорубицина. Истощение пролиферативного пула сперматогенной ткани за счет повреждающего действия на клетки родоначальники может быть причиной развития необратимого бесплодия в отдаленные сроки после цитостатического воздействия.

Для оценки эффективности использования рчГ-КСФ в качестве средства коррекции нарушений сперматогенеза, вызванных введением паклитаксела, была проведена оценка морфологических и функциональных показателей сперматогенеза в срок, соответствующий по времени проявлению воздействия цитостатика на сперматогонии. Этот срок составляет для крыс - 3 мес после введения повреждающего фактора [17]. Морфологическое исследование мужских половых желез проводили с изучением количественных показателей, характеризующих степень выраженности структурных повреждений и процессов репаративной регенерации. Для этого на гистологических парафиновых срезах, окрашенных гематоксилин-эозином, определяли: численность клеточной популяции сперматогонии, количество канальцев с 12-й стадией мейоза [17], количество клеток Сертоли [9]. Определяли степень зрелости сперматогенного пласта (на основании подсчета числа клеток Сертоли) [9]. Продуктивность сперматогенеза оценивали по общему количеству зрелых мужских половых клеток, приходящихся на эпидидимис [17].

Обработку полученных результатов проводили методом вариационной статистики с использованием непараметрического критерия U-критерия Вилкоксона-Манна-Уитни.

Пример 1

Недостаточность сперматогенеза в отдаленные сроки после цитостатического воздействия моделировали однократным внутривенным введением в максимально переносимой дозе цитостатического препарата паклитаксела, который оказывает повреждающее действие на стволовые сперматогонии [16]. Учитывая длительность сперматогенеза у крыс [18], последствия повреждения сперматогонии должны проявиться через 3 мес после введения цитостатического препарата. Животным экспериментальной группы для стимуляции регенераторных процессов на 30-е сут после введения паклитаксела вводили подкожно 1 раз в день в течение 5 дней 100 мкг/кг препарат - рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (НИКТИ БАВ «Вектор», г.Новосибирск) - растворенный в 0,5 мл растворителя. Животным контрольной группы (паклитаксел) вводили по той же схеме физиологический раствор по 0,5 мл. В эксперименте были использованы также интактные животные (фон).

Проведенные эксперименты показали (табл.1), что через 3 мес после введения паклитаксела численность клеточной популяции сперматогонии оказалась достоверно сниженной и составила 74% от фоновых значений, что свидетельствует о том, что за весь цикл сперматогенеза на фоне введения паклитаксела не произошло восстановление изначального пролиферативного пула. Восстановление пролиферативного пула сперматогенного эпителия при повреждении происходит за счет стволовых (резервных) сперматогоний [10]. Полученные данные могут свидетельствовать о частичной гибели стволовых сперматогониев. По данным Сухачевой Т.В. и соавт. паклитаксел относиться к числу препаратов, повреждающих стволовые сперматогонии [16]. Количество канальцев с 12-й стадией мейоза на фоне введения цитостатика оказалось повышенным, что свидетельствует о стимуляции процессов репаративной регенерации внутри отдельных канальцев. При подсчете количества клеток Сертоли через 3 мес после введения паклитаксела различия с фоновыми значениями не выявлялись. При определении степени зрелости сперматогенного пласта оказалось, что в семенниках крыс, получавших цитостатик, идет обновление ткани семенника за счет образования новых канальцев. Об этом свидетельствует достоверно более низкий, чем у фона, показатель степени зрелости пласта. Продуктивность сперматогенеза, судя по общему количеству зрелых половых клеток, приходящихся на эпидидимис, на фоне введения паклитаксела оказалась сниженной. Их число составило 59% от фона. Учитывая, что общее количество половых клеток является одним из лабораторных показателей фертильности эякулята [10], то отмеченное выше снижение их числа (на 40%) может приводить к снижению плодовитости животных. Таким образом, в отдаленные сроки после введения паклитаксела наблюдаются, судя по числу сперматогоний, дефицит пролиферативного пула, недостаточность продуктивности сперматогенеза, судя по ОКС. В то же время имеет место реакция ткани на повреждение - идут процессы репаративной регенерации как внутри канальцев (увеличение числа канальцев с 12-й стадией мейоза), так и на уровне ткани в целом (снижение степени зрелости сперматогенного пласта). Однако регенераторных возможностей семенника очевидно недостаточно, о чем свидетельствует сниженное количество клеток - источников пополнения сперматогоний, что, видимо, и является причиной недостаточной продуктивности сперматогенеза в целом.

