Соли бис-(тиогидразидамида) для лечения рака

Настоящее изобретение относится к дисолям бис-(тиогидразидамидов), представленным структурной формулой, выбранной из:

,

; и

,

где М⁺ выбран из Na⁺, Li⁺, K⁺, NH₃(C₂H₅OH)⁺, N(CH₃)₃(C₂H₅OH)⁺, а М²⁺ выбран из Mg²⁺ и Са²⁺, усиливающим противораковую активность паклитаксела, к фармацевтической композиции на их основе и к способу лечения рака, в котором используются предлагаемые дисоли совместно с паклитакселом, а также к способу получения предлагаемых соединений. 4 н. и 27 з.п. ф-лы, 2 табл., 24 ил.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение, представленное структурной формулой, выбранной из
,
; и
,
где M⁺ выбран из Na⁺, Li⁺, K⁺, NH₃(C₂H₅OH)⁺, N(СН₃)₃(C₂H₅OH)⁺, а М²⁺ выбран из Mg²⁺ и Са²⁺.

2. Соединение по п.1, где фармацевтически приемлемым катионом является Na⁺ или K⁺.

3. Соединение по п.1 формулы
.

4. Соединение по п.1 формулы

5. Соединение по п.4, где М⁺ является Na⁺ или K⁺.

6. Соединение по п.4 формулы

7. Соединение по п.1 формулы
или

8. Фармацевтическая композиция для усиления противораковой активности паклитаксела, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

9. Способ лечения субъекта, больного раком, где рак выбран из группы, включающей меланому, рак молочной железы, лейкоз, миелоидный лейкоз, рак с множественной лекарственной устойчивостью, включающий в себя введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-7 совместно с паклитакселом.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что рак представляет собой меланому.

11. Способ получения соединения, охарактеризованного в любом из пп.1-7, включающий в себя стадии:
объединения нейтрального бис-(тиогидразидамида), органического растворителя и основания с получением раствора бис-(тиогидразидамида); и
объединения полученного раствора и органического антирастворителя, посредством чего осуществляют осаждение дисоли бис-(тиогидразидамида) из раствора бис-(тиогидразидамида), где нейтральный бис-(тиогидразидамид) имеет следующую формулу:
,

или
.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что органический растворитель является растворителем, который способен смешиваться с водой.

13. Способ по п.11, отличающийся тем, что органический растворитель выбран из С1-С4 алифатического спирта, С1-С4 алифатического кетона, простого С2-С4 алифатического эфира, простого С2-С4 циклоалифатического эфира, диоксана, диметилформамида, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона, гликоля, простого алкилгликолевого эфира и ацетонитрила.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что органический растворитель выбран из метанола, этанола и ацетона.

15. Способ по п.11, отличающийся тем, что основанием является амин, гидроксид аммония, гидроксид щелочного металла, С1-С6 алкоксид щелочного металла или амид щелочного металла.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что основанием является гидроксид натрия, метоксид натрия или этоксид натрия.

17. Способ по п.11, отличающийся тем, что основанием является гидрид щелочного металла, С1-С6 алкил щелочного металла или арил щелочного металла.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что основанием является гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия, бутилитий, бутилнатрий, бутилкалий, фениллитий, фенилнатрий или фенилкалий.

19. Способ по п.11, отличающийся тем, что органический антирастворитель выбран из С5-С10 алкана, С5-С10 циклоалкана, сложного С3-С10 алкилового эфира, простого С3-С10 алкилового эфира, бензола, толуола и ксилола.

20. Способ по п.19, отличающийся тем, что органическим антирастворителем является С5-С10 алкан или С5-С10 циклоалкан.

21. Способ по п.11, отличающийся тем, что нейтральный бис-(тиогидразидамид) по существу нерастворим в органическом растворителе.

22. Способ по п.21, отличающийся тем, что нейтральный бис-(тиогидразидамид) вначале объединяют с органическим растворителем с получением смеси, после чего к смеси добавляют основание с получением раствора бис-(тиогидразидамида).

23. Способ по п.21, отличающийся тем, что с каждым литром органического растворителя объединяют примерно от 0,25 до 2,5 молей нейтрального бис-(тиогидразидамида), причем используют примерно от 2 до 5 молярных эквивалентов основания.

24. Способ по п.23, отличающийся тем, что с каждым литром органического растворителя объединяют примерно 1 моль нейтрального бис-(тиогидразидамида).

25. Способ по п.24, отличающийся тем, что органическим растворителем является этанол.

26. Способ по п.25, отличающийся тем, что основанием является примерно от 2 до 5 молярный водный раствор гидроксида натрия.

27. Способ по п.26, отличающийся тем, что органическим антирастворителем является диэтиловый эфир или этилацетат.

28. Способ по п.24, отличающийся тем, что органическим растворителем является ацетон.

29. Способ по п.28, отличающийся тем, что основанием является примерно от 2 до 5 молярный раствор этоксида натрия в этаноле.

30. Способ по п.29, отличающийся тем, что органическим антирастворителем является гептан.

31. Способ по п.11, включающий в себя стадии:
объединения нейтрального бис-(тиогидразидамида) и органического растворителя, выбранного из метанола, этанола, ацетона и метилэтилкетона, с получением смеси;
добавления к смеси по меньшей мере двух эквивалентов основания, выбранного из гидроксида натрия, гидроксида калия, метоксида натрия, метоксида калия, этоксида натрия и этоксида калия, с получением раствора бис-(тиогидразидамида); и
объединения полученного раствора и органического антирастворителя, выбранного из пентана, гексана, циклогексана, гептана, петролейного эфира, этилацетата и диэтилового эфира, посредством чего осуществляют осаждение дисоли бис-(тиогидразидамида) из раствора бис-(тиогидразидамида).