Комбинации, предназначенные для лечения заболеваний, включающих пролиферацию клеток
Изобретение относится к лекарственным средствам и касается фармацевтической комбинации, включающей эффективные количества: (i) соединения 1 и (ii) по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства 2, выбранного из группы, состоящей из ингибиторов нуклеозиддифосфатредуктазы, выбранных из цитарабина и пеметрекседа, ингибиторов гистондезацетилазы, иринотекана, доцетаксела, цисплатина, таксотера, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)-хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли и 3-Z-[1-(4-(Н-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона, для лечения онкологических заболеваний. Комбинация по изобретению демонстрирует синергетический эффект при лечении онкологических заболеваний. 5 н. и 13 з.п. ф-лы, 8 ил., 2 табл.
где Ln-R5 m, R1, R2, R3 и R4 имеют указанные в формуле значения
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Фармацевтическая комбинация, включающая эффективные количества:
(i) соединения 1, представленного одной из формул, приведенных ниже в таблице
|
|||||
| R1 | R2 | Конфигурация R1 или R2 | R3 | R4 | Ln-R5 m |
| H |
|
R |
|
|
|
| H |
|
R |
|
|
|
при этом в приведенной выше таблице каждое из сокращений Х2, Х3, Х4 и Х5 используется вместо соответствующего остатка R1, R2, R3, R4 и L-R5 для обозначения положения, в котором он присоединен к остальной части молекулы, представленной приведенной перед таблицей общей формулой, необязательно в форме его таутомеров, рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и их смесей и необязательно в форме его фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов, гидратов или полиморфных форм; и
(ii) по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства 2, выбранного из группы, состоящей из ингибиторов нуклеозиддифосфатредуктазы, выбранных из цитарабина и пеметрекседа, ингибиторов гистондезацетилазы, иринотекана, доцетаксела, цисплатина, таксотера, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)-хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли и 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона, или его фармацевтически приемлемой соли, или полиморфной формы, необязательно в комбинации с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, в форме комбинированного лекарственного средства, предназначенного для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении онкологических заболеваний.
2. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой ингибитор гистондезацетилазы выбран из группы, состоящей из SAHA и вальпроевой кислоты.
3. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой дополнительное терапевтическое средство 2, выбрано из группы, состоящей из цитарабина, пеметрекседа, SAHA, вальпроевой кислоты, иринотекана, доцетаксела, цисплатина, таксотера, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)-хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли и 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его фармацевтически приемлемой соли.
4. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой дополнительное терапевтическое средство 2 представляет собой производное хиназолина 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)-хиназолин или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой дополнительное терапевтическое средство 2 представляет собой соль дималеиновой кислоты соединения 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)-хиназолин, или его таутомеров, стереомеров, или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой дополнительное терапевтическое средство 2 представляет собой 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его полиморфную форму или его фармацевтически приемлемую соль.
7. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой дополнительное терапевтическое средство 2 представляет собой соль моноэтансульфонат 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона.
8. Применение фармацевтической комбинации по любому из пп.1-7 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения онкологического заболевания.
9. Применение по п.8, в котором онкологическое заболевание выбрано из группы, включающей солидные опухоли.
10. Применение по п.8, в котором онкологическое заболевание выбрано из группы, включающей раковые заболевания мочеполовой системы, раковые заболевания легких, раковые заболевания желудочно-кишечного тракта, рак головы и шеи, злокачественные мезотелиомы, рак молочной железы, злокачественную меланому, раковые заболевания детей и саркомы костей или мягких тканей.
11. Применение по п.8, в котором онкологическое заболевание выбрано из группы, включающей стойкую или рецидивирующую множественную миелому, острый или хронический миелогенный лейкоз, миелодиспластический синдром, миелопролиферативные синдромы, острый лимфобластный лейкоз, ходжкинскую и неходжкинскую лимфому.
12. Применение по любому из пп.8-11, отличающееся тем, что соединение формулы (I) или его полиморфную форму, гидрат или фармацевтически приемлемую соль вводят периодически или в суточной дозе, такой что содержание активного вещества в плазме составляет от 10 до 5000 нМ в течение не менее 12 ч после введения.
13. Набор, предназначенный для лечения онкологического заболевания, включающий терапевтически эффективное количество:
(i) соединения 1 формулы (I) по п.1; и
(ii) по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства 2 по любому из пп.1-7;
характеризующийся тем, что соединение 1 формулы (I) содержится в первом отделении, а дополнительное терапевтическое средство 2 содержится во втором отделении, так что введение нуждающемуся в нем пациенту может быть одновременным, раздельным или последовательным.
14. Набор по п.13, в котором соединение 1 формулы (I) находится в виде формы, предназначенной для перорального введения или инъекции.
15. Применение набора по п.13 или 14 для лечения онкологического заболевания.
16. Применение по п.15, отличающееся тем, что соединение 1 формулы (I) или его полиморфную форму, гидрат или фармацевтически приемлемую соль вводят периодически или в суточной дозе, такой что содержание активного вещества в плазме составляет от 10 до 5000 нМ в течение не менее 12 ч после введения.
17. Применение эффективного количества соединения 1 формулы (I) по п.1 в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством 2 по любому из пп.1-7 для приготовления фармацевтической комбинации для одновременного, раздельного или последовательного совместного использования при лечении онкологического заболевания.
18. Применение по п.17, отличающееся тем, что соединение 1 формулы (I) или его полиморфную форму, гидрат или фармацевтически приемлемую соль вводят периодически или в суточной дозе, такой что содержание активного вещества в плазме составляет от 10 до 5000 нМ в течение не менее 12 ч после введения.