При морфологическом изучении мужских половых желез крыс, получавших на фоне введения паклитаксела рчГ-КСФ (табл.1), было выявлено, что количество сперматогоний статистически значимо превышает таковое при введении одного цитостатика на 74%. Более того, значение этого показателя достоверно выше по сравнению с таковыми у крыс, не получавших цитостатик (фон). Полученные данные свидетельствуют о способности рчГ-КСФ поддерживать источник пролиферативного пула сперматогенеза при цитостатическом воздействии. Количество канальцев с 12-й стадией мейоза, клеток Сертоли, в опыте не отличалось от таковых в других группах. Однако, судя по степени зрелости сперматогенного пласта в семенниках крыс экспериментальной группы, идут процессы обновления тестикулярной ткани в целом. Общее количество половых клеток, приходящихся на эпидидимис, достоверно превышало таковое в семенниках крыс, получавших один цитостатик, и практически не отличалось от фоновых значений. Таким образом, в отдаленные сроки после сочетанного введения паклитаксела и рчГ-КСФ, соответствующие по времени проявлению воздействия цитостатика на сперматогонии, продуктивность сперматогенеза соответствовала таковой у интактных крыс (фон), что, очевидно, связано с отсутствием дефицита пролиферативного пула.

Полученные данные свидетельствуют о том, что введение рчГ-КСФ оказывает коррегирующее влияние на семенники при цитостатическом повреждении в сроки, соответствующие по времени проявления на стволовые сперматогонии. Можно предположить, что это происходит за счет стимуляции процессов репаративной регенерации ткани в целом на более ранних этапах.

В связи с этим дальнейшим этапом исследований с целью изучения механизма корректорных свойств рчГ-КСФ на сперматогенез, при цитостатическом повреждении, были изучены все перечисленные выше показатели через 2 мес после введения паклитаксела. Полученные данные представлены в таблице 2.

Установлено, что количество сперматогоний в семенниках крыс, получавших один цитостатик, достоверно снижено и составляет 72% от фона. Количество канальцев с 12-й стадией мейоза повышено (почти в 2 раза) по сравнению с фоном. Количество клеток Сертоли достоверно снижено по сравнению с фоновыми показателями. Степень зрелости сперматогенного пласта снижена всего на 5% по сравнению с фоном. Судя по количеству ОКС, продуктивность сперматогенеза составляет 60% от фона. Полученные данные свидетельствуют о том, что через 2 мес после введения повреждающего фактора (паклитаксела) в семенниках снижена продуктивность сперматогенеза и выявляется дефицит пролиферативного пула. Сперматогенная ткань реагирует на повреждение за счет включения механизмов физиологической регенерации семенника. Об этом свидетельствуют стимуляция регенерации внутри канальца (увеличение количества канальцев с 12-й стадией мейоза), стимуляция, хотя и незначительная, регенерации на уровне ткани (сперматогенный пласт обновляется, он менее зрелый). Регенераторных возможностей ткани недостаточно для восполнения количества сперматогоний и дефицита сперматогенеза на этот период наблюдения, а низкая численность популяции сперматогоний приводит к дальнейшему дефициту сперматогенеза. Это подтвердили данные, полученные при изучении семенников крыс через 3 мес после введения паклитаксела.

При подсчете количества сперматогоний в семенниках крыс, получавших паклитаксел и рчГ-КСФ, было выявлено, что через 2 мес после начала эксперимента этот показатель превышает (на 40%) таковой в группе животных, получавших один цитостатик, практически не отличается от фоновых значений (табл.2). Количество канальцев с 12-й стадией мейоза превышало фоновые значения, что свидетельствует о процессах внутриканальцевой репаративной регенерации. При подсчете количества клеток Сертоли оказалось, что их число достоверно выше (более чем в 2 раза), чем при введении одного паклитаксела, и превышает фоновые значения. Степень зрелости сперматогенного пласта оказалась сниженной как по сравнению с фоном, так и по сравнению с таковой у животных, получавших один цитостатик. Эти данные свидетельствуют о том, что в семенниках на фоне введения рчГ-КСФ идет более интенсивное, чем при введении одного цитостатика, обновление сперматогенной ткани в целом, путем образования новых семенных канальцев. Это утверждение основывается на том, что по мере дифференцировки популяции мужских половых клеток количество поддерживающих клеток (Сертоли) снижается [9], т.е. менее дифференцированный пласт содержит большее число клеток Сертоли. Определение ОКС показало, что их число в группе комбинированной терапии статистически значимо не отличается от фоновых значений.

Полученные данные показывают, что в экспериментальной группе идет более усиленная, чем на фоне введения одного паклитаксела, репаративная регенерация ткани семенника. Это является причиной отсутствия дефицита числа сперматогоний, а следовательно, пролиферативного пула сперматогенеза, поэтому его продуктивность находится на уровне контрольных значений. Учитывая, что гранулоцитарный колониестимулирующий фактор обладает способностью к мобилизации собственных механизмов «глубокого резерва» - стволовых клеток [13], то отмеченный защитный эффект в группе животных, получавших его на фоне введения паклитаксела, обусловлен действием рчГ-КСФ.

Таким образом, защитное действие рчГ-КСФ на мужские половые железы при цитостатическом повреждении обусловлено стимуляцией механизмов репаративной регенерации ткани семенника в целом, приводящей к образованию новых семенных канальцев, содержащих необходимое количество сперматогоний для обеспечения нормального уровня сперматогенеза.

Предлагаемый способ позволяет провести эффективную коррекцию нарушений сперматогенеза, вызванных цитостатическим воздействием с помощью рчГ-КСФ за счет стимуляции репаративных процессов тестикулярной ткани в целом, приводящих к образованию новых источников пролиферативного пула сперматогенеза.

Цитируемая литература

1. Гершанович М.Л. Осложнение при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. - М. Медицина, 1982. - С.51-80.

2. Противоопухолевая химиотерапия. / Под ред. Н.И.Переводчиковой. - М.: Медицина, 2005. - С.27-51.

3. Резниченко А.Г. Влияние химио- и радиотерапии на сперматогенез у онкологических больных. // Проблемы репродукции. - 2007. - №4. - С.70-75.

4. Auger J., Kuntsmann J., Czuglik F. et al. Coservation du sperme avant traitement anticancerenx. Une mesure efficce pour preserverles chances de conception future. // Contacept.-fertil.-sex. - 1993. - Vol.21, №10. - P.749-752.

5. Meachem S., Schonfeldt V., Schlatt S. Spermatogonia: stem cells with a great perspective. // Reprod. - 2001. - Vol.121, №6. - P.825-834.

6. Щемерова Ю.А. Влияние ингибиторов топоизомеразной активности вепезида и иринотекана на репродуктивную систему крыс-самцов: Автореф. дисс.… кан-та биол. наук. - Томск, 2006. - 23 с.

7. Delic J., Harwood J., Stanly J. Time dependence for the protective effect of androgen from procarbazine - induced damage to rat spermatogenesis. // Cancer. - 1987. - №5. - P.1344-1347.

8. Yoshi S., Monabe F., Hiroshi T. et al. Huxon ragary pexo tarray dsasel. // Chemotherapy. - 1990. - Vol.38, №7. - P.670-675.

9. Сухоруков B.C., Шамшад Д.С. Определение степени зрелости сперматогенного пласта крысы при его регенерации и в процессе созревания интактного семенника. // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1989. - Т.97. - №9. - С.89.

10. Липатова Н.А. Лабораторные критерии фертильности эякулята. // Клиническая лабораторная диагностика. - 1998. - Т.5. - С.11-15.

11. Курносова Т.Р., Вербицкий М.Ш., Сухих Г.Т., Молнар Е.М. Современные представления о структурных основах репаративной регенерации семенника млекопитающих животных и человека. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1994. - №4. - С.396-999.

12. Holtzer H. Cell lineages, stem cells and the quantal cell cycle concert. / Stem cells and tissue homeostasis. End: B.I.Lord, C.S.Porten, R.J.Cole. - New York, Cambrige Unyversity Press. - 1978. - P.1-28.

13. Haas R., Murea S. The role of granulocyte colony - stimulating factor in mobilization and transplantation of peripheral blood progenitor and stem cells. // Mol. Ther. - 1996. - Vol.2, №1. - P.136.

14. Справочник. Видаль специалист. Онкология. 2005. - С.365.

15. Хидоятова З.Ш., Султонова Г.А., Достходжаева Р.И. Изучение потребности лекарственных средств, применяемых при онкологических заболеваниях. // Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (тезисы докладов). 16-20 апреля 2007 г. С.237.

16. Сухачева Т.В., Богуш Т.А., Коломиец О.Л. Повреждающее действие таксола на сперматогенез мыши. // Бюл. экпер. биол. и мед. - 2001. - Т.123, №11. - С.554-560.

17. Саноцкий И.В., Фоменко В.И. Отдаленные последствия влияния химических соединений на организм. - М.: Наука, 1979. - С.73-78.

18. Лепехин Н.П., Палыга Г.Ф. Последствия для внутриутробного развития потомства облучения половых клеток самцов на разных стадиях сперматогенеза. // Радиационная биология, радиоэкология. - 1994. - Т.34, №.4-5. - С.645-649.

Таблица 1
Морфологические и функциональные показатели семенников крыс через 3 мес после сочетанного введения паклитаксела и Г-КСФ
Группа Количество сперматогоний, абс. ед. Количество канальцев с 12-й стадией мейоза, абс. ед. Количество клеток Сертоли, абс. ед. Степень зрелости пласта, усл. ед. ОКС, млн
Фон 16,58±0,44 2,00±0,41 2,98±0,30 6,02±0,07 41,03±2,94
Контроль (Паклитаксел) 12,25±0,35# 4,50±0,65# 3,36±0,20 5,35±0,03# 24,28±4,53#
Паклитаксел + Г-КСФ 21,29±0,66#* 3,75±0,85 3,15±0,24 5,38±0,04# 38,58±2,43*
Примечание:
# - статистическая значимость различий по сравнению с фоном,
* - статистическая значимость различий по сравнению с контролем (паклитакселом).
Таблица 2
Морфологические и функциональные показатели семенников крыс через 2 мес после сочетанного введения паклитаксела и Г-КСФ
Группа Количество сперматогоний, абс. ед. Количество канальцев с 12-й стадией мейоза, абс. ед. Количество клеток Сертоли, абс. ед. Степень зрелости пласта, усл. ед. ОКС, млн
Фон 17,74±1,07 1,75±0,25 3,60±0,33 5,87±0,08 56,55±2,47
Контроль (Паклитаксел) 12,80±0,35# 3,50±0,65# 2,05±0,16# 5,58±0,03# 34,50±6,79#
Паклитаксел + Г-КСФ 18,08±1,73* 4,50±0,29# 5,28±0,61#* 5,00±0,11#* 39,28±2,08
Примечание:
# - статистическая значимость различий по сравнению с фоном,
* - статистическая значимость различий по сравнению с контролем (паклитакселом).

Способ коррекции нарушений сперматогенеза от цитостатического воздействия, заключающийся в назначении фармакотерапии, отличающийся тем, что через 1 мес после цитостатического воздействия назначают рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, который вводят подкожно в дозе 100 мкг/кг 1 раз в день в течение 5 дней.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и касается гормонального лечения болезни или расстройства и повышения фертильности у нуждающейся в этом женщины.

Изобретение относится к новым соединениям, которые обладают ингибирующими свойствами в отношении активности, по меньшей мере, одной киназы, выбранной из VEGFR2, EphB4 , PDGFR и c-Kit, общей формулы 1 ,где R представляет 0-1 заместителя, выбранных, независимо, из галогена, (C1-С6)-алкила, (C1-C6)-алкокси; R7 и R 8, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированный 5-членный гетероарильный цикл, замещенный группой -(Z1)mR1, где гетероарильный цикл содержит, по меньшей мере, один атом азота, и включает необязательно дополнительно один атом азота; R1 представляет собой пиридинил, который может быть замещен, где заместители выбирают, независимо, из гидрокси, циано, галогена, (С1-С 6)-алкила, (C1-С6)-алкокси, морфолинила, имидазолила, тетразолила, аминокарбонила и -NHR10, где R10 выбирают из водорода; (C1-С 6)-алкила; аллила, фенила или пиримидинила, которые могут быть замещены CN; тиазолила, пиридинила, сульфонила, замещенного (С1-С6)-алкилом, и ацила, который может быть замещен (С1-С6)-алкокси, имидазолилом, циклопропилом, (C1-C6)-алкилом, возможно замещенным NH2, NH(С1-С4)-алкилом, N((C1-C4)-алкил (С1-С4 -алкилом)), гидрокси, (С1-С6)-алкокси, морфолинилом, пирролидинилом; Z1 представляет собой -CR5R6-, где каждый из R5 и R6 выбирают из водорода; и m выбирают из 1; R 2 представляет собой бензо[1,3]диоксол-5-ил или фенил, который может быть замещен (С1-С6)-алкилом, галоген(С1-С6)-алкилом, галогеном, фенилом, (С1-С6)-алкилсульфонилом или (C1 -С6)-алкокси, алкильная часть которого может быть замещена гидроксилом, галогеном, диоксанилом; и каждый из R 3 и R4 выбирают из водорода; при условии, что соединение формулы 1 не является 5-(фенилкарбамоиламино)-3-(2-(4-пиридил)этил)индолом, 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(1-(пиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)мочевиной и 1-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-3-(1-пиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)мочевиной, а также их фармацевтически приемлемыми солями.
Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и касается экстракорпорального оплодотворения. .
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и касается комплексной терапии трубно-перитонеального бесплодия. .
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургической андрологии, и может быть использовано при щадящих органосберегающих операциях при травматическом повреждении яичка.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации; Х означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, индазолила, индолила, бензооксазолила, бензотиазолила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, 2Н-хроменила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещен заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14 ; R1 означает Н, C1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, C1-С3 -алкил, замещенный OR11, -NR9R10 или -CN; R2 означает Н, C1-С6 -алкил, или гем-диметил; R3 означает Н, -OR11 , C1-С6-алкил или галоген; R4 означает Н, галоген, -OR11, -CN, C1-С 6-алкил, C1-С6-алкил, замещенный -NR9R10, С3-С6-циклоалкил, замещенный -NR9R10, C(O)R12; или R4 означает морфолинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пирролил, изоксазолил, пирролидинил, пиперазинил, 2-оксо-2Н-пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, хиноксалинил, которые необязательно замещены заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14; R5 означает Н или C1-С6-алкил; R6 означает Н, C1-С6-алкил или -OR11; R 7 означает Н; R8 означает Н, -OR9 , C1-С6-алкил, -CN; R9 означает Н или C1-C4-алкил; R10 означает Н или С1-С4-алкил; или R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин; R11 означает Н, С1-С 4-алкил; R12 означает С1-С4 -алкил; R14 в каждом случае независимо выбирают из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -OR 11, -NR11R12, C1-С 6-алкила, который необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С3-алкила, арила; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к медицине и касается применения антагонистов окситоцина или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для улучшения рецептивности матки при вспомогательной репродукции.

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и касается применения терапевтически эффективного количества флибансерина или его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей для получения лекарственного средства для лечения предменструальных расстройств.
Изобретение относится к области медицины, в частности к неврологии, и касается комбинации EGF/GHRP-6 для нейрорегенерации центральной нервной системы после аутоиммунного повреждения.

Изобретение относится к косметологии и дерматологии и представляет собой композицию, составленную для поверхностного нанесения на кожу для улучшения состояний кожи, которая содержит гормон роста человека в диапазоне нанесения от 0,001 нг до 100 нг на см2 кожи и косметически приемлемый носитель.

Изобретение относится к применению композиций для местного применения, которые содержат эпидермальный фактор роста. .
Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к применению эритропоэтина (ЭПО) для стимуляции структурной регенерации тканей, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, и касается коррекции депрессии гранулоцитопоэза при цитостатическом воздействии. .
Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и касается лечения хронических аднекситов. .

Изобретение относится к фармакологии и представляет собой устойчивый фармацевтический состав эритропоэтина, который содержит трис-(гидроксиметил)-аминометан в качестве стабилизатора и не содержит аминокислоты или человеческий сывороточный альбумина.
Изобретение относится к медицине, а именно к урологии, и касается лечения хронической почечной недостаточности

Изобретение относится к медицине, в частности к андрологии, и может быть использовано для коррекции нарушений сперматогенеза, вызванных цитостатическим воздействием

Наверх